JP3296845B2 - アミノオキシピロリジニルチオカルバペネム化合物 - Google Patents

アミノオキシピロリジニルチオカルバペネム化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なカルバペネム抗生
物質に関し、さらに詳しくは、式Ｉ：
【化４】 （式中、Ｒは置換されていてもよいアミノ基；Ｒ1は水
素原子または低級アルキル基；Ｒ2は水素原子またはヒ
ドロキシ保護基；Ｒ3は水素原子、イミノ保護基または
イミノ置換基；Ｒ4は低級アルキレン基；Ｒ5は水素原子
またはカルボキシ保護基；波線はＲまたはＳ配置の結合
手を表わす）で示されるアミノオキシピロリジニルチオ
カルバペネム化合物またはその塩、およびその製造方法
に関する。
【０００２】
【従来技術】２位にピロリジニルチオ置換基を有するカ
ルバペネム抗生物質は既知であり、例えば特開昭６３−
１７９８７６号公報等に記載されている［例えば、（５
Ｒ，６Ｓ）−２−ホルムイミドイルアミノエチルチオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸（イミペネム）、（５Ｒ，６Ｓ）
−２−［１−（１−アセトイミドイル）ピロリジン−３
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸（ＣＳ５３３）、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジ
メチルアミノカルボニルピロリジン−３−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバ−２−ペネム−３−カルボン酸（ＳＭ７３ ３
８）］、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］−（１，２，４−ト
リアゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ−２−ペネム−
３−カルボキシレ−ト（ＬＪＣ１０６２７）］。しかし
ながら、新たな耐性菌の出現等により、新規で抗菌活性
の優れた抗生物質の開発は絶えず望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規かつ
有用なカルバペネム抗生物質の開発を目的として鋭意研
究を重ね、唯１個のアミノオキシアルキル置換基を有す
るピロリジニルチオ基を２位に有する新規な化合物を合
成した。該化合物Ｉはインビトロでグラム陰性菌に対し
て優れた抗菌作用を発揮すると共に、インビボでは良好
な体内動態、優れた感染治療効果、高い化学的および代
謝安定性を達成していることを見出した。
【０００４】以下に本発明化合物等の定義に用いた語句
を説明する。本明細書中、Ｒで示されるアミノ基の置換
基としては、炭素数１〜１０個の一価のアミノ置換基
（例、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
基、置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルス
ルホニル基、置換されていてもよいスルファモイル基、
好ましくはメチル、アセチル、カルボメトキシ、Ｎ−メ
チルカルバモイル、メタンスルホニル、スルファモイル
等）および炭素数１〜１０の二価のアミノ置換基（例、
アルキリデン基、環状ジアシル基、好ましくはエチリデ
ン、フタリル等）を挙げることができる。Ｒはこれら一
価のアミノ置換基の１個または２個、２価のアミノ置換
基の１個により置換されいてもよい。
【０００５】アルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖また
は分枝鎖状飽和炭化水素基であって、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、１，２−ジメチルブチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチルなどを指す。アルキレン基とは、炭素数
１〜５個の直鎖または分枝鎖状２価飽和炭化水素基であ
って、例えばメチレン、エチレン、プロピレン等を指
す。Ｒ3の定義における置換基としては、炭素数１〜１
９個のイミノ保護基、例えば炭素数１〜８個のアルキル
基（例、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニ
ル）、炭素数７〜１９個のアラルキル基（例、トリフェ
ニルメチル、メトキシベンジル）、炭素数１〜８個のア
ルキルチオ基、炭素数６〜８個のアリールチオ基（例、
ニトロフェニルチオ）、炭素数１〜８個のアシル基
［例、炭素数１〜８個のアルカノイル基（例、ホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル）、炭素数２〜８個のア
ルコキシカルボニル基（例えば、メチル、エチル、シク
ロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、トリクロロエチ
ル、ピリジルメチル、シクロヘキシル基をアルコキシ基
に有する基）、炭素数８〜１９個のアラルコキシカルボ
ニル基（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、ニトロ
ベンジルをアラルコキシ基に有する基）、炭素数７〜１
２個のアロイル基（例、ベンゾイル、ニトロベンゾイ
ル）］、炭素数３〜９個のトリアルキルシリル基、炭素
数１〜５個のアミジノ基（例、アミジノ、ジアルキルア
ミジノ）等を挙げることができる。
【０００６】ヒドロキシ保護基としては、容易に脱離可
能な炭素数１〜１９個のエステル形成基［例、低級アル
カノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピ
バロイル）、アロイル（例、ベンゾイル、トルイル、キ
シロイル）、炭素数２〜１０個のアラルコキシカルボニ
ル（例、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロポキシメ
トキシカルボニル）、炭素数８〜１５個のアラルコキシ
カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）等のカルボニックアシル］、
容易に脱離可能な炭素数２〜８個のエーテル形成基
（例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、
メトキシメチル、メトキシエトキシメチル）または炭素
数３〜１０個のトリヒドロカルビルシリル、トリアルキ
ルシリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル）を挙げることができる。
【０００７】カルボキシ保護基には当該技術分野で分子
中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能
のものとして知られている炭素数１９までの反応用カル
ボキシ保護基が含まれる。代表例にはエステル形成基で
ある炭素数１〜８のアルキル（メチル、メトキシメチ
ル、エチル、エトキシメチル、ヨ−ドエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、エトキシエチ
ル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエチル、トリ
クロロエチル、ｔ−ブチルなど）、炭素数３〜８のアル
ケニル（プロペニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、
フェニルプロペニル、ジメチルヘキセニルなど）、炭素
数７〜１９のアラルキル（ベンジル、メチルベンジル、
ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジ
ル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチ
ル、フェニルエチル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロ
キシベンジル、フタリジル、フェナシルなど）、炭素数
６〜１２のアリール（フェニル、トルイル、ジイソプロ
ピルフェニル、キシリル、トリクロロフェニル、ペンタ
クロロフェニル、インダニルなど）、炭素数１〜１２の
アミノ基（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシ
ム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステルを形
成する基）、炭素数２〜１５の１−酸素置換アルキル
｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキ
シアルキル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピ
バロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチ
ル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメ
チルなど）、炭素数３〜１５のアルコキシカルボニルオ
キシアルキル（エトキシカルボニルオキシエチル、イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカ
ルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シ
クロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニ
ルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど）、炭素数
２〜８のアルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキ
シエチルなど）、炭素数４〜８の２−オキサシクロアル
キル（テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルな
ど）など｝、炭素数８〜１２の置換アラルキル（フエナ
シル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２のアリ−ル
（フエニル、キシリル、インダニルなど）、炭素数２〜
１２のアルケニル（アリル、プレニル、２-オキソ-１,
３-ジオキソリル-４-イルメチルなど）などがある。
【０００８】Ｒ5の塩は、好ましくは、ペニシリンおよ
びセファロスポリンの分野で通常用いられる薬学的に許
容されるイオンを形成する軽金属であって、周期率表の
Ｉ−ＩＩＩ群に属するものから選ばれる［例えば、アル
カリ金属（例、ナトリウム、カリウム、リチウム）、ア
ルカリ土類金属（例、マグネシウム、カルシウム）、ア
ルミニルム等］。Ｒ5のアンモニウム塩は、好ましく
は、炭素数１〜１２個のアルキルアミン（例、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、メチルモルホリン）また
は炭素数４〜９個の芳香族塩基（例、ピリジン、コリジ
ン、ピコリン、キノリン）の塩である。ＲまたはＲ3に
おける酸付加塩のための酸は、好ましくは薬学的に許容
される鉱酸（例、硝酸、塩酸、硫酸）または炭素数１〜
５個の有機酸（例、クエン酸、コハク酸）である。これ
らの基はさらに置換基を有していても良い。
【０００９】上記式Ｉで示される化合物はすべて本発明
目的の達成に有用であるが、なかでも以下の化合物、お
よびそのアルカリ金属塩であって、ピロリジン環の立体
化学が（２Ｓ，４Ｒ）−または（２Ｓ，４Ｓ）−である
化合物が好ましい。即ち、式Ｉにおいて、Ｒがアミノ、
Ｒ1がメチル、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素、Ｒ4がメチ
レン、そしてＲ5が水素；Ｒがアセチルアミノ、Ｒ1がメ
チル、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素、Ｒ4がメチレン、
そしてＲ5が水素；Ｒがカルボメトキシアミノ、Ｒ1がメ
チル、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素、Ｒ4がメチレン、
そしてＲ5が水素；Ｒがメチルカルバモイルアミノ、Ｒ1
がメチル、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素、Ｒ4がメチレ
ン、そしてＲ5が水素；Ｒがメタンスルホニルアミノ、
Ｒ1がメチル、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素、Ｒ4がメチ
