JPS6277384A - アゼチジン−２−オン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性なアゼチジン−２−オン誘導体及びそ
の製造方法に関し、さらに詳しくはチェナマイシン等の
カルバペネム系抗生物質の新規な合成中間体である一般
式 〔式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアラルキル基
を表わし； Ｒ２は低級アルキル基、アリール基又はアラル基を表わ
し； Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を表わす〕で表わさ
れるアゼチジン−２−オン誘導体の光学活性なジアステ
レオ異性体及びその製造方法に関する。

β−ラクタム抗生物質にあっては、特定の立体配置を有
する光学活性体が、抗菌作用やβ−ラクタマーゼ阻害作
用等に関し、特に優れた特性を有することは周知のとお
りであり、その製造方法の開発が切望されている。本発
明の目的は、特定の立体配置を有するチェナマイシン等
のカルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用な前
記式（１）のアゼチジン−２−オン誘導体の光学活性な
ジアステレオ異性体及びその製造方法を提供することに
ある。

従来、β−ラクタム環の３位はヒドロキシエチル基を有
し且つ４位に脱離性基を有する化合物にアルキル化剤を
反応させて次の反応式［，４１で示される如く４位をア
ルキル化する試みが数多くなされている。

この反応において、式（ロ）の化合物の光学活性なジア
ステレオ異性体を製造する方法として、例えば、光学活
性カ６−アミノペニシラン酸、Ｌ−７スパラギン酸、Ｄ
−アロスレオニン等から光学活性な式（（）の化合物を
得、これを出発物質として次に立体特異的に４位にアル
キル基を導入する方法が知られティる（Ｃｈｅｍ、　ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　２９　。

２８９９　．１　９８１　　；　Ｔｅｔｒａｈｇｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ。

２３　　、　２２９３　　、　１　９８２　　；　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒＳ、２１　　ｙ４４７
３）１９８０　；Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ、　２２　、５２０５　、１９８１等）。

一方、他の方法として、式（イ）のラセミ体を出発原料
として用い上記反応式ＣＡ＞に従って式（ロ）のラセミ
体を製造し、次いでそのアルキル基を変換してカルバペ
ネム等に誘導するまでのいずれかの段階で、適当な方法
で光学分割する方法が考えられる。

本発明者らは、容易に入手可能な前記式（イ）のラセミ
体を出発原料とし７て、光学活性な式（ロ）の化合物を
製造する方法について鋭意研究を行った結果、今回、一
般式 〔式中、Ｌは低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル
スルホニル基又はアリールスルホニル基を表わし；Ｒ３
は水素原子又は水酸基の保護基を表わす〕 で表わされる化合物のラセミ体を、一般式〔式中、Ｒ′
は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表わし； Ｒ２は低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を
表わす〕 で表わされる光学活性な化合物を塩基の存在下にスズ（
Ｎ）トリフレートと反応させて得られるエノール体とを
反応させることによって一般式〔式中、Ｂ＜　Ｒｔ及び
Ｒ８は前記の意味を有する〕 で表わされるアゼチジン−２−オン誘導体のジアステレ
オ異性体混合物を完成ぜレヘ次いで、この異性体混合物
をカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
等の分離手段により分割すれば上記一般式（１）の光学
活性なジアステレオ異性体を効率よく分離しうることを
見出し本発明を完成した。

本明細書において、「アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖
状のいずれであってもよく、１〜１５個の炭素原子を有
することができ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−
ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、外−オクチル、イソ
オクチル、ドデシル、テトラデシル基等が包含される。

また、特に「低級アルキル基」とは上記アルキル基中炭
素原子６個までのアルキル基をいう。

また、「アリール基」は単環式又は多環式であり、さら
に環上に１個もしくはそれ以上のアルキル基を有してい
てもよく、例えば、フェニル、トリル、キシリル、α−
ナフチル、β−す７チル、ビフェニリル基等が包含され
、「アラルキル基」はアルキル基及びアリール基がそれ
ぞれ上記の意味を有するアリール置換アルキル基であり
、具体的にハ、ベンジル、フェネチル、α−メチルベン
ジル、フェニルプロピル、ナフチルメチル基等が例示さ
れる。

Ｌによって示される基において、「低級アルカノイルオ
キシ基」としては炭素原子数６個まで、好ましくは２〜
４個のもの、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ基等が挙げられ、「アリールスルホニル
基」としては例えばベンゼンスルホニル、トリルスルホ
ニル、ナフチルスルホニルＭｅの置換又は未置換了り−
ルスルホニル基が例示され、また、「低級アルキルスル
ホニル基」としては炭素原子数６個まで、好ましくは２
〜４個のもの、具体的にはメタンスルホニル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニル基等が包含される。

Ｒ３で示される「水酸基の保護基」としては、例えばト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル
等のシリル基；ベンジルオキシカルボニル基；　Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、Ｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボニル基；
その他通常作用される水酸基の保護基が挙げられる。

本発明の出発物質でおる下記式（１）の化合物はラセミ
体が用いられるが、 〔式中、Ｌ及びＢｓは前記の意味を表わす〕生成する前
記式（１）の化合物のジアステレオ異性体の数を減少し
分離操作を一層容易にするためには、好適には、式（ｍ
ｌ）の化合物の（１’ｔ　３）位の相対配置が下記式（
１’） 〔式中、Ｌ及びＲｓは前記の意味を表わす〕で表わされ
る（　１　’Ｐ　３　）スレオ配置のラセミ体、或いは
下記式（！ｌ’５ 〔式中、Ｌ及びＲａは前記の意味を表わす〕で表わされ
る（　１　’４３　）エリスロ配置のラセミ体を用いる
のが有利である。

また、式（Ｉワ及び（＋うの化合物に努いて、４位置換
基（Ｌ）は任意の立体配置であることができる。即ち、
３位に対し、シス及びトランスのいずれでもよい。通常
、トランス体が多く用いられる。

式（Ｉりの化合物として、（１′、３）スレオ配置のラ
セミ体（１つを、そして式（＋！りの化合物としてＲ１
置換基がＳ−配置である化合物を用する場合を例にとり
、以下に本発明の特孕をさらに説明する。

式（１つの化合物と式（ＩＩ）の化合物のエルレートと
の反応は、下記式〔ＢＥに従って、（ｌ−ａ）〜（１−
Ｃ）の３種のジアステレオ異性体の混合物を与える。

Ｉ８１　　　　　　　　　　　　　る　　　　　　　　
　　　　　　。

〔式中、Ｒ之Ｒ１及びＲ３は前記の意味を表わす〕 混合物中の異性体量は一般に（１−１））（＋−ｂ　）
　＞　（Ｉ−ｃ　）の順序となり、特定の立体配置を有
する化合物〔本例では、式（■−α）の化合物〕が特例
有利に生成する。また、Ｒｆが水素原子以下の置換基で
ある場合、（４１１’５立体配置がエリスロの化合物が
特異的に生成する。一方、予測１された下記式（菫−ｄ
） 〔式中　Ｂ２　Ｂｔ及びＢｓは前記の意味を表わす〕 で表わされる化合物の生成は認められない。

さらに、上述の例において、式（Ｉｌ’ｌの化合物のか
わりに、式（Ｍ′５の（１’ｔ　ａ　）エリスロ配置の
ラセミ体を用いる場合は、下記式〔Ｃ〕〔式中、Ｒ−Ｒ
ｆ及びＲ１は前記の意味を表わす〕 に従って生成する異性体量は（＋　−ｅ　）　）　（１
−ｆ）＞（１−ｇ）の順序となり、式（＋−ｇ）の化合
物が有利に生成する。こ＼でも、下記式（ｌ〔ヌ（中、
Ｒ１、Ｒ”及びＲｆは前記の意味を表わす〕 で表わされる化合物の生成は認められない。

このように、特定の立体配置の異性体が有利に生成する
ことが本発明の１つの特徴である。

上記式（＋−ａ）の化合物は、Ｒ１が水素原子の場合は
、チェナマイシン型立体配置を有し、そして、Ｒ１がメ
チル基の場合は、ＭＫ−５９１〔ヘテロサイクＡ／ス（
Ｅｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｇ）　、２±（１）２９（１９
８４）］型立体配置を有するカルバペネム類の合成中間
体として有用である。また、上記式（１−＋ｅ）の化合
物からこれらのカルバペネム類を合成する場合には、３
位側鎖中のヒドロキシル基の立体配置を光延法等の常法
に従って反転させることができる。

このようにして生成するジアステレオ異性体混合物の各
異性体への分離が極めて容易に達成されう石ととも本発
明の利点である。即ち、式（Ｈの化合物は、黄色に着色
しており、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー等で分離する場合、クロマトグラム上
で各異性体の位置を視覚で確認できる点で極めて有利で
ある。

