JPS62129281A - アゼチジン−２−オン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はアセチノン−２−オン誘導体及びその製造方法
に関し、さらに詳しくは、カルバペネム系抗生物質や単
環式β−ラクタム系抗生物質の新規な合成中間体として
有用な７ゼチノンー２−オン誘導体及びその！！遣方法
に関する。

（従来の技術） 従来、種々の抗菌活性を目的として式［Ａ］で表される
カルパー２−ベネム−３−カルボン酸を基本骨格とする
カルバペネム系抗生物質が提案されてきており、例えば
置換基をもたない化合物（基本骨格自体）［ジャーナル
・オプ・アンチバイオティックス（Ｊ　、ａｎｔｉｂｉ
ｏＬｉｃｓ）　３５　（６）、６５３（１９８２）、Ｊ
　ＡＣ３４００（２５）、８００６（１９７８）等］、
２位に置換基を有する化合物［テトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２１
．２０１３（１９７８）等１．６位に置換基を有する化
合物［ＪＡＣ８１００（２５）、８００４（１９７８）
等］、２位及び６位に置換基を有するチェナマイシン系
の化合物［特開昭５３−８７３９０号、特開昭５８−３
２８７９号等１等の多数の化合物が提供されている。こ
れら化合物はいずれもある程度の抗菌活性を有している
が、基本的には１位に置換基をもたない化合物である。

一方、１位に置換基を有する化合物としては、１位にア
ルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アルフキジカ
ルボニル基、シアノ基等の置換基を１〜２個有する化合
物（特開昭５５−６９５８６号、５９−１３０８８４号
、５９−５１２８６号、５７−９３９８１号、５９−８
４８８７号等）が報告されている。これらのうちで、例
えば１位にβ−配位のメチル基を有する（１腹、５Σ、
６ジ）−２−（２−Ｎ。

Ｎ−ツメチルアミノ−２−イミノエチルチオ）−６−［
（Ｉ　Ｒ）−１ｈ　）’ロキシエチル］−１−メチルカ
ルバ−２−ベネム−３−カルボン酸は、カルバペネム系
抗生物質に共通の弱点である腎デヒドロペブチグーゼに
よる分解不活化に対する抵抗性が者しく改善された優れ
た抗生物質として知られでいる［ヘテロサイクルＫ　（
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２１（１）、２９（１９
８４）］。

しかしながら、１位に種々の置換基かへテロ原子を介し
て置換されたカルバペネム系抗生物質は優れた抗菌活性
が期待されるものの、いままで何ら検討されていない未
開拓の分野の化合物であり、その製造方法についても全
（開発されていない。

（本発明の目的） 本発明は、強力な抗菌作用、β−ラクタマーゼ阻害作用
等が期待される上述の如き従来何ら検討子を介して置換
されたカルバペネム系抗生物質並びにアゼチジノン骨格
の４位側鎖上に同様のヘテロ置換基を有する単環糸β−
ラクタム抗生物質などの新規な抗生物質の製造における
重要な合成中間体及びその製造方法を提供することであ
る。

すなわち本発明者らは、これら新規な抗生物質の合成中
間体としては式［Ｂ］ −Ｒ 式中、Ｘはへテロ原子を表わし、ＲおよびＹはそれぞれ
少なくとも１個の炭素原子を含む置換基を表わす、 で表わさ、れる基本骨格を有する化合物が極めて重要な
化合物であることを新規に見出し、かかる化合物類の提
供ならびにその製造方法を確立すべく検討を行った。加
えて、β−ラクタム抗生物質にあっては、ある特定の立
体配置を有するものが、１；ｒｌ■（耐用やＲ−ラクタ
マー４）田官４％川等１＝Ｉ場Ｉグ特に優れた性質を有
することが知られてＣ・ることより、その製造方法とし
ては、必要に応じて光学活性体の製造にも適用可能な方
法となるよう検討を加えた。

