KR0128513B1

KR0128513B1 - 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0128513B1
Application number: KR1019940012482A
Authority: KR
Inventors: 김완주; 김경수; 정희정; 심영기; 나차수; 황태섭; 이미정; 안구현; 김홍기
Original assignee: 강박광; 재단법인 한국화학연구소
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1994-06-03
Publication date: 1998-04-04
Also published as: KR960000892A

Abstract

본 발명은 합성β-락탐계의 신규한 페넴 화합물의 유도체 및 그의 제조방법으로, 특히 트란스 형태의 2-치환-2-페넴-3-카복실산 화합물에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 다음구조식(I)의 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]-3-카복실-2-페넴 유도체와 식(Ⅱ)의 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)메틸티오]-3-카복실-2-페넴 유도체 및 그들의 제조방법이다.

윗 식에서, R은 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 아릴, 산소 질소 또는 황으로 치환된 고리 화합물이며, R₁은 수소이거나 또는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 군을 포함한다.

Description

신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법

본 발명은 합성 β-락탐계의 신규한 페넴 유도체 화합물 및 그의 제조방법으로, 특히 트란스 형태의 2-치환-2-페넴-3-카복실산 화합물에 관한 것이다.

일반적으로, 페넴 유도체라 함은 다음 구조식(V)의 비사이클릭핵 구조를 중심으로 얻어진 유도체를 지칭한다. 통상, 특정의 2-치환-2-페넴-3-카복실산 화합물이 이미 널리 알려져 있지만, 항균 치료특성이 더욱 활성화된 신규의 화합물이 요구되는 실정이다.

즉, 상기 구조식(V)의 화합물의 핵은 2-페넴(2-penem)이라하며, 환원자는 상기한 바와 같이 넘버링한다. 또한, 환원자중 6번탄소 원자에 부착된 탄소원자에는 8번으로 넘버링한다.

일반적으로 페넴유도체에서 5번탄소와 6번탄소간의 수소관계는 시스 또는 트란스형태의 이성질체 화합물이 상존할 수 있다. 하지만, 통상적으로 페넴유도체 화합물의 이성질체중 트란스 이성질체가 약학적으로 유용한 화합물로 공지되어 있다.

따라서, 본 발명은 다음구조식(A)과 (B)의 페넴 유도체중 트란스 형태를 갖는 화합물을 제공하는데 있다.

윗 식에서, R은 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 아릴 산소 질소 또는 황으로 치환된 고리 화합물이며, R₁은 수소이거나 또는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 군을 포함한다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 구조식(I)의 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(SR)-5-옥사졸리디노닐]-3-카복실-2-페넴유도체 화합물 및 그의 제조방법이다.

윗식에서, R은 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 아릴, 산소 질소 또는 황등으로 치환된 고리 화합물이며, R₁은 수소이거나 또는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 군울 포함한다.

또한, 본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)의 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)메틸티오]-3-카복실-2-페넴유도체 화합물 및 그의 제조방법이다.

윗식에서, R 및 R₁은 상기한 바와 동일하다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

우선, 다음 구조식(I)의 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]-3-카복실-2-페넴 유도체의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.

윗 식에서, R 및 R₁은 상기한 바와 동일하다.

본 발명에 의한 구조식(I)의 화합물의 제조방법은 공지된 다음 구조식(Ⅳ)의 은(3S,4R)-3-[1-(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐리덴)메틸]아제티딘-2-온-4-티오레이트를 다음 구조식(XX)의 클로로(5R)-5-카르복실-3-메틸옥시졸리디논과 반응시켜, 다음 구조식(Ⅶ)의 (3S,4R)-3-[1-(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(5R )-5-(3-t-부 틸디페닐실릴옥사졸리디노닐)카보티오]-1-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐리덴)메틸]아제티디논을 제조하는 단계와,

상기식에서, R은 상기한 바와 동일하고, PNB는 p-니트로벤질기이다.

이어서, 얻어진 상기의 식(Ⅶ)의 화합물을 불활성 용매중에서 환류하여 고리화된 다음 구조식(Ⅷ)의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(5R)-5-(3-t-부틸디페닐실릴옥사졸리디노닐)]페넴-3-카르복실레이트를 제조하는 단계와,

상기식에서, R 및 PNB는 상기한 바와 같다.

이어서, 얻어진 상기의 구조식(Ⅷ)의 화합물을 용매로 테트라하이드로푸란에 용해하고, 아시트산과 테트라부틸암모늄플로라이드를 가하여 실온에서 반응시켜 다음 구조식 (Ⅸ)의 p-니트로벤질(5R,6S)-[1R-1-t-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]페넴-3-카르복실레이트를 제조하는 단계와,

얻어진 상기의 구조식(Ⅸ)의 화합물을 가수소분해용 용매에 용해한후, 팔라듐-탄소 촉매하 탄산수소나트륨을 가하고 수소압하에 반응시켜 본 발명에 따른 상기 구조식(I )의 화합물을 제조한다.

상기의 제조방법에서, 구조식(Ⅶ)의 화합물은 일련의 과정을 거쳐 합성된 (5R)-5-카르복실-3-메틸옥사졸리디논을 디클로로메탄등의 반응 불활성 용매중에서 수소화나트륨을 첨가하고,-78내지 0℃, 바람직하게는 -30℃온도에서, 피리딘과 티오닐클로라이드를 첨가하여 반응시켜, 아실클로라이드체인구조식(XX)의 클로로(5R)-5-카르복실-3-메틸옥사졸리디논을 생성한다. 생성된 반응물에 공지된(WO 92/20689, p41 참조) 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물을 가하여 반응생성한다.

상기에서 생성된 화합물(Ⅶ)은 110℃내지 50℃, 바람직하게는 70℃에서, 클로로포름, 톨루엔, 디클로로메탄, 자일렌, 바람직하게는 톨루엔 등의 불활성 용매중에서 교반하여 고리화된 일반식(Ⅷ)화합물을 생성한다.

구조식(Ⅷ)의 화합물의 경우에는 t-부틸디메틸실릴기는 산보호기(PNB)를 가수소분해하기 이전에 제거하여 식(Ⅸ)의 화합물을 수득하는 것이 바람직하다. 상기의 t-부틸디메틸실릴 기는 테트라하이드로푸란등의 에테르성 용매속에서 15내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 테트라알키리암모늄 플루오라이드를 사용하여 제거한다.

구조식(Ⅸ)의 화합물은 통상적인 가수분해 반응에 의해 식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 즉, 구조식(Ⅸ)의 화합물 용액은 탄산칼슘팔라듐이나 셀라이트(규조토)팔라듐 촉매등의 귀금속 가수소분해 촉매량의 존재하에 질소 또는 아르곤등의 불활성 희석제와 혼합된 수소 또는 수소의 기압하에서 교반한다. 이와 같은 가수소분해용 용매는 메탄올등의 저급알칸올, 테트라히드로푸란 및 디옥산등의 에테르, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트 등의 저분자량에스테르, 물 및 이들 용매의 혼합물이다. 가수소분해는 통상적으로 실온에서 약0.5내지 약 5㎏/㎤의 수소압력으로 행한다. 촉매는 출발물질을 기준으로 약 10중량% 내지 출발물질에 동일한 양으로 존재하며, 경우에 따라 더 많은 양을 사용할 수 있다. 반응이 완결된 구조식(I)의 화합물을 간단하게 여과하고, 진공속에서 용매를 제거하여 회수한다. 탄산칼슘 팔라듐을 촉매로 사용하면, 생성물이 칼슘염으로 분리되고, 셀라이트 팔라듐을 촉매로 사용하면, 생성물은 나트륨염으로 분리된다.

또한, 본 발명에 의한 구조식(Ⅱ)의 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)메틸티오]-3-카복실-2-페넴 유도체의 제조방법은 다음과 같다.

상기식에서, R 및 R₁은 상기한 바와 같다.

구조식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법은 다음 구조식(Ⅹ)의 설폭사이드 화합물을 극성용매에 용해한 후, 35 내지 -50℃ 온도에서 첨가하고, 질소기류하 다음 구조식(ⅩⅩⅩ)의 (5R)-5-멀캅토메틸-3-옥사졸리디논의 화합물을 첨가 반응하여 다음 구조식(XI)의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디닐)-메틸티오]-페넴-3-카르복실레이트를 제조하는 단계와,

상기식에서, R 및 PNB는 상기한 바와 같고, R₂는 -CH₂CH₃이다.

이어서, 상기의 구조식(XI)의 화합물을 테트라하이드로푸란에 용해한후, 아세트산 및 테트라알킬암모늄플로라이드를 가하여 반응시켜, 다음구조식(XII)의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)-메틸티오]-페넴-3-카르복실레이트를 제조하는 단계와,

상기식에서, R 및 PNB는 상기한 바와 같다.

이어서, 상기 구조식(XII)의 화합물을 가수소분해용 용매에 용해한후, 팔라듐-탄소 촉매하 탄산수소나트륨을 가하고 수소압하에 반응시켜 본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조한다.

상기의 구조식(Ⅱ)의 제조방법에서, 요시다(Yoshida)등의 방법[(Chem, Pharm, Bull.29,2899∼2909(1981)]에 따라 디브로모페남으로부터 일련의 과정을 거쳐 설폭사이드 화합물(X)를 제조한다. 이것은 예를 들면 에탄올 또는 아세토니트릴등의 극성 용매속에서 35내지 -50℃, 바람직하게는 0℃에서, 아민류의 염기를 첨가하고, 일련의 과정을 거쳐 제조된 구조식(XXX)의 (5R)-5-멀캅토메틸-3-알킬옥사졸리디논을 첨가하여 구조식(XI)의 화합물을 생성한다.(제이·엘,. 워델(J.L.Wardell)의 The chemistry of the Thiol Group[S.Patai.editor, John wiley Sons London 1974, chapter4]중 Preparation of Thiols참조).

또한, 알코올 및 티올산의 존재하에 트리페닐포스핀 및 디알킬아조디카 복실레이트를 사용하여 알코올을 티올에스테르로 전환시킨다.(볼란테(Volante)의 Tetrahedron Letters[22,3119-3122(1981)]참조).

식(XI)의 화합물의 경우에는 t-부틸디메틸실릴 그룹은 산보호기(PNB)를 가수소분해하기 전에 제거하여 식(XI)의 화합물을 수득하는 것이 바람직하다. t-부틸디메틸실릴 그룹은 테트라하이드로푸란등의 에테르성 용매속에서 15내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 테트라알킬암모늄 플루오라이드를 사용하여 제거한다. 식(XII)의 화합물은 통상적인 가수소분해 반응에 의해 식(Ⅱ)의 화합물로 전환시킨다. 식(XII)의 화합물 용액은 탄산칼슘팔라듐이나 셀라이트(규조토)팔라듐 촉매등의 귀금속 가수소분해 촉매량의 존재하에 질소 또는 아르곤등의 불활성 희석제와 혼합된 수소 또는 수소의 기압하에서 교반한다. 이와 같은 가수소분해용 용매는 메탄올등의 저급알칸올, 테트라히드로푸란 및 디옥산등의 에테르, 에틸아세테이트 및 부틸 아세테이트등의 저분자량에스테르, 물 및 이들 용매의 혼합물이다. 가수소분해 방법은 상기의 식(I)의 화합물의 경우와 유사하게 행한다. 탄산칼슘 팔라듐을 촉매로 사용하면, 생성물이 칼슘염으로 분리되고, 셀라이트 팔라듐을 촉매로 사용하면, 생성물은 나트륨염으로 분리된다.

식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 β-락탐화합물에 대한 통상적인 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들면, 컬럼크로마토그래피, 세파덱스(Sephades)상에서 겔여과, 재결정화등으로 정제할 수 있다.

식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 산성이기 때문에 염기성 시약과 염을 형성한다. 이와 같은 염은 표준 방법에 따라 화학량적 비율로 액상, 비액상 또는 부분액상 매체속에서 산성 성분과 염기성 성분을 접촉시켜서 제조할 수 있다. 그 후 여과하고 비용매로 침전시킨후, 여과하고 용매를 증발시키거나 수용액인 경우에는 동결건조시켜서 염을 회수한다.

일반식(I)및 (Ⅱ)의 화합물의 염으로서 바람직한 것은 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염이다.

본 발명에 의한 식(I) 및 식(Ⅱ)의 화합물은 구조식에 나타낸 바와 같이 5번과 6번 탄소원자간의 수소관계가 트란스 형태인 광학 활성 이성체로 얻어진다.

또한, 본 발명에 의한 화합물은 3-카르복실기가 생체내에서 가수분해되는 비독성그룹으로 에스테르화 되는 R₁기의 페넴을 포함한다. 이러한 에스테르기는 포유동물의 혁액이나 조직속으로 신속하게 들어가서 상응하는 페넴-3-카복실산을 방출시킨다.

이와 같이 쉽게 가수분해가 가능한 에스테르형성 기의 전형적인 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 글리사이클록시메틸, 페닐글리사이클록시메틸, 티에닐글리사이클록시메틸, 아세톡시메틸, 피바로일옥시메틸 또는 피발로일옥시에틸 등을 들 수 있다.

R₁기가 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 기인 식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해, R₁이 수소인 경우, 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 산을 염기와 반응시켜서 상응하는 음이온을 형성한다. 적당한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 테드라알킬암모늄 등을 포함한다. 음이온은 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 수용액, 예를 들면 테트라히드로푸란 및 중탄산나트륨 또는 수산화테트라부틸암모늄을 함유하는 수용액을 동결건조시켜서 제조할 수 있다.

생성된 일반식(I)과 (Ⅱ)의 음이온을 아세톤이나 디메틸포름아미드등의 반응 불활성 용매속에서 R₁의 상응하는 염화물 또는 브롬화합물과 20내지 50℃, 바람직하기로는 25℃에서 반응시킨다.

또한, 식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물 또는 약학적으로 무독한 이의염은 통상적으로 경구, 비경구, 국소 또는 경피용, 바람직하게는 경구용과 비경구용으로 제형화된다.

상기 조성물에서 본 발명 화합물은 단일 활성 향균제로 사용되거나 다른 항균제, 효소억제제 및 또는 흡수 촉진제와 함께 사용될 수 있다.

비경구 투여를 위해 바람직한 조성물의 경우, 본 발명에 따른 화합물을 액제 또는 현탁제로 제형화할수 있다. 대표적인 외용 제형은 로션제, 크림제, 연고제, 분무제 및 기계적 방출장치(예, 경피용)등을 들수 있다.

경구 투여를 위해 본 발명 화합물을 대표적으로는 정제, 캅셀제, 엘렉서제등의 형태로 제형화할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체뿐 아니라, 약학제형에 통상 사용하는 다른 무독성의 적합한 충진제, 결합제, 붕해제 및 활탁제를 함유시킬 수 있다.

조성물은 또한 보존제, 점증제, 현탁화제, 분배제, 유화제, 습윤제, 안정화제 및 완충제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 투여 용량은 주치의의 판단에 따르게 되며 이는 여러인자, 즉, 환자의 연령및 체중, 투여방법 및 예방 또는 경감시키고자 하는 세균 감염증의 종류 및 정도등에 좌우될 수 있다.

대표적으로는, 1일 투여량은 체중 ㎏당 약25내지 160㎎범위 이며 바람직하게는 체중㎏당 약 50내지 100㎎의 양을 분할 투여할 수 있다.

대표적으로는, 투여용량을 편리한 양, 예를들어 0.250g, 0.500g, 1 또는 2g의 활성성분과 적절한 생리학적으로 무독한 일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물의 에스테르 화합물은 인간을 포함한 포유동물의 박테리아 감염치료에 유용할 수 있다.

이들은 경구 투여되고 캡슐형태, 또는 정제, 산제, 액제, 현탁제, 엘릭시르등으로 될 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 다른 활성성분들과 혼합하여 사용할 수 있다. 이들은 하나 하나이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 뿐 아니라 안정제, 결합제, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 현탁제, 점성제 및 향미제 같은 다른 성분을 포함하는 조성물로 사용할 수 있다.

허용되는 담체 및 희석제는 예를들면 물, 젤라틴, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성기름 및 셀룰로우즈등을 들 수 있다.

여러동물에 대하여 체중㎏당 약 1내지 약 100㎎의 1일 복용량이 사용될 수 있는데 정확한 복용량은 치료할 대상의 나이, 체중, 조건 및 투여빈도에 따라 달라진다. 화합물은, 예를들면 성인에게 2일내지 4일 1회약 100㎎내지 약200㎎용량, 바람직하게는 약 200㎎용량의 범위로 투여할 수 있다. 이들은 또한 동물사료중 영향 보충제로서 유용하다.