さらに、得られる式（１）の化合物の光学活性なジアス
テレオ異性体が活性アミド構造を有していることも本発
明の利点の１つである。即ち、ｌ。

３−チアゾリジン−２−千オン誘導体部分は直ちにチェ
ナマイシン等への誘導に利用することができる。例えば
、前記式（１−ａ）の化合物は直接増炭反応に付すこと
により、又は、カルボン酸（ＩＶ）を経由して増炭反応
に付すことにより下記式〔Ｄ〕〔式中、Ｒ１及びＲ８は
前記の意味を表わし、Ｒ′は低級アルキル基又は未置換
もしくは置！７ラルキル基を表わす〕 ノ如＜、チェナマイシン等の有用合成中間体（Ｖ）に誘
導することができる。

以上の如く、本発明の方法において、式（ＩＩＩ）の化
合物は式（１）の化合物に対する一種の光学分割剤と言
えるが、通常の分割剤は異なり、前述の如く、■アルキ
ル化と分割を同時に行うものであり、しかもこのアルキ
ル化は不斉的に行われるので、特定の立体配置の光学活
性なジアステレオ異性体を特に有利に生成し、■得られ
るジアステレオ異性体混合物の分割は極めて容易であり
、さらに■分割剤（ＩＩＩ）中の１，３−チアゾリジン
−２−チオン部分は他の誘導体の製造に役立ち、脱離す
る光学活性な１，３−チアゾリン−２−千オン誘導体は
回収、再利用が可能であり、またアシル部分はチェナマ
イシン等の最終目的物における構造の一部として利用で
きる、等の数々の特徴を有し、極めてユニークなもので
ある。

次に本発明の方法について、更に詳しく説明する。

まず、式（１）ｌ　（１つ又は（１７５の化合物〔以下
、式（１）の化合物として示す〕中の水酸基は必要に応
じて保眼したのち、反応に供される。

そのような保護基として前述した如きもののうち、ｔ−
ブチルジメチルシリル等のシリル基が好適に用いられる
。シリル化反応は常法に従って行われる。典型的には、
適当な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニ
トリル、酢酸エチｆル、ジメチルホルムアミド等の単独
又は混合溶媒中で、式（！−α）の化合物を、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピル、エチルアミン、イミダゾー
ル等の塩基、特に好適にはトリエチルアミンの存在下に
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のシリル化剤で、通
常−２０〜２５℃の温度で、０．５〜２４時間処理する
ことによってシリル保護された化合物を得ることができ
る。

本発明の方法によれば、前記した式（１）の化合物は先
ずスズ（１，）　）　！Ｊフレートと塩基の存在下で反
応させることによりエルレートに変えられる。

このエノール化反応は通常反応に不活性な溶媒中、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ルＭｉ）ルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水
素類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類など、特にテトラヒドロフランの中で好適に実
施することができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−８
０℃〜約Ｏ℃の比較的低温が使用される。

式（１！［）の化合物に対するスズ（ＩＩ　）　）　Ｉ
Ｊフレートの使用量は臨界的なものではないが、通常式
（ｉｌりの化合物１モルに対してスズ（■）トリフレー
トは約１〜約２モル、好ましくは１〜ｔ５モルの割合で
使用することができる。

上記エノール化反応は塩基の存在下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［”　
２４２．１オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ
、中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。こ
れらの塩基は一般に式（ＩＩＩ）の化合物１モル当り約
１〜約３当量、好ましくは１〜２当量の割合で使用する
ことができる。

上記エノール化反応は一般に約０．５〜約５時間、よシ
一般的には約２〜約４時間で終らせることができる。

このエノール化反応に引続いてそのまま、生成するエル
レートに前記式（夏）の化合物が反応せしめられる。

前記エルレートと式（！Ｉ）の化合物とのアルキル化反
応は一般に約−１００℃ないしほぼ室温、好ましくは約
−８０℃〜０℃の温度において実施することができる。

また、式（１）の化合物の使用量は臨界的ではなく適宜
変更することができるが、通常、前記エノール化反応に
用いた式（Ｉｆ）の化合物１モル当り約０５〜約５モル
、好ましくは０．５〜２モルの割合で用いるのが適当で
ある。

前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

かかる条件下に上記アルキル化反応は一般に約０．５〜
約５時間、よシ一般的には０．５〜２時間程度で終了す
る。

最後に反応生成物は水で処理される。例えば、反応終了
後、ｐＨ７附近の燐師緩菅液を加え攪拌し、有機溶奴で
抽出して、ジアステレオ異性体混合物を得ることができ
る。

かくして生成する異性体混合！吻から光学活性なジアス
テレオ異性体への分割は、シリカゲル等を用いる通常の
カラムクロマトグラフィー；薄層クロマトグラフィー等
によって、効率よ〈実施することができる。本発明の方
法により得られる各異性体は黄色物質であり、クロマト
グラム上で極めて容易に識別することができる。担体量
は、例えばシリカゲルであれば、ジアステレオ混合物１
（７に対し、通常２０〜１００９程度で十分である。

かくして得られる式（りの化合物の光学活性なジアステ
レオ異性体の代表例を第１表に示す。

第１表 式（Ｉ）の化合物の光学活性なノアステレオ異性体、例
えば、弐（Ｉ−ａ）の化合物から弐〇Ｘ’ｌの遊離のカ
ルボン酸への加水分解反応は、式（Ｉ−α）の化合物°
をメタノール、エタノール、テトラヒドロカリウム等の
稀アルカリ水溶液と、０〜５０°Ｃ程度の反応温度で１
０分〜６時間程度処理することによって行われる。式む
）の化合物から弐Ｍの化合物への増炭反応は、マグネシ
ウムモノエステルマロネートを用いるそれ自体公知方法
の方法［ＪＡＣ５１０２，６１６１（１９８０）〕によ
って行うことができる。また、式（Ｉ−ａ）の化合物か
ら弐Ｍの化合物への直接増炭反応は、例えば、酢酸エス
テルを反応試剤として、エステル１モルに対し、１〜２
モルのメチルリチウム、ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチ
ルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムへキサメチレンジシラザン等の塩基
、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドの存在下
に、酢酸エステル１モルと０．８５〜１．１モルの式（
Ｉ−（Ｌ）の化合物を反応させることによって行われる
。本反応は通常、ヅエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ソメトキンエタン、ツメチルホルムアミド等の溶媒
中で行われる。反応温度は一１００°Ｃ〜室温程度、好
ましくは一８０°Ｃ〜０°Ｃで、反応時間は１〜２０分
程度である。

酢酸エステルに於けるエステル残基としては、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、５ｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキル基：ヘンジル、ｐ
−ニトロベンツル、Ｏ−ニトロベンツル等の情、換又は
未置換のアラルキル基等の通常のカルボキシ保詭基を挙
けることができる。

以下に実施例及び参考例により本発明をさらに詳述する
。

実施例１ ３５−（１Ｒ−１ｅτｔ−ブチルツメチルシロキシエチ
ル）−４Ｒ−〔（４Ｓ−エチル−１，３−チアゾリノン
−２−チオン−３−イル）カルボニルメチル〕アゼチジ
ン−２−オン （ラセミ体） （光学活性体） −５０〜−４０℃に冷却したスズ知トリフレートＮ、８
９ｆ、４．５４　ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラ
ン（８ｍｌ　）溶液に１．アルゴン雰囲気下、Ｎ−エチ
ルビペリソ７（０，７４ｍ１．５．４５　ｍｍｏ　ｌ　
ｅ　）及び６−アセチル−４５−エチル−１，３−チア
ゾリノン−２−チオ７　（４５４π’；！　＋　２．４
　ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｔ　）
　ｆａ液を加え、同温度で４時間攪拌した。これに、３
−（１−１ｃｒｔ−ブチルツメチルシロキシエチル）−
４−アセトキシアゼチジン−２−オンＣ（１’、３）ト
レオー（３，４））ランスのラセミ体’：ｌ　（６９０
■＋　２．４　ｍｍｏ　ｌｅ　）の無水テトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ　）溶液を加え、０℃で５Ｑ分間攪拌した
。反応混合物にｐ　Ｈ７，０の０．１Ｍ燐酸緩衝液（３
ｍｅ）及びソエテルエ〜チル（５０ｍｌを加え、セライ
トを用いて、不溶物を戸別し、Ｐ液を無水１ｊＡ酸ナト
リウムで乾式した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホル
ム／酢酸エチル＝２０／１）に付し、第２溶離物として
黄色固体の標題化合物（４２ＯＮｐ　、　４２に）を得
た。

ＪＲ（ｎｅａｔ）　：　１７５０　＋　１６９５ｃｍ−
’’Ｈ−ＮｋｆＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１，）　：　０
．０８　（６Ｈ。

８）、０．８７（９７７、ａ）、１．０２（３Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝Ｆ３Ｈｚ　）、１．２５（５Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、１．７１〜２．０６　（２Ｈ、ｍ＞、２．８
１〜３．３２　（３Ｈ，ｍ）、５．４６〜１６８（２Ｈ
，ｍ）、３．９２〜４．３５　（２Ｈ、ｍ）、５．０２
〜５．２５　（１Ｈ、７ＦＬ）、６゜０５（ＩＪ７゜ｂ
ｒｓ　）。

Ｒｆ：０．３８（クロロホルム／酢酸エチル＝４７又、
第１及び第３溶離物として以下の化合物を得だ。

３Ｒ−（１Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルツメチルシロキシエ
チル）−４５−［（４５−エチル−１，３−チアゾリノ
ン−２−チオン−６−イル）カルボニルメチル〕アゼチ
ソン−２−オン ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　１７５０　、１６９５ｃｍ−’
ＩＨ−ＮＭＲ（δ’ｐｐｔｎ、　ＣＤＣ１，）　：　０
．０６　（６Ｍ　。

８）、０．８７（１７，８）、１．０２ｆ３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝Ｆ３Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２
）、１．６６〜２２０（２Ｈ，′ｒＩＬ）、２．８０〜
１２６（３Ｈ，毒）、３．４６〜３．７７（２Ｈ、ｍ）
、１８６〜４．０７　（ＩＨ，ｍ）、４．１５〜４．３
３（ＩＨ，雷）、５．０２〜５．２６（Ｉ　Ｈ、ｍ）、
６．２５　（ＩＨ，ｂｒｓ）。

Ｒｆ：０．５０（クロロホルム／酢酸エチル＝４／３Ｒ
−（１５−ｔｅｒｔ−ブチルヅメチルシロキシエチル＞
−４Ｒ＜＜４５−エチル−１，３−チアゾリジン−２−
チオン−３−イル）カルボニルメチル〕アゼチジン−２
−オン ＩＲ（ｎｔｔａｔ）　：　ｆ　７５５　、１６８５ｃｍ
−”１１１−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ、　）　：　
０．０９　（６Ｈ。

８）、０．８６　＜９Ｈ，８）、１．０２　（３７７゜
ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６／
７２）、　１．７　Ｄ　〜２．０２　　（２Ｈ、ｆｉ　
）、１４６〜４．４２　　（４Ｈ，ｍ＋、５．０５〜５
．２５（１Ｈ，ｍ＋、６．０６　（１Ｈ，ｈｒｓｌ、Ｒ
ｆ：０．３０（クロロホルム／酢酸エチル−４／１）実
施例２ ５Ｓ−（１Ｒ−ｔａｒｔ−プ’ｙ−ルソメｆルシＯキ’
／エチルｌ−４／？−（：ＩＲ−４５−インプロピル−
１，３−チアゾリノン−２−チオン−３−イルｌ（ラセ
ミ体） （光学活性体） ５−アセチル−４Ｓ−エチル−１，６−チアゾリン−２
−チオンのかわりに、３−プロビオニル−４５−イソプ
ロピル−１，５−チアゾリジン−２−チオンを用いる以
外は実施例１と同様に反応を行い、カラムクロマトグラ
フィーにより主溶離物として黄色結晶の標題化合物（収
率５２．６％）を得た。

融点：１２６〜１２７°Ｃ ＩＲ（Ｃ，’Ｈ（−’ｌｓ）：１７６０　、１６９５ｃ
ｒｎ　−’１Ｂ−＃＆Ｒ（δｐｐｍ、　ｔ’ＤＣＬ、）
’、　０．０８　（６Ｈ，ｊｉ、Ｄ、８７（９Ｈ，、ｔ
ｌ、０．９６（５Ｅ、ｄ、Ｊ＝＝７Ｈｚｌ、１．０４　
（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１９　（３Ｈ、ｄ
　、　Ｊ　＝７Ｈｚ　）、１．２３（３＃　、ｄ　＋’
　Ｊ＝７Ｈｚ　ｌ、２．１４〜２．４２（１Ｂ１ｍ）、
２．９４〜３．１２　（２Ｈ，ｍｌ、５．４７（１Ｂ、
ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、８Ｈｚ）、３．８７〜４．３　Ｏ
ｆ　２Ｈ、ｍ　）、４．９５〜５．２４（２Ｈ，ｍ）、
６．１７　（ｉＨ，ｂｒｔｌ、実施例６ ５５−（１５−ｔｔｒｔ−ブチルツメチルシロキシエチ
ル）　−４Ｎ−〔（ａｓ−エチル−１，３−チアゾリノ
ン−２−チオン−３−イル１カルがニルメチル〕アゼチ
ジンー２−オン ０５ｔ−′＋ −５０〜−４０℃に冷却したスｘｌｌＴｌ　トリフレー
ト（２，０９り、５ｍｍｏｌｅ）ノ無水テトラヒドロフ
ラン（８ｒｒｔ　ｌ溶液ニ、アルゴン雰囲気下、Ｎ−ｘ
ｑ−ルビペリソ７　（０，８５ｍｉ、、６ｍｍｏｌｅｌ
及び３−アセチル−４Ｓ−エチル−１，３−チアゾリノ
ン−２−チオン（ｓｌｏｙｗ、２．７　ｍｒｎｏＬｔ　
ｌの無水テトラヒドロフラン（６ｍｔ　ｌ溶液を加え、
同温度で３５時間撹拌した。これに、５−（１−ｉａｒ
ｔ　−ブチルツメチルシロキシ）エチル−４−アセトキ
シアゼチジン−２−オン（（１’、５）エリスロー（３
，４１ｈランスのラセミ体）（７７５〜、２．７　ｍｍ
ｏＬｔ　）の無水テトラヒドロフラン（６＃Ｉ／ｌ溶液
を加え、０℃で５０分間攪拌した。