レン、そしてＲ5が水素；Ｒがスルファモイルアミノ、
Ｒ1がメチル、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素、Ｒ4がメチ
レン、そしてＲ5が水素；Ｒがメチルアミノ、Ｒ1がメチ
ル、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素、Ｒ4がメチレン、そ
してＲ5が水素；Ｒがエチリデンアミノ、Ｒ1がメチル、
Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素、Ｒ4がメチレン、そして
Ｒ5が水素；またはアルカリ金属原子である化合物。
【００１０】化合物Ｉは、本発明の新規な中間体化合物
を用いて製造することができる。即ち、本発明は式Ｖ：
【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記定義と同意義であり、Ｘ
は脱離基を表す）で示されるカルバペネム化合物または
その反応性誘導体を、式ＶI：
【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ3およびＲ4は上記定義と同意義であり、
Ｒ6は水素またはチオール保護基を表す）で示される新
規なチオールまたはその反応性誘導体と縮合させること
からなる、アミノオキシピロリジニルチオカルバペネム
化合物の製造方法を提供するものである。この反応で、
カルバペネムＶにおける脱離基Ｘとしては、当該技術分
野で通常用いられる基であって、炭素数１〜８個のアル
カンスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキ
シ、トリフロロメタンスルホニルオキシ）、炭素数６〜
１０個のアリールスルホニルオキシ基（例、フェニルス
ルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ト
ルエンスルホニルオキシ）。ホスホリルオキシ基（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）、または炭素数１〜８個のス
ルフィニル基（エチルスルフィニル、フェニルスルフィ
ニル）を挙げることができる。出発物質カルバペネムＶ
またはその製造方法は既知である。
【００１１】式ＶIで示されるピロリジニルチオールは
有用なカルバペネム抗生物質の合成中間体であり、新規
な化合物である。従って、本発明はまた、式ＶIのピロ
リジニルチオールを提供するものである。
【００１２】３位側鎖であるピロリジニルチオールＶI
は天然型アミノ酸であるＤ−またはＬ−ヒドロキシプロ
リンを出発物質とし、例えば、下記の既知の反応からな
る工程を適当な順序で組み合わせて製造することができ
る。１）環窒素の保護（例、対応する塩化物または無水
物および有機塩基を用い、ｔ−ブトキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルにより）、２）チオ
ールの置換のためのヒドロキシ基の活性化（例、アルカ
ンによるエステル形成、またはアリールスルホン酸クロ
リドによる脱離基の形成により）、３）活性化ヒドロキ
シ基の含硫黄基による置換（例、トリフェニルメチルチ
オールとナトリウム塩）、４）必要に応じて活性化
（例、低級アルカノールによるエステル化）の後、カル
ボキシ基のメチロールへの還元（例、アルカリ金属の水
素化ホウ素化物）、５）メチロールへのアミノ基の導入
（例、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドにより）、および所
望により、脱保護（例、ヒドラジンにより）、またはア
ミノ基の修飾（例、Ｒが望ましいＲ4ＯＲ基を形成す
る）、および６）必要に応じてＲ、Ｒ3またはチオール
の脱保護。好ましいＲ6は炭素数１〜１０個のアルカノ
イル（例、アセチル、イソブチリル）、炭素数７〜１０
個のアロイル（例、ベンゾイル、トルイル）、または炭
素数７〜１９個のアラルキル（例、トリチル、ベンズヒ
ドリル、４ーメトキシベンジル）である。カルバペネム
ＶとチオールＶIとの縮合反応は、常法に従い、非プロ
トン性極性溶媒（例、アセトニトリル）中、三級アミン
（例、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、低温
（例、−５０〜＋３０℃、好ましくは−４０〜１０℃）
で１０分間から１０時間（好ましくは３０分間から５時
間）行う。
【００１３】生成物を脱保護、環窒素の修飾等に付し、
所望のアミノオキシピロリジニルチオカルバペネム化合
物Ｉを得る。脱保護は、カルバペネム化合物の製造に用
いられる一般的な方法によって行うことができる。例え
ば、Ｒ5としてのｐ−ニトロベンジルエステルはテトラ
ヒドロフランと２-（Ｎ-モルホリノ）エタンスルホン酸
緩衝液の混液中、１０％パラジウム／炭素を用いて接触
水素還元に付すことにより除去される。さらに、Ｒ5と
しての幾つかのカルボキシ保護エステル基（例、アリ
ル、イソプレニル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニル
メチル）およびＲのアミノ保護カルボニックアシル基ま
たはＲ3としてのイミノ保護カルボニックアシル基
（例、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）は１〜２
０当量（好ましくは２〜１５当量）のルイス酸（例、塩
化アルミニウム、塩化錫、塩化チタン）またはカルボン
酸（例、トリフルオロ酢酸）を用いて、非プロトン性溶
媒（例、ジクロロメタン、アニソール、ニトロメタン）
中、−４０〜１０℃（好ましくは−３０〜０℃）で１〜
１０時間（好ましくは１〜５時間）処理することにより
除去できる。Ｒ1としてのトリアルキルシリルヒドロキ
シ保護基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル）は酸水溶液（例、塩酸等の
鉱酸）を用いて除去することができる。環窒素の修飾
は、例えば、次のようにして行う。ｐＨ約７の燐酸緩衝
液に溶かした化合物Ｉに、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウ
ムでｐＨ８.５に維持しながらエチルホルムイミデ−ト
塩酸塩を数回に分けて加える。反応混合物の後処理は例
えば、未反応試薬の除去、結晶化、吸着および溶離、ク
ロマトグラフィー、凍結乾燥等の精製法等、遊離の酸を
得るためにの当該技術分野の常法に従って行う。
【００１４】本発明化合物Ｉは後述実施例および実験例
に示したように、様々な菌に対する試験管内抗菌作用が
強く、優れた生理動力学的特性を有する（例、マウス尿
中回収率およびマウス最高血中濃度が高く、ヒト由来腎
デヒドロペプチダ−ゼ１に対する安定性が高い）。例え
ば、Ｒとしてメタンスルホニルアミノ基（Ｍ）かスルフ
ァミド基（Ｈ）を持つ化合物Ｉは既知カルバペネム抗生
物質と比べて下記の百分率比に達する改善値を示す。 対イミペネム：大腸菌Ｈ株、大腸菌ＳＲ５０２８株、ク
レブシェラ・ニュ−モニエＳＲ１、プロテウス・ミラビ
リスＰＲ４、モルガニア・モルガニイＳＲ９、エンテロ
バクタ−・クロアカＳＲ２３３株などのグラム陰性菌に
対する２倍以上の試験管内抗菌活性（Ｍ、Ｈ）、マウス
尿中回収率（Ｍ：２３％,Ｈ：４４％)、ヒト腎デヒドロ
ペプチデイス−１に対する安定性（Ｍ：５３％、Ｈ：３
９％)。 対メロペネム：マウス尿中回収率（Ｍ：１５１％、Ｈ：
１９２％）、最高血中濃度(Ｍ：６２％,Ｈ：９２％）、
ブド−球菌スミス株マウス感染症発症予防効果（Ｍ：３
７０％,Ｈ：１３００％)、およびヒト腎デヒドロペプチ
デイス−１に対する安定性(Ｍ：３％,Ｈ：１３％）。
【００１５】対ＣＳ５３３：大腸菌Ｈ株、大腸菌ＳＲ５
０２８株、クレブシェラ・ニュ−モニエＳＲ１、プロテ
ウス・ミラビリスＰＲ４株、モルガニア・モルガニイＳ
Ｒ９株などのグラム陰性菌に対する２倍以上の試験管内
抗菌活性（Ｍ、Ｈ）、最高血中濃度（Ｍ：２７％,Ｈ：
５１％）、マウス尿中回収率（Ｍ：71％,Ｈ：99％）、
およびヒト腎デヒドロペプチデイス−１に対する安定性
（Ｍ：６３％、Ｈ：４８％）。 対ＬＪ１０６２７：プロテウス・ミラビリスＰＲ４株、
プロテウス・ブルガリスＣＮ−３２９株、プロテウス・
ブルガリスＳＲ３株、モルガニア・モルガニイＳＲ９
株、セラチア・マルセスセンスＡ１３８８０などのグラ
ム陰性菌に対する２倍以上の試験管内抗菌活性（Ｍ、
Ｈ）。 対特開昭６３−１７９８７６号の化合物：約２倍の試験
管内抗菌活性（ブド−球菌ＳＲ７７株、モルガニア・モ
ルガニイＳＲ９（Ｍ））。 従って、化合物Ｉは医薬、動物薬、殺菌剤、防腐剤など
として有用であり、本発明は該化合物を有効成分として
含有する抗菌剤、並びに該化合物を細菌と接触させて殺
菌する方法を提供するものである。
【００１６】化合物ＩのＲ5がアルカリ金属である化合
物は非経口投与、例えば、静脈注射、筋肉注射、点滴用
に適し、必要に応じて安定剤や溶解促進剤とともに、注
射剤、バイヤル剤などとして供給することができる。遊
離酸は用時中和して水溶液として投与することもでき
る。さらに、エステルは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉
剤などとして内服用に、けんだく剤、油性注射液などと
して注射用に、また、坐剤、点眼剤、軟膏剤、乳剤、ス
プレー剤などの形で外用ないし局所投与用に利用するこ
ともできる。これらの製剤は常用の添加剤を用い、それ
ぞれ常法に従って製造することができる。
【００１７】本発明のカルバペネム化合物を治療目的で
用いる場合には、式Ｉで示される化合物、またはその塩
を細菌感染症に罹患しているヒトを含む対象動物に、治
療有効量を投与する。投与経路は経口または非経口のい
ずれでもよいが、非経口投与が好ましい。非経口投与の
ためには、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、筋肉注射
等に適した水溶液または懸濁液とする。経口投与のため
には酸または塩の形の本発明化合物を通常の製剤担体、
希釈剤または賦形剤と混合し、カプセルに充填するか、
錠剤に打錠する。あるいは、粉剤、顆粒剤等の剤形でも
よい。用量は、非経口投与の場合には、１日あたり約１
００mg〜６g、好ましくは２５０mg〜３gが適当である。
経口投与の場合、通常、１日あたり約１００mg〜６g、
好ましくは２５０mg〜４gとすることができる。
【００１８】以下に製造例、実施例および実験例を挙
げ、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、これらの
実施例は本発明を制限するものではない。以下の実施例
において用いた略号は以下の通りである。Ｂｏｃ＝ｔ−
ブトキシカルボニル。Ｅｔ＝エチル。Ｆｔ＝フタリル。
Ｍｅ＝メチル。Ｐｎｚ＝ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル。Ｐｍｚ＝ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル。Ｔｒ＝トリチル。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【実施例】
【００１９】実施例１ ３位側鎖の合成Ａ． 保護チオアミノオキシメチルピロリジンの製造
【化７】 １）(２Ｓ,４Ｒ)-４-ヒドロキシ-２-メトキシカルボニ
ル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
（エステル化） メタノ−ル９４.５mlとジクロロメタン９４５ｍｌの混
液に、氷冷下、塩化チオニル１８.７ｍｌを滴下し、５
分間撹拌後、Ｎ-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-
Ｌ-ヒドロキシプロリン（１）７２.４ｇを加え、室温で
一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮すれば、淡黄色油状物
として粗(２Ｓ,４Ｒ)-４-ヒドロキシ-２-メトキシカル
ボニル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン８６.５ｇを得る。この生成物は精製することな
く、次段の反応に利用できる。 IR ν (CHCl3) cm-1：3450, 1742, 1703, 1605。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.77(1H, s), 2.05〜2.45(2H,
m), 3.55〜3.8(2H, m), 3.66, 3.76(3H, 2s), 4.49〜4.