（目的を達成するための手段） その結果、本発明者らは前記式Ｂの基本骨格を有する化
合物として、式 式中、Ｒ１は低級アルキルオキシ基、アラルキルオキシ
基、低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基又は保護さ
れたアミ７基を表わし；Ｒ２は水素原子、低級フルキル
基、アリール基又はアラルキル基を表わし；Ｒ３Ｒ’０ は水素原子又は基：ＣＨ，ＣＨ−（ここでＲ４は水酸基
の保護基）を表わす、 で示されるアゼチジン−２−オン誘導体がその目的達成
のために重矢な化合物であり、かつ式Ｉの化合物は１，
３−チアゾリジン−２−チオン誘導体部分を有する式 式中、Ｒ１は低級アルキルオキシ基、アラルキルオキシ
基、低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基又は保護さ
れたアミ７基を表わし；Ｒ２は水素原子、低級フルキル
基、了り−ル基又はアラルキル基を表わす、で示される
化合物を用い、これを塩基の存在下にスｒ（ＩＩ））す
７レートと反応させ二／レートとし、次いで、式 式中、Ｌは低級アルカノイルオキシ基、低級フルキルス
ルホニル基又はアリールスルホニル基を表わし；Ｒ３は
前記の意味を有する、で示される化合物と反応させると
、式（Ｉ［［）の化合物中の４−位置換基（Ｌ）が下記
の基：式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する、と置
換されて、目的とする前記式（１）で表される化合物、
すなわちアゼチジン−２−オン誘導体が得られることを
見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は従来の文献に未載の新規な式（１）
で表わされる７ゼチノンー２−オン誘導体およびその製
造方法である。

本発明の方法の特徴は、前記式（１）の化合物のラセミ
体及び要すればその光学活性体を立体選択的に製造しう
ろことにある。以下に立体化学面からの特徴を、式（１
）の化合物の光学活性体を製造する場合を例にとり、式
（Ｉ［ｌ）の化合物のい）３位無置換体（Ｒ’＝Ｈ）、
及び（ｉｉ）３位置換体（Ｒ’　＝ＯＲ’ 百 Ｃ８３ＣＨ−：Ｒ”は前記の意味を有する）を出発物質
とする方法についてさらに説明する：（ｉ）　　式（Ｉ
Ｉ）の化合物のＲ３が水素原子である場合の下記式（Ｉ
ｌｌ−ａ）の化合物を用いる場合、もう一方の原料とし
て式（ＩＩ）の化合物の光学活性体を用いることによっ
て、４位−置換基が不斉的に導入される［下記反応式１
参照］。

上記反応式１において、出発原料としてＲ２が影−配置
をもつ式＜ＩＩ）の化合物を用いれば式（Ｉ　−ａ）に
示す立体配置をもつ式（１）の化合物が主として生成し
、また、出発原料としてＲ２が尺−配置をもつ式（■）
の化合物を用いれば式（１−ｂ）に示す立体配置をもつ
式（ｔ）の化合物が主として生成する。

この反応は高度に立体選択的かっ高収率で進行するが、
特にその着しい特徴は、β−ラクタム環の４位のみなら
ず４位側鎖上のＲ１−置換基の配置も高度に立体選択的
に決まり、その相対配置がエリスロ型になることである
。

ＯＲ’ 【 （ｉｉ）　　式（ＩＩＩ）の化合物のＲ３がＣＨ，ＣＨ
−基（Ｒ’は前記の意味を有する）である場合の下記式
式中、Ｒ４及びＬは前記の意味を有する、で示される化
合物としては、その（ｉｉｌ）ラセミ体又は（ｉｉ−２
）光学活性体を用いることができる。

（ｉ　　１　）　　式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物のラセミ
体を用いる場合、式（ＩＩ）の化合物として、光学活性
体を用いることによって、光学活性な３，４−ジ置換ア
ゼチジン−２−オン誘導体を製造することができる。

この反応においては、ノアステレオ異性体混合物が生成
するので、各異性体を適当な手段で分離する必要がある
。この分離繰作を容易にし、目的とする異性体を高純度
に単離するには、好ましくは式（Ｉ［［−ｂ）の化合物
をあらかじめ、次式（Ｉ■−Ｃ）及び（１−ｄ） シフ 式中、Ｒ４及びＬは前記の意味を有する、で示される（
１　’＋　３　）−スＬ／オ体（ｌ［Ｉ−ｃ）及び（１
’、３）−エリスロ体（Ｉｌｌ−ｄ）に分離したものを
用いるのが有利である。また、これら式（１−ｅ）及び
（Ｉ［ｌ　−ｄ）の化合物において４位置換基（Ｌ）は
任意の立体配置であることができる。即ち、３位に対し
シス及びトランスのいずれでもよい。通常、トランス体
が多く用いられる。

式（ＩＩＩ−ｃ）の化合物と式（ｎ）の化合物の影一体
を用いる場合を例にとり説明すると、下記反応式２に従
って、主に、式（１−ｃ）、（１−ｄ）及び（１−ｅ）
で示される３ｆ！ＩＩのノアステレオ異性体混合物が得
ζ）れる。