反応混合物にｐ　Ｈ７，０の０．１Ｍ燐酸緩衝液（５ｄ
）及びソエチルエーテル（５０ｄｌを加え、セライトを
用いて不溶物を戸別し、炉液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／酢酸
エチル＝１５／１１１７Ｒｔし、第２溶離物として、黄
色油状の標題化合物（５１０〜、４５４％）を得た。

Ｉ　ノイ　ＩｎｅＣＬｔｌ　　：　　１　７５０　　、
　１　６８０　ｃ！ｎ　−’ＩＨ−ＮＭＲ（δｐｐｍ　
、　Ｌ’ＤＣ’７ｓｌ　：　０．０８　（６，Ｈ。

Ｓ）、０．８１９Ｈ，ｆｆ＋、１．０３（３Ｈ。

ｔ、Ｊ−８ｆｉｚｌ、１．５２（５１１，ｃｌ、Ｊ＝６
ＢＺ）、１．６６〜２．０９　（２Ｈ，ｍ　ｌ、２．８
６〜３．７３　（５Ｈ、ｆｉ　＋、３．８２〜４．３７
（２Ｂ、ｍ）、５．０１〜５．２７　（１Ｈ，ｍｌ、６
．１２（１Ｂ、ｂτＳ）、 Ｒｆ：０．５５（クロロホルム／酢酸エチル＝４７１１
また、第１及び第５溶離物として以下の化合物を得た。

３Ｒ−（１Ｒ−ｔｔｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル）−４Ｓ４　ｆａｓ−エチル−１，３−チアソリノン
−２−チオン−６−イル）カルボニルメチル〕アゼチソ
ン−２−オン、 ＩＲＩｒｔａｔｌ　　：１７５５，１６９０ｃｙ−’Ｉ
Ｎ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、（、’ＤＣ’ｌ、ｌ　：　０．
０７　（６Ｈ。

！）、０．８８（９１ｆｆ＋、１．０２（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝８Ｈ２ｌ、１．３１　（３１１、ｄ　、　Ｊ＝
６Ｈ１ｌ、１．６３〜２．０９　（２Ｈ、ｍ　ｌ、２．
８６〜１．０６　＜　５１１　、　ｍ　１．３．４５〜
３．７２（２Ｈ，ｍｌ、３．７６〜４．３５　Ｆ　２＃
　、　ｍ　＋、５．０２〜５．３３　（ＩＨ，ｌ、６．
ｏｓ（１Ｈ。

ｂγり）。

Ｒｆ：ｏ、６ｏ＜クロロホルム／酢酸エチル＝４／１１
５Ｒ−（Ｉ　Ｒ−ｔｔｒｔ−１ｆｈソメチルシロキ’／
エチル＋　−４Ｒ−Ｃ（４Ｓ〜エチル−１，５−チアゾ
リジン−２−オン−６−イル）カルがニルメチル〕アゼ
チソンー２−オン、 ＪＲ（ｎｅａｔｌ　：１７５Ｄ、１６９０＋Ｍｌ−’１
＃　−、ＮＭＲ（δｐＰｍ、（−’Ｉ）（−＃、ｌ　：
　０．１（６Ｒ、ｓ　ｌ、ｏ、５８１１／、ｙ＋、１．
０３（１／、ｔ、Ｊ＝ＢＢｚ　）、１．５８　（５Ｈ、
ｄ　、　／　＝６Ｈｚｌ、１．６９〜２．０８　（２Ｈ
、ｍ　ｌ、２．８６〜３．０４（２Ｈ，ｍｒ、１２２〜
’ｈ６Ｂ　（５Ｈ，ｍｌ、６．９２〜４．ｓｌｌ、＋、
５．００〜３．３１（１Ｈ，ｍｌ、５．９６（１，ｈｆ
ｌ？ｌ。