이하, 본 발명을 실시예예 의해 상세히 설명한다.

핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 중수소클로로포름(CDCI₃)과 중수소디메틸설폭사이드(DMSO-d₆)용액으로 측정하고, 피크위치는 1,000,000분의 1(ppm)로 표시하였다. 피크의 형상에 대해서는 다음과 같이 간략하게 사용한다.

s : 단일선, d : 이중선, t : 삼중선, q : 사중선, m : 다중선, b : 광범위, c : 복잡 등을 나타낸다.

실시예 1

(R)-(+)-1-벤질말릭산의 제조

(R)-(+)-말릭산 30g에 0℃에서 트리플루오로 아세트산무수물 75ml를 가하였다. 3시간동안 교반후, 감압농축하여 벤질알콜 150ml를 가한 다음 16시간 교반하고, 에틸아세테이트 200ml를 가해 희석하였다.

10% 탄산수소나트륨 용액으로 2번 추출하고, 에틸아세테이트로 3번 세척하였다. 6N 염산용액으로 pH 1로 한 후, 에틸아세테이트로 2번 추출하고, 포화 염수로 2번 세척한 다음 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고, 감압농축하여 상기 표제화합물 49.7g을 얻었다.

수율 : 99%

¹H-NMR : (CDCI₃, δppm) ; 7.7∼7.4(2H, S), 7.3(5H, S),5.2(2H, S),4.55(1H, m), 2.85(2H, m)

실시예 2

(5R)-5-벤질옥시카르보닐옥사졸리디논의 제조

상기 실시예 1의 생성물 49.7g을 벤젠 600ml에 용해하고 트리에틸아민 35.6ml를 가하였다. 디페닐포스폴릴아자이드 52.55ml를 가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 250ml를 가하고 에틸아세테이트 150ml로 6번 추출한 후, 포화탄산수소나트륨 용액으로 2번 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고, 감압농축하여 핵산과 에틸아세이트로 재결정하여 상기 표세화합물 25.97g을 얻었다.

수율 : 52.3%

¹H-NMR : (CDCI₃, δppm) ; 7.35(5H, S), 5.9(1H, S), 5.25(2H, S), 5.05(1H, m), 3.75(1H, m), 3.65(1H, m)

실시예 3

(5R)-5-벤질옥시카르보닐-3-t-부틸디페닐실릴 옥사졸리디논의 제조

실시예 2의 생성물 100㎎을 테트라하이드로푸란 5ml에 용해하고, 0℃에서 80%수소화나트륨 19㎎을 가하고 10분 교반후, t-부틸디페닐 실릴클로라이드 0.13ml를 가하였다. 반응 온도를 실온으로 올려 18시간 교반 후, 물 20ml를 가하고 에틸아세테이트 20ml로 추출하였다.

포화염수로 세척하여 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고, 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(6 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 130㎎을 얻었다.

수율 : 62.6%

¹H-NMR (CDCl₃, δppm) ; 7.6∼7.3(15H, m), 5.25(2H, S),4.9(1H, m), 3.6(1H, m), 3.29(1H, m), 1.25(9H, S)

실시예 4

(5R)-5-카르복실-3-t-부틸디페닐실릴 옥사졸리디논의 제조

실시예 3의 생성물 3.6g을 테트라하이드로푸란 40ml에 용해하고, 10% W/W 필라듐-탄소촉매 3.6g을 가하였다. 수소압 60psi에서 2시간 교반하고, 셀라이트로 여과한 후 감압농축하여 상기 표세화합물 2.75g을 얻었다.

수율 : 95.1%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.6(1H, S), 7.3∼7.6(10H, m), 4.9(1H, m), 3.6(1H, m), 3.29(1H, m), 1.25(9H, S)

실시예 5

(3S,4R)-3-[1-(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(5R)-5-(3-t-부틸디페닐실릴옥사졸리디노닐)카보티오]-1-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐리덴)메틸]아제티디논의 제조

온도 0℃하에서 실시예 4의 생성물 250㎎을 디클로로메탄 151ml에 용해하고,60% 수소화나트륨27.1㎎을 가하였다. -30℃에서 피리딘 0.06ml을 가하고, 티오닐클로라이드 0.05ml을 가한 다음 2시간 교반후, 실온에서 1시간 교반하였다.

공지 방법으로 합성된 은(3S,4R)-3[1-(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐린덴)메텔]아세티딘-2-온-4-티오레이트 0.56g을 반응용액에 가한후 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트 60ml를 가하고 포화탄산수소나트륨 용액, 포화염수 순서로 세척한 후, 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하였다.

실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(2 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 430㎎을 얻었다.

수율 : 60%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.7∼7.1(27H, m), 6.1(1H, m), 5.5(1H, d) 5.4∼5.1(2H, m), 5.0(1H, m), 4.3(1H, m), 4.1(1H, m), 3.8(1H, m), 1.2(12H, m), 0.9∼0.8(9H, s), 0.05(6H, d)

실시예 6

p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2[(5R)-5-(3-t-부틸디페닐실릴옥사졸리디노닐)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 5의 생성물 1.6g을 톨루엔 50ml에 용해한 후, 70℃에서 12시간동안 환류하였다. 반응용액을 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸밀아세테이트(6 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합믈 840㎎을 얻었다.

수율 : 68%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.65∼7.3(12H, m), 6.05(1H, m), 5.6(1H, d) 5.3∼5.05(2H, m), 4.1(1H, m), 3.75(1H, m), 3.65(1H, m), 3.15(1H, m), 1.2(12H, m), 0.9∼0.8(9H, s), 0.05(6H, d)

실시예 7

p-니트로벤질[(5R,6S)-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]페넴-3-카르복실레이트의 제조

실시예 6의 생성물 0.45g을 테트라하이드로푸란 25ml에 용해하고, 아세트산 0.65ml과 1M-테트라부틸암모늄플로라이드 4.57ml를 가하였다. 실온에서 20시간 교반후 에틸아세테이트 50ml를 가하고, 포화탄산나트륨, 포화염수 순서로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 넣어 탈수하고, 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 119㎎을 얻었다.

수율 : 47.9%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.7(2H, d), 6.65(1H, s), 615(1H, m), 5.7(1H, d), 5.5∼5.2(2H, m), 4.1(2H, m), 3.87(1H, m), 3.45(1H, m), 1.35(3H, d)

실시예 8

나트륨(5R,6S)-6[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 7의 생성물 119㎎을 테트라하이드로푸란 4.1ml에 용해한후 10% W/W 필라듐-탄소 촉매119㎎을 가하였다. 0.2M의 탄산수소나트륨 용액 4.1ml를 가하고, 파르반응기에서 수소압 40psi로 30분 교반하였다. 셀라이트로 여과하고 에틸아세테이트, 0.2M 탄산수소나트류용액 및 물로 세척하였다. 여액을 합하여 디클로로메탄으로 세척한후 동결 건조하여 잔사를 소량의 물에 용해하여 역사 C-18 실리카겔상에서 물을 용출제로 사용해 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 상기 표제화합물 37.2㎎을 얻었다.

수율 : 42.3%

¹H-NMR : (DMSO-d₆, δppm) ; 7.65(1H, s), 6.42(1H, m), 5.48(1H, d), 5.12(1H, d), 3.87(1H, m), 3.75(1H, m), 3.52(1H, m), 3.2(1h, m), 1.1(3H, d)

실시예 9

(5R)-5-히드록시메틸 옥사졸리디논의 제조

실시예 2의 생성물 4g을 메탄올 50ml에 용해한 후, 보론수소화나트륨 2g을 가하였다. 수소기류하에서 온도를 40℃로 유지시키고 2시간동안 교반하였다. 감압농축하여 실리카겔상에서 에틸아세데이트-메탄올(10 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 1.9g을 얻었다.

