NO167918B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater Download PDF

Info

Publication number
NO167918B
NO167918B NO875188A NO875188A NO167918B NO 167918 B NO167918 B NO 167918B NO 875188 A NO875188 A NO 875188A NO 875188 A NO875188 A NO 875188A NO 167918 B NO167918 B NO 167918B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
hydroxyethyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NO875188A
Other languages
English (en)
Other versions
NO875188D0 (no
NO167918C (no
NO875188L (no
Inventor
Tetsuo Miyadera
Yukio Sugimura
Toshihiko Hashimoto
Teruo Tanaka
Kimio Iino
Tomoyuki Shibata
Shinichi Sugawara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56129648A external-priority patent/JPS5832879A/ja
Priority claimed from JP57081067A external-priority patent/JPS58198486A/ja
Publication of NO875188L publication Critical patent/NO875188L/no
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Priority to NO875188A priority Critical patent/NO167918C/no
Publication of NO875188D0 publication Critical patent/NO875188D0/no
Publication of NO167918B publication Critical patent/NO167918B/no
Publication of NO167918C publication Critical patent/NO167918C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en serie karbapenemforbindelser.
Penicillinene utgjør en velkjent klasse av antibiotika som har funnet betydelig anvendelse i menneske- og dyreterapi i mange år. Kjemisk har penicillinene felles en B-laktamstruktur som vanligvis benevnes "penam", som kan angis med følgende formel:
Men selv om penicillinene fremdeles utgør et verdifullt våpen i den farmasøytiske beredskap har utvikling av nye og ofte penicillin-resistente stammer av patogene bakterier gjort det stadig mer nødvendig å forske etter nye typer antibiotika.
I den senere tid er det vist litt interesse for forbindelser som har en karbapenemstruktur, dvs. forbindelser som har et karbonatom istedenfor svovelatomet i 1-stillingen og som har en dobbeltbinding mellom karbonatomene i 2- og 3-stillingene i penamgrunnstrukturen. Karbapenemstrukturen kan angis med følgende formel:
Disse penam- og karbapenemstrukturer dannes basis for peni-cillinderivatenes halvsystematiske nomenklatur, og denne nomenklatur er generelt akseptert av fagfolk på området over hele verden og benyttes her. Numeringssystemet som benyttes her er det som er vist i formelen ovenfor.
Av de kjente karbapenemderivater er den best kjente en forbindelse som benevnes "tienamycin", som kan angis med følgende formel:
Selv om tienamycin er kjent for å ha bemerkelsesverdig sterk og bred antibakteriell aktivitet, er dens kjemiske stabilitet i det menneskelige legeme dårlig, noe som begrenser dens praktiske anvendelse. Det er derfor blitt gjort forskjellige for-søk på å modifisere tienamycins kjemiske struktur for å bedre dens stabilitet under bibehold av dens gode aktivitet.
En klasse forbindelser som er blitt fremstilt i et forsøk på å overvinne stabilitetsproblemet med tienamycin har en hetero-cyklyltiogruppe i 2-stillingen, og forbindelser av denne type er kjent fra europeiske patentsøknader 1627 og 17992, mens fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser av denne type er kjent fra europeiske patentsøknader 38869 og 40408 samt offent-liggjort, men ikke gransket japansk patentsøknad 156281/81.
Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilt en be-grenset klasse av forbindelser, som selv om de strukturelt likner forbindelsene ifølge ovennevnte europeiske patentsøknad 17992 har meget bedre antibakteriell aktivitet, særlig in vivo aktivitet, sammenliknet med forbindelsene ifølge nevnte europeiske patent-søknad 17992.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor R er en 1-hydroksyetylgruppe, R 2er en gruppe med formelen hvor X er et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe, en cyano-C1-C4~alkylgruppe, en C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkylgruppe, en C-^-C^-alkoksygruppe, en C^-C4-alkyltiogruppe eller en C^-C^-alkylsulfinylgruppe, Y er et hydrogenatom, en C^-C5~alifatisk acylgruppe eller en gruppe med formelen hvor R 5 og R 6 er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en C1~C4-alkylgruppe, eller R er COOL, hvor L er p-nitrobenzyl, og
er 2- eller 3-azetidnylgruppe, en 2- eller
3-pyrrolidinylgruppe, en 2-, 3- eller 4-piperidylgruppe, eller en 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl-gruppe og
R^ er en karboksygruppe, samt
farmasøytisk akseptable salter derav,
forutsatt at når
er en 3-pyrrodinylgruppe,
er Y ikke gruppen -C(R )=N-R .
Analogifremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelen til fremstilling av forbindelsene med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter av disse, kjennetegnes ved at en forbindelse med formelen (II) hvor R^ er gruppen som er definert for R"*", hvor hydroksygruppen kan være beskyttet,
R Qer en beskyttet kar bok sy gruppe, og
R<1>^ er en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe eller diarylfosforylgruppe,
omsettes med en merkaptan med formelen
hvor R^ er en gruppe med formelen hvor X og er som angitt ovenfor, hvis. nitrogenatom er beskyttet, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (IV):
hvor R , R og R er som angitt ovenfor, og om nødvendig én
eller flere beskyttelsesgrupper fjernes fra forbindelsen med formelen (IV) til dannelse av en forbindelse med formelen (I) hvor Y er et hydrogenatom, og om nødvendig hydrogenatomet angitt ved Y i forbindelsen med formelen (I) omdannes til en av de andre grupper representert med Y i forbindelsen, og at forbindelsen om ønsket omdannes til salt.
Når X er en alkylgruppe eller alkoksygruppe er den en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl-eller tert-butylgruppene eller tilsvarende alkoksygruppe.
Når Y er en alifatisk acylgruppe, er denne eksempelvis en formyl-, acetyl-, propionyl, butyryl- eller isobutyrