KR890001426B1 - 카르바페넴 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 일련의 신규의 카르바페넴 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
페니실린은 오랫동안 인간 및 동물의 치료에 상당히 유용한 항생제류로 잘 알려져 왔다. 화학적으로 페니실린은 통상 하기 일반식에 의해 나타내어지는 일반적으로 "페남"으로 명명되는 β - 락탐구조를 갖는다.
그러나 페니실린이 약학적으로 매우 가치가 있다하더라도, 신규의, 종종은 페니실린 내성의 병원성균주가 발생되어 점차 새로운 종류의 항성제를 연구하게 되었다.
최근 카르바페넴 구조를 갖는 화합물에 관심을 끄는 것이 보여줬는데, 이는 기본 페남 구조의 1위치에 황원자 대신에 탄소원자를 가지며, 2－ 및 3－위치의 탄소원자 사이에 2중결합을 갖는 화합물이다.
이 카르바페넴 구조는 하기 식과 같다.
이들 페남 및 카르바페넴 구조는 페니실린 유도체의 반- 계통적 명명법(semi-systematic nomenclature)의 기초를 형성하고, 이 명명법은 일반적으로 전세계를 통해 당분야에 통상의 지식을 가진자에게 받아들여지고 있으며, 여기에서도 사용하고 있다. 여기에 적응된 번호 읽는 법은 상기 일반식에서 예시된 것이다.
공지의 카르바페넴 유도체에서, 가장 잘 알려진 것은 하기 일반식의 "티에나 마이신(thienamycin)"으로 불려지는 화합물이다.
비록 티에나마이신이 현저하게 광범위한 항생작용을 갖는다 할지라도, 인체에서의 그의 화학적 안정성이 열약하여, 이의 실제적 사용이 제한되어 왔다. 그리하여 이의 화학적 안정성을 증가시켜 이 화합물의 우수한 작용이 유지되도록 티에나마이신의 화학적 구조를 변형하기 위한 여러가지 시도가 되어 왔다.
티에나마이신의 안정성 문제를 극복하기 위해 시도된 화합물 중의 한가지류는 2-위치에 헤테로시클릴티오기를 갖는 것이며, 이러한 종류의 화합물은 유럽 특허 명세서 제1627호 및 동 제17792호에 기재되어 있으며, 한편 이러한 종류의 화합물의 제조방법은 유럽특허 명세서 제38869호 및 제40408호 일본국 공개특허 공보 제156281/81호에 기재되어 있다.
본 발명자 등은 유럽 특허 제17992호에 명세서에 기재된 화합물과 구조적으로 유사한 일군의 화합물을 발견하였는데, 이 화합물들은 유럽 특허 제17992호 명세서에 기재된 화합물과 비교하여 상당히 증진된 항균작용, 특히 생체내에서 증진된 항균작용을 나타냈다.
본 발명의 신규의 카르바페넴 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 악학적으로 무독한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1는 수소원자, 알킬기, 알콕시기 또는 일반식 R4A－(여기서, R4는 히드록시기, 보호된 히드록시, 알콕시기, 메르캅토기, 보호된 메르캅토기, 아미노기 또는 보호된 아미노를 나타내며, A는 트리플루오로메틸 및 페닐기로부터 선택된 치환기를 갖거나 또는 치환기를 갖지 않는 2가의 비환식 포화 탄화수소를 나타낸다.)의 기를 나타내며, R2는 일반식
[여기서,
는 질소원자를 포함하여 4~8원환의 지환식 아민을 나타내는 것으로 하나의 이중결합을 가져도 좋으며, 이 아민기는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 추가의 하나 이상의 복소환원자를 포함하여도 좋으며, 또한 복소환에 옥소기를 가져도좋고;
X는 수소원자, 알킬기, 시아노알킬기, 할로알킬기, 알콕시알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기,알킬술포닐기, 히드록시기 또는 할로겐원자를 나타내고;
Y는 수소원자, 또는 히드록시, 아미노, 알콕시 및 카르복시기로부터 선택된 치환기를 가져도 좋은 알킬 또는 지방족 아실기, 또는 일반식
(여기서, R5및 R6는 같거나 다른 것으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.)의 기를 나타내며;
R3는 카르복시 또는 보호된 카르복시기를 나타낸다.
또한 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 최소한 하나의 화합물 또는 이의 염의 항균제의 유효량 및 약학적으로 무독한 담체 또는 부형제와 혼합한 약학적 조성물을 부여한다.
본 발명은 또한 항균제의 투여에 의한 세균감염의 처치 방법을 부여하는데 여기서 항균제는 1종 이상의 일반식(Ⅰ) 화합물과 그의 염이다.
더 상세히 설명하면 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 메르캅탄을 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 만들고, 필요에 따라 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 보호기나 보호기들을 제거하여 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서 Y는 수소원자를 나타내며, 필요에 따라 일반식(Ⅰ)에서 Y로 나타내어지는 수소 원자를 전술한 일반식(Ⅰ)화합물의 다른 기의 하나로 전환시킬 수 있다.)을 얻거나 Y가 히드록시 아미노, 알콕시 및 카르복시기로부터 선택된 치환기를 가져도 좋은 알킬 또는 지방족 아실기 또는 일반식
의 기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻거나 또는 상기 일반식(Ⅱ)화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ)을 제조할 수 있으며, 필요에 따라 생성 화합물로부터 보호기를 제거할 수 있다.
상기 식들에서, R7는 R1으로 정의된 기의 하나를 나타내며(여기서 히드록시, 메르캅토 또는 아미노기는 보호되어도 좋다.), R8는 보호된 카르복시기를 나타내며, R10은 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 디알킬포스포릴기 또는 디아릴포스포릴기를 나타내며, R11은 일반식
(여기서 X 및
은 전술한 바와 같으며, 질소원자는 보호되어도 좋다.)의 기를 나타내며, Y'은 알킬기, 지방족 아실기 또는 일반식
(여기서 R5'는 전술한 바와 같으며, R6'는 R6로 정의된 기의 하나 또는 질소원자를 위한 보호기를 나타낸다)기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)화합물에서, R1이 알킬기를 나타낼 때, 알킬기는 직쇄 또는 측쇄기로서 메틸, 에틸프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실기와 같은 탄소수 1~6의 알킬기가 바람직하다.
R1이 알콕시기를 나타낼 때, 직쇄 또는 측쇄를 나타내며, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 t-부톡시와 같은 탄소수 1~4의 알콕시가 바람직하다.
R1이 일반식 R4A-를 나타내고 R4가 알콕시기를 나타낼 때; 이 알콕시기는 측쇄 또는 직쇄를 나타내며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기와 같은 탄소수 1~3의 알콕시가 바람직하다.
R4가 보호된 히드록시기를 나타낼 때, 이것은 아실옥시기, 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 트리알킬실릴옥시기가 바람직하다. R4가 보호된 메르캅토기를 나타낼 때, 이는 알킬티오가 바람직하며, R4가 보호된 아미노기를 나타낼 때, 이는 아실아미노기가 바람직하다.
R4로 나타내는 바람직한 아실옥시기로는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, sec-부틸릴옥시, t-부티릴옥시, 발레릴옥시, 또는 이소발레릴옥시기와 같은 탄소수 1~5의 지방족 아실옥시기, 또는 아르알킬옥시카르보닐옥시기 특히 미치환 되거나 또는 페닐잔기에 또는 페닐잔기에 니트로 또는 메톡시 치환체를 갖는 벤질옥시카르보닐옥시기(예, 벤질옥시카르보닐옥시, O-니트로벤질옥시카르보닐옥시, P-니트로벤질옥시카르보닐옥시 또는 P-메톡시벤질옥시카르보닐옥시기)이다.
R4로 나타내는 바람직한 알킬술포닐옥시기는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시 또는 프로판술포닐옥시기와 같은 탄소수 1~3의 알킬술포닐옥시기이다.
R4로 나타내는 바람직한 아릴술포닐옥시기는 미치환되거나 또는 메틸 치환체를 갖는 벤젠술포닐옥시기가 특히 벤젠술포닐옥시 및 P-톨루엔술포닐옥시기이다.
R4로 나타내는 바람직한 트리알킬실릴옥시기는 각 알킬잔기에 1~4개의 탄소원자를 갖는 것으로 예컨데 트리메틸실릴옥시 및 t-부틸디메틸실릴옥시기이다.
R4로 나타내는 바람직한 알킬티오기는 탄소수 1~5개를 갖는 기이며, 예컨데 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오 펜틸티오 및 이소펜틸티오기를 들 수 있다.
R4로 나타내는 바람직한 아실아미노기는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노 및 발레릴아미노기와 같은 탄소수 1~5의 지방족 아실아미노기이다.
R4이 일반식 R4-A기를 직쇄 또는 측쇄로써, 트리플루오로메틸 또는 페닐 치한체를 가져도 좋은 포화 비환족 탄화수소기를 나타낸다. A로 나타내는 탄화수소기는 탄소수 1~5개를 갖는 것이 것이 바람직하며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 트리메틸렌, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 테트라메틸렌, 부틸리덴, 펜타메틸렌, 펜틸리덴, 2,2,2-트리플루오로에틸리덴, 3,3,3-트리플루오로프로필리덴 및 벤질리덴기를 들수 있다.