Ｒｆ：０．４０（クロロホルム／酢酸エチル＝４／参考
例１ ５Ｓ−（１Ｒ−ｔｅｒｉ−ブチルツメチルシロキシエチ
ル）−４８−カルボキシメチルアゼチノン−３５−（Ｉ
Ｒ−ｔａｒｔ−ブチルツメチルシロキシエチル）−ａＲ
−Ｃ（４ｓ−エチル−１，５−チアゾリジン−２−オン
−３−イル）カルボニルメチル〕アゼチンー２−オン（
実施例１の主生成物：　６０ｍ１ｔ、　　０．１４４　
ｍｍｏｌｔ　ｌをメタノール（３ｍｅ　Ｉ及び水（５ｍ
ｌ＋の混液に溶解しこれに１Ｎ−苛性ソーダ水溶液（０
，６耐）を７１１］え、室温で２０分間攪拌した。メタ
ノールを減圧貿去した後、水（２ＯＮ＋を力１え、クロ
ロホルム（１０ｍ／！ｌで洗浄した。水層をＩ　Ｎ　−
ＨＣｌ水溶液で酸性とし、酢酸エチル（２０ｄｌで６回
抽出した。抽出液を飽和食塩水（２ｏ＃ｌ／＋で洗浄し
、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した後、溶媒を減圧貿
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離Ｗ１．：クロロホルム／メタノール−２０／１１で
精製シ、微黄色固体の標題化合物（２９〜、７０％）を
得た。

ＪＲ（ＫＢτｌ：１７２０σ−１ １Ｈ−ＮＡｆＲ（δｐｐｍ、Ｃ，°ＤｃＬ、）　：　０
．０７　（６Ｈ。

り、０．８７（９Ｈ，、ｒｌ、１．２２（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚｌ、２．５１〜２．９０　（３Ｈ。

ｍ）、３．８２〜４．０７　（Ｉ　Ｈ、ｍ　ｌ、４．０
８〜４．５６（１Ｈ，ｍｌ、７．１１　（１Ｈ、ｈｒｔ
）〔α）”：＋１１．７°　（０，６５，’−’ＨＣ“
Ｚ、ＩＲ 参考例２ ５Ｒ−（Ｉ　Ｓ　−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
エチル）−４５−カルポキンメチルアゼチゾンー２−オ
ン ５Ｒ−（Ｉ　５−ｔａｒｔ−ブチルツメチルシロキシエ
チル）−４，５−（（４Ｓ−エチル−１，３−チアゾリ
ン−２−チオン−６−イル）カルボニルメチル〕アゼチ
ジン−２−オン（実施例１で４Ｆ）れた化合物）から、
参考例１と同様にして、標題化合物を微黄白色固体（６
６％）として得た。

ＪＲ及び１Ｈ−Ｎ）ｄＲは参考例１の生成物と一致し乞 〔αげニー１２．０°Ｉ　Ｃ１，２７、ｃ−“ＨＣ’ｌ
、）参考例３ ５５−ｊｌＳ−ｔｔｒｔ−ブチルツメチルシロ守シ）エ
チル−ａＲ−カルボキシメチルアゼチソン−２５Ｓ　−
（１Ｓ−ｔｔｒｔ−プｆルジメチルシ口キシエチルｒ　
−４Ｒ−（（ａＳ−エチル−１，３−チアゾリノン−２
−チオン−３−イル）カルボニルメチル〕了ゼチソン−
２−オン（実施例乙の主生成物）から、参考例１とｌＴ
ｌ１，１様にして、標題化合物（収率６９．７％）を微
黄白色固体として得た。

融廣：　１３７．９〜１６８０°Ｃ ＪＲ（人ＢＹ　ｌ　：　１７１０ｃｚ−’’／７−１’
ＪＭＲ（δｐＰｍ、０’Ｉ）ＣＬｓｌ　’、　０．０７
　（６Ｈ、ｙｌ、０．８９ｆｌ／、、ｒｌ、１．３０（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２＋、２．５０〜２．７６１２Ｈ、
ｍ　）、２．８８〜３．００　（Ｌ＃、ｍｌ、３．７３
〜３．９６（１Ｈ，ｍｌ、４．０２〜４．３５　（１＃
　、ｍｌ、６．９５　（１Ｈ、ｂｒｓ）。