수율 : 90%

¹H-NMR : (DMSO-d₆, δppm) ; 7.4(1H,d), 5.1(1H, m), 4.55(1H, m), 3.5(1H, m), 3.3(2H, d), 3.2(1H, m)

실시예 10

(5R)-(5)-메탄썰퍼닐옥시메틸 옥사졸리디논의 제조

실시예 9의 생성물 1g을 N, N-디메틸포름아미드 35ml에 용해한후, 0℃에서 트리에틸아민 4.16ml을 가하였다. 4-디메틸아미노피리딘 촉매 0.1g을 가한후 메탄썰퍼닐클로라이드 2.3ml을 가하고, 10분간 교반한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여액을 감압농축하여 상기 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR : (DMSO-d₆, δppm) ; 5.65(1H, s), 4.7(1H, m), 3.65(1H, m), 3.22(1H, m), 3.2(2H, d), 3.0(3H, s)

실시예 11

(5R)-5-아세틸티오메틸옥사졸리디논의 제조

온도 0℃이하에서 60%수소화나트륨 0.34g을 N, N-디메틸포름아미드 20ml에 용해한후 티오아세트산 0.61ml을 가하였다. 10분간 교반한후 실시예 10의 생성물 1.67g을 가하였다. 실온에서 12시간 교반하고, 포화염수 40ml를 가한후 에틸아세테이트 50ml를 가해 3번 추출하고, 무수황산마그네슘으로 탈수하여 감압농축하였다. 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 0.9g을 얻었다.

수율 : 60%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 5.65(1H, s), 4.7(1H, d), 3.6(1H, m) 3.22(1H, d),5.5∼5.2(2H, m), 4.1(2H, m), 3.87(1H, m)

실시예 12

(5R)-5-멀캅도메틸 옥사졸리디논의 제조

실시예 11의 생성무리 170㎎을 메탄올 10ml에 용해한 후 나트륨티오썰페이트 170㎎을 가하였다. -30℃하에서 1N-수산화나트륨용액 1.16ml을 가하고 10분 후 1N-염산용액 1.16ml를 가하였다. 물 20ml를 가한후 에틸아세테이트 30ml를 가해 추출하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 정제없이 상기 표제화합물을 얻었다.

실시예 13

p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐)-메틸티오]-페넴-3-카르복실레이트의 제조

공지된 방법에 따라 제조된 설폭사이드 중간체(X) 0.5g을 아세토니트릴 15ml에 용해한 후, 나트륨티오썰페이트 0.5g을 가하였다. 0℃, 질소기류하에서 실시예 12의 생성물 0.48g을 가하였다. 디이소프로필에틸아민 0.39ml을 가하고 2시간동안 교반하였다. 물 30ml를 가하고 에틸아세테이트 40ml를 가해 추출하여 무수 황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하였다. 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 1)를 용출제로 사용해 크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물을 0.38g을 얻었다.

수율 : 69%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.7(2H, d),47(1H, m), 5.65(1H, s), 5.6(1H, d), 5.3∼5.05(2H, m), 4.1(1H, m), 3.75(1H, m), 3.65(1H, m), 3.25(2H, d), 3.22(1H, m), 1.1 (3H, d), 0.9∼0.8(9H, s), 0.05(6H, d)

실시예 14

p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)-메틸티오]-페넴-3-카르복실레이트의 제조

실시예13의 생성물 0.36g을 테트리하이드로 푸란 15ml에 용해한후 아세트산 0.35ml를 가하고 1M테트라부틸 암모늄풀로라이드 242ml을 가하여 20시간 동안 교반하였다. 포함염수 20ml을 가하고 에틸아세테이트 30ml를 넣고 추출한 후 포화탄산수소 나트륨용액 30ml와 포화소금물 30ml로 세척한후 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압농축하여 상기 표제화합물 280㎎을 얻었다.

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm), 8.15(2H, d), 7.7(2H, d), 7.58(1H, s), 5.5(1H, d), 5.3∼5.05(2H, m), 5.12(1H, m), 4.7(1H, m), 3.9(1H, m), 3.6(2H, m), 3.3∼2.9(3H, m), 1.1(3H, d),

실시예 15

(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)메틸티오]-페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 14의 생성물 280㎎을 에틸아세테이트 50ml에 용해한후, 0.2N 탄산수소나트륨용액 8.72ml을 가하고 10% W/W 팔라듐-탄소 촉매 290㎎을 가해 파르반응기에서 수소압 40psi로 40분동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 셀라이트를 세척하고 물층을 에틸아세테이트로 세척한후 물층을 동결걸조 하였다. 잔사를 소량의 물에 용해하여 역사 C-18실리카겔상에서 물을 용출제로 사용해 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 상기 표제화합물 98.6㎎을 얻었다.

수율 : 46%

¹H-NMR : (DMSO-d₆, δppm) ; 7.58(1H, s), 5.5(1H, d), 5.15(1H, m), 4.7(1H, m), 3.9(1H, m), 3.6∼3.5(2H, m), 3.3∼2.9(3H, m), 1.1(3H, d)

실시예 16

(5R)-5-벤질옥시카르보닐-3-메틸옥사졸리디논의 제조

실시예 2의 생성물 3g을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해한 후, 0℃에서 60%수소화나트륨 0.65g을 가하고 10분간 교반하였다. 요오드메탄 1.02ml를 가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 에틸아세테이트 50ml를 가하고 물로 세척하여 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하였다. 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 1.4g을 얻었다.

수율 : 44%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) : 7.6∼7.3(5H, m), 5.25(2H, s), 4.9(1H, m), 3.6(1H, m), 3.29(1H, m), 3.1(3H, s)

실시예 17

(5R)-5-카르복실-3-메틸옥사졸리디논의 제조

실시예 16의 생성물 1.15g을 테트라하이드로푸란 20ml을 용해한후 10% W/W 팔라듐-탄소 촉매 1.15g을 가해, 수소압 60psi에서 2시간 교반시켰다. 반용용매를 감압농축하여 정제없이 상기 표제화합물을 얻었다.

실시예 18

(3S,4R)-3-[1-(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(5R)-5-(메틸옥사졸리니노닐)카보티오]-1-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐리덴)메틸]아제티디논의 제조

온도 0℃하에서 실시예 17의 생성물 700㎎을 디클로로메탄 30ml에 용해한후 60% 수소화나트륨-350㎎을 가한다. -30℃에서 피리딘 0.4ml와 티오닐클로라이드 0.35ml를 가한다. 공지된 방법으로 합성된 은(3S,4R)-3-[1-(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐리덴)-메틸]아제티딘-2-온-4-티오레이트 4g을 반용용액에 가한후 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트 60ml를 가하고 포화탄산수소나트륨용액, 포화염수 순서로 세척한 후 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하였다. 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(2 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 516㎎(62%) 얻었다.

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.7∼7.1(17H,m), 6.1(H, m), 5.5(1H, d), 5.4∼5.1(2H, m), 5.0(1H, m), 4.3(1H, m), 4.1(1H, m), 3.8(1H, m), 3.2(3H, s), 1.1(3H, d), 0.8(9H, s), 0.05(6H, d)

실시예 19

p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 18의 생성물 1.6g을 톨루엔 100ml에 용해한후, 70℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응용액을 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(6 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 목적화합물 750㎎을 얻었다.

수율 : 70%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.2(2H, d), 7.6(2H, d), 6.05(1H, dd), 5.65(1H, d), 5.4∼5.15(2H, m),4.5(1H, t), 4.25(1H, m), 3.85(2H, m), 3.2(3H, s), 1.2(3H, d), 0.7(9H, s), 0.04(6H, d)

실시예 20

p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐)]-페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 19의 생성물 750㎎을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해하고 아세트산 0.76ml을 가하고 1M 테트라부틸 암모늄 플로라이드 5.32ml을 가하였다. 실온에서 20시간 교반후 포화염수를 넣고, 에틸아세테이트로 추출한 다음 포화탄산수소나트륨, 포화염수 순서로 세척하였다. 무수 황산마그네슘을 가해 탈수하고 감암농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 370㎎ 얻었다.

수율 : 62%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.7(2H, d), 6.16(1H, m), 5.7(1H, d), 5.5∼5.2(2H, m),4.1(2H, m), 3.87(1H, m), 3.45(1H, m), 3.2(3H, s), 1.35(3H, d)

실시예 21

나트륨(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노릴)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 20의 생성물 370㎎을 테트라하이드로푸란 15ml에 용해하고 10% W/W 팔라듐-활성탄소 370㎎ 촉매하에서 0.2M 탄산수소나트륨용액 12.3ml를 가해 파르 반응기에서 수소압 40psi로 30분간 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 에틸아세테이트 0.2M 탄산수소나트륨, 물 순서로 세척하였다. 여액을 합하여 디클로로메탄으로 세척한 다음 동결건조한후 소량의 물에 녹여 역상 C-18 실리카상에서 물을 용출제로 사용해 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 상기 표제화합물 144㎎을 얻었다.

수율 : 52%

¹H-NMR : (DMSO-d₆, δppm) : 6.42(1H, m), 5.48(1H, d), 5.12(1H, d), 3.87(1H, m), 3.75(1H, m).3.52(1H, m), 3.2(4H, m), 1.1(3H, d)

실시예 22

(5R)-5-하이드록시메틸-3-메틸옥사졸리디논의 제조

실시예 16의 생성물 4g을 메탄올 50ml에 용해한 후 보론수소화나트륨 1.93g을 가하였다. 수소기류하에서 온도를 40℃로 유지시키고, 2시간동안 교반하였다.

감압농축하여 실리카겔상에서 에틸아세테이트 -메탄올(10 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 2g을 얻었다.

수율 : 90%

¹H-NMR : (DMSO-d₆, δppm) ; 5.1(1H, m), 4.55(1H, m), 3.5(1H, m), 3.3(2H, d), 3.2(4H, m)

실시예 23

(5R)-5-메탄썰퍼닐옥시메틸-3-메틸옥사졸리디논의 제조

실시예 22의 생성물 2g을 N, N-디메틸포름아미디 5ml에 용해한 후, 0℃에서 트리에틸아민 7.4ml을 가하였다. 4-디메틸아미노피리딘 촉매 0.2g을 가한후 메탄썰퍼닐클로라이드 4.13ml을 가하고 10분간 교반후 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 여액을 감압농축하여 상기 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR : (DMSO-d₆, δppm) ; 4.7(1H, m), 3.65(1H, m), 3.22(1H, m), 3.2(5H, m), 3.0(3H, s)

실시예 24

(5R)-5-아세틸티오메틸-3-메틸옥사졸리디논의 제조

0℃하에서, 60% 수소화나트륨 0.68g을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해한 후 티오아세트산 1.2ml를 가하였다. 10분간 교반 후 실시예 23의 생성물 3.5g을 가하였다. 실온에서 12시간 교반하고, 포화염수 50ml를 가한후 에틸아세테이트 60ml를 가해 3번 추출하였다. 무수황산마그네슘을 넣어 탈수한 후 감압농축하였다. 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(2 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 2.1g을 얻었다.

수율 : 65%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 4.7(1H, m), 3.6(1H, m), 3.22(1H, m), 3.2(5H, m), 2.3(3H, s)

실시예 25

(5R)-5-멀캅토메틸-3-메틸옥사졸리디논의 제조

실시예 24의 생성물 2.1g을 메탄올 30ml에 용해한 후 나트륨티오썰페이트 1g을 가하였다. -30℃하에서 1N-수산화나트륨용액 11ml를 가하고 10분 후 1N-염산용액 11ml을 가하였다. 물 40ml를 가한후 에틸아세테이트 50ml를 가해 추출하였다.

무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 정제없이 상기 표체화합물 1.3g을 얻었다.

수율 : 80%

실시예 26

P-니트로벤질 (5R,6S)-6-[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[((5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐))-메틸티오]-페넴-3-카복실레이트의 제조

공지된 방법에 따라 제조된 설폭사이드중간체(X) 2.7g을 아세토니트릴 60ml에 용해한후 나트륨 티오썰페이트 1.5g을 가하였다. 0℃, 질소기류하에서 실시예 25의 생성물 1.3g을 가하고 디이소프로필레틸아민 1.53ml를 가해 2시간동안 교반하였다.

물 80ml를 가하고 에틸아세테이트 100ml를 가해 추출하고 무수황산마그네슘을 넣고 탈수한 후 감압농축하였다. 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(2 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 1.9g을 얻었다.

수율 : 60%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.7(2H, d), 5.6(1h, D), 5.3∼5.05(2H, d), 4.7(1H, m), 4.1(1H, m), 3.75(1H, m), 3.65(1H, m), 3.25∼3.2(6H, m), 1.1(3H, d), 0.9∼0.8(9H, s), 0.05(6H, d)

실시예 27

p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐))-메틸티오]-페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 26의 생성물 1.9g을 테트라하이드로푸란 40ml에 용해한 후, 아세트산 1.6ml를 가하고 1M 테트라부틸 암모늄플로라이드 11.7ml를 가하여 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 80ml를 가해 포화염수, 포화탄산수소나트륨, 포화염수 순서로 세척한후 무수 황산마그네슘을 넣고 탈수한 후, 감압농축하여 실리카겔상에서 헥산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용하 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 1.2g을 얻었다.

수율 : 82%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.7(2H, d), 5.5(1H, d), 5.3∼5.05(2H, m), 5.12(1H, m), 4.7(1H, m), 3.9(1H, m), 3.6(2H, m), 3.3∼2.9(6H, m), 1.1(3H, d)

실시예 28

나트륨(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐))-메틸티오]-페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 27의 생성물 1.2g을 에틸아세테이트 50ml에 용해한후, 0.2N 탄산수소나트륨용액 3.15ml를 가하고, 10% W/W 팔라듐-탄소촉매 1.2g을 가해, 파르반으기에서 수소압 40psi로 40분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 물충을 에탈아세테이트로 세척한후 동결건조 하였다. 잔사를 소량의 물에 녹여 역상 C-18실리카겔상에서 물을 용출제로 사용해 크로마토그래피 하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 상기 표제화합물 0.42g을 얻었다.

수율 : 45%

¹H-NMR : (DMSO-d₆, δppm) ; 5.5(1H, d), 5.15(1H, m), 4,7(1H, m), 3.9(1H, m), 3.6∼3.5(2H, m), 3.3∼2.9(6H, m), 1.1(3H, d)

실시예 29

(5R)-5-카르복실-3-페닐옥사졸리디논의 제조

공지된 방법으로 합성된 (5R)-5-하이드록시메틸-3-페닐옥사졸리디논 5.2g을 사염화탄소 30ml, 물 45ml에 용해한후 과요오드산나트륨 23.6g을 가하고 루데늄트리클로라이드 하이드레이트 0.26g을 가하였다. 실온에서 2시간동안 교반후 물 100ml을 가하였다. 디클로로메탄으로 150ml씩 3번 추출하고 무수황산마그네슘을 넣어 탈수한 후 감압농축하여 정제없이 상기 표제화합물 4.5g을 얻었다.

실시예 30

(3S,4R)-3-[1-(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(5R)-5-(3-페닐옥사졸리니노닐)카보티오]-1-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐리덴)메틸]아세티디논의 제조

0℃하에서 실시예 29의 생성물 1.82g을 디클로로메탄 60ml을 용해한 후, 60% 수소화나트륨 0.36g을 가하였다. -30℃에서 피리딘 0.71ml와 티오닐 클로라이드 0.64ml을 가한 후 2시간 교반하고 실온에서 1시간 교반하였다. 합성된 은(3S,4R)-3-[1-(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-[4-니트로벤질옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐리덴)메틸]아제티딘-2-온-4-티오레이트 8.2g을 반응용액에 가한후 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트 100ml을 가하고 포화탄산수소나트륨용액, 포화연수 순서로 세척한후 무수황산 마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축 화였다. 실리카겔상에 핵산-에틸아세테이트(2 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 4.7g을 얻었다.

수율 : 60%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.7∼7.1(22H, m), 6.1(1H, m), 5.5(1H, d), 5.4∼5.1(2H, m), 5.0(1H, m), 4.3(1H, m), 4.1(1H, d), 3.8(1H, m), 1.1(3H, d), 0.8(9H, s), 0.05(6H, d )

실시예 31

p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(5R)-5-(3-페닐옥시졸리디노닐)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실지예 30의 생성물 4.7g을 톨루엔 200ml에 용해한후, 70℃에서 12시간동안 환류하였다. 반응용액을 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(6 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 장기 표제화합물 2.3g을 얻었다·

수율 : 72%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.2(2H, d), 7.6(2H, d), 7.5∼ 7.1(5H, m), 6.05(1H, m), 5.6(1H, d), 5.4∼5.1(2H, m), 0.45(1H, t), 4.25(1H, m), 3.75(2H, m), 1.2(3H, d), 0.8(9H, s), 0.05(6H, d )

실시예 32

p-니트로벤질 (5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-페닐옥사졸리디노닐)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 31의 생성물 2.3g을 테트라하이드로푸란 80ml에 용해하고 아세트산 2.1ml가 1M-테트라부틸암모늄플로라이드 14.7ml을 가하였다. 실온에서 20시간 교반후 에틸아세테이트 100ml를 넣고 포화염수, 포화탄산수소나트륨, 포화염수 순서로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 1.13g을 얻었다.