62(2H, m), 5.06〜5.35(2H, m), 7.43〜７．５６（２
Ｈ， ｍ）， ８．２２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）。
【００２０】２）（２Ｓ,４Ｒ)-４-メタンスルホニルオ
キシ-２-メトキシカルボニル-１-ｐ-ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン（２）（ヒドロキシ活性化） 粗(２Ｓ,４Ｒ)-４-ヒドロキシ-２-メトキシカルボニル-
１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン８
６.１ｇをジクロロメタン１リットルにとかし、氷冷下
にトリエチルアミン５２ｍｌと塩化メタンスルホニル２
１.６ｍｌを順次加え、２５分間撹拌後、希塩酸を加え
て撹拌する。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水と
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮すれば、
橙色油状物として(２Ｓ,４Ｒ)-４-メタンスルホニルオ
キシ-２-メトキシカルボニル-１-ｐ-ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン（２）９０.０ｇを得る。こ
の生成物は精製することなく次の反応に利用できる。 IR ν (CHCl3) cm-1：1741, 1703, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：2.22〜2.82(2H, m), 3.07(3H,
s), 3.67, 3.78(3H, 2s), 3.75〜4.03(2H, m), 4.55(1
H, t, J=7.8Hz), 5.08〜5.39(3H, m), 7.43〜7.58(2H,
m), 8.23(2H, d, J=8.6Hz)。
【００２１】３）(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチル
チオ-２-メトキシカルボニル-１-ｐ-ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン（３）（チオ化） 水素化ナトリウム１.２６ｇ（６０％油中懸濁液）をジ
メチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁させ、氷冷下にトリ
フェニルメチルメルカプタン１０.９ｇを少しずつ加
え、室温にして５分間撹拌した後、粗(２Ｓ,４Ｒ)-４-
メタンスルホニルオキシ-２-メトキシカルボニル-１-ｐ
-ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（２）１
０.６ｇのジメチルホルムアミド８０ｍｌ溶液を滴加
し、５０℃の油浴中で一夜撹拌する。反応液を酢酸エチ
ルでうすめ、１Ｎ−塩酸３５ｍｌを含む氷水を加える。
有機層を分取し、水と飽和食塩水で順次洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィ−（トルエン−酢酸エチル）で精製すれ
ば、橙色泡状物として(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメ
チルチオ-２-メトキシカルボニル-１-ｐ-ニトロベンジ
ルオキシカルボニルピロリジン（３）９.１２ｇ（ヒド
ロキシプロリンからの全収率：５２％）と原料化合物
（２）３．１１ｇを得る。収率：２９％。 IR ν (CHCl3) cm-1：1745, 1702, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.64〜2.36(2H, m), 2.68〜3.3
2(2H, m), 3.32〜3.55(1H, m), 3.61, 3.65, 3.72(3H,
3s), 4.01〜4.27(1H, m), 4.95〜5.32(2H, m),7.15〜7.
53(17H, m), 8.14〜8.27(2H, m)。
【００２２】４）(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチル
チオ-２-ヒドロキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン（カルボメトキシ基還元） (２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-メトキシ
カルボニル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン（３）３.６３ｇをテトラヒドロフラン３６ｍ
ｌにとかし、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム３７１ｍ
ｇのエタノ−ル１５ｍｌ溶液を加えた後、塩化リチウム
５５４ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を加え、
室温に戻し、１１０分間撹拌する。反応液を氷冷下、酢
酸エチルで希釈し、１Ｎ−塩酸１０ｍｌを加え、残りの
試薬を分解する。有機層を分取し、水と飽和食塩水で順
次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製すれば、無色泡
状物として(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２
-ヒドロキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン（４）３.０２ｇを得る。収率：８８
％。 IR ν (CHCl3) cm-1：3400, 1679, 1603。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.3〜2.13(2H, m), 1.6(1H, br
s), 2.65〜4.3(6H, m), 5.03〜5.2(2H, m), 7.07〜7.55
(17H, m), 8.15〜8.3(2H, m)。
【００２３】５）(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチル
チオ-２-フタルイミドキシメチル-１- ｐ-ニトロベンジ
ルオキシカルボニルピロリジン（５）（イミドオキシ導
入） (２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-ヒドロキ
シメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピロ
リジン（４）５５５ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに
溶解、氷冷下にトリフェニルホスフィン３１５ｍｇとア
ゾジカルボン酸ジエチルエステル１８９μｌを加え、５
分間撹拌後、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１９６ｍｇを
加えて４５分間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製すれば、淡
黄色泡状物として(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチル
チオ-２-フタルイミドキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジ
ルオキシカルボニルピロリジン（５）６８６ｍｇを得
る。収率：９８％。 IR ν (CHCl3) cm-1：1783, 1725, 1693, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.8〜2.5(2H, m), 2.5〜3.0(2
H, m), 3.15〜3.54(1H,m), 3.94(1H, brs), 4.08〜4.5
(2H, m), 4.98〜5.25(2H, m), 7.1〜7.6(17H, m), 7.65
〜7.95(4H, m), 8.0〜8.3(2H, m)。
【００２４】６）(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチル
チオ-２-アミノオキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン（６）（フタルイミド除去） (２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-フタルイ
ミドキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン（５）５０１ｍｇをジクロロメタン５ｍｌ
にとかし、−４０℃に冷却してメチルヒドラジン４２μ
ｌを加え、５分間撹拌した後、氷冷にして更に３０分間
撹拌すれば、(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-
２-アミノオキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン（６）の溶液を得る。
【００２５】Ｂ． アミノ置換基の導入 (２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-アセチル
アミノオキシメチル-１- ｐ-ニトロベンジルオキシカル
ボニルピロリジン（７ａ）（アセチル化） 前項の(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-ア
ミノオキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン（６）のジクロロメタン溶液にピリジン
９３μｌと塩化アセチル６６μｌを加え、２５分間撹拌
する。反応液に１Ｎ−塩酸１ｍｌと酢酸エチルを加え
る。有機層を分取し、水、炭酸水素ナトリウム水と飽和
食塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製すれ
ば、淡黄色泡状物として(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニル
メチルチオ-２-アセチルアミノオキシメチル-１-ｐ-ニ
トロベンジルオキシカルボニルピロリジン（７）３８５
ｍｇを得る。収率：８８％。前記同様の操作により、表
１の反応条件下、前記Ａ（６）で製造したアミノオキシ
ピロリジン（６）にアミノ置換基を導入すれば、保護メ
ルカプチド（７ａ〜７ｇ）を得る。７ａから７ｇの製造
条件を表１に示す。
【００２６】
【表１】 表１ アミノ置換基導入反応条件 試薬(当量) 溶媒 塩基(当量) 温度 時間 収率 (℃) (分) (%) ａ MeCOCl 1.3 CH2Cl2 Ｐｙ1) 1.6 0 25 88 ｂ ClCO2Me 1.3 CH2Cl2 Ｐｙ 1.6 0 20 98 ｃ MeNCO 4.6 CH2Cl2 室 温 105 100 ｄ ClSO2Me 1.55 CH2Cl2 Ｐｙ 2.4 0 100 94 ｅ’2)ClSO2NHCO2PMB 1.1 CH2Cl2 Et3N 1.2 0 30 86 ｆ’3)MZ-SDP 1.2 C6H6 還 流 100 60ｇ MeCHO 5.0 CH2Cl2 0 30 93 注）1)：ピリジン。2)：クロロスルホニルイソシアネ−
トとｐ-メトキシベンジルアルコ−ルから調製。3)：Ｓ-
ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-4, 6-ジメチル-
2-メルカプトピリミジン。
【００２７】 保護メルカプチド（７ａ〜７ｇ）の物理定数： 化合物７ａ Ｒ＝アセチルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3260, 1680, 1600。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.3〜2.37(2H, m), 1.87(3H, b
rs), 2.7〜2.9(2H, m),2.98〜3.22(1H, m), 3.45〜4.27
(3H, m), 5.10, 5.17(2H, 2s), 7.07〜7.54(17H, m),
8.17〜8.30(2H, m)。 化合物７ｂ Ｒ＝カルボメトキシアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3360, 1720, 1685, 1600。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.38〜2.38(2H, m), 2.7〜2.9
(2H, m), 2.93〜3.23(1H,m), 3.47〜4.23(3H, m), 3.73
(3H, s), 5.10, 5.17(2H, 2s), 7.1〜7.5(17H, m), 8.1
3〜８．３５（２Ｈ， ｍ）。 化合物７ｃ Ｒ＝メチルカルバモイルアミノ ＩＲ ν (CHCl3) cm-1：3445, 3310, 1685, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.3〜2.3(2H, m), 2.7〜2.92(2
H, m), 2.8(3H, brs), 3.05〜3.58(1H, m), 3.5〜4.2(3
H, m), 5.0〜5.25(2H, m), 6.12(1H, brs), 7.1〜7.52
(17H, m), 8.15〜8.3(2H, m)。
【００２８】化合物７ｄ Ｒ＝メシルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3260, 1687, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.2〜2.35(2H, m), 2.65〜2.9
(2H, m), 2.96(3H, s), 2.95〜3.6(1H, m), 3.73〜4.35
(3H, m), 5.08, 5.16(2H, 2s), 7.05〜7.55(17H,m), 7.