上記反応で生成する混合物中の異性体の量は一般に（１
−ｃ）＞　（１−ｄ）＞　（１−ｅ）の順序となり、特
定の立体配置を有する化合物１本例では、式（１−ｃ）
の化合物１が待に有利に生成する。また、（４，１″）
立体配置がエリスロである化合物が特異的に生成する。

他方、式（１−ｄ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物の」
一体を用いる場合は、下記反応式３に従って生成する異
性体の量は（１−ｆ）＞　（１−ｇ）＞（１−ｈ）の順
序となり、式（１−ｆ）の化合物が有利に生成する６こ
のようにして生成するノアステレオ異性体混合物は各異
性体に極めて容易に分離することができ、これも本発明
の利点の１つである。即ち、式（１）の化合物は、黄色
に着色しており、例えば、カラムクロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー等で分離することができ、その
場合、クロマトグラム上で各異性体の位置を視覚で容易
に確認できろので極めて有利である。

以上の如く、（ｉｉｌ）の例において、光学活性な式（
１１）の化合物は、式（１）の化合物に対する一種の光
学分離剤と言えるが、通常の分割剤とは異なりアルキル
化と分割を同時に行うものであり、しかもこのアルキル
化は不斉的に行われるので、特定の立体配置の異性体が
特に有利に生成する点で極めてユニークなものといえる
。

（ｉｉ−２）　　式（Ｉｌｌ−ｂ）の化合物として光学
活性体を用いる場合は、式（ＩＩ）の化合物として不斉
要素をもたないＲ２が水素原子である化合物を用いるこ
とができるが、Ｒ２が水素原子以外の置換基である場合
の光学活性体を用いることにより、−／ｆｌＪ例えば、
光学活性な式（ＴＩＩ−Ｃ）の化合物（１’Ｒ，３５一
体）と式（９）の化合物の互一体を用いて、下記反応式
４に従って、高立体選択的に式（１１）の化合物を製造
することができる。

反応式　４ ％式％） 式中、Ｒ’　ＳＲ”、Ｒ４及びＬは前記の意味を有する
。

以上の如く、本発明は、前記式ｏ１１１の化合物に対す
る反応試剤として前記式（ｍの化合物のスズ（ｒ１エル
−トを用いることにより完成されたものであるが、式（
ＩＩ）の化合物におけるチアゾリジン−２−チオンアミ
ド部分は、反応上必須であるばかりでなく、生成する式
（［）の目的化合物中に′おいても１要な役割を演する
。すなわち、■この構造部分を有する化合物は責合に着
色するので、生成物の単離精製が椿めて容易になシ、ま
た、■この構造部分は所謂「活性アミド」構造であるこ
とから、他の誘導体の製造に役立ち、このことが本発明
の化合物をカルバペネム系抗生物質や単環系β−ラクタ
ム抗生物質の合成中間体として極めて有用なものとして
いる。

本明細曹において、「低級アルキル基」は直忰状又は分
岐鎖状のいずれであってもよく、好ましくは１〜６個の
炭素原子を有することができ、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ａｇｅ−ブチル、ｔｇτｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
インペンチル、ｎ−ヘキシル、インヘキシル基等が包含
される。

Ｒ１としての低級アルキルオキシ基及び低級アルキルチ
オ基における「低級アルキル」部分も上記の意味を有す
る。

「アリール基」は単環式又は多項式のいずれであっても
よく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えは、フェニル、トリル、キシ
リル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニリル基等
が包含される。

「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり、具体的には、ペンツル、フェネチル
、α−メチルペンツル、フェニルプロピル、ナフチルメ
チル基等が例示される。Ｒ′としてのアラルキルオキシ
基及びアラルキルチオ基における「アラルキル」部分も
上記の意味を有する。

「保護されたアミノ基」における保護基にはペプチド化
学等でアミノ基の保ＮＭとして通常用いられるものが包
含されるが、好ましくは、フタロイル基、ペンツルオキ
シカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙けら
れる。

また、「低級アルカノイルオキシ基」は低級アルキル部
分が前記の意味を有する低級アルキル−　Ｃ−Ｏ−基で
あり、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ基等が挙ケラレ、「アリールスルホニル基」
はアリール部分が前記の意味を有するアリール−５Ｏ７
−基であり、例えば、ベンゼンスルホニル、トリルスル
ホニル、ナフチルスルホニル基等が包含され、「但゛級
アルキルスルホニル基」は低級アルキル部分が前記の意
味を有する低級アルキル−５Ｏ２−基であり、具体的ニ
ハメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロ・ぞンス
ルホニル基等が例示さツル。

さらにノ？４で示される「水酸基の保護基」としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ
−ブチルツメチルシリル、ソフェニル−ｔｅｒｔ−ブチ
ルシリル等のシリル基；ベンジルオキシカルボニル基；
Ｐ−ニトロペンツルオキシカルボニル、Ｏ−ニトロペン
ツルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボニ
ル基；その他通常使用される水２４の保謁基が挙げられ
る。

次に本発明の製造方法を更に詳しく説明する。

本発明の方法は、式（ＦＤのＮ−アシル−１，３−チア
ゾリノン−２−チオン誘導体を、塩基の存在下にスズＯ
ｎトリフレートと反応させてエルレートを生成させ、次
いでこれに式亜の化合物を反応させて、式（Ｉ）のアゼ
チジン−２−オン誘導体を製造することからなる。

上記の式（１１）のＮ−アシル−１，５−チアゾリノン
−２−チオン誘導体のスズ（６）トリフレートによるエ
ノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、例えば、
ソエテルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類
；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類
纂ソクロルメタン、クロロホルム等のハロケ°ン化炭化
水素類など、特にテトラヒドロフラン中で好適に実施す
ることができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないしほぼ室幅程度、好ましくは約−７
８℃〜約０°Ｃの比較的低温が使用される。

式（ｍの化合物に対するスズ（２）トリフレートの使用
量は臨界的なものではないが、通常、式（２）の化合物
１モルに対してスズ（２）トリフレートは約１〜約２モ
ル、好ましくは１〜１．５モルの割合で使用することが
できる。

上記エノール化反応は塩基の存在下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ツイン
ゾロ２ルエチルアミン、１，４−ソアザピシクロ（２，
２，２１オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、ピリジノ等の第三級アミン等が挙けられ、
中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に弐〇〇の化合物１モル当り約１．０〜
約３当量、好ましくは１．０〜２．０当量の割合で使用
することができる。

上記エノール化反応は一般に約５分〜約４時間で終らせ
ることができ、これによってエルレートが得られる。

このエノール化反応に引続いてそのまま、生成するエル
レートに前記式Φ心の化合物を反応せしめることかでき
る。

前記エルレートと式（１１Ｄの化合物との間のアルキル
化反応は一般に、約−１００°Ｃないしほぼ室温、好ま
しくは約−７８°Ｃ〜約１０℃の温度において実施する
ことができる。その際の式（Ｉｔ）の化合物の使用量は
臨界的ではなく適宜変更することができるが、通常、前
記エノール化反応に用いた式（１′０の化合物１モル当
り約０．５〜約５モル、好ましくは０、５〜２モルの割
合で用いるのが適当である。

かかる条件下に反応は一般に約５分〜約５時間、より一
般的には５分〜２時間程度で終了させることができる。

前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

最後に反応生成物は水で処理される。例えば、反応終了
後、ｐＢ７附近の燐酸緩衝液を加え攪拌し、不溶物を戸
別したのち、式（■）の化合物を常法により、例えば抽
出、再結晶、クロマトグラフィー等により単離、精製す
ることができる。

かくして得られる式（Ｉ）の化合物の代表例を下記の第
１表に示す。

＊１　：　　Ｃ’、Ｈ，ＣＭ、０ＣＯＮＨ−＊３：　　
ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ，ＯＣＯＮＭ−Ｈ３ Ｃ’　ＩＩ　３ Ｃ６ＩＩ。

本発明に用いられる式（ｌ［）の化合物は文献既知の方
法［例えば、Ｌ　ｉｅｂｉｇｓ　　Ａ　ｎｎ、　　Ｃｂ
ｅｓ、５３９（１９７４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
　３９（１５）２５０５　（１９８３）：Ｔｅｔｒａｌ
＋ｅｄｒｏｎ　　ＬｅＬｔｅｒｓ２３　（２２）２２９
３（１９８２）等参照１によって製造することができる
。なお、式（ＩＩ）の化合物は、１．３−チアゾリノン
−２−チオンまたは４−置換−１゜３−チアゾリジン−
２−チオンのラセミ体もしくは光学活性体を常法により
ａ−へテロ置換酢酸の反応性誘導体でアシル化すること
により容易に製造することができる。