수율 : 60%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.15(2H, d), 7.7(2H, d), 7.5∼7.1(5H, m), 6.15(1H, m), 5.7(1H, d), 5.5∼5.2(2H, m), 4.1(2H, m), 3.87(1H, m), 3.45(1H, m), 1.35(3H, d)

실시예 33

나트륨(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5(3-페닐옥사졸리디노닐)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 32의 생성물 1.13g을 에틸아세테이트 50ml에 용해하고 0.2N 탄산수소나트륨용액 28.7ml를 가하고 10% W/W 팔라듐-탄소 촉매 1.13g을 가해파르 반응기에서 수소압 40psi로 40분동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과고, 물층을 에틸 아세테이트로 세척한후 동결건조 하였다. 잔사를 소량의 물에 녹여 역상 C-18실리카겔상에서 물을 용출제로 사용해 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 상기 표제화합물 0.35g을 얻었다.

수율 : 40%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 7.5∼7.1(5H, m), 6.42(1H, m), 5.48(1H, d), 5.12(1H, d), 3.87(1H, m), 3.75(1H, m), 3.25(1H, m), 3.2(1H, m), 1.1(3H, d)

실시예 34

(5R)-5-메탄썰퍼닐옥시메틸-3-페닐옥사졸리디논의 제조

(5R)-5-하이드록시메틸-3-페닐옥사졸리디논 1g을 디클로로메탄에 용해하고 트리에틸아민 0.79ml을 가하였다. 0℃에서 메탄썰퍼닐클로라이드 0.44ml를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 물, 포화염수 순서로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하고, 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 1.33g을 얻었다.

수율 : 95%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=1 : 1), Rf=0.45

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 7.5∼7.1(5H, m), 4.9(1H, m), 4.5(2H, m), 4.2∼4.1(1H, m), 3.9∼3.8(1H, m), 3.0(3H, s)

실시예 35

0℃하에서 60%수소화나트륨 0.14g을 N, N-디메틸포름아미드 20ml에 용해한 후, 타올아세트산 0.5ml을 가해 10분간 교반하였다. 실시예 34의 생성물 1.33g을 N, N-디메틸포름아미드 10ml에 용해한후 반응용액에 가하였다. 65℃에서 5시간 교반하고 물을 가하여 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기표제화합물 1.1g을 얻었다.

수율 : 86.1%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=6 : 1), Rf=0.2

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 7.45∼7.15(5H, m), 4.0(1H, t), 3.25(2H, m), 2.3(3H, s), 3.6(1H, m)

실시예 36

(5R)-5-멀캅토메틸-3-페닐옥사졸리디논의 제조

실시예 35의 생성물 0.93을 메탄올 15ml에 용해하고 소량의 나트륨 티오썰페이트를 가하였다. 0℃에서 1N-수산화나트륨용액 4.07ml를 가하고 5분간 교반후 1N-염산용액 4.07ml를 가하였다. 에틸아세테이트 20ml를 가하고 물로 세척한후 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압농축하여 정제없이 상기 화합물을 얻업다.

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=2 : 1), Rf=0.52

실시예 37

p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[((5R)-5-(3-페닐옥사졸리디노닐))-메틸티오]-페넴-3-카복실레이트의 제조

일련의 과정을 거치 생성된 설폭사이드 중간체(X)를 아세토니트릴 20ml에 용해하고 실시예 36의 생성물 0.78g을 가하였다. 0℃에서 디이소프로필에틸아민 0.97ml을 가하고 1시간30분동안 교반하였다. 에틸아세테이트 30ml을 가하고 포화염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(2 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물

0.85g을 얻었다.

수율 : 68.3%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=2 : 1), Rf=0.45

¹H-NMR : (CDC1₃. δppm) ; 8.2(2H, d), 7.6(2H, d), 7.5∼7.1(5H, m), 5.7(1H, d), 5.4∼5.1(2H, m), 4.9∼4.8(1H, m), 4.3∼4.1(2H, m), 3.85(1H, m), 3.75(1H, m), 3.4∼3.3(2H, m), 1.2(3H, d), 0.05(6H, d)

실시예 38

p-니트로벤질 (5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-(3-페닐옥사졸리디노닐))-메틸티오]-페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 37의 생성물 0.85g을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해한후 아세트산 0.72ml, 1M-테트라부틸암모늄플로라이드 5.04ml를 차례로 가하였다. 실온에서 12시간 교반후 에틸아세테이트 30ml를 가하고 포화염수, 포화탄산 수소나트륨, 포화염수 순서로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 탈수하고, 핵산 ; 에틸아세테이트(1 : 1)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 0.51g을 얻었다.

수율 : 72.5%

TLC(핵산 ; 에틸아세테이트=1 : 1), Rf=0.12

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 8.2(2H, d), 7.6(2H, d), 7.5∼71.(5H, m), 5.75(1H, d), 5.5∼5.1(2H, m), 4.9∼4.8(1H, m), 4.3∼4.1(2H, m), 3.85∼3.75(2H, m), 3.4∼3.3(2H, d), 1.2(3H, d )

실시예 39

나트륨(5R,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸-2-[((5R)-5-(3-테닐옥사졸리디노닐))-메틸티오]-페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 38의 생성물 0.51g을 에틸아세테이트 20ml에 용해한후, 0.2M-탄산수소나트륨 12.65ml를 가하고 10% W/W 팔라듐-탄소 촉매 0.51g을 가하였다. 수소압 40psi하에서 90분 교반시킨후, 셀라이트를 통해 여과하고 에틸아세테이트로 세척한후 물층을 동결건조 하였다. 생선된 잔사를 소량의 물에 녹여 역상 C-18 실리카겔상에서 물을 용출제로 사용해 크로마토그래피 하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 사이 표제화합물 0.17g을 얻었다.

수율 : 40%

TLC(아세토니트릴 : 물=4 : 1), Rf=0.74

¹H-NMR : (DSMO-d₆, δppm) ; 7.5∼7.1(5H, m), 5.75(1H, d), 4.9∼4,8(1H, m), 4.3∼4.1(2H, m), 3.85∼3.75(2H, m), 3.4∼3.3(2H, d), 1.2(3H, d)

실시예 40

요오드메틸피발레이트의 제조

요오드나트륨 3.98g을 아세토니트릴 19ml에 용해한후, 40℃에서 클로로메틸 피발레이트 1.9ml를 가하였다. 30분 교반한후 고체를 여과하고 여액을 감압농축하였다. 페트로늄에테르 110ml를 가한후 5% 나트륨티오 썰페이트 용액으로 2번 세척하였다. 무수황산마그네슘을 넣어 가해 탈수하고 감압농축하여 상기 표제화합물 1.76g을 얻었다.

수율 : 54.7%

TLC(클로로포름 : 메탄올=10 : 1), Rf=0.95

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 5.7(2H, s), 1.25(9H, s)

실시예 41

요오드에틸피발레이트의 제조

요오드나트륨 2.91g을 아세토니틀릴 15ml에 용해한후, 40℃에서 클로로에틸 피발레이트 1.6g을 가하였다. 30분 교반한 후 고체를 여과하고 여액을 감압농축 하였다. 페트롤륨에테르 100ml을 가한후 5% 나트륨티오썰페이트용액으로 2번 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 목적화합물 0.47g을 얻었다.

수율 : 19%

¹H-NMR : (CDC1₃, dppm) ; 5.7(1H, s), 1.6(3H, d), 1.25(9H, s)

실시예 42

아세톡시메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 8의 생성물 35㎎을 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한후 브로모메틸아세데이트 0.01ml를 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 에틸아세데이트 10ml를 가하고 물로 세척한후 무수황산마그네슘으로 탈수하여 감압농축하였다. 실리카겔상에서 에틸아세테이트-메탄올(10 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 20.5㎎을 얻었다.