86, 7.95(1H, 2s), 8.1〜8.3(2H, m)。 化合物７ｅ’ Ｒ＝Ｎ-スルファモイル-Ｎ-Ｐｍｚアミ
ノ IR ν (CHCl3) cm-1：3370, 3245, 1727, 1687, 1601。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.35〜2.35(2H, m), 2.65〜3.6
(3H, m), 3.76(3H, s),3.8〜4.25(3H, m), 4.95〜5.2(3
H, m), 6.75〜6.9(2H, m), 7.08〜7.55(19H, m), 7.6〜
8.4(3H, m)。 化合物７ｆ’ Ｒ＝Ｐｍｚアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3375, 1740, 1695, 1607。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.35〜2.33(2H, m), 2.65〜3.6
(3H, m), 3.79(3H, s),3.65〜4.2(3H, m), 4.95〜5.25
(4H, m), 6.87(2H, d, J=9Hz), 7.07〜7.55(19H,m), 8.
1〜8.3(3H, m)。 化合物７ｇ Ｒ＝エチリデンアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：1692, 1600。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.65〜2.3(2H, m), 1.75〜1.85
(3H, m), 2.6〜3.62(3H,m), 3.78〜4.35(3H, m), 5.0〜
5.25(2H, m), 6.71(0.5H, q, J=5.6Hz), 7.1〜7.6(17.5
H, m), 8.1〜8.3(2H, m)。
【００２９】Ｃ． 置換アミノ基の修飾 １）(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-スル
ファモイルアミノオキシ メチル-１-ｐ-ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン（７ｅ）（脱保護） (２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-Ｎ-ｐ-メ
トキシベンジルオキシカルボニルスルファモイルアミノ
オキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
ピロリジン（７ｅ’）９.２ｇをジクロロメタン１００
ｍｌにとかし、氷冷下にアニソ−ル１０ｍｌ、トリフル
オロ酢酸１０ｍｌを加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトクラフィ−で精製すれ
ば、黄色泡状物として(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメ
チルチオ-２-スルファモイルアミノ オキシメチル-１-
ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（７
ｅ）５.７４ｇを得る。収率：７８％。 化合物７ｅ Ｒ＝スルファモイルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3440, 3355, 3245, 1692, 1607。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.3〜2.4(2H, m), 2.7〜3.6(3
H, m), 3.75〜4.3(3H, m),4.9〜5.25(3H, m), 7.08〜7.
6(17H, m), 7.6〜7.75(1H, m), 8.1〜8.3(2H, m)。
【００３０】２）(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチル
チオ-２-Ｎ-ｐ-メトキシベンジルオキ シカルボニル-Ｎ
-メチルアミノオキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキ
シカル ボニルピロリジン（７ｆ’’）（メチル化） 水素化ナトリウム５７.９ｍｇ（６０％油中懸濁液）を
ジメチルホルムアミド８ｍｌに懸濁させ、氷冷下に(２
Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-Ｎ-ｐ-メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノオキシメチル-１-ｐ
-ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（７
ｆ’）９６５ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を
滴加し、１５分間撹拌した後、ヨ−ドメチル１６４μｌ
を加えて３０分間撹拌する。反応後酢酸エチルで希釈
し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮すれば、
粗(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-Ｎ-ｐ-
メトキシベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノオ
キシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン（７ｆ’’）８２１ｍｇを得る。この生成物は
精製することなく次の反応に付すことができる。
【００３１】 化合物７ｆ’’ Ｒ＝Ｎ-メチル-Ｎ-Ｐｍｚ-アミノ1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.7〜2.3(2H, m), 2.6〜3.65(3
H, m), 3.08(3H, s), 3.7〜4.2(3H, m), 3.76, 3.78(3
H, 2s), 4.95〜5.25(4H, m), 6.8〜7.0(2H, m), 7.1〜
7.6(19H, m), 8.05〜8.35(2H, m)。
【００３２】３）(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチル
チオ-２-Ｎ-メチルアミノオキシメチル-１-ｐ-ニトロベ
ンジルオキシカルボニルピロリジン（７ｆ）（脱保護） 粗(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-Ｎ-ｐ-
メトキシベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノオ
キシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン（７ｆ’’）８２１ｍｇをジクロロメタン８.
２ｍｌにとかし、 氷冷下にアニソ−ル１ｍｌとトリフ
ルオロ酢酸１ｍｌを加え、２０分間撹拌した後、減圧留
去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製す
れば、(２Ｓ,４Ｓ)-４-トリフェニルメチルチオ-２-Ｎ-
メチルアミノオキシメチル-１-ｐ-ニ トロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン（７ｆ）のトリフルオロ酢酸塩
８４３ｍｇを得る。収率：９４％。 化合物７ｆ Ｒ＝メチルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3400, 1685, 1605。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.47〜2.42(2H, m), 2.65〜3.5
2(3H, m), 2.84(3H, s),4.02〜4.45(3H, m), 5.09, 5.1
5(2H, 2s), 7.1〜7.6(17H, m), 8.05〜8.5(2H,m)。
【００３３】Ｄ． チオ−ル保護基の除去 １）（２Ｓ,４Ｓ）-４-メルカプト-２-アセチルアミノ
オキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
ピロリジン（８ａ）（脱トリチル化） （２Ｓ,４Ｓ）-４-トリチルチオ-２-アセチルアミノオ
キシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン（７ａ）４５２ｍｇをメタノ−ル９ｍｌにとか
し、氷冷下にピリジン１４９μｌを加え、続いて硝酸銀
２８９ｍｇを水１.５ｍｌとメタノ−ル１５ｍｌに溶か
した溶液を滴加し、２５分間撹拌する。析出する銀塩を
濾取し、メタノ−ル、エ−テル、石油エ−テルで洗い、
乾燥する。この粗銀塩を、ジクロロメタン３.５ｍｌ−
メタノ−ル３.５ｍｌ混液に懸濁し、硫化水素ガスを５
分間通じる。析出した硫化銀を濾去し、メタノ−ル−ジ
クロロメタン混液で洗う。濾洗液を減圧下で溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製すれ
ば、淡黄色泡状物として（２Ｓ,４Ｓ）-４-メルカプト-
２-アセチルアミノオキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジル
オキシカルボニルピロリジン１９８ｍｇ（８ａ）を得
る。収率：７３％。表２の反応条件下、同様の操作によ
り、保護メルカプチド（７ａ〜７ｇ）を脱保護すれば、
メルカプトピロリジン（８ａ〜８ｇ）を得る。
【００３４】
【表２】 表２ チオ−ル保護基の除去反応条件 Ｒ基中の 溶媒 ピリジン 硝酸銀 収率 アミノ置換基 (当量) (当量) (％) ａ アセチル ＭｅＯＨ ２.５ ２.３ ７３ ｂ メトキシカルボニル ＭｅＯＨ ２.５ ２.３ ６４ ｃ メチルカルバモイル ＭｅＯＨ ２.５ ２.３ ７３ ｄ メシル ＭｅＯＨ-ＴＨＦ ２.５ ２.３ ６８ ｅ スルファモイル ＭｅＯＨ-ＴＨＦ ２.５ ２.３ ６２ ｆ メチル ＭｅＯＨ ３.５ ２.３ ５０ｇ エチリデン ＭｅＯＨ-ＴＨＦ ２.５ ２.３ ７２
【００３５】 メルカプトピロリジン（８ａ〜８ｇ）の物理定数： 化合物８ａ Ｒ＝アセチルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3350, 1687, 1603。1 HNMR δ (CDCl3-CD3OD) ppm：1.65〜2.15(1H, m), 1.8
9(3H, s), 2.52〜2.72(1H, m), 3.1〜3.45(2H, m), 3.9
5〜4.3(4H, m), 5.23(2H, m), 7.53(2H, d, J=8.8Hz),
8.24(2H, d, J=8.8Hz)。 化合物８ｂ Ｒ＝カルボメトキシアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3360, 1742, 1690, 1601。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.5〜1.82(2H, m), 1.78(1H,
d, J=6.6Hz), 2.5〜2.7(1H, m), 3.06〜3.44(2H, m),
3.76(3H, s), 3.88〜4.4(4H, m), 5.23(2H, s), 7.52(2
H, d, J=8.8Hz), 8.23(2H, d, J=8.8Hz)。
【００３６】 化合物８ｃ Ｒ＝メチルカルバモイルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3440, 3325, 1683, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.4〜1.9(2H, m), 1.78(1H, d,
J=6.4Hz), 2.51〜2.69(1H, m), 2.83(3H, d, J=4.8H
z), 3.1〜3.47(2H, m), 3.88〜4.4(4H, m), 5.23(2H,
s), 7.52(2H, d, J=8.8Hz), 8.23(2H, d, J=8.8Hz)。 化合物８ｄ Ｒ＝メシルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3270, 1692, 1600。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.45〜1.65(1H, m), 1.79(1H,
d, J=6.2Hz), 2.5〜2.7(1H, m), 3.01(3H, s), 3.03〜
3.5(2H, m), 3.97〜4.5(4H, m), 5.22(2H, s), 7.52(2
H, d, J=8.8Hz), 7.92(1H, s), 8.23(2H, d, J=8.8Hz)。 化合物８ｅ Ｒ＝スルファモイルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3375, 3320, 3220, 1679, 1595。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.45〜1.75(1H, m), 1.81(1H,
d, J=6.4Hz), 2.5〜2.7(1H, m), 3.1〜3.5(2H, m), 4.0
〜4.45(4H, m), 5.21(2H, s), 5.29(2H, s), 7.52(2H,
d, J=8.6Hz), 7.77(1H, s), 8.22(2H, d, J=8.6Hz)。
【００３７】化合物８ｆ Ｒ＝メチルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3470, 1695, 1603。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.7〜1.97(1H, m), 1.75(1H,
d, J=6.6Hz), 2.46〜2.7(1H, m), 2.69(3H, s), 3.07〜
3.4(2H, m), 3.7〜4.25(4H, m), 5.22(2H, s), 7.53(2
H, d, J=8.8Hz), 8.22(2H, d, J=8.8Hz)。 化合物８ｇ Ｒ＝エチリデンアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3370, 1698, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.65〜2.05(2H, m), 1.84(3H,
d, J=5.8Hz), 2.45〜2.65(1H, m), 3.0〜3.4(2H, m),
3.97〜4.5(4H, m), 5.23(2H, s), 6.75(0.5H, q,J=5.8H
z), 7.42(0.5H, q, J=5.8Hz), 7.53(2H, d, J=9.0Hz),
8.22(2H, d, J=9.0Hz)。
【００３８】Ｅ． 立体異性アミノオキシメチルピロリ
ジンの製造
【化８】 1)(2R,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-トリチル
チオピロリジン-２-メタノ−ル（２）（チオ化） （２Ｒ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-メシルオ
キシピロリジン-２-メタノ−ル１.００ｇ（３.３４ミリ
モル）をテトラヒドロフラン３.４ｍｌにとかし、室温
でトリチルメルカプタン１.４１ｇ（５.０９ミリモル）
と水素化ナトリウム１７８ｍｇ（４.４１ミリモル）の
テトラヒドロフラン（８.８ｍｌ）溶液を滴下し、室温
で１００分間撹拌する。反応液を酢酸エチル３０ｍｌと
氷水３０ｍｌでうすめる。有機層を分取し、水および飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製すれ
ば、（２Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-トリ
チルチオピロリジン-２-メタノ−ル１.４２ｇを得る。
収率：８８％。 NMR δ (CDCl3) ppm : 1.2〜1.5(m, 1H), 1.43(d, J=1.
6Hz, 9H), 1.6〜1.9(m, 1H), 2.7〜3.5(m, 5H), 3.8〜
4.0(m, 1H), 7.1〜7.6(m, 15H)。IR ν (KBr) cm-1 : 34
30, 1690。
【００３９】２）（２Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボ
ニル-２-フタルイミドオキシメチル- ４-トリチルチオ
ピロリジン（３）（イミドオキシ導入） （２Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-トリチル
チオピロリジン-２-メタノ−ル１.３７ｇ（２.８８ミリ
モル）をテトラヒドロフラン８.６ｍｌにとかし、氷冷
下にトリフェニルホスフィン８９２ｍｇ（３．４０ミリ
モル）、ヒドロキシフタルイミド７０５ｍｇ（４.３２
ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル
０.５９ｍｌ（３.７４ミリモル）を順次加え、氷冷下９
０分間撹拌する。反応液を酢酸エチル３０ｍｌと氷水３
０ｍｌでうすめる。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製すれば（２
Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-フタルイミド
オキシメチル-４-トリチルチオピロリジン１.７３ｇを
得る。収率：９７％。 NMR δ (CDCl3) ppm : 1.35(s, 9H), 1.8〜2.4(m, 2H),
2.7〜3.2(m, 2H), 3.8〜4.3(m, 2H), 7.1〜7.6(m, 15
H), 7.6〜7.9(m, 4H)。 IR ν (KBr) cm-1 : 3420, 1790, 1735, 1694。
【００４０】３）（２Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボ
ニル-２-スルファミドオキシメチル- ４-トリチルチオ
ピロリジン（４）（アミノオキシ基修飾） （２Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-フタルイ
ミドオキシメチル-４-トリチルチオピロリジン２.００
ｇ（３.２２ミリモル）をジクロルメタン２５.８ｍｌに
とかし、メチルヒドラジン１８７μｌ（３.５４ミリモ
ル）を-３０℃で滴下し、同温で３５分間および氷冷下
に２５分間撹拌する。反応液をジクロルメタン２５ｍｌ
でうすめ、析出する結晶を濾去する。濾液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をジクロルメタン２５.０ｍｌにとかし、-４０℃でト
リエチルアミン８９５μｌ（６.４４ミリモル）と塩化
スルファモイル（４.８３ミリモル）のジクロルメタン
溶液を加え、-４０℃で４０分間撹拌後、反応液を水３
０ｍｌでうすめる。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウ
ム水および飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
−で精製すれば、（２Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボ
ニル-２-スルファミドオキシメチル-４-トリチルチオピ
ロリジン１.４５ｇを得る。収率：８１％。 NMR δ (CDCl3) ppm : 1.1〜1.4(m, 1H), 1.41(s, 9H),
1.6〜1.9(m, 1H), 2.7〜3.2(m, 3H), 3.2〜3.9(m, 2
H), 3.9〜4.3(m, 1H), 4.6〜5.1(m, 2H), 7.1〜7.6(m,
15H), 7.8〜8.0(m, 1H)。 IR ν (KBr) cm-1 : 3400, 3240, 1670。
【００４１】４）（２Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボ
ニル-２-スルファミドオキシメチル- ４-メルカプトピ
ロリジン（５）（チオ−ル基脱保護） （２Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-スルファ
ミドオキシメチル-４-トリチルチオピロリジン１.３５
ｇ（２.４２ミリモル）をメタノ−ル２４.３ｍｌとテト
ラヒドロフラン２.７ｍｌの混液にとかし、氷冷下、ピ
リジン０.４９ｍｌ（６.０５ミリモル）、硝酸銀９４５
ｍｇ（５.５７ミリモル）水４.７ｍｌ-メタノ−ル４７.