일반식
의 기는 바람직 하기로는 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피페리닐, 3-피페리딜, 4-피페리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티아진-2-일, 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티아진-3-일 또는 3,4,5,6 -테트라히드로피리미딘-5-일기를 나타낸다.
X가 알킬기, 시아노알킬기, 할로 알킬기, 알콕시알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬 술피닐기 또는 알킬술포닐기를 나타낼 때, 각각의 알킬, 알콕시 또는 알킬티오잔기는 바람직하기로는, 탄소수 1~5개를 갖는 것, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 부틸기 도는 그들의 유사체를 갖는다.
X가 할로겐 원자를 나타낼 때, 이것은 불소, 염소, 브롬 또는 요드 원자가 바람직하다.
Y가 아미노, 히드록시, 알콕시 또는 카르복시 치환체를 가져도 좋은 알킬기를 나타낼 때, 알킬기는 탄소수 1~4의 것이 바람직하다. 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아미노메틸, 히드록시메틸, 카르복시메틸, 메톡시메틸, 메톡시메틸, 2-아미노에틸, 2-히드록시에틸, 2-카르복시에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 4-아미노프로필 및 2-아미노-1-메틸에틸기를 들 수 있다.
Y가 아미노, 히드록시, 알콕시 또는 카르복시 치환체를 가져도 좋은 지방족 아실기를 나타낼 때, 아실기 자체는 단소수 1~5개를 갖는 것이 바람직하며, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 도는 이소부티릴기를 들 수 있다. 만일 아실기가 전술한 치환체의 하나이면, 아미노산(예, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌 또는 아스파르트산)으로부터, 옥시산(예, 글리콜산)에서 도는 이 염기산(예, 숙신산 또는 푸말산)에서 유도된 기가 바람직하다.
Y가 일반식
이고 R5및/또는 R6가 알킬기를 나타낼 때, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸기와 같은 탄소수 1~4의 것이 바람직하다.
R3가 보호된 카르복시기를 나타낼 때는, R3'가 카르복시 보호기인 일반식 -COOR3'기가 바람직하다. R3'로 나타내는 바람직한 카르복시 보호기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸과 같은1~4개의 탄소수를 갖는 알킬기; 2-요드에틸, 2,2-디브로모에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸기와 같은 1~2개의 탄소수를 갖는 할로알킬기, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소부톡시메틸 또는 t-부톡시메틸과 같은 알콕시 잔기에 1~4개의 탄소수를 갖는 알콕시메틸 ; 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸 또는 t-펜타노일옥시메틸기와 같은 아실옥시 잔기에 1~6개의 소수를 갖는 지방족 아실옥시 메틸기 ; 1-메톡시카르보닐옥시메틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1-펜틸옥시카르보닐옥시에틸 또는 1- (1-에틸프로폭시)카르보닐옥시에틸기와 같은 알콕시잔기에 탄소수 1~5개를 갖는 1-알콕시카르보닐옥시에틸기 ; 아르알킬기 특히 벤질, P-메톡시벤질, O-니트로벤질 또는 P-니트로벤질기와 같은, 페닐잔기에 니트로 도는 메톡시 치환기를 갖거나 치환되지 않은 벤질기 ; 프탈리딜기 ; 알릴, 메탈릴 또는 부테닐기와 같은 3~5개의 탄소수를 갖는 알케닐기 ; 또는 (5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-언-4-일)메틸기를 들 수 있다.
본 발명자 등은 특별히 R1이 수소원자, 탄소수 2~3개를 갖는 알킬기, 1-히드록시에틸기, 아실잔기에 탄소수 1~5개를 갖는 1-(지방족 아실옥시)에틸기 또는 1-히드록시-1-메틸에틸기, 가장 바람직한 것으로는 1-히드록시에틸기인 것을 선택했다.
일반식
으로 나타내는 기로는 바람직하기로는 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티아진-2-일, 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티아진-3-일 또는 3,4,5,6-테트라히드로 피리미딘-5-일기이며, 더욱 바람직하기로는 3-피롤리디닐 또는 3,4,5,6-테드라히드로 피리미딘-5-일기이고, 가장 바람직하기로는 3-피롤리디닐기이다.
X로 나타내는 기로는, 바람직하기로는, 수소원자, 탄소수 1~4개를 갖는 알킬기, 알콕시 및 알킬잔기의 각각에 1~4개를 갖는 알콕시알킬, 알킬잔기에 탄소수 1~4개를 갖는 시아노알킬기, 알킬잔기의 각각에 탄소수 1~4개를 갖는 알킬티오알킬기, 1~4개의 탄소원자를 갖는 할로알킬기, 알콕시 및 알킬잔기의 각각에 1~4개의 탄소원자를 갖는 알콕시 카르보닐알킬기, 각각 1~4개의 탄소원자, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 갖는 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 도는 알킬수포닐기를 들수 있다.
X로 나타내는 더욱 바람직한 원자 및 기로는 수소원자, 전술한 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시, 알킬티오 및 알킬술피닐기이며, 가장 바람직한 기로는 수소원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시메틸기이며, 특별히 수소원자를 들 수 잇다.
Y로 나타내는 기는 바람직하기로는 수소원자, 탄소수 1~4개를 갖는 알킬기, 탄소수 1~5개를 갖는 지방족 아실기, 일반식
(여기서, R5및 R6는 서로 같거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 탄소수 1~4개를 갖는 알킬기를 나타낸다)의 기를 들 수 있다. Y로 나타내는 기로는 수소원자, 일반식
(여기서 R5및 R6는 전술한 바와 같음)의 기, 탄소수 1~5개를 갖는 지방족 아실기가 바람직하고 , 일반식
의 기가 가장 바람직하며, 특히 아세트 이마도일기를 들 수 있다.
R3로 나타내는 기는 카르복실기가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 여러 위치의 부제 탄소로 인해 여러가지의 광학 이성체의 형태로 존재되며, 또한 여러가지의 기하 이성체의 형태로 존재한다. 본원 명세서에서는 모든 이성체를 단일 평면의 구조로 나타냈으나, 본 발명은 각각의 이성체나 그들의 화합물, 예컨데 그들의 라세메이트의 사용을 고려했다. 그러나 바람직한 화합물은 티에나마이신이 갖는 구조식과 같은 배위, 즉(5R,6S) 배위 화합물이다. 만일 일반식(Ⅰ) 화합물 중 R1으로 나타내는 기가 그의 α-위치에 추가의 치환체를 갖는 경우, 예컨데 에틸기의 α-위치에 히드록시 또는 아세톡시기를 갖는 경우 이들 추가 치환체의 바람직한 배위는 R-배위이다.
일반식(Ⅰ) 화합물에서 Y가 일반식
의 기를 나타내는 경우, 일반식
기의 질소원자와 일반식
의 인접 탄소원자 사이에 약간의 2중결합 성격을 띄운다. 이것은 syn- 및 anti-이성체를 형성하며, 이들은 하기 일반식에서 나타내는 바와 같이 정상적으로 용이하게 호환(互換)될 수 있다.
이들 양자 이성체 모두가 본 발명의 범위에 속한다.
R3가 카르복시기를 나타내는 일반식 (Ⅰ) 화합물은 통상의 방법에 의해 용이하게 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염의 예는 금속염(예, 리듐, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염), 암모니아 또는 유기아민의 염(예, 암모늄, 시클로헥실암모늄, 디이소프로필암모늄 및 트리에틸암모늄염) 및 염기성아미노산(예, 아르기닌 및 리신염)을 포함하는 다른 염기성 화합물과의 염을 포함한다.
일반식
에서 염기성 질소원자 때문에 R3가 보호된 카르복시기(예, 피발로일옥시메톡시카르보닐기)를 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 산부가염을 형성할 수 있으며, 약학적으로 허용되는 이들 염은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 염을 형성하는 산의 예로는 무기산(예, 염산, 브롬화수소산,, 황산 및 인산) 및 유기산(예, 포름산, 아세트산, 메탄술포산, P-톨루엔술폰산 및 글루탐산)을 들 수 있다.
이 화합물은 물 또는 유기 용매와 부가 생성물을 형성하며 이들도 본 발명의 범우에 속한다.
본 발명에 따른 화합물의 예로는 하기 리스트에 나타냈으며 화합물들은 이후 이 리스트에서 붙여진 번호에 의해 동일 명명된다.
1. 2-(아제티딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
2. 6-(1-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
3. 6-(1-히드록시에틸)-2-(피페리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
4. 6-(1-히드록시에틸)-2-(피페리딘-4-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
5. 2-(1-포름이미도일아제티딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
6. 2-(1-포름이미도일피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
7. 2-(1-포름이미도일피페리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
8. 2-(1-아세트이미도일아제티딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
9. 2-(1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
10. 2-(1-아세트이미도일피페리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
11. 2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
12. 6-에틸-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
13. 6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-(피페리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
14. 2-(1-포름이미도일피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
15.