〔α）２５：＋４２．５°　（０°１，０１　、　（−
１７０’　ｔ、１尚、Ｘ紳結晶解析によって、本生成物
が標題の立体配置を有することが確認された。

参渚例４ ５Ｓ−（１５−ｔｇｒｔ−ブチルツメチルシロキシエチ
ル）−４Ｒ−（３−Ｐ−ニトロベンツルオキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル）アゼチジン−２−オン モノノセラニトロペンソルマｅ’ネ−）（２３９１ｔｒ
ｙ　、　１　ｍｍｏｌｅ　ｌとマグネシウムエトキシド
（５７，２ｔｒｈ、′、　０．５ｍｍｏ１．ｇ　）を無
水テトラヒドロフラン（２ｔｎｔ　）　ＶＣ溶解しアル
ゴン雰囲気下室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し
、残置を無水テトラヒドロフラン（２ｄｌＫ溶解し、こ
れをあらかじめアルゴン気流下、室温で６時間攪拌して
おいた５５−　（Ｉ　Ｓ−ｔｇｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル）−４Ｒ−カルがキシメチルアゼチジン−
２−オン、（１１５１Ｗ　、　０．４　ｍｍｏＬｔ　ｌ
及びカルボニルジイミダゾール［７１，３■、０．４４
ｍｍＯＺｇｌの無水テトラヒドロフラン（３Ｉｄ！ｌ溶
液中に那え、室温で１９時間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣にエーテル（３０ｙ＋を加え０，１Ｎ−Ｈｃｔ
（１Ｄｒｒｚｌで洗浄した。水層をエーテルｆ　１０ｍ
ｌで抽出し、合したエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥（Ｈａ、５ｏ４１　した後、溶媒を減圧留去した。

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０２、
溶離液：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１１に付し、
微黄色油状の標題化合物（１４０〜）を得た（収率７５
．６％）。

〔α）ｌ”ｄ：＋５２．７°　（（、’　ｏ、　９７　
、　ｃＨｃｔ、ＩＪＲ（ｎａａｔｌ　：１７５０，１７
２０．１５２５１３５０α−１ ’Ｈ−１Ｏ１１（（δｐｐｍ、ＣＩ）ｔ’ｌ、）　：　
０．０７　（６Ｂ　。

Ｊ−１，０，８７（９Ｍ、、ｒ　ｌ、１．２８（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚｌ、２．ＢＤ−２，９６（５１１゜ｍ）
、１５６（２Ｈ，ｓｌ、３．７３−３．９９（ＩＨ，ｙ
ｘｌ、４．０２−４．５４　（ＩＨ，ｔｒＬｔ、５．２
６（２Ｈ，Ｉ＋、５．９６（１Ｈ、ｂｒｔｌ、７．５２
　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝９Ｈｚ　ｌ、８２４（２１１
、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　ｌ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｌは低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル
   スルホニル基又はアリールスルホニル基を表わし；Ｒ＾
   ３は水素原子又は水酸基の保護基を表わす〕 で表わされる化合物のラセミ体を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基又はアラルキル
   基を表わし； Ｒ＾２は低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基
   を表わす〕 で表わされる光学活性な化合物を塩基の存在下にスズ（
   II）トリフレートで処理して得られるエノール体と反応
   させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有す
   る〕 で表わされるアゼチジン−２−オン誘導体のジアステレ
   オ異性体混合物を生成せしめ、次いで、これを分割する
   ことを特徴とする上記一般式（ I ）のアゼチジン−２
   −オン誘導体の光学活性なジアステレオ異性体の製造方
   法。 ２、一般式（II）の化合物のラセミ体として、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼（II） 〔式中、Ｌは低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル
   スルホニル基又はアリールスルホニル基を表わし；Ｒ＾
   ３は水素原子又は保護基を表わす〕 で表わされる（１′，３）位がスレオ配置のラセ体を用
   いる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、一般式（II）の化合物のラセミ体として、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼（II″） 〔式中、Ｌは低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル
   スルホニル基又はアリールスルホニル基を表わし；Ｒ＾
   ３は水素原子又は水酸基の保護基を表わす〕 で表わされる（１′，３）位がエリスロ配置のラセミ体
   を用いる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基又はアラルキル
   基を表わし； Ｒ＾２は低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基
   を表わし； Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基を表わす〕で表わ
   されるアゼチジン−２−オン誘導体及びその光学活性な
   ジアステレオ異性体。