以上の如く、本発明により提供される式（１）の化合物
は従来の文献未載のへテロ原子含有カルバペネム系抗生
物質の合成中間体として有用であるばかりでなく、それ
自体種々の医薬品合成原料として重要なものであり、医
療上多大な効果を発揮するものである。

以ｆに実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例　１：４．Ｓ−［Ｒ−（４影−イソプロビル−１
．３−チアゾリジン−２−チオン−３−イルカルボニル
）−メトキシメナル１−アゼチクン−２−一７８℃に冷
却したスズトリ７レー）５８４゜６１＋１［？（１，４
（ＩＩｌｌＭ）の１’ＨＦ（２，３ｍ１）溶液に３−メ
トキシアセチル−４（Ｓ）−イソプロピル−１゜３−チ
ア、シリノン−２−チオン２５４ｍｇ（１，０９ＩＩＭ
　）ノＴ　ＨＦ　（１、２ａ＋ｌ）？ｉ！＄液を加え、
次いでＮ−エチルピペリノン０．２ｍ１（１，４７＋ｓ
Ｍ）を滴下し同温度で３０分間攪拌しエノールを生成さ
せた。水浴を除いてすぐ、４−７セトキシアゼチノンー
２−オン１００．６ｍｇ（０，７８ｍＭ）のＴＨＦ（１
，２ｍ１）溶液を加え０℃で３０分反応させた後、０．
１Ｍリン酸ｓｌ衝液を加えエーテルで抽出した。有機層
を１０％ＨＣｌ、Ｈ，Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸す）　＋７ウムで乾燥した６溶媒を減圧留去し残留
物をシリカゾルカラムクロマトグラフィー（溶出ＷＬ＝
クロロホルムーア七トン、９５：５）で生成し標題化合
物１２８．６ｍｇ（５４，６％）を得た。

黄色針状晶（酢酸エチルから再結晶） ｍ、ｐ：　１５０〜１５１℃、 ［ｃｒ　ｌＴｈ”　＋５１６　、１°（ｃ＝０．２２、
引（Ｃｌ、）、Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ＋３）：１７６０　Ａ　
６９５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：０．９７　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７．０Ｈｚ）、Ｉ、ＯＬ＋（３Ｈ−
ｄ−Ｊ　＝７，０ｒ（ｚ）、２．０５〜２．４８（Ｉ　
Ｈ。

ａ＋）、２．８３−３．２８（３Ｈ、＋＋）、３．３８
（３Ｈ、ｓ）、３．６２（ＩＨ、ｄｄ、　Ｊ　＝　１１
．７ｔ７，９Ｈｚ）、４．ｏａ−４，１ｓ（ｉ■＋ｍ）
、５．２８（ＩＨ＊ｔ、　Ｊ　　＝＝　７，９Ｌｆｚ）
、　　６．０ｌ（Ｉ　　Ｈ，ｂｒｓ）、　　６．０１（
Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）、６．０８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　−４
，６Ｈｚ）。

実施例　２：４ジー（Ｒ−（４５−一エチルー１．３−
チ７ゾリジン−２−チオン−３−イルカルボニル）−７
トキシメチルーアゼナジンー２−オンυ 実施例１と同様に操作して標題化合物を６１．３％の収
率で得た。

ｆｉｔ（ＣＨＣＬ）：１７６０，１６９５ｃｍ−’　、
Ｎ　Ｍ　Ｅ（（ＣＤ　ＣＬ）δ：１．０１（３ＨＡ、Ｊ
＝７．４Ｈｚ）、１．７２−２．１１　（２Ｈ，ｓ）、
３．００−３゜２２（３Ｈ，ｎｌ）、　　３　　、４０
（３Ｈ，ｓ）、　　３．６８（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１１．７．７．３Ｈｚ）、４．０２−４．１
８　（ＩＨ、ｍ）、５　、１２　・−５、：（５（Ｉ　
Ｈ，ｍ）、６．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　−４，８Ｈｚ）
、６．４２（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ）。

実施例　：（：４Ｓ−［±−（４８−イソプロピル−１
，３−チアゾリジン−２−チオン−３−イルカルボニル
）メチルチオメチル１−７ゼチジン一２一実施例１と同
様にして標題化合物を７２．４％の収率で黄色針状晶と
して得た。