-니트로벤질 6-(1-히드록시에틸)-2-(1-P-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트
16. 피발로일옥시메틸 6-(1-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 염산염
17. 피발로일옥시메틸 2-(아제티딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 염산염
18. 피발로일옥시메틸 6-(1-히드록시에틸)-2-(피페리딘-4-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 염산염
19.2-(1-아세트아미도일-4-메틸티오피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
20. 2-(1-아세트아미도일-4-메틸술피닐피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
21. 2-(1-아세트아미도일-4-메틸술포닐피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
22. 2-(1-아세트아미도일-4-메틸피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
23.2-(1-아세트아미도일-4-히드록시피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
24.2-(1-아세트아미도일-4-플루오로피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
25. 2-(1-아세트 이미도일피롤리딘-3-일티오)-6-(1-아세톡시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
26. 2-(1-아세트 이미도일피롤리딘-3-일티오)-6-(1-프로피오닐옥시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
27. 2-(1-포르밀피롤리딘-3-일티오)-6-(히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
28. 2-(1-아세틸피롤리딘-3-일티오)-6-(히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
29. 6-(히드록시에틸)-2-(1-프로피오닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
30. 2-(1-부티릴피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
31. 6-(1-히드록시에틸)-2-(메틸피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
32. 2-(1-에틸피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
33. 6-(1-히드록시에틸)-2-(1-프로필피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
34. 2-(1-부틸피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
35. 6-(1-히드록시에틸)-2-(1-이소부틸피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
36. 6-(1-히드록시에틸)-2-(2-메톡시메틸-3,4,5,6-테트라히드로 피리미딘-5-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
37.2-(2-에틸-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3카르복실산
38. 6-(1-히드록시에틸)-2-(2-이소프로필-3,4,5,6-테트라히드로 피리미딘-5-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
39.6-(1-히드록시에틸)-2-(2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
40. 2-(1-글리실피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
41. 2-(1-알라닐피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
42. 2-(1-β-알라닐피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
43. 2-(1α-히드록시아세틸피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
44. 6-(1-히드록시에틸)-2-(1-β-히드록시프로피오닐피롤리딘-3-일티오)-2카르바페넴-3-카르복실산
45. 6-(1-히드록시에틸)-2-(1-α-메톡시아세틸피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
46. 2-(1-β-카르복시프로피오닐피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바페넴-3-카르복실산
47. (5R,6S)-6-[1-(R)-아세톡시에틸]-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
48. (5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메틸티오피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
49. (5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메틸술피닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
50. (5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메톡시피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
51. (5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(3,4,5,6-테트라히드로피리리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산
52. (5R,6S)-2-(2-시아노메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일티오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산
전술한 화합물에서 번호 2,9,28,36,37 및 38의 화합물이 바람직하며, 번호 2,9,28 및 36의 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물을 하기 반응식에 요약된 방법에 의해 제조된다.
상기 식들에서 R1, R2및 RX는 전술한 바와 같으며 R7은 R1에 의해 나타내어지는 기의 하나이다. 어떠한 반응기도 보호되어야 한다. 즉, 수소원자, 알킬기, 알콕시기 또는 일반식 R9A－(여기서, R9은 알콕시기, 보호된 히드록시기, 보호된 메르캅토기 또는 보호된 아미노기를 나타내고, A는 트리플루오로메틸 또는 페닐 치환체를 가져도 좋은 2가의 포화 비환식 탄화수소기를 나타낸다)의 기를 나타내며, R8은 보호된 카르복시기를 나타내고, R1은 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 다알킬포스포릴기 또는 디아릴포스포릴기를 나타내고,
R11은 일반식
의 기를 나타내며, 여기서 질소는 보호되어 있으며, 목적에 따라 X로 나타내는 기 또는 반응성기도 보호할 수 있으며, Y'는 히드록시, 아미노, 알콜시 또는 카르복시기에서 선택된 치환체를 가져도 좋은 알킬 또는 지방족 아실기, 또는
(여기서 R6는 R6로 정의된 기중수 소원자를 제외한 기와 같으며, R6'는 질소원자 보호기를 나타내는 것이 바람직하다)의 기를 나타내며, R2'는 R2로 정의된 기와 같으나, 어더한 반응성 원자나 기도 보호되어 있다.
상기 반응도에서 예시된 선택적인 반응식의 하나는 다음 단계로 구성된다.
[단계 a]
일반식(Ⅶ)의 화합물을 염기 존재하에 알칼술폰산 무수물, 아렌술폰산 무수물, 디알킬포스포릴할라이드 또는 디아릴포스포릴할라이드와 반응시켜 일반식(Ⅱ)화합물을 얻음.
[단계 b]
일반식(Ⅱ) 화합물을, 바람직하기로는 중간 생성물을 분리함 없이, 일반식(Ⅲ)의 메르캅탄과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 메르캅탄과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성함.
HS-R11(Ⅲ)
[단계 c]
필요에 따라 일반식(Ⅳ)의 화합물을 모든 필요한 반응에 의해 보호기를 제거하고, 필요에 따라 일반식
의 기를 일반식
로 전환 시킴.
이 반응의 단계(a) 및 (b)는 염기 및 불활성 용매중에서 것이 바람직하다, 사용된 용매의 특성은 반응에 악영향을 주지 않는한, 제한적인 것은 아니다. 적당한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소류(예, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드 또는 클로로포롬), 니트릴류(예, 아세토니트릴) 및 아미드류(N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드)를 들 수 있다. 화합물의 일부 특히 β - 락탐고리에 영향을 주지 않는한 이 반응에서 사용된 염기의 물성에 특별한 제한이 없다. 단계(a)에서 사용되는 적당한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기이다.
단계(a)에서 사용되는 시약의 예는 : 알켄술폰산 무수물, 바람직하기로는 메탄술폰산 무수물 또는 에탄술폰산 무수물과 같이 탄소수 1~5개의 것 : 아렌술폰산 무수물, 바람직하기로는 벤젠술폰산 무수물, P-톨루엔술폰산 무수물과 같은 메틸 치환체를 가져도 좋은 벤젠술폰산 무수물 : 디알킬포스포릴할라이드, 바람직하기로는 디메틸포스포릴클로라이드 또는 디에틸포스포릴클로라이드와 같이 알킬잔기에 탄소수 1~5개를 갖는것; 디아릴포스포릴하라이드, 바람직하기로는 디페닐포스포릴클로라이드 또는 디페닐포스포릴브로마이드와 같은 디페닐포스포릴할라이드를 들 수 있다. 이들 중 P-톨루엔술폰산 무수물 및 디페닐포스포릴클로라이드가 특별히 바람직하다.
단계(a)에서의 반응온도는 특별히 제한된 것은 아니나, 반응을 조절하기 위해서 상당히 낮은 온도, 예컨대 －20℃~40℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응에 소요되는 시간은 반응온도 및 출발물질의 성질에 따라 다르나 일반적으로 10분 내지 5시간이 걸린다.
이와 같이 얻어진 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 바람직하기로는 중간 생성물의 분리없이, 염기 존재하 일반식(Ⅲ)의 메르캅탄과 반응시킨다. 적당한 염기의 예로는 트리에틸아민 및 디이소프로필아민과 같은 유기염기 및 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 무기염기를 들 수 있다. 단계(a)가 염기 존재하 수행되고 단계(b)가 단계(a)의 생성물을 분리하지 않고 수행된다 할지라도 추가의 염기를 가하는 것이 바람직하다. 단계(a)와 같이 비록 반응 온도에 대해 특별한 제한은 없으나 비교적 낮은 온도, 예컨대 －20℃에서 주변 온도까지의 범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 소요되는 시간은 30분에서 8시간 사이의 시간이다.
반응 종료후, 목적하는 일반식(Ⅳ)의 혼합물이 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예컨대, 한가지의 적당한 방법으로, 물과 섞이지 않는 유기 용매를 반응 혼합물 또는 반응 혼합물로부터 용매를 증류하여 얻어진 잔류물에 첨가한다. 생성 혼합물을 수세한 후 용매를 유거하여 필요에 따라 통상의 방법, 예컨대 재결정, 재침전, 크로마토그라피 또는 그들의 어떤 조합에 의해 더 정제되어도 좋은 원하는 생성물을 얻는다.
마지막으로, 필요에 따라, 일반식(Ⅳ)의 생성물은 보호기를 제거함으로써 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환된다. 제거반응의 특성은 포함된 특별한 보호기에 따라 다르며, 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물에는 2개 이상의 보호기가 있을 수 있으며, 이들 제거반응은 연속 제거반응 또는 적당한 선택적 제거반응에 의해 2개 이상의 보호기를 모두 제거할 수 있다.
그리하여 R8로 나타내는 기중 보호된 카르복실기일 때, 이 보호기는 여러가지의 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들면, 만일 카르복시 보호기가 환원반응(예, 할로겐화 알킬기 또는 벤즈히드릴기를 포함한 아르일킬기)에 의해 제거될 때, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 환원제와 접촉 반응하게 된다. 카르복시 보호기가 할로겐화알킬기(예, 2,2-디브로모에틸기 또는 2,2,2-트리클로로에틸기)일 때, 바람직한 환원제는 아연과 아세트산의 조합물이다. 보호기가 아르알킬기(예, 벤질기, p-니트로벤질기 또는 벤즈히드릴기)인 때, 환원반응은 목탄상백금 또는 팔라듐을 사용하는 촉매적 환원반응 또는 환원제로써 알칼리금속술피드(나트륨술피드 또는 칼륨술피드)를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 반응은 용매존재하 수행하는 것이 정상이나 반응에 악영향을 주지 않는한 제한 받지 않는다. 바람직한 용매로는 알코올류(예, 메탄올 또는 에탄올) 에테르류(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 및 이들 유기용매 하나 이상과 물의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 특별한 제한이 없으나 통상 0℃ 내지 주위 온도에서 수행한다. 반응에 소요되는 시간은 출발물질 및 환원제의 물성에 따르나 통상 5분 내지 12시간내에 종결된다.