０ｍｌ溶液を加え、同温で４０分間撹拌後、減圧濃縮す
る。残渣をトルエンで洗い、再度減圧濃縮する。残渣を
ジクロルメタン２４.２ｍｌ-メタノ−ル７.３ｍｌ混合
液にとかし、氷冷下に硫化水素を５分間吹き込む。反応
液をジクロルメタン３０ｍｌでうすめ、黒色沈殿を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ−で精製すれば、（２Ｒ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカ
ルボニル-２-スルファミドオキシメチル-４-メルカプト
ピロリジン５０２ｍｇを得る。収率：６４％。 NMR δ (CDCl3) ppm : 1.47(s, 9H), 1.6〜1.8(m, 3H),
1.8〜2.2(m, 1H), 3.2〜3.5(m, 2H), 3.6〜4.1(m, 3
H), 4.2〜4.5(m, 1H), 5.10(s, 2H), 7.8〜8.0(m, 1H)。 IR ν (CHCl3) cm-1 : 3440, 3350, 3280, 1682。
【００４２】実施例２ 縮合
【化９】 １）（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,５Ｓ）-｛５-ア
セチルアミノオキシメチ ル-１-ｐ-ニトロベンジルオキ
シカルボニル｝ピロリジン-３-イルチオ］-６-［
（Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチルカルバ-２-ペ
ネム-３-カルボン酸ｐ- ニトロベンジルエステル（II
ａ） （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-オキソ-６-［（Ｒ）-１-ヒドロ
キシエチル］-１-メチルカルバ-２-ペネム-３-カルボン
酸ｐ-ニトロベンジルエステル１５４ｍｇをアセトニト
リル３ｍｌにとかし、−４０℃に冷却してジイソプロピ
ルエチルアミン８９μｌとトリフルオロメタンスルホン
酸無水物７１μｌを加え、１５分撹拌すれば、（１Ｒ,
５Ｓ,６Ｓ）-２-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-
６-［（Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチルカルバ-
２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-ニトロベンジルエステル
（III）の溶液を得る。この（III）の溶液に−４０℃で
ジイソプロピルエチルアミン８９μｌと４-メルカプト-
２-アセチルアミノオキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジル
オキシカルボニルピロリジン（８ａ）１９０ｍｇのアセ
トニトリル１.５ｍｌ溶液を滴加し、２時間および氷冷
下に３０分撹拌後、酢酸エチルで希釈する。反応液を水
と飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製す
れば、淡黄色粉末として（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３
Ｓ,５Ｓ）-｛５-アセチルアミノオキシメチル-１-ｐ-ニ
トロベンジルオキシカルボニル｝ピロリジン-３-イルチ
オ］-６-［（Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチルカ
ルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-ニトロベンジルエス
テル（IIａ）２７０ｍｇを得る。収率：８９％。トリフ
ルオロメタンスルホン酸エステル（III）に表３の反応
条件下、同様の操作により、メルカプトピロリジン（８
ａ〜８ｇ）を縮合させれば、対応するカルバペネム（II
ａ〜IIｇ）を得る。
【００４３】
【表３】 表３ 縮合反応条件 生成物 カルバペネム II 出発物質 反応時間 (分) 収率 Ｒ基中のアミノ置換基 チオ−ル 当量 −４０℃ ０℃ (％) ａ アセチル ８ａ(１.２) １２０ ３０ ８９ ｂ カルボメトキシ ８ｂ(１.２) ３０ ３０ ７８ ｃ メチルカルバモイル ８ｃ(１.２) ４５ ４０ ８３ ｄ メシル ８ｄ(１.２) ６５ −− ８２ ｅ スルファモイル ８ｅ(１.２) ７０ ３５ ７２ ｆ メチル ８ｆ(１.２) ３０ ３０ ６３ｇ エチリデン ８ｇ(１.２) ２５ ６５ ７４
【００４４】保護カルバペネム（II）の物理定数： 化合物IIａ Ｒ＝アセチルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3365, 1765, 1690, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.28(3H, d, J=7.2Hz), 1.37(3
H, d, J=6.2Hz), 1.4〜2.2(3H, m), 1.91(3H, s), 2.52
〜2.7(1H, m), 3.28(1H, dd, J1=6.2Hz, J2=2.6Hz), 3.
22〜3.45(2H, m), 3.55〜4.48(7H, m), 5.23, 5.50(2H,
ABq, J=13.7Hz),5.24(2H, s), 7.52(2H, d, J=8.8Hz),
7.65(2H, d, J=8.8Hz), 8.22(2H, d, J=8.8Hz), 8.23
(2H, d, J=8.8Hz)。 化合物IIｂ Ｒ＝カルボメトキシアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3375, 1765, 1695, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.28(3H, d, J=7.2Hz), 1.37(3
H, d, J=6.2Hz), 1.64(2H, brs), 1.7〜1.9(1H, m), 2.
48〜2.72(1H, m), 3.28(1H, dd, J1=6.2Hz, J2=2.6Hz),
3.22〜3.43(2H, m), 3.58〜3.82(1H, m), 3.76(3H,
s), 3.9〜4.45(6H,m), 5.23, 5.50(2H, ABq, J=13.7H
z), 5.23(2H, s), 7.52(2H, d, J=8.8Hz), 7.65(2H, d,
J=8.8Hz), 8.23(2H, d, J=8.8Hz), 8.24(2H, d, J=8.8
Hz)。 化合物IIｃ Ｒ＝メチルカルバモイルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3440, 3380, 3330, 1767, 1685,
1601。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.26(3H, d, J=7.4Hz), 1.37(3
H, d, J=6.2Hz), 1.73(3H, brs), 2.42〜2.75(1H, m),
2.83(3H, d, J=4.8Hz), 3.2〜3.45(2H, m), 3.28(1H, d
d, J1=6.2Hz, J2=2.6Hz), 3.58〜４．４７（７Ｈ，
ｍ）， ５．２２， ５．５１（２Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ
＝１３．０Ｈｚ）， ５．２３（２Ｈ， ｓ）， ７．
５２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６５
（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．２２（２
Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．２３（４Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【００４５】化合物ＩＩｄ Ｒ＝メシルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3410, 3280, 3190, 1768, 1698,
1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.29(3H, d, J=7.2Hz), 1.37(3
H, d, J=6.8Hz), 1.73〜2.13(1H, m), 1.98(2H, s), 2.
54〜2.78(1H, m), 3.03(3H, s), 3.29(1H, dd, J1=6.8H
z, J2=2.6Hz), 3.2〜3.5(2H, m), 3.62〜4.5(7H, m),
5.22(2H, s), 5.22, 5.50(2H, ABq, J=13.6Hz), 7.43〜
7.66(2H, m), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 8.22(2H, d, J=
8.8Hz), 8.24(2H, d, J=8.8Hz)。 化合物IIｅ Ｒ＝スルファモイルアミノ IR ν (KBr) cm-1：3390, 3235, 3105, 3080, 1762, 16
96, 1602。1 HNMR δ (CDCl3-CD3OD) ppm：1.27(3H, d, J=7.2Hz),
1.34(3H, d, J=6.2Hz),1.77〜2.2(1H, m), 2.35〜2.78
(1H, m), 3.27(1H, dd, J1=6.2Hz, J2=2.6Hz), 3.3〜3.
46(2H, m), 3.63〜3.82(1H, m), 3.97〜4.4(6H, m), 5.
22(2H, s), 5.24,5.48(2H, ABq, J=13.7Hz), 7.47〜7.6
2(2H, m), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 8.22(2H, d, J=8.8H
z), 8.23(2H, d, J=8.8Hz)。
【００４６】化合物IIｆ Ｒ＝メチルアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3390, 1767, 1697, 1602。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.28(3H, d, J=7.8Hz), 1.37(3
H, d, J=6.8Hz), 1.75〜2.15(1H, m), 2.38〜2.7(1H,
m), 2.68(3H, s), 3.15〜3.53(2H, m), 3.27(1H,dd, J1
=6.8Hz, J2=2.6Hz), 3.5〜4.35(7H, m), 5.23(2H, s),
5.23, 5.51(2H, ABq, J=13.2Hz), 7.53(2H, d, J=8.8H
z), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 8.22(4H, d, J=8.8Hz)。 化合物IIｇ Ｒ＝エチリデンアミノ IR ν (CHCl3) cm-1：3370, 1768, 1700, 1603。1 HNMR δ (CDCl3) ppm：1.28(3H, d, J=7.0Hz), 1.37(3
H, d, J=6.4Hz), 1.65(1H, brs), 1.82(3/2H, d, J=5.6
Hz), 1.83(3/2H, d, J=5.6Hz), 1.9〜2.2(1/2H,m), 2.4
〜2.65(1/2H, m), 3.15〜3.75(4H, m), 3.9〜4.4(7H,
m), 5.25(2H, s),5.24, 5.52(2H, ABq, J=14Hz), 6.75
(1/2H, q, J=5.6Hz), 7.40(1/2H, q, J=5.6Hz), 7.54(2
H, d, J=8.8Hz), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 8.23(2H, d,
J=8.8Hz)。
【００４７】２）（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,５
Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-５-スルファミドオキ
シメチルピロリジン-３-イルチオ］-６-［（１Ｒ）-１-
ヒドロキシエチル］-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-
３-カルボン酸ジフェニルメチルエステル （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノキシホスホニルオキシ
-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル８３２ｍｇ（１.３３ミリモル）と（２Ｒ,４Ｓ）-
１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-スルファミドオキシメチ
ル-４-メルカプトピロリジン５２２ｍｇ（１.５９ミリ
モル）とをアセトニトリル４.２ｍｌにとかし、氷冷下
にジイソプロピルエチルアミン０.３０ｍｌ（１.７３ミ
リモル）のアセトニトリル２.１ｍｌ溶液を滴下し、同
温で３時間撹拌する。反応液を酢酸エチル３０ｍｌと氷
水３０ｍｌでうすめる。有機層を分取し、水および飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカルゲルクロマトグラフィ−で精製すれ
ば、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,５Ｒ）-１-ｔ-ブ
トキシカルボニル-５-スルファミドオキシメチルピロリ
ジン-３-イルチオ］-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル］-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル８４３ｍｇを得る。収率：９０
％。 NMR δ (CDCl3) ppm : 1.26(d, J=7.2Hz, 3H), 1.42(s,
9H), 3.1〜3.5(m, 2H), 3.5〜4.4(m, 5H), 5.2〜5.4
(m, 1H), 5.6〜5.8(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.1〜7.7(m,
10H), 7.7〜7.9(m, 1H). IR ν (KBr) cm-1 : 3390, 3240, 1765. UV λ max : 321nm.
【００４８】実施例３ 脱保護 (１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)-２-（(３Ｓ,５Ｓ)-５-Ｒ置換アミノ
オキシメチル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
ピロリジン-４-イルチオ）-６-（(１Ｒ)-１-ヒドロキシ
エチル）-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（IIａ）（１部）をテト
ラヒドロフラン（１５容量部）と０.０５Ｍ２-（Ｎ-モ
ルホリノ）エタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ６.８６：３
０容量部）の混液にとかし、１０％パラジウム／炭素
（１重量部）を加え、水素気流中、室温下に２〜３時間
撹拌する。反応液を濾過して触媒を除き、濾液をジクロ
ロメタンとエ−テルで洗浄後、スチレン・ジビニルベン
ゼン共重合体樹脂吸着剤柱を通す。吸着物を１０％メタ
ノ−ル−水で溶出させ、溶出液を凍結乾燥すれば、(１
Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)-２-（(３Ｓ,５Ｓ)-５-Ｒ置換アミノオキ
シメチルピロリジン-３-イルチオ）-６-（(１Ｒ)-１-ヒ
ドロキシエチル）-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-
カルボン酸（Ｉａ）を得る。収率：２０〜５６％。同一
反応条件下、同様の操作により、保護カルバペネム（II
ａ〜IIｇ）を脱保護すれば、対応するカルバペネム（Ｉ
ａ〜Ｉｇ）を得る。
【００４９】カルバペネム（Ｉ）の物理定数： 化合物Ｉａ Ｒ＝アセチルアミノ IR ν (KBr) cm-1：3410, 1748, 1672, 1583。 UV λmax ε (H2O) nm：297 (9700)。1 HNMR δ (D2O) ppm：1.21(3H, d, J=7.4Hz), 1.28(3H,
d, J=6.4Hz), 1.68〜1.84(1H, m), 1.94(3H, s), 2.62
〜2.8(1H, m), 3.29〜3.47(2H, m), 3.46(1H, dd, J1=
6.4Hz, J2=2.6Hz), 3.66〜3.77(1H, m), 3.96〜4.14(2
H, m), 4.16〜4.32(4H, m)。 この化合物はブド−球菌スミス株（０.０９９ｍｇ／k
g）、緑膿菌ＳＲ２４株（０.５８ｍｇ／kg）などに対す
るマウス感染症発症予防作用が強い。
【００５０】化合物Ｉｂ Ｒ＝カルボメトキシアミノ IR ν (KBr) cm-1：3420, 1748, 1588。 UV λmax ε (H2O) nm：297 (9600)。1 HNMR δ (D2O) ppm：1.21(3H, d, J=7.2Hz), 1.28(3H,
d, J=6.2Hz), 1.65〜1.85(1H, m), 2.62〜2.81(1H,
m), 3.28〜3.55(2H, m), 3.46(1H, dd, J1=6.2Hz,J2=2.
6Hz), 3.65〜3.77(1H, m), 3.76(3H, s), 3.97〜4.15(2
H, m), 4.1〜4.3(4H, m)。 この化合物はブド−球菌スミス株（０.１１ｍｇ／k
g）、緑膿菌ＳＲ２４株（０.５７ｍｇ／kg）などに対す
るマウス感染症発症予防作用が強い。
【００５１】 化合物Ｉｃ Ｒ＝メチルカルバモイルアミノ IR ν (KBr) cm-1：3380, 1755, 1663, 1587, 1545。 UV λmax ε (H2O) nm：297 (9600)。1 HNMR δ (D2O) ppm：1.21(3H, d, J=7.2Hz), 1.28(3H,
d, J=6.0Hz), 1.64〜1.78(1H, m), 2.61〜2.8(1H, m),
2.76(3H, s), 3.29〜3.45(2H, m), 3.46(1H, dd, J1=
6.0Hz, J2=2.6Hz), 3.59〜3.72(1H, m), 3.93〜4.31(6
H, m)。 この化合物はブド−球菌スミス株（０.０５７ｍｇ／k
g）、緑膿菌ＳＲ２４株（０.４０ｍｇ／kg）などに対す
るマウス感染症発症予防作用が強い。
【００５２】 化合物Ｉｄ Ｒ＝メタンスルホニルアミノ IR ν (KBr) cm-1：3410, 1750, 1585。 UV λmax ε (H2O) nm：297 (9600)。1 HNMR δ (D2O) ppm：1.21(3H, d, J=7.4Hz), 1.28(3H,
d, J=6.2Hz), 1.62〜1.82(1H, m), 2.63〜2.78(1H,
m), 3.18(3H, s), 3.27〜3.44(2H, m), 3.46(1H, dd, J
1=6.2Hz, J2=2.8Hz), 3.56〜3.69(1H, m), 3.91〜4.15
(2H, m), 4.13〜4.34(4H, m)。 元素分析 計算値：C, 43.16;H, 6.
15;N, 9.44;S, 14.40。 （C16H25N3O7S2・0.54H2O） 実測値：C, 42.95;H, 6.0
5;N, 9.73;S, 14.12。 この化合物は大腸菌ＳＲ５０２８株（０.０５μg／ｍ
ｌ）、緑膿菌ＰＡ０１−Ｊｄｇ株（０.０１μg／ｍｌ）
などに対する試験管内抗菌作用が強く、マウス尿中回収
率は３８.６％に達する。
【００５３】化合物Ｉｅ Ｒ＝スルファモイルアミノ IR ν (KBr) cm-1：3300, 3210, 1749, 1588。 UV λmax ε (H2O) nm：297(9400)。1 HNMR δ (D2O) ppm：1.21(3H, d, J=7.4Hz), 1.28(3H,
d, J=6.2Hz), 1.6〜1.78(1H, m), 2.58〜2.77(1H, m),
3.25〜3.46(2H, m), 3.45(1H, dd, J1=6.2Hz, J2=2.6H
z), 3.53〜3.65(1H, m), 3.89〜4.1(2H, m), 4.13〜4.3
5(4H, m)。 元素分析 計算値：C, 40.43;H, 5.
66;N, 12.58;S, 14.39。 (C15H24N4O7S2・0.5H2O) 実測値：C, 40.23;H, 5.8
8;N, 12.58;S, 14.30。 この化合物は大腸菌ＳＲ５０２８株（０.０５μg／ｍ
ｌ）、緑膿菌Ａ２５６１９株（０.１μg／ｍｌ）、同Ｓ
Ｒ１０１２株（０.４μg／ｍｌ）などに対する試験管内
抗菌作用が強く、ブド−球菌スミス株（０.０３８ｍｇ
／kg）、緑膿菌ＳＲ２４株（０.２０ｍｇ／kg）などに
対するマウス感染症発症予防作用が強く、マウス尿中回
収率は４５％に達する。
【００５４】化合物Ｉｆ Ｒ＝メチルアミノ IR ν (KBr) cm-1：3400, 3260, 1751, 1592。 UV λmax ε (H2O) nm：297(9000)。1 HNMR δ (D2O) ppm：1.21(3H, d, J=7.4Hz), 1.28(3H,
d, J=6.2Hz), 1.64〜1.83(1H, m), 2.67(3H, s), 2.6
〜2.8(1H, m), 3.29〜3.45(2H, m), 3.46(1H, dd,J1=6.