ω、ｐ：１４７〜１４８℃、 （α１ｂ５：＋２４７，６°（ｃＯ、２５、ＣＨＣｌ、
）、ｉ　　Ｒ（ＣＨＣＬ）：１　７　６　５　．１　６
　８　０ｃｍ−’　、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｈ）δ：０
，９９（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝’７．０　Ｈｚ）、１．０８
（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７，０Ｈｚ）、２，１　：（（、ｉＨ
，ｓ）、２　　、２０　〜２．５　７（Ｉ　　Ｈ，ｍ）
　、　　２　、８３〜３．３７（コ１ｉＨ、ｍ）１．’
３．９３（１１−１，ｄｄ、Ｊ＝１１．４、？、４［（
ｚ）、４−０　：（−４−２４（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５−０
０（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ＝７，４）−１ｚ）、　　５　　、
　９　０　　（１ト１　　、ｄ、　　Ｊ　　＝　　７　
　、　　ａｔ！ｚ）、６゜１　６　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）
。

実施例　４：４Ｓ−［艮−（４ジ−エチル−１，３−チ
アソリノン−２−チオン−３−イルカルボニル実施例１
と同様に操作して標題化合物を７５％の収率で得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ）”、１　７　６　５　、１　６　８
　５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）δ：１　、（＋　２
　（３　Ｈ，ｔ．Ｊ　＝　７．４ト（／）、　　１　、
　６　８　〜　２　　、０　　！３（２　　Ｈ，ｍ）、
　　２．１３（３Ｈ。

Ｓ）、２．８　：（　−　３．２　６（３　Ｈ．ｏ＋）
、３．６０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４、　７．２Ｈｚ
）、４．０６〜４．２２（ＩＨ　、ｍ）、　４．８　５
−５．１　　２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　５．８８（ＩＨ。

ｄ．Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６　、２　１（］　］ｆー１，
ｂｒｓ。

実施例　５：４影−ＩＲ−（４多−−イソプロピル−１
、３−チアゾリジン−２−チオンー：３−イルカルボニ
ル）ペンノルオキシメチル 実施例１と同様に操作して標題化合物を７９．１％の収
車で得た６ ｍ，ｐ：１０４〜１０５℃、 ［α月）’：＋４０７，０°　（ｃＯ　、２　９　、Ｃ
　Ｉ　Ｃ　Ｉ，）、Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ，）：１　７　Ｇ
　０　、　１　６　９　（ｌｃ＋ａ−’、Ｎ　Ｍ　Ｒ（
Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｌ）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６，９
１１ｚ）、０．９　９（：（　Ｈ．ｄ．Ｊ＋６，９Ｈｚ
）、２．０１〜２．３７（ＩＨ．ｍ）、　２．８８〜３
　、　３７　（４　Ｈ，Ｉ＋＋＞、：（、９５・〜４．
１　　８（ｉ　Ｈ．ａ＋）、　４．５　７（２　Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．９、　１．　　６　、　５　Ｈ７．）、
　４．７７〜４．９８（ＩＨ　、　ｍ　）、６．０　２
（１　［（、ｂｒｓ）、６．２　１　（Ｉ　Ｈ．ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．３４（５Ｈ，ｓ）。

実施例　６：４影−［Ｒ−（４影−イソプロピル−１、
３−チアゾリノン−２−チオン−３−イルカルボニル）
ペンノルチオ７チル 実施例１と同様に繰作して標題１ヒ合物を８４．３％の
収率で得た。

［ａ　ｌｉｒ”、　＋２　５　２　、　８°（ｃＯ　、
　３　６　−Ｃ　［（　Ｃ　１３）、ｒ　Ｒ（ＣＨＣＩ
３）：１　７　６　０，１　６　８　０ｃａ＋−’、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　０　−　９　２　（　３　Ｈ　
ｌａｓ　Ｊ　＝６　、　９Ｈｚ）、　　１　　、０　　
１（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝６，９８７．）、　　２　、　１　
０−２．５　０（Ｉ　Ｈｌ）、２．８５−３．０７（３
Ｈ，ｍ）、３、２　　７（Ｉ　　Ｈ　　、ｄｄ，　Ｊ＝
７．４．１　　　１．５Ｈｚ）、　　３　、　８１（２
Ｈ．ｓ）、３．９７−４．１．５（ＩＨ，ｎ＋）、４．
６２　−　４．７　９（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．８　９（Ｉ
　Ｈ，ｄ，Ｊ　＝６。