반응 종료후, 생성물은 통상의 방법 예컨대 불용물을 유거하고, 생성용액을 수세 탈수한 후 용매를 유거하는 방법에는 반응 혼합물로부터 최종 생성물을 얻는다. 이 생성물은 필요에 따라 통상의 방법 재결정, 조제박층 크로마토그라피 또는 컬럼 크로미토그라피에 의해 더욱 정제될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물 중 R7으로 나타내는 기가 아실옥시기, 트리알킬실릴옥시기, 아실아미노기 또는 아르알킬아미노기를 나타내거나 R11으로 나타내는 기중 포함된 질소원자가 보호기(아실기 또는 아르아킬옥시카르보닐기)를 가질때, 보호기는 필요한 경우, 통상의 방법 즉, 하기의 방법에 의해 제거하여 히드록시기 또는 아미노기를 갖게 할 수 있다. 이들 보호기의 제거는 R8에 의해 나타내어지는 기중에 포함된 카르복시 보호기의 제거전, 제거와 동시에 또는 제거 후에 수행되어도 좋은데 이 반응은 카르복시 보호기 제거전 또는 동시에 수행하는 것이 바람직하다.
R7에 의해 나타내어지는 기가 저급지방족 아실옥시기(예, 아제톡시기)일 때, 일반식(Ⅳ)의 혼합물을 수용매 존재하 염기와 반응시킴으로써 상기 기가 제거되고 원하는 히드록시기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다. 사용된 용매에 특별한 제한이 없으나, 통상 이러한 종류의 가수분해 반응에서 사용되는 용매가 본 발명에서도 똑같이 사용된다. 이 용매는 바람직하기로는 물 또는 물과 알코올(예, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올) 또는 에테르(테트라히드로푸란 또는 디옥산)과 같은 유기 용매와의 혼합물이 사용된다. 사용된 염기는 화합물의 일부 특히 β-락탐에 악영향을 주지 않는한 제한 받지 않는다. 바람직한 염기로는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염을 들 수 있다. 반응온도는 특별히 제한되는 것은 아니나 반응속도를 조절하기 위해서 0℃에서 주위 온도 사이의 상당히 낮은 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 요구되는 시간은 시약의 물성 및 반응 온도에 따라 광범위하게 변하나 정상적으로는 1~6시간내에 종결된다.
R7으로 나타내는 기가 아르알킬옥시카르보닐옥시기(예, 벤질옥시카르보닐옥시 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐옥시기)를 포한할 때, 일반식(Ⅳ) 화합물을 환원제와 접촉반응 시킴으로써 상기 기가 제거되고 목적하는 화합물이 얻어진다. 사용된 환원제 및 이 반응에서의 반응 조건은 전술한 바와 같으며, 여기서 R8로 나타내는 기중 카르복시 보호기로서의 아르알킬기가 제거되고 따라서 카르복시기와 히드록시 보호기가 이들 수단에 의해 동시에 제거될 수 있다. 또한 일반식(Ⅳ) 화합물 중 R7및 R11으로 나타내는 기중 아미노 보호기를 동일한 반응으로 제거할 수 있는데 특히 아르알킬옥시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐 또는 P-니트로벤질옥시카르보닐기) 및 아르알킬기(예 , 벤즈히드릴기)의 경우 일반식(Ⅳ) 화합물을 상응하는 아미노 화합물로 전환할 수 있다.
R7으로 나타내는 기가 저급알킬실릴옥시기(예,t-부틸디메틸실릴옥시기)를 포함할 때, 이 화합물(Ⅳ)를 테트라부틸암모늄플루오라이드로 처리함으로써, 상기 기가 제거되고 원하는 히드록시로 변한다. 이 반응은 용매의 존재하 바람직하게 수행되나, 용매의 성질은 제한되지 않으나 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르를 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 주위 온도에서 수행하는 것이 바람직하나, 이 온도에서는 정상적으로 10∼18시간이 요구된다.
일반식(Ⅳ)의 화합물 중 R7및/또는 R11로 나타내는 기가 아미노 보호기인 할로겐화 아세틸기(예, 트리플루오로아세틸 또는 트리클로로아세틸기)인 때, 이 기들은 일반식(Ⅳ)를 수성용매 존재하 염기로 처리함으로써 제거되고, 유리아미노기로 전환된다. 사용된 용매와 반응 조건은 R7으로 나타내는 히드록시 보호기인 저급지방족 아실기 제거에 관해 전술한 바와 같다.
Y가 일반식
(여기서, R5및 R6는 전술한 바와 같음)의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Y가 수소 원자인 일반식(Ⅰ) 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 이미드 에스테르와 접촉 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R5와 R6는 전술한 바와 같으며, R12는 알칼기, 바람직하기로는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 저급알킬기를 나타낸다.
이 반응은 제한적인 것은 아니나 용매 존재하 수행하는 것이 바람직하며, 특히 본 발명자 등은 pH값을 약 8로 유지하기 위해 인산염 완충액을 선호하여 사용했다. 이 반응은 비교적 낮은 온도 즉 0℃ 내지 주위 온도에서 수행했으나 반응시간은 통상 10분 내지 2시간이 소요되었다.
Y가 지방족 아실기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Y가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아실화제와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 이 반응은 이러한 종류의 반응에 공지된 조건하에서 수행될 수 있다. 산할라이드(예, 아세틸클로라이드 또는 프로피오닐클로라이드)가 아실화제로 사용된 경우, 이 반응은 염기(예, 트리에틸아민 또는 피리딘) 존재하 또는 pH값을 8.0∼8.5의 약알칼리로 조정하기 위한 완충액 존재하 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 비교적 낮은 온도 -20℃ 내지 주위 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 이 반응은 통상 5분 내지 5시간이 소요된다.
아실화제가 산무수술(예, 초산무수물, 또는 프로피온산 무수물) 또는 혼합산 무수물 즉 이소발레르산 또는 에틸클로로카르보네이트를 다른 카르복실산 과 반응시켜 얻어진 것일 때, 이 반응조건(반응온도 및 반응시간 포함)은 산할라이드가 아실화제로 사용되는 것과 유사하다. 선택적으로 활성에스테르가 아실화제로 사용될 수 있다. 이들 활성에스테르의 예로는 P-니트로벤질, 2,4,5-트리클로로페닐, 지아노메틸, N-프탈로일이미드, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시피페라진, 8-히드록시퀴놀린, 2-히드록시페닐, 2-히드록시피리딘 및 2-피리딜티올의 카르복실산 에트테르를 들수 있다. 또한 이의 반응조건(반응시간 및 반응온도 포함)도 산할라이드가 사용된 경우와 유사하다. 다른 종류의 아실화제 및 방법으로는 예컨데, 디시클로헥실카르보디아미드, 산아지드, 카르보닐디이미다졸, 우드와드시약, "K", 2-에틸-7-히드록시벤즈 이속사졸륨 트리플루오로보레이트 : 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀린, 이소시아네이트, 포스파조 화합물, 포스파이트 에스테르, N-카르복실산 무수물 및 통상 디피리딜 디술피드 및 트리페닐포스핀을 사용하는 산화/환원법(Chemistry Letters, 1972, 379)을 들 수 있다.
상기 반응도에서 예시된 또 다른 연속 반응은 다음 단계로 구성된다.
[단계(a)]
전술한 바와 같이, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 염기 존재하 알칸술폰산 무수물, 아렌술폰산 무수물, 이알킬포스포릴할라이드 또는 디아릴포스포릴할라이드를 반응시켜 일반식(Ⅱ) 화합물을 제조함.
[단계(d)]
일반식(Ⅱ)의 생성물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조함.
[단계(e)]
적절한 경우, 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 목적하는 화합물을 제조함.
단계(d) 및 (e)의 반응 조건은 각각 단계(b)에 이미 기술된 것과 필수적으로 동일하다. 이미 기술한 바와 같이, Y가 일반식
의 기를 나타내고, R6수소원자를 마타내는 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이 요구되는 경우에, Y'가 일반식
로 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이 보호기는 필요에 따라, R7및 R8로 나타내는 기중에 포함된 유사한 기의 탈보호에 관해 전술한 방법을 사용하여 탈보호 할 수 있으며, 필요에 따라, 이 탈보호는 다른 보호기의 제거와 동시 또는 분리하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물중, 1-에틸-3-메르캅토피롤리딘은 공지되었으나, 다른 화합물은 신규의 것이며, 예컨대 하기 반응도에 의해 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 일반식에서, X,Y' 및
으로 나타내는 기는 전술한 바와 같으며, R13은 이탈기(예, 할로겐 원자, 알킬술포닐기, 트리할로알킬술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기)를 나타내며, R14는 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
일반식(Ⅸ)화합물의 지환족 아미노기에 Y'를 도입하여 일반식(Ⅹ) 화합물을 생성하고 일반식(Ⅹ)의 화합물의 히드록시기로부터 R13로 나타내는 이탈기를 형성하여 일반식(XI)의 화합물을 얻는 것은 이러한 종류의 반응에 잘 알려진 조건하 수행될 수 있다.
일반식(XⅢ)의 화합물은 일반식(XI)의 화합물을 하기 일반식(XⅡ)로 나타내는 티오 카르복실산과 반응시켜 제조될 수 있다.