수율 : 50%

TLC(에틸아세테이트 : 메탄올=10 : 1), Rf=0.72

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 6.25(1H, s), 6.1∼6.0(1H, m), 5.9∼5.8(2H, m), 5.65(1H, d), 4.3∼4.1(2H, m), 3.8(1H, m), 3.5∼3.4(1H, m), 2.5(1H, s), 2.1(3H, s), 1.3(3H, d)

실시예 43

피발로일옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 8의 생성물 35㎎을 N, N-다메틸포름아마이드 1ml 용해한 후, 실시예 40의 생성물 27.16㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml를 가하여 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 에틸아세테이트-메탄올(10 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 22.5㎎을 얻었다.

수율 : .49.4%

TLC(에틸아세테이트 : 메탄올=10 : 1), Rf=0.7

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 625(1H, s), 6.1∼5.95(1H, m), 5.9∼5.8(2H, m), 5.65(1H, d), 4.25∼4.05(2H, m), 3.8(1H, m), 3.45∼3.4(1H, m), 2.5(1H, s), 1.3(3H, d), 1.2(9H, S)

실시예 44

피발로일옥시에틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 8의 생성물 46.3㎎을 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한후, 실시예 41의 생성물 35.5㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 20ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 에틸아세테이트-메탄올(10 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 12.1㎎을 얻었다.

수율 : 20%

TLC(에틸아세테이트 : 메탄올=10 : 1), Rf=0.64

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 6.9(1H, m), 6.1∼5.9(2H, m), 5.65(1H, d), 4.2∼4.0(2H, m), 3.8(1H, m), 3.45(1H, m), 1.5(3H, m), 1.3(3H, m), 1.2(9H, m)

실시예 45

아세톡시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)-메틸티오]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 15의 생성물 96.1㎎을 N, N-디메틸포름아미드 2ml에 용해한후, 브로모메틸아세테이트 0.03ml을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 20ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 에틸아세테이트-메탄올(10 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 43.8㎎을 얻었다.

수율 : 40%

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 5.8(2H, m), 5.65(1H, d), 5.5(1H, s), 4.85(1H, m), 4.2(1H, m), 3.75(2H, m), 3.4(2H, m), 3.15(1H, m), 2.5(1H, s), 2.1(3H, s), 1.3(3H, d)

실시예 46

피발로일옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)-메틸티오]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 15의 생성물 86㎎을 N, N-디메틸포름아미드 2ml에 용해한 후, 실시예 40의 생성물 57.64㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 20ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 에틸아세테이트-메탄을(10 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 82.5㎎을 얻었다.

수율 : 78%

TLC(에틸아세테이트 : 메탄올=10 : 1), Rf=0.55

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 5.85∼5.75(2H, m), 5.6(1H, d), 4.85∼4.7(1H, m), 4.2∼4.0(2H, m), 3.75∼3.6(2H, m), 3.4∼3.2(2H, m), 1.25(3H, d), 1.15(9H, s)

실시예 47

피발로일옥시에틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)-메틸티오]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 15의 생성물 82.8㎎을 N, N-디메틸포름아미드 2ml에 용해한후, 실시예 41의 생성물 58.9㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 20ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 에틸아세테이트-메탄올(10 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 28.8㎎을 얻었다.

수율 : 27%

TLC(에틸아세테이트 : 메탄올=10 : 1), Rf=0.55

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 6.9(1H, m), 5.9(1H. s), 5.69(1H, d), 4.85(1H, m), 4.3∼4.1(2H, m), 3.8∼3.7(2H, m), 3.5∼3.4(1H, m), 3.3(1H, m), 1.5(3H, d), 1.3(3H, m), 1.2(9H, m)

실시예 48

아세톡시메틸(5R,6S)-6-[(1R )-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐)페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 21의 생성물 40㎎을 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한 후, 브로모메틸아세테이트 0.02ml를 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 에틸아세테이트-메탄올(10 : 1)을 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 23㎎을 얻었다.

수율 : 54%

TLC(에틸아세테이트 : 핵산=2 : 1), Rf=0.4

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 6.9(1H, m), 5.9∼5.8(2H, m), 5.65(1H, d), 4.3∼4.05(2H, m), 3.8(1H, m), 3.4(1H, m), 3.2(3H, s), 2.5(1H, s), 2.1(3H, s), 1.3(3H, d)

실시예 49

피발로일옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3 -메틸옥사졸리디노닐)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 21의 생성물 40㎎을 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한 후, 실시예 40의 생성물 29㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에탈아세테이트(1 : 12)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 29.7㎎을 얻었다.

수율 : 63%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=1 : 1), Rf=0.35

₁H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 6.1∼5.95(1H, m), 5.9∼5.8(2H, m), 5.65(1H, d), 4.25∼4.05(2H, m), 3.8(1H, m), 3.45∼3.4(1H, m), 3.2(3H, s), 2.5(1H, s), 1.3(3H, d), 1.2(9H, S)

실시예 50

피발로일옥시에틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 21의 생성물 40㎎을 N, N-디메틸포름아마이드 1ml에 용해한 후, 실시예 41의 생성물 30.7㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그레피법으로 분리하여 상기 표제화합물 34㎎을 얻었다.

수율 : 70%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=1 : 2), Rf=0.33

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 6.9(1H, m), 6.1(1H, m), 5.65(1H, d), 4.2.0(2H, m), 3.8(1H, m), 3.45(1H, m), 3.2(3H, s), 2.5(1H, s), 1.5(3H, m), 1.3(3H, m), m 1.2(9H, m)

실시예 51

아세톡시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐))-메틸티오]-페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 28의 생성물 40㎎을 N, N-디메틸포름아이드 1ml에 용해한 후, 브로모메틸아세테이트 0.01ml를 가하였다. 실온에서 24시칸 교반후 에틸아세테이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하였다. 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 21.6㎎을 얻었다.

수율 : 50%

TLC(핵산 : 에밀아세테이트=1 : 2), Rf=0.35

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 5.8(2H, m), 5.65(1H, d), 4.85(1H, d), 4.2(1H, m), 3.75(2H, m), 3.4(2H, rn), 3.2(3H, s), 3.15(1H, m), 2.5(1H, s), 2.1(3H, s), 1.3(3H, d), 2.5(1H, s)

실시예 52

피발로일옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐))-메틸티오]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 28의 생성물 40㎎을 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한후, 실시예 40의 생성물 26.6㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반한후, 에틸아세데이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔 상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 38.1㎎을 얻었다.

수율 : 78%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=1 : 2), Rf=0.33

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 5.85∼5.75(2H, m), 5.6(1H, d), 4.85∼4.7(1H, m), 4.2∼4.0(2H, m), 3.753.6(2H, m), 3.15(3H, m), 3.15(3H, s), 1.25(3H, d), 1.15(9H, s)

실시예 53

피발로일옥시에틸(5R,6S)-6[(1R)-1-하이드록시에틸-2-[((5R)-5-(3-메틸옥사졸리디노닐))메틸티오]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 28의 생성물 40㎎을 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한후, 실시예 41의 생성물 28.2㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세데이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 31.2㎎을 얻었다.

수율 : 64%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=1 : 2), Rf=0.3

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 6.9(1H, m), 5.69(1H, d), 4.85(1H, m), 4.3∼4.1(1H, m), 3.8∼3.7(2H, m), 3.5∼3.4(1H, m), 3.3(1H, m), 3.2(3H, s), 1.5(3H, d), 1.3(3H, m), 1.2(9H, m)

실시예 54

아세톡시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-페닐옥사졸리디노닐)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 33의 생성물 40㎎ N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한 후, 브로모메틸아세테이트 0.01ml를 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기표제화합물을 20.1㎎을 얻었다.

수율 : 45%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=1 : 2), Rf=0.4

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 7.5∼7.1(5H, m), 6.0(1H, m), 5.9∼5.8(2H, m), 5.65(1H, d) 4.3∼4.05(2H, m), 3.8(1H, m), 3.4(1H, m), 2.5(1H, s), 2.1(3H, d), 1.3(3H, d)

실시예 55

피발로일옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-페닐옥사졸리디노닐)]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 33의 생성물 40㎎을 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한 후, 실시예 40의 생성물 26.6㎎를 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하여 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 26.2㎎을 얻었다.

수율 : 53.5%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=1 : 2), Rf=0.35

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 7.5∼7.1(5H, m), 6.1∼5.95(1H, m), 5.9∼5.8(2H, m), 5.65(1H, d), 4.25∼4.05(2H, m), 3.8(1H, m), 3.45∼3.4(1H, m), 2.5(1H, s), 1.3(3H, d), 1.2(9H, s)

실시예 56

피발로일옥시에틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-페닐옥사졸리디노닐)]-페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 33의 생성물 40㎎을 N, N-매틸포름아미드 1ml에 용해한후, 실시예 41의 생성물 28.2㎎를 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마트그레피법으로 분리하여 상기 표제화합물 30.2㎎을 얻었다.