：（Ｈ７．）、６．０　０（Ｌ　Ｈ．ｂｒｓ）、７．３
　１　（５　Ｈ，ｓ）。

実施例　７：４影−（Ｒ−（４Ｓ−−イソプロピル−１
、：）−チアゾリノン−２−チオン−３−イルカルボニ
ル）ペンノルオキシカルボニルアミ７メチｌ　７／”Ｈ
　　〆”／／／）ρｌ）−１；３−ベンジルオキシカル
ボニルグリシル−４ジ−インプロピル−１，３−チアゾ
リジン−２−千オンから生成させた二７−ル体と４−７
セトキシアゼチノンー２−オンとを０℃で１（）分間反
応させた以外は実施例１と同様に繰作して標題化合物を
５２．１％の収率で得た。

［ａ　ｊｌ；’　ｔ、　＋２１９　、７°（ｃＯ，３８
−ＣＨＣＬ）、Ｔ　Ｒ（ＣＩＩＣｌｚ）：１７６５＋１
７２０，１６８５ｃｍ−’。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：０．９３（３１１，ｄ、Ｊ＝
６．９　Ｈｚ）、１．０４（、’（Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９
Ｈｚ）、２．０３−１．４７（ＩＨ，ｍ）、　　２．９
　２　〜３．０　５（３Ｈ，ｍ）、　　；（、４：（（
１１（、ｄｄ、　Ｊ　＝　１１．５．７．６　Ｈｚ）、
　　４．２２−４．３３（ＩＨ，鴇）、４．９７〜５．
１−３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．０９　（２Ｈ，ｓ）、５．
８４（Ｉ　Ｈ，ｄ、、Ｊ＝９．Ｉ　Ｈｚ）、［３，１１
（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ）、６．４７（Ｉ　Ｈ，ｄＪｉＪ＝９
．１　。

：（、０［（ｚ）、７．３４（５Ｈｔｓ）。

実施例　８：４比−〔亀−（４比−エチル−１，３−千
７シリジンー２−ナオンーイルカルポニル）７タルイミ
ドメチル オン Ｎ＝Ｐｌ＋を 実施例１と同様に繰作するが、ただし、二／ール化を０
℃で１時間行ない、生成する二ノール体と７ゼチノノン
との反応を０°Ｃで１時間行なうことにより、標題化合
物を７２．１％の収率で得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｆ　３）：１　７　６　０、１７２０、
１６９０ａｍ−’　。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，）δ：１．０２（３Ｈ，ｔＳ　Ｊ＝
７。

４０２）、１．７６〜２．１５（２８％１１１）、２．
８５〜３、２０（３Ｈ、ｍ）、　３．６　２（Ｉ　Ｈ％
ｄｄ，　　Ｊ＝１　　１。

４、７．５Ｈｚ）、４．１６〜４．３　１　（Ｉ　Ｈ，
　　ｍ）、６。

２　０　（　Ｉ　Ｈ、ｂｒ　ｓ）、６．３４（１１（、
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６９−７．９２（４８％　
ｍ）。

実施例　９：３Ｓ−（ＩＲ−ｔ−ブチルツメチルシロキ
シエチル）−４影−〔良−（４影−エチル−１、３−チ
アゾリジン−２−チオン−３−イルカルボニル）メチル
チオメナル〕−７ゼチノンー２−オン ４一ア七ＩＦシ３ｆｆ−（１β−Ｌ−ブチルノメチルシ
ロキエチル）−７ゼチシンー２−オン（ｄｇ）を用いて
実施例４と同様に操作して、標題化合物を３８。

２％の収率で得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ！　、）：１　７　５　５、１　６　
８　０ｅｎ−’、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）：δ０，０　？
（６Ｈ，ｓ）、０．８０　（　９　１−１、Ｓ）、１．
０３（３Ｈ，ｔｌ　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１　、１　７（
３　）Ｌ　ｄ，　　Ｊ　＝６．３　Ｈｚ＞、１．７７−
２。

０３（２Ｈ，＋＋＋）、２．１４（３Ｈ、Ｓ）、３．０
０（１１］、ｄｄＳ　Ｊ＝１１．６、１，２１１ｚ）、
３．２０〜３。

３３（ＩＨ、＋１１）、３．６２（ＩＨ、ｄｄＳ　Ｊ＝
１１．６、８、１［（ｚ）、４．１　２　−　４．３　
８　（２　１１、ｍ）、４．８５〜５．０９（ＩＩ−１
％Ｉ１１）、５．９　３（Ｉ　Ｈ，ｄ，Ｊ＝６、９Ｈｚ
）、６．１７（ＩＨ、ｂｒｓ）。

実施例　１０：３　Ｓ−（Ｉ　Ｒ−ｔ−プチルジメチル
シロキエチル）−４影−〔ルー（４Ｓ−イソプロピル−
１．３−チアゾリジン−２−チオン−３−イルカルボニ
ル）ベンジルオキシ カルボニルアミノメナル〕アゼチジ ン−２−オン ４−７セトキシー３Ｓ−（ＩＲ−ｔ−ブチルツメチルシ
ロキシエチル）−７ゼチジンー２−オンを用いて実施例
７と同様に毘作して標題化合物を７８％の収率ｒ得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｅ　３）：１７６０．１７２０．１６８
０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ０．０５（３Ｈ１Ｓ）、０．
０７（３Ｈ，ｓ）、０．８４（９８％ｓ）、０．９３（
３Ｈ１ｄ１Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０３（３Ｈ１ｄ、Ｊ
＝６．９１−１　ｚ　）、１．２６（３）（、ｄＳＪ＝
６，９Ｈ２）、２．０５〜２　　、４５（ＩＨ、ｍ）、
　　２　、９２〜３　　、２３（２１１、＋６）、　：
３．３０−３．＋３０（Ｉ　ＨｌＩｆｉ）、　４．０３
−４゜０３（２Ｈ１＋ｓ）、　５．０６（２［ｉＳ　ｓ
）、　５．０３−５゜２０（ＩＨ，＋＋＋）、　５．７
０（ＩＨｌｄ、　　Ｊ＝８．４Ｈｚ）、　　５．９　７
（Ｉ　　Ｈ，ｐｒｓ）、　　６　　、６　１　　（Ｉ　
　Ｈ、ｄｄ。

Ｊ＝８．４、３．１Ｈｚ）、７．３３（５Ｈ，ｓ）。

実施例　ＩＨ３Ｓ　−（Ｉ　Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル）−４８−（（４Ｓ−イソプロピル−１，
３−チアゾリノン−２−チオン−３−イルカルボニル）
ベンツルオキン メチル〕アゼチジン−２−オン ４一アセトキシー３Ｓ−（ＩＬ−ｔ−ブチルツメチルシ
ロキシエチル）−７ゼチノンー２−オンを用いて、実施
例５と同様に操作して標題化合物を７３．４％の収率を
得た。

ｌ　Ｒ（ＣＨＣｅ　３）：１７５５．１６９０　ＣＬＩ
−’ＮＭＩ＜（ＣＤＣｉ’　　Ｊ）：　δ　０，０５（
６Ｈ、Ｓ）、　０．０８（９１１、Ｓ）、（１，９０（
３１（、ｄ、Ｊ＝７，４Ｉ［ｚ）、１．００（３ｔｌ、
ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．１２（３１（、ｄ、Ｊ＝７
．４Ｈｚ）、２．０−２．４（Ｉ　Ｉｆ、　ｍ）、２゜
９３（１０、ｄａ、Ｊ＝１１．（ｉ、１．２Ｈ２）、３
．１８（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝１１．６．８．１Ｈｚ）、３
．３０−　：３．４５（１）（、ｍ）、４．１−４．３
（２ｔｌ、　ｌ１１）、４　　、４６（１）Ｌ　　　ｄ
、　　　　Ｊ＝１　　１．４Ｈｚ）、　　　４　、６５
（１ｔｌ、　ｄ、　　Ｊ　＝　１１．４　ｔ（ｚ）、４
．８−５．０（Ｉ　ＩＩ、Ｉｎ）、５．８６（１１（、
ｂｒ　ｓ）、６．２２（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５．（１
１（ｚ）、７．３　：（（５［１，ｓ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は低級アルキルオキシ基、アラルキルオキ
   シ基、低級アルキルチオ基、ア ラルキルチオ基又は保護されたアミノ基を 表わし；Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、アリール
   基又はアラルキル基を表わし；Ｒ＾３は水素原子又は基
   ：▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾４ は水酸基の保護基を表わす）を表わす、 で示されるアゼチジン−２−オン誘導体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１は低級アルキルオキシ基、アラルキルオキ
   シ基、低級アルキルチオ基、ア ラルキルチオ基又は保護されたアミノ基を 表わし；Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、アリール
   基又はアラルキル基を表わす、 で示される化合物を塩基の存在下にスズ（II）トリフレ
   ートと反応させ、次いで式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｌは低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルス
   ルホニル基又はアリールスルホニを表わし；Ｒ＾３は水
   素原子又は基：ＣＨ＿３ＣＨ−（ここでＲ＾４は水酸基
   の保護基を表わす）を表わす、で示される化合物と反応
   させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有する
   、 で示されるアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法。