R14COSH (XII)
상기 식에서, R14는 전술한 바와 같다. 이 반응은 불활성 용매 및 염기 존재하 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 특성은 반응에 악영향을 주지 않는한, 제한적인 갓은 아니며, 바람직한 용매의 예로는, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아마드류, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 디메틸술폭시드 및 니트롬메탄을 들 수 있다. 물론 이들 용매 2 이상을 혼합물 또는 단독으로 사용할 수 있다.
염기의 예로는 수소화나트륨, 수소화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 디아자비시클로노넨과 같은 무기 또는 유기물을 들 수 있다.
이 반응은 주위 온도 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행하는 것이 통상이며, 일반적으로 수분 내지 100시간이 소요된다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식(XⅢ)의 화합물을 가수 분해 또는 가용매 분해시키면 일반식(Ⅴ)의 원하는 화합물 또는 그의 염을 얻는다. 이 반응은 불황성 용매 및 염기 존재하 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올과 같은 극성용매, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 수용성 용매, 이들 용매 2이상의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐메톡시드, 소듐에톡시드, 리튬메톡시드, 리튬에톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산나트륨과 같은 유기 또는 무기물을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한적인 것은 아니나 비교적 낮은 온도, 즉 -10℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 통상 수분 내지 10시간이 소요된다.
반응 종료 후, 일반식(Ⅴ)의 화합물은 통상의 방법에 의해 회수된다. 예컨대 만일 나트륨 또는 칼륨염의 형태인 경우 반응 혼합물로부터 용매를 제거함으로써 간단히 얻어질 수 있다. 만일 티올의 형태이면 산(예, 염산 또는 아세트산)을 반응 혼합물에 가하고 물과 섞이지 않는 용매를 가한 후, 유기층을 수세하고 용매를 제거하면 원하는 화합물을 얻는다. 필요한 경우, 이 화합물은 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그라피법과 같은 방법에 의해 더욱 정제될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 어떤 것은 그 자체가 현저한 항균 작용을 나타내나 반면, 일반적으로 항균작용을 나타낸다 하더라도 우수한 항균 작용을 갖는 다른 화합물의 제조용 중간체로서 더 중요한 가치를 갖는다. 항균 작용을 갖는 이들 화합물은 그람 양성균(예, 스타필로코쿠스 아우레우스) 및 그림 음성균(예, 에스케리키아 콜리, 시겔라 클렉스네리, 크렙시엘라 뉴모리아에, 프로테우스 불가사리, 세라티아 메르케센스, 엔테로박터 클로카에, 살모넬라 엔테리티디스 및 슈도모나스 아에루기노사)를 포함한 광범위한 병원균에 대해 효과를 나타내며, 이러한 미생물로 인한 질병의 치료에 유용하다.
여러가지 박테리아에 대한 본 발명에 따른 화합물(전술한 리스트에서 붙여진 번호와 동일)의 활성은 그들의 최소 억제농도(㎍/ml)의 단위로 하기 표에 나타냈다.
전술한 표에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 생체의 시험활성은 공지의 화합물, 티에나마이신의 활성에 비교되거나 그보다 우수하다. 그러나 전술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 티에나마이신보다 체내에서 매우 큰 안정성을 나타내므로 본 발명에 따른 화합물은 생체내 시험에서 티에나마이신 보다 훨씬 좋은 활성을 나타낸다.
더우기 유럽특허 제17991호 명세서에 기재된 화합물 중 가장 좋은 것이 N-포룸이미도일-티에나마이신으로 기재되어 있으나, 본 발명자 등은 본 발명의 전술한 화합물이 스타필로코크스 아우레우스, 에스케리키아 콜리, 클렙시엘라 뉴모리아에, 프루테우스 불가리스, 세라티아 마르케센스 및 슈도모나스 아에루기노사의 균주에 대한 생체내 활성이 N-포름이미도일-티에나마이신 보다 우수함을 발견하였다. 예컨대, 쥐를 스타필로코쿠스 아우레우스 또는 에스케리키아 콜리로 감염시킨 후 2-(1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-2-카르바 페넴-3-카르복실산(화합물 번호9)로 처리하였을 때, 그의 ED50값은 각각 0.05 및 1.7㎎/㎏이었다.
최소 억제 농도를 갖는 화합물이 결과적으로, 화학요법상 매우 가치 있는 것으로 기대되나, 사람이나 동물에 투여될 때, 종종 양호한 항균효과를 나타내지 않는 경우가 있음은 당분야에 공지된 바이다. 이러한 원인은 예컨대, 화합물의 화학적 또는 생리적 불안정성, 체내에서 화합물의 빈약한 분배작용 또는 화합물 혈청에의 빈약한 결합에 기인한다. 그러나, 본 발명의 화합물은 이러한 문제를 나타내지 않고, 생체내 현저한 활성을 나타낸다. 이 효과는 Y가 일반식
기, 특히 아세트이미도일기를 나타내는 화합뮬이 특별히 현저하며, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 기가 실제적인 면에서 특별히 관심히 있다.
본 발명의 화합물은 충분한 안정성을 가지므로 치료에 있어서 적용이 보장되며, 더우기 이 화합물은 온혈동물에 대한 저독성을 나타낸다. 예컨대, 화합물 번호 9를 일군의 쥐에 2g/kg의 양으로 정맥내 투여(치료 양보다 더 큰 범위의 차수) 하였으나 한마리도 치사되지 않았다.
본 발명의 화합물은 병원균으로 인한 인간 또는 동물의 질병의 처치에 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 이 화합물은 통상의 투여형태로 제제될 수 있다. 예컨대 경구투여용으로는 정제, 과립제, 캅셀제, 분제 및 시럽제와 같은 적당한 제제로 할 수 있으며, 비경구 투여 형태로는 근육, 더욱 바람직하기로는 정맥주사용 주사제로 제제 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하기로는 비경구적 특히 정맥주사의 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 환자의 나이, 체중 및 조건 및 투여방법 및 투여시간에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 일반적으로 일일 성인투여량은 200~3000mg이고, 이는 단일 또는 분할 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 예시된다. 또한 출발물질의 어떤 것의 제조방법은 다음 제조 실시예에서 예시된다.
[실시예 1]
p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트(화합물 번호 15)
2.24g의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-옥소카르바페넴-3-카르복실레이트를 20ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 1.35ml의 디이소프로필에틸아민 및 1.58ml의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙냉시키면서 질소기체의 기류중에서 가한다. 그런 다음, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반시킨 후, 1.23ml의 디이소프로필에틸아민 및 2.00g의 N-p-니트로벤질옥시카르보닐-3-메르캅토 피롤리딘을 가한다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 1시간 다 교반시킨다. 분리된 결정을 여과로 수집하여 소량의 아세토니트릴로 세척한 다음 건조시키면, 조한 형태의 소기의 생성물 2.54g이 수득된다.
여액을 에틸아세테이트로 희석하고 염화나트륨 포화수용액, 중탄산나트륨 5% W/V 수용액 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척한 다음 무수황 산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 버리고 소량의 에틸 아세테이트를 생성한 잔류물에 가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하면, 소기의 생성물 0,94G이 더 생성된다. 그런다음, 여액을 감압하 증발로 농축하여 생성된 잔류물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 소기의 생성물 27mg이 더 수득된다. 소기의 물질의 총 수율은 89%이다.
IR흡수 스팩트럼(KBr)ν max cm-1: 3560,1780,1705
NMR 스팩트럼(C D C 13)δppm : 1.35(3H, d,J=6.0Hz) ; 1.8~2.9(3H,m) ; 3.1~4.6(10H',m) ; 5.23(2H,s) ; 5.23, 5.50(2H,AB-4중선, J=14Hz) ; 7.53, 8.20(4H,A2B2, J=9.0Hz).
[실시예 2]
(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 2)
1.0g의 산화백금 및 80ml의 물을 2l의 플라스크에 넣고 수소 분위기하에서 15분간 진탕한다. 그런 다음, 물을 경사로 제거한다. 5.0g의 p-니트로벤질 (5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트 및 400ml의 테트라히드로푸란을 가하고 전체 혼합물을 진탕하여 용해시킨다. 그런 다음, 400ml의 인산염 완충용액(0.1M, pH7.0)을 가하여 생성된 혼합물을 수소 분위기하 1.5시간 동안 격렬하게 진탕한다.
진탕이 끝나면, 촉매를 여거한 다음 여액으로부터 테트라히드로푸란을 증류시켜 버리면 침전이 생성되는데 이를 여거한다. 여액을 에틸아세테이트로 추출하고 잔류하는 수층을 감압에서 증발에 의해 농축시킨다. 수층으로부터의 잔류물을 5% V/V 아세톤 수용액으로 추출하고 다이아이온(Dia-ion)HP-20AG(미스비시화학사제)를 포함하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 1.8g의 소기의 화합물(수율 74%)이 수득된다.
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3400,1770,1590.
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm(ε) : 298(7290).
NMR 스펙트럼 (D2O)δppm : 1.27(3H,d,J=6.5Hz) : 1.8~2.2(1H,m) ; 2.3~2.7(1H,m) ; 3.19(2H,d,J=9.5Hz) ; 3.3~3.8(5H,m) ; 3.9~4.4(3H,m).
[실시예 3]
p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐아제티딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트
60mg의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-옥소카르바페넴-3-카르복시레이트, 66μl의 디이소프로필에틸아민, 38μl의 디페닐포스포릴클로라이드 및 51mg의 N-P-니트로벤질옥시카르보닐-3-메르캅토아제티딘을 사용하는 것만 제외하고 실시예 1의 방법을 반복하면 표제의 화합물 81mg이 수득된다.
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3450,1780,1730.
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm(ε) :
NMR 스펙트럼(헵타듀테로화디메틸포름아미드)δppm : 1.22 (3H,d,J = 6.0Hz) ; 3.0~4.8(11H,m) ; 5.28(2H,s) ; 5.35,5.58(2H,AB-4 중선, J=14.5Hz) ; 7.68,8.27(4H,A2B2,J=8.5Hz) ; 7.81,8.27(4H,A2B2,J=8.5Hz)
[실시예 4]
(5R, 6S)-2-(아제티딘-3-일티오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 1)
20mg의 산화백금, 81mg의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(1-P-니트로벤질옥시카르보닐아제티딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트, 4ml의 0.1M 인산염 완충용액(pH=7.0), 6ml의 물 및 10ml의 테트라히드로푸란을 사용하여 실시예 2의 방법을 반복하면 포제의 화합물 17mg이 수득된다.
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3400,1760,1605.
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm(ε) : 299(5970).
NMR 스펙트럼(D2O)δppm : 1.27(3H,d,J=6.5Hz) ; 3.38(1H,dd,J=3.0 및 6.0Hz) ; 3.7~5.1(7H,m)
[실시예 5]
p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트
30mg의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-1-옥소카르바페남-3-카르복실레이트, 34μl의 디이소프로필에틸아민, 19μl의 디페닐포스포릴클로라이드 및 84mg의 N-p-니트로벤질옥시카르보닐-4-메르캅토피페리딘을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하면 표제의 화합물 45mg이 소득된다.
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3450,1780,1710.
NMR 스펙트럼(헵타듀테로화디메틸포름아미드)δppm : 1.23 (3H,d,J = 6.5Hz) ; 1.5~4.5(15H,M) ; 5.25(2H,s) ; 5.26,5.51(2H,AB-4 중선, J=14.5Hz) ; 7.63,8.22(4H,A2B2, J=8.5Hz) ; 7.76,8.22(4H,A2B2, J=8.5Hz)
[실시예 6]
(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(피페리딘-4-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실산(화합물 번호 4)
42mg의 P-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(1-P-니트로벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트를 사용하여 실시예 4의 방법을 반복하면 9mg의 표제 화합물이 수득된다.
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3430,1650,1595.
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm(ε) : 299(7450).
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.29(3H,d,J=6.0Hz) ; 1.7~2.4(4H,m) ; 2.9~3.6(7H,m) ; 4.0~4.4(3H,m).
[실시예 7]
(5R, 6S)-2-(1-포름이미도일피롤리딘-3-일티오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-카르바,바 페넴-3-카르복실산(화합물 번호 27)
80mg의 (5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산을 1ml의 인산염 완충용액(pH 7.1)에 용해시키고, 이 용액의 pH를 빙냉하, 1N의 수산화나트륨 용액을 가하여 8.5로 조절한다. 129mg의 메틸포름이미데이트 염산염을 이 용액에 가한 다음, 수산화나트륨 수용액을 더 가하여 이 혼합물의 pH를 8.5로 조절한다. 혼합물을 빙냉하 10분간 교반시킨 후, 1N 염산을 가하여 생성돤 용액의 pH를 7.0으로 조절한다. 그런 다음, 이 용액을 5% V/V 아세톤 수용액으로 용출하는 다이아이온 HP-20 AG 컬럼 크로마토그래피 시키면 표제의 화합물 64mg이 수득된다..
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm(ε) : 297(7920).
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3400,1765,1590
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.30(3H,d,J=6.0Hz) ; 1.8~2.8(2H,m) ; 3.21(2H, 이중선 비슷함, J=9.0Hz) ; 3.45(1H,dd,J=3.0 및 6.0Hz) ; 3.3 ~ 4.4 (7H,m) ; 8.00(1H,m).
[실시예 8]
(5R,6S)-2-(1-아세트이미도일-3-일티오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-카르바 페넴-3-카르복실산(화합물 번호 9)
63mg의 (5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산을 9ml의 인산염 완충액(pH=7.1)에 용해신킨 다음, 빙냉하 1N의 수산화나트륨 수용액을 가하여 용액의 pH를 8.5로 조절한다. 혼합물을 10분간 교반 및 빙냉시킨 후, 1N 염산을 가하여 pH를 7.0으로 조절한다. 그런 다음 혼합물의 5% V/V 아세톤 수용액으로 용출하는 다이아이온 HP-20 AG 컬럼을 통하여 정재한다. 용출액을 동결 건조시키면 42mg의 표제의 화합물이 수득된다. 이를 HPLC(μ Bondapak C18, 테트라히드로푸란 및 물의 1:10 부피비 혼합물로 용출함)로 정제하면 더욱 정제하면 더욱 장제된 물질 38mg이 수득된다.
I
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm(ε) : 298(8960).
R흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3400,1760,1675.
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.29(3H,d,J=6.5Hz) ; 1.8~2.7(2H,m) ; 2.29(3H,s) ; 3.23(2H, 이중선 비슷함, J=9.5Hz) ; 3.44(1H,dd,J=3.0 및 6.0Hz) : 3.3~4.4(3H,m).
[실시예 9]
소디움(5R,6S]-2-(1-아세틸피롤리딘-3-일티오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트(화합물 번호 28)
80mg의 (5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실산을 0.1M 인산염 완충액(pM=7.0) 7ml에 용해시킨 용액을 빙냉한 다음, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 8.5로 조절한다. 그런 다음, 용액에 150μl의 아세트산 무수물을 가하고, 다시 그의 pH를 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 8.5로 조절한다. 그런 다음, 혼합물을 빙냉하 15분간 교반시킨 후, 5% W/V 염산을 가하여 pH를 7.0으로 중화시킨다. 그런 다음, 혼합물을 5% V/V 염산을 가하여 pH를 7.0으로 중화시킨다. 그런 다음, 혼합물을 5% V/V 아세톤 수용액으로 용출하는 다이아이온 HP-20 AG를 함유하는 컬럼 크로마토그래피로 정재한다. 그런 다음, 용출액을 동결 건조시키면 무색 분말상의 표제의 화합물 40mg이 수득된다.
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm(ε) : 300(8500).
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3420,1750,1600.
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.29(3H,d,J=6.5Hz) ; 2.07(3H,s) ; 1.9 ~ 2.7(2H,m) ; 3.23(2H,d,J=9.5Hz) ; 3.42(1H,dd,J=3.0 및 6.0Hz) : 3.4~4.4(7H,m).
[실시예 10]
p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-아세톡시에틸]-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트
1.00g의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실레이트를 22ml의 염화메틸렌에 현탁시킨 현탁액에 질소기류하에서 빙냉시키면서, 20mg의 4-디메틸아미노피리딘, 684μl의 트리에틸아민 및 348μl의 아세트산 무수들을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨 후, 염화메텔렌을 유기한 후 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 5% W/V 염산, 5% W/V 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 그런다음, 용매를 감압하 유기한 잔류물을 디에틸에테르로 세척하면, 무색 결정상의 표제의 화합물 994mg이 수득된다.
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 1775,1735,1705,1690.
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.39(3H,d,J=6.0Hz) : 2.03(3H, s) ; 1.7 ~ 2.5(2H, m) ; 3.0~4.4(10H, m) ; 5.20(2H,s) ; 5.21, 5.46(2H, AB-4 중선, J=14.0Hz) ; 7.48, 8.18(4H, A2B2, J=9.0Hz) ; 7.62,8.18(4H,A2B2, J=9.0Hz).
[실시예 11]
(5R,6S)-6-[1-(R)-아세톡시에틸]-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넬-3-카르복실산(화합물 번호 47)
950mg의
-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-아세톡시에틸]-2-(1-
-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넬-3-카르복실레이트를 사용하여 실시예 2에 기술된 방법을 반복하면, 무색 무정형 결정상의 소기의 화합물 111mg이 수득된다.
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm(ε) : 301.
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.30(3H,d,J=6.0Hz) ; 2.06(3H,s) ; 1.8`2.9(2H,m) ; 3.16(2H,d,J=9.0Hz) ; 3.0~4.4(8H,m).
[실시예 12]
(5R,6S)-2-(1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오)-6-[1-(R)-아세톡시에틸]-2-카르바 페넴-3-카르복실산(화합물 번호 25)
190mg의 (5R,6S)-6-[1-(R)-아세톡시에틸]-2-(피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실산을 0.1M의 인산염 완충액(pH=7.0) 15ml에 녹인 용액에 충분량의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하며PH를 8.5로 조절한다.
그런 다음, 용액에 199mg의 에틸아세트이미데이트 염산염을 가하고, 그의 pH를 다시 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 8.5로 조절한다. 혼합물을 빙냉하 10분간 교반시킨 후, 1N 염산을 가하여 그의 pH를 7.0으로 조절한다. 그런 다음, 혼합물을 5% V/V 아세톤 수용액으로 용출하는 다이아이온 HP-20 AG를 통하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 용출액을 동결 건조시키면 무색 무정형 결정상의 소기의 생성물 80mg이 수득된다.
NMR 스 펙 트 럼(D2O)δ ppm : 1.36(3H, d,J=6.0Hz) ; 2.14(3H,s) ; 2.29(3H, S) ; 2.1~2.8(2H, m) ; 3.24(2H, d,J=9.0Hz) ; 3.3~4.4(8H, m).