2Hz, J2=2.6Hz), 3.58〜3.72(1H, m), 3.9〜4.08(4H,
m), 4.17〜4.33(2H, m)。 この化合物は大腸菌Ｈ株（０.０５μg／ｍｌ）などに対
する試験管内抗菌作用が強く、マウス尿中回収率は５
２.１％に達する。
【００５５】 化合物Ｉｇ Ｒ＝エチリデンアミノ（Ｅ：Ｚ＝１：１） IR ν (KBr) cm-1：3420, 1757, 1590。 UV λmax ε (H2O) nm：297(9300)。1 HNMR δ (D2O) ppm：1.22(3H, d, J=7.2Hz), 1.28(3H,
d, J=6.2Hz), 1.7〜1.9(1H, m), 1.86, 1.89(3H, 2d,
J1=6.0Hz, J2=5.6Hz), 2.62〜2.82(1H, m), 3.26〜3.47
(2H, m), 3.44〜3.52(1H, m), 3.57〜3.75(1H, m), 3.9
2〜4.17(2H, m),4.15〜4.48(4H, m), 7.0, 7.62(1H, 2
q, J1=5.6Hz, J2=6.0Hz)。 この化合物は緑膿菌ＰＡ０１−Ｊｄｇ株（０.０２μg／
ｍｌ）などに対する試験管内抗菌作用が強く、マウス最
高血中濃度（２７.７μg／ｍｌ）が高く、尿中回収率も
３９.４％に達する。
【００５６】２）（３Ｓ,５Ｒ）-メルカプトピロリジン
異性体の脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,５Ｒ）-１-ｔ-ブトキ
シカルボニル-５-スルファミドオキシメチルピロリジン
-３-イルチオ］-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］
-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル８００ｍｇ（１.１４ミリモル）を
ジクロルメタン４.６ｍｌにとかし、-３５℃で塩化アル
ミニウム１.２２ｇ（９.１２ミリモル）のジクロルメタ
ン９.１ｍｌ-アニソ−ル９.１ｍｌ-ニトロメタン９.１
ｍｌ混合溶液中に滴下し、同温で３時間撹拌する。反応
液を酢酸ナトリウム２.２５ｇの水２３ｍｌ溶液でうす
める。水層を分取し、ジクロルメタンで洗い、スチレン
-ジビニルベンゼン共重合体樹脂カラムクロマトグラフ
ィ−で精製すれば、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,
５Ｒ）-５-スルファミドオキシメチルピロリジン-３-イ
ルチオ］-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メ
チル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸３６４ｍｇを
得る。収率：７３％。 NMR δ (D2O) ppm : 1.18(d, J=7.0Hz, 3H), 1.24(d, J
=6.4Hz, 3H), 2.1〜2.4(m, 2H), 3.2〜3.5(m, 3H), 3.6
8(dd, J=5.4Hz, J=12.4Hz, 1H), 4.0〜4.4(m,6H). IR ν (KBr) cm-1 : 3400, 1750. UV λ max : 296nm.
【００５７】実施例４ 環窒素修飾
【化１０】 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,５Ｓ）-１−イミノメ
チル-５-メタンスルホニルアミノオキシメチルピロリジ
ン-３-イルチオ］-６-［（Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］
-１-メチルカルバ-２-ペネム-３-カルボン酸（Ih） （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,５Ｓ）-５-メタンス
ルホニルアミノオキシメチルピロリジン-３-イルチオ］
-６-［（Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチルカルバ
-２-ペネム-３-カルボン酸（Ｉｄ）６２ｍｇをｐＨ７.
１の燐酸緩衝液１５ｍｌにとかし、氷冷下に１Ｎ水酸化
ナトリウムを加えてｐＨ８.５に維持しながらエチルホ
ルムイミデ−ト塩酸塩２７０ｍｇを数回に分けて加えた
後、同温で２５分間撹拌する。反応液を１Ｎ塩酸でｐＨ
７.０とし、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体クロ
マトグラフィ−で精製した後、凍結乾燥すれば、無色泡
状物として（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,５Ｓ）-５
-メタンスルホニルアミノオキシメチルピロリジン-３-
イルチオ］-６-［（Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メ
チルカルバ-２-ペネム-３-カルボン酸（Ｉｈ）４９ｍｇ
を得る。収率：６３％。IR ν (KBr) cm-1：3360, 174
8, 1701, 1630, 1582。 UV λmax ε (H2O) nm：297 (8700)。1 HNMR δ (D2O) ppm：1.21(3H, d, J=7.4Hz), 1.29(3H,
d, J=6.2Hz), 1.8〜2.03(1H, m), 2.6〜2.85(1H, m),
3.14(3H, s), 3.3〜3.6(2H, m), 3.46(1H, dd, J1=6.2H
z, J2=2.8Hz), 3.88〜4.52(7H, m), 8.08(1H, s)。
【００５８】実施例５ ピロリジニルチオ基５位におけ
る立体異性体 実施例１〜４の方法と同様にして、ＤまたはＬ-ヒドロ
キシプロリンの４位における立体異性体から対応する立
体異性体である（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｒ,５
Ｓ）-５-アセトアミドオキシメチルピロリジン-３-イル
チオ］-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチ
ル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸、（１Ｒ,５Ｓ,
６Ｓ）-２-［（３Ｒ,５Ｒ）-５-メチルカルバモイルア
ミノオキシメチルピロリジン-３-イルチオ］-６-［（１
Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチル-１-カルバ-２-
ペネム-３-カルボン酸、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３
Ｒ,５Ｓ）-５-スルファモイルアミノオキシメチルピロ
リジン-３-イルチオ］-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエ
チル］-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン
酸、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｒ,５Ｒ）-５-スル
ファモイルアミノオキシメチルピロリジン-３-イルチ
オ］-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチル
-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸、（１Ｒ,５Ｓ,６
Ｓ）-２-［（３Ｒ,５Ｓ）-５-メタンスルホニルアミノ
オキシメチルピロリジン-３-イルチオ］-６-［（１Ｒ）
-１-ヒドロキシエチル］-１-メチル-１-カルバ-２-ペネ
ム-３-カルボン酸、および（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-
［（３Ｒ,５Ｒ）-５-メタンスルホニルアミノオキシメ
チルピロリジン-３-イルチオ］-６-［（１Ｒ）-１-ヒド
ロキシエチル］-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カ
ルボン酸を製造できる。
【００５９】製剤例１ 注射剤 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,５Ｓ）-５-メタンス
ルホニルアミノオキシメチルピロリジン-３-イルチオ］
-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸のナトリウム塩１ｇの
５ｍｌバイヤル剤を用時無菌水１ｍｌにとかし、成人腎
盂腎炎患者に１日３回静脈注射する。
【００６０】製剤例２ 点滴剤 重曹でｐＨ７.５とした （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３
Ｓ,５Ｓ）-５-スルファミドオキシメチルピロリジン-３
-イルチオ］-６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１
-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ナトリウ
ム塩１ｇの水溶液を１５０ｍｌのビンに入れ、凍結乾燥
する。凍結乾燥製剤を注射用無菌水１００ｍｌにとか
し、外科手術中または直後に成人患者に点滴し、術後細
菌感染症の予防に供する。
【００６１】製剤例３ 懸濁剤 微結晶性（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-［（３Ｓ,５Ｒ）-５-
スルファミドオキシメチルピロリジン-３-イルチオ］-
６-［（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸２ｇの５ｍｌバイヤル
剤を注射用無菌水３ｍｌに懸濁し、１日２回成人化膿性
炎症患者に筋肉注射して治療する。
【００６２】実験例 ヒト由来腎デヒドロペプチダ−ゼ
１に対する安定性 被検カルバペネム化合物５０μｇを５０ｍＭトリス-塩
酸緩衝液（ｐＨ７.５）１ｍｌにとかし、その１μｌを
取り、これにヒト由来腎デヒドロペプチダ−ゼ１を１ｍ
ｌ中に０.３３単位含む５０ｍＭトリス-塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７.５）１０μlを加え、３７℃で６０分間かきまぜ
る。反応液にメタノ−ル１０μｌを加えて反応を止め、
０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７.０）８０μｌで希釈した
溶液の抗菌力を測定して残存力価を測定した。本発明化
合物Ｉのうち、化合物Ｉｄ（Ｒ＝メタンスルホニルアミ
ノ）の残存率は７１％、化合物Ｉｅ（Ｒ＝スルファモイ
ルアミノ）では７８％であった。一方、公知の（５Ｒ,
６Ｓ）-２-ホルムイミドイルアミノエチルチオ-６-
［（Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］カルバ-２-ペネム-３-
カルボン酸（イミペネム）、（５Ｒ,６Ｓ）-２-［１-
（１-アセトイミドイル）ピロリジン-３-イルチオ］-６
-［（Ｒ）-１-ヒドロキシエチル］カルバ-２-ペネム-３
-カルボン酸（ＣＳ５３３）、および（１Ｒ,５Ｓ,６
Ｓ）-２-［（３Ｓ,５Ｓ）-５-ジメチルアミノカルボニ
ルピロリジン-３-イルチオ］-６-［（Ｒ）-１-ヒドロキ
シエチル］-１-メチルカルバ-２-ペネム-３-カルボン酸
（メロペネム）はそれぞれ５１％、４８％および６９％
の価を示した。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平５−78360（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−303981（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−151192（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−204490（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−179875（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 477/00 - 477/26 A61K 31/407 A61P 31/04 C07D 207/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜１０個の一価または二価のアミ
    ノ置換基で置換されていてもよいアミノ基；Ｒ１は水素
    原子または低級アルキ ル基；Ｒ２は水素原子またはヒ
    ドロキシ保護基；Ｒ３は水素原子またはイミノ保護基；
    Ｒ４は低級アルキレン基；Ｒ５は水素原子またはカルボ
    キシ保護基；波線はＲまたはＳ配置の結合手を表わす） で示されるアミノオキシピロリジニルチオカルバペネム
    化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 式Ｖ： 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は請求項１におけるものと同
    意義であり、Ｘは脱離基を 表わす） で示される化合物と、式ＶＩ： 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は請求項１におけるものと
    同意義であり、Ｒ６は水素 原子またはチオ−ル保護
    基、波線はＲまたはＳ配置の結合手を表わす）で示され
    るピロリジニルチオ−ルとを縮合させる工程を包含する
    ことを特徴とする請求項 １に記載の化合物の製造方
    法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
    て含有する抗菌剤。
  4. 【請求項４】 式ＶＩ： 【化１１】 （式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及び波線は請求項１にお
    けるものと同意義である） で示されるピロリジニルチオ−ル中間体。
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