수율 : 60%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=1 : 2), Rf=0.32

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 7.5∼7.1(5H, m), 6.9(1H, m), 6.1(1H, m), 5.65(1H, d), 4.2∼4.0(2H, m), 3.8(1H, m), 3.45(1H, m), 2.5(1H, s), 1.5(3H, m), 1.3(3H, m), 1.2(9H, m)

실시예 57

아세톡시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-페닐옥사졸리디노닐))-메틸디오]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 39의 생성물 40㎎을 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한후, 브로모메틸아세테이트 0.009ml을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml를 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 21㎎을 얻었다.

수율 : 47%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트=1 : 2), Rf=0.4

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 7.5∼7.1(5H, m), 5.8(2H, m), 5.65(1H, d), 4.85(1H, m), 4.2(1H, m), 3.75(2H, m), 3.4(2H, m), 3.15(1H, m), 2.5(1H, s), 2.1(3H, s), 1.3(3H, d)

실시예 58

피발로일옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3 -페닐옥사졸리디노닐))-메틸티오]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 39의 생성물 40㎎을 N, N-디메틸포름아마이드 1ml에 용해한후, 실시예 40의 생성물 22.2㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml을 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 33.8㎎을 얻었다.

수율 : 70%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트), Rf=0.35

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 7.5∼7.1(5H, m), 5.58∼5.75(2H, m), 5.6(1H, d), 4.85∼4.7(1H, m),4.2∼4.0(2H, m), 3.75∼3.6(2H, m), 3.4∼3.2(2H, m), 1.25(3H, d), 1.15(9H, s)

실시예 59

피발로일옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-(3-페닐옥사졸리디노닐))-메틸티오]페넴-3-카복실레이트의 제조

실시예 39의 생성물 82.8㎎을 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 용해한후, 실시예 41의 생성물 23.5㎎을 가하였다. 실온에서 24시간 교반후 에틸아세테이트 10ml을 가하고 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 가해 탈수하고 감압농축하여 실리카겔상에서 핵산-에틸아세테이트(1 : 2)를 용출제로 사용해 컬럼크로마토그래피법으로 분리하여 상기 표제화합물 32.2㎎을 얻었다.

수율 : 65%

TLC(핵산 : 에틸아세테이트), Rf=0.33

¹H-NMR : (CDC1₃, δppm) ; 7.5∼7.1(5H, m), 6.9(1H, m), 5.69(1H, d), 4.85(1H, m), 4.3∼4.1(2H, m), 3.8∼3.7(2H, m), 3.5∼3.4(2H, m), 3.3(1H, m), 1.5(3H, d), 1.3(3H, m), 1.2(9H, m)

Claims

구조식(1)의 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]-3-카복실-2-페넴 유도체 화합물.

(윗식에서, R은 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 아릴 산소 질소 또는 황으로 치환 된 고리 화합물이며, R₁은 수소이거나 또는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 기를 포함한다.)
제1항에 있어서, 에스테르형성 기인 R₁은 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 글리사이클록시메틸, 페닐글리사이클록시메틸, 티에닐글리사이클록시메틸, 아세톡시메틸, 피바로일옥시메틸 또는 피발로일옥시에틸인 것을 특징으로 하는 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐]-3-카복실-2-페넴 유도체 화합물.
다음 구조식(Ⅵ)의 은(3S,4R)-3-[1-(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-[1-(4-니트로벤젠옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐리덴)메틸]아제티딘-2-온-4-티오레이트를 다음 구조식(XX)의 클로로(5R)-5-카르복시리-3-메틸옥사졸리디논과 반응시켜, 다음 구조식(Ⅶ)의 (3S,4R)-3-[1-(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(5R)-5-(3-t-부틸디페닐실릴옥사졸리디노닐)카보티오]-1-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-1-(트리페닐포스포란닐리덴)메틸]아제티디논을 제조하는 단계와,

(상기식에서, R은 상기한바와 동일하고, PNB는 p-니트로벤질기이다.)

얻어진 상기의 식(Ⅶ)의 화합물을 불활성 용매중에서 환류하여 고리화된 다음 구조식(Ⅷ)의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(5R)-5-(3-t-부틸디페닐실릴옥사졸리디노닐)]페넴-3-카르복실레이트를 제조하는 단계와,

(상기식에서, R 및 PNB는 상기한 바와 같다.)

얻어진 상기의 구조식(Ⅷ)의 화합물을 용매로 테트라하이드로푸란 용매에 용해하고, 아세트산과 테트라알킬암모늄플로라이드를 가하여 실온에서 반응시켜 다음 구조식(Ⅸ)의 p-니트로벤질(5R,6S)-[(1R)-1-t-하이드록시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디노닐)]페넴-3-카르복실레이트를 제조하는 단계와,

(상기식에서, R 및 PNB는 상기한 바와 같다.)

얻어진 상기의 구조식(Ⅸ)의 화합물을 가수소분해용 용매에 용해한후, 팔라듐-탄소 촉매하 탄산수소나트륨을 가하고 수소압하에 반응시키는 것으로 이루어지는 다음 구조식(I)의 화압물의 제조방법.

(윗식에서, R및 R₁은 상기한 바와 동일한다.)
제3항에 있어서, 구조식(Ⅶ)의 화합물을 환류하는 불활성 용매는 클로로포름, 톨루엔, 디클로로메탄, 자일렌 또는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 구조식(I )의 화합물의 제조방법.
제3항에 있어서, 구조식(Ⅷ)화합물의 가수소분해용 용매는 매탄올등의 저급알칸올, 테트라히드로푸란 및 디옥산등의 에테르, 에틸아세테이트 및 부틸 아세테이트등의 저분자량 에스테르, 물 및 이들 용매의 혼합물인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물의 제조방법.
다음 구조식(Ⅱ)의 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드로가시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)메틸티오]-3-카복실-2-페넴 유도체 화합물.

(윗식에서, R은 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 아릴, 산소 질소 또는 황등으로 치환된 고리 화합물이며, R₁은 수소이거나 또는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 군을 포함한다.)
제5항에 있어서, 에스테르형성 기인 R₁은 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 글리사이클록시메틸, 페닐글리사이클록시메틸, 티에닐글리사이클록시멘틸, 아세톡시메틸, 피바로일옥시메틸 또는 피발로일옥시에 틸인 것을 특징으로 하는 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)메틸티오]-3-카복실-2-페넴 유도체 화합물.
다음 구조식(X)의 설폭사이드 화합물을 극성용매에 용해한 후, 35 내지 -50℃온도에서 아민류의 염기를 첨가하고, 질소기류하 다음 구조식(XXX)의 (5R)-5-멀캅토메틸-3-옥사졸리디논의 화합물을 첨가 반응하여 다음 구조식(XI)의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(5R)-5-옥사졸리디닐)-메틸티오]-페넴-3-카르복실레이트를 제조하는 단계와,

(상기식에서, R 및 PNB는 상기한 바와 같고, R₂는 -CH₂CH₃이다.)

상기의 구조식(XI)의 화합물을 테트라하이드로푸란에 용해한후, 아세트산 및 테트라알킬암모늄플로라이드를 가하여 반응시켜, 다음구조식(XII)의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[((5R)-5-옥사졸리디노닐)-메틸티오]페넴-3-카르복실레이트를 제조하는단계와,

(상기식에서, R 및 PNB는 상기한 바와 같다.)

상기 구조식(XII)의 화합물을 가수소분해용 용매에 용해한후, 팔라듐-탄소 촉매하 탄산수소나트륨을 가하고 수소압하에 반응하는 것으로 이루어진 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법.

(윗식에서, R 및 R₁은 상기한 바와 동일하다.)
제7항에 있어서, 상기 구조식(X)의 설폭사이드 화합물을 용해하는 극성용매가 에탄올 또는 아세토니트릴인 것을 특징으로하는 구조식(Ⅱ) 화합물의 제조방법.
제7항에 있어서, 구조식(XII) 화합물의 가수소분해용 용매는 매탄올등의 저급알칸올, 테트라히드로푸란 및 디옥산등의 에테르, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트등의 저분자량 에스테르, 물 및 이들 용매의 혼합물인 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법.