[실시예 13]
60mg의 P-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2옥소카르바 페남-3-카르복실레이트를 3ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에, 질소 기류중에서 빙냉하, 37μ1의 디이소프로필에틸아민 및 42μ1디페닐포스포릴클로라이드를 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시킨 다음, 40μ1의 디이소프로필에틸아민 및 62mg의 3-메르캅토-4-메틸티오-1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘을 가하고, 1시간 더 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 물 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 여과하여 얻은 잔류물을 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물(부피비 3:1)로 용출하는 로바(Lobar) 컬럼을 통하여 크로마토그래피로 정제하면, 유상의 표제 화합물 67mg이 수득된다.
IR흡수 스펙트럼(CHCI3)ν max cm-1: 1780,1700.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δ ppm : 1.32(3H, d,J=6.0Hz) ; 2.22(3H, s) ; 2.4~4.5(12H, m) ; 5.25(2H, s) ; 5.22,5.53(2H,AB-4중선, J=14.0Hz) ; 7.55,8.22(4H,A2B2,J=9.0Hz) ; 7.67,8.22(4H,A2B2,J=9.0Hz).
[실시예 14]
p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메틸술피닐-1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트
60mg의 p -니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-옥소카르바 페남-3-카르복실레이트 79μl의 디이소프로필에틸아민, 42μl의 디페닐포스포릴클로라이드 및 120mg의 3-메르캅토-4-메틸술피닐-1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘을 사용하여 실시예 13에 기재된 바와 동일한 방법을 반복하면 조생성물이 수득된다. 이를 에틸아세테이트 및 메탄올의 혼합물(부피비 20 : 1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 입체 이성체의 혼합물로서 표제의 화합물 75mg이 수득된다.
IR흡수 스펙트럼(CHCI3)ν max cm-1: 3400,1775,1705.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δ ppm : 1.31(3H, d,J=6.5Hz) ; 2.58(3H, s) ; 2.6~4.5(12H, m) ; 5.22(2H, s) ; 5.20,5.45(2H,AB-4중선, J=14.0Hz) ; 7.49,8.16(4H,A2B2,J=9.Hz) ; 7.61,8.16(4H,A2B2,J=9.0Hz).
[실시예 15]
P-니트로벤질(5R, 6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메톡시-1-P-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넬-3-카르복실레이트
60mg의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-옥소카르바 페남-3-카르복실레이트, 73μl의 디이소프로필에틸아민, 38μl의 디페닐포스포릴클로라이드 및 60mg의 3-메르캅토-4-메톡시-1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘을 사용하여 실시예 13에 기재된 방법을 반복하면 유상의 표제 화합물(입체 이성체의 혼합물) 46mg이 수득된다.
IR흡수 스펙트럼(CHCI3)ν max cm-1: 3400,1780,1705.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δ ppm : 1.31(3H, d,J=6.5Hz) ; 2.6~4.5(12H, m) ; 3.40(3H, s) ; 5.21,5.50(2H,AB-4중선, J=14.0Hz) ; 5.22(2H, s) ; 7.55,8.22(4H,A2B2,J=9.0Hz) ; 7.68,8.22(4H,A2B2,J=9.0Hz).
[실시예 16]
(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메틸티오피롤리딘-3-일티오)-2-카르바페넴-3-카르복실산(화합물 번호 48)
67mg의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메틸티오-1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트를 8ml의 테트라히드록푸란에 녹인 용액에 8ml의 0.1M 인산염 완충용액(pH=7.0) 및 14mg의 산화백금 촉매를 가한다. 그런 다음, 이 혼합물을 파르(Parr) 진탕기 속에서 2.8바아(40psi)의 수소압하 1.5 시간동안 수소부가 시킨다. 끝무렵에, 촉매를 여과하고 테트라히드로푸란을 유기한다. 이와 같이 하여 침전된 불용물을 여과하고 그 여액을 에틸아세테이트로 세척 한다. 생성된 수성 잔류물을 감압하 증발 농축시킨다.
이 잔류물을 5% V/V 아세톤 수용액으로 용출하는 디이아이온 HP-20p(미쓰비시 화학사제)을 포함하는 컬럼을 통과시키면 무색 무정형 결정상의 소기의 화합물 13mg이 수득된다.
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm(ε) : 297(7500).
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3430,1765,1595.
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.32(3H, d,J=6.5Hz) ; 2.25(3H, s) ; 3.23(2H,d,J=9.0Hz) ; 3.45(1H,dd,J=2.5 & 6.0Hz) ; 3.1~4.4(8H, m).
[실시예 17]
(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메틸술피닐 피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실산(화합물 번호 49)
75mg의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메틸술피닐-1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트를 사용하여 실시예 16의 방법을 반복하면 무색 무정형 결정상의 소기의 생성물(입체 이성체의 혼합물) 13mg이 수득된다.
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm (ε) : 297(7100)
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3420,1750,1595.
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.32(3H, d,J=6.5Hz) ; 2.88(3H, s) ; 3.1~4.5(10H, m) ; 3.47(1H,dd,J=3.0 & 6.0Hz).
[실시예 18]
(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메톡시피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실산(화합물 번호 50)
46mg의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(4-메톡시-1-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트를 사용하여 실시예 16의 방법을 반복하면 무색 무정형 결정상의 표제의 화합물(입체 이성체의 혼합물) 3mg이 수득된다.
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm (ε) : 297.
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3450,1750,1595.
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.38(3H, d,J=6.0Hz) : 3.1~4.6(11H, m) ; 3.43(3H, s).
[실시예 19]
p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-[1-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오]-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트
1.5g의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-옥소카르바 페남-3-카르복실레이트를 70ml의 아세토니트릴 수용액에 녹인 용액에, 질소 기류중에서 빙냉시키면서, 0.82ml의 디이소프로필에틸아민 및 0.96ml의 디페닐포스포릴클로라이드를 가한다. 그런 다음, 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시킨 후, 1.5g의 1-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)-3-메르캅토피롤리딘과 함께 0.82ml의 디이소프로필에틸아민을 가한 다음, 생성된 혼합물을 1시간동안 교반시킨다. 끝 무렵에, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 염화나트륨 포화수용액, 5% W/V 중탄나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고 잔류물에 소량의 에틸아세테이트를 가하여 결정을 침전시킨다. 이 결정을 여과로 수집하여 표제의 화합물 1.6g을 얻는다. 모액을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔로바 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 표제의 화합물 0.3g을 더 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 1.35(3H,d,J=6.0Hz) ; 1.8~2.9(3H, m) ; 2.30(3H, s) ; 3.1~4.6(10H, m) ; 5.25(2H, s) ; 5.2,5.5(2H,AB-4 중선, J=14Hz) ; 7.5,8.2(4H,A2B2, J=9.0Hz) ; 7.6,8.2(4H,A2B2,J=9.0Hz).
[실시예 20]
(5R,6S)-2-(1-아세트아미도일피롤리딘-3-일티오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-카르바 페넴-3-카르복실산
1.9g의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-[1-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오]-2-카르바 페넴-3-카르복실레이트를 200ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 200ml의 모르폴리노프로판술폰산 완충용액(pH=7.0) 및 350mg의 산화백금 촉매를 가하고 혼합물을 1시간동안 수첨시킨다. 촉매를 여거하고 테트라히드로푸란을 감압하 유거한다. 침전된 불용물을 여거하고 여액을 에틸아세테이트로 세척한다. 생성된 수층을 감압하 증발에 의하여 농축시켜 그 농축액을 5% V/V 아세톤 수용액으로 용출하는 다이아이온 HP-20 AG 컬럼을 통하여 크로마토그래피로 정제하면 표제의 화합물 0.4g이 수득되는데 그의 성질을 실시예 8의 것과 동일하다.
[실시예 21]
실제로 실시예 19 및 20에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 다음의 화합물들이 수득된다:
(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실산(화합물 번호 51)
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3400,1765,1670,1600.
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.30(3H, d,J=6.0Hz) ; 3.23(2H,dd,J=9.0 & 4.0Hz) ; 3.46(1H,dd,J=7.0 & 2.0Hz) ; 3.68~3.96(5H, m) ; 4.13~4.40(2H, m) ; 8.04(1H, s).
(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실산
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3400,1760,1650,1590
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.24(3H, t,J=7.5Hz) ; 1.29(3H,d,J=6.0Hz) ; 2.52(2H,사중선, J=7.5Hz) ; 3.23(2H,dd,J=9.0 및 4.0Hz) ; 3.34~3.60(2H, m) ; 3.62~3.94(4H, m) ; 4.09~4.40(2H, m).
(5R,6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-(2-메톡시메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일티오)-2-카르바 페넴-3-카르복실산
UV흡수 스펙트럼(H2O)λmax nm (ε) : 295.4(8100).
IR흡수 스펙트럼(KBr)ν max cm-1: 3350,1755,1660,1580.
NMR 스펙트럼(D2O)δ ppm : 1.28(3H,d,J=6.0Hz) : 3.22(2H,dd,J=9.0 및 4.0Hz) ; 3.47(3H, s) ; 3.38~3.62(2H, m) ; 3.69~3.94(4H, m) ; 4.07~4.40(2H, m) ; 4.38(2H, s).
(5R,6S)-2-[2-시아노메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일티오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-2-카르바 페넴-3-카르복실산(화합물 번호 52)
IR흡수 스펙트럼(KBr)νmax cm-1: 3400,2300,1760,1660,1600.
제조 1
3-히드록시-1-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘
12.3g의 3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드를 100ml의 에탄올에 현탁시킨 현탁액에 14ml의 트리에틸아민, 계속해서 12.3g의 에틸아세트아미데이트 히드로클로라이드를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 다 교반시켰을 때, 용매를 감압하 유거한 다음 잔류물에 100ml의 염화메틸렌을 가한다. 혼합물을 빙냉시킨 다음, 22g의 p-니트로벤질옥시카르보닐클로라이드를 가한다. 생성된 혼합물에 14ml의 트리에틸아민을 적가한 다음 전체 혼합물을 빙냉시키면서 1시간 동안 교반시킨다. 교반 끝 무렵에 물을 가하여 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 수세 및 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하여 그 잔류물을 벤젠 및 에틸아세테이트의 혼합물(부피비 1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 표제의 화합물이 수득된다.
NMR 스펙트럼(헵타듀테로화디메틸포름아미드)δppm : 1.6~2.1(2H, m) ; 2.3(3H, s) ; 3.2~3.7(4H, m) ; 4.2~4.5(1H, m) ; 5.2(2H, s) ; 7.7, 8.2 (4H,A2B2,J=9.0Hz).
제조 2
3-메탄술포닐옥시-1-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘
32.2g의 3-히드록시-1-(
-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피콜리딘을 500ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에,빙냉하 9.3ml의 메탄술포닐클로라이드, 계속해서 16.7ml의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시킨 다음 물을 가한 후, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 그 추출물을 수세 및 건조시키면 36g의 표제의 화합물이 생성된다.
NMR 스팩트럼(CDCI3)δppm : 2.3(3H, s) ; 2.0~2.6(2H, m) ; 3.1(3H, s) ; 3.3~3.9(4H, m) ; 5.2(2H, s) ; 7.55,8.20(4H,A2B2,J=9.0Hz).~
제조 3
3-아세틸리오-1-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘
300ml의 무수
-디메틸포름아미드에 55% W/W 분산오일 형태의 7.35g의 수소화나트륨, 계속해서 12.5g의 티오아세트산을 가한다. 그런 다음, 혼합물을 빙냉하 10분간 교반시킨 후, 40g의 3-메탄술포닐옥시-1-(
-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘을 가한다. 그런 다음, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키기 위하여 방치한 후, 물을 가하여 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세 및 건조시킨 다음 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 벤젠 및 에틸아세테이트의 혼합물(부피비 2 : 1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 표제의 화합물 30g이 수득된다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 1.8~2.2(2H, m) ; 2.25(3H, s) ; 3.2 ~ 4.2 (5H, m) ; 5.2(2H, s) ; 7.5,8.2(4H,A2B2,J=8.0Hz).
제조 4
3-메르캅토-1-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘
30g의 3-아세틸리오-1-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘을 1000ml의 메탄올에 녹인 용액을 -10℃까지 냉각시킨다. 그런 다음, 이 냉각 용액에 메톡시화나트륨을 메탄올에 녹인 용액(1.8g의 나트륨으로부터 제조됨)을 적가한 후, 온도를 0℃로 점차 상승시키면서 혼합물을 30분간 교반시킨다. 교반 끝 무렵에, 65.2ml의 10% W/V 염산을 반응 혼합물에 가하고, 진공속에서 증발시켜 원래 부피가 반으로 될 때까지 농축시킨다. 이 농축액에 염화나트륨 포화 수용액을 가하여 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.
수술물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여 건조시킨 후, 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 벤젠 및 에틸아세테이트의 혼합물(부피비 2 : 1)로 용출하는 실리카겔 컬럼을 통하여 크로마토그래피로 정제하면 20g의 표제 화합물이 수득된다.
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 1.7~2.7(3H, m) ; 2.3(3H, s) ; 3.2 ~ 4.1 (5H, m) ; 5.2(2H, s) ; 7.5,8.2(4H,A2B2,J=8.0Hz).
Claims (4)
- 하기 식(Ⅱ)의 화합물과 하기 식(Ⅲ)의 메르캅탄을 반응시켜 하기 식(Ⅳ)의 화합물 얻고, 식(Ⅰ)의 화합물로부터 보호기 또는 보호기들을 제거하여 식(Ⅳ)의 화합물을 얻을 수 있고, 상기 식(Ⅰ)에서 Y가 수소원자일 때 Y로 표시되는 수소원자를 상기 화합둘 중 Y로 표시되는 다른 기들 중의 하나로 전환시켜도 좋고, 그리고 이 화합물을 염류화 시킴을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 무독한 그의 염의 재조방법.
상기 식에서, R1은 R4A- 의 기(여기서, R4는 히드록시기, 보호된 히드록시기이고, A는 탄소수 1내지 4의 비환계 포화탄화 수소기를 나타냄)를 나타내고;R2는 식의 기를 나타내는데, 식중
은 4~7개의 환원자(표시될 질소원자 포함)를 가지며 하나의 이중 결합을 임의로 갖는 지방족 아민기를 나타내는데, 아민기는 질소를 추가로 가질 수 있으며; X는 수소원자, 알킬기, 시아노알킬기, 알콕시 알킬기, 알콕시기 ,알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 히드록시기 도는 할로겐 원자를 나타내고 ; Y는 수소원자, 알킬기, 지환족 아실기, 아르알킬옥시카르보닐기, 또는 R5는 수소원자 또는 알킬기이고, R6는 수소원자 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 나타내는 식
의 기를 나타내고 : R3는 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 나타내고 ; R7은 R1에 대하여 정의된 기들 중의 하나이고 ; R8은 보호된 카르복시기를 나타내고 ;
R10은 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 디알킬포스포릴기 또는 디아포스포릴기를 나타내고 ; 그리고 R11은이 전기 정의한 바와 같으며 그의 질소 원자가 보호된 식
의 기를 나타낸다.
- 하기 식(Ⅱ)의 화합물을 하기 식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고, 생성된 화합물로부터 보호기를 제거하고 이 화합물을 염류화시킴을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 무독한 그의 염의 제조방법.
상기 식에서, R1은 식 R4A-의 기(여기서, R4는 히드록시기, 보호된 히드록시기이고, A는 탄소수 1 내지 4의 비환계 포화탄화수소기를 나타냄)를 나타내고;R2는 식의 기를 나타내고, 식중
은 4~7개의 환원자(표시된 질소원자 포함)를 가지며 하나의 이중결합을 임의로 갖는 지환족 아민기를 나타내는데, 아민기는 질소를 추가로 가질 수 있으며, X는 수소원자, 알킬기, 시아노알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ; Y는 수소원자, 알킬기, 지방족 아실기, 아르알킬옥시 카르보닐기, 또는 R5는 수소원자 또는 알킬이고, R6는 수소원자 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 나타내는 식
의 기를 나타내고 ; R3는 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 나타내고 ; R7은 R1에 대해 정의한 기들 중의 어느 하나이고 ; R8은 보호된 카르복시기를 나타내고 ; R10은 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 디아킬포스포릴기 또는 디아릴포스포릴기를 나타내고 ; Y'는 알킬기, 지방족 아실기 또는 R5및 R6가 동일 또는 상이하며 각각 수소원자 또는 알킬기를 나타내는 식
의 기를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, R'이 1-히드록시에틸기, 또는 1-히드록시-1-메틸에틸기를나타내고 ;식으로 표시되는 기가 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2,3,5,6-테트라히드로-4
-티아진-3-일, 2, 3, 5, 6-테트라히드로-4
-티아진-3-일 또는 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일기를 나타내고 ; X는 수소원자, C1~C4의 알킬기, 알콕시 및 알킬분자 체내에 각각 1~4개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬기, 알킬 분자 체내에 1~4개의 탄소원자를 갖는 시아노알킬기, C1~C4의 알콕시기, C1~C4의 알콕시기, C1~C4의 알킬티오기, C1~C4의 알킬술피닐기, C1~C4의 알킬술포닐기, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ; Y는 수소원자, C1~C4의 알킬기, C1~C4의 지방족 아실기 또는 R5및 R6가 동일 또는 상이하며 각각 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타내는 식
의 기를 표시하며, 그리고 R3가 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, R1가 1-히드록시에틸기, 또는 1-히드록시-1-메틸에틸기를 나타내고;식로 표시되는 기가 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티아진-2-일, 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티아진-3-일 또는 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 기를 나타내고 ; X가 수소원자, C1~C4의 알킬기, 알콕시 및 알킬 분자체내에 각각1~4개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬기, 알킬 분자체내에 1~4개의 탄소원자를 갖는 시아노알킬기, C1~C4의 알콕시기, C1~C4알킬티오기, C1~C4의 알킬술피닐기, C1~C4의 알킬술포닐기, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ; Y가 C1~C4의 알킬기, C1~C5의 지방족 아실기 또는 R5및 R6가 동일 또는 상이하며 각각 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기인 식
의 기를 나타내고 ; 그리고 R3가 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 타냄을 특징으로 하는 방법.
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1994
- 1994-04-07 DK DK040094A patent/DK170073B1/da not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101028689B1 (ko) * | 2008-03-12 | 2011-04-14 | (주)하이텍팜 | 신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체 및 그의 제조방법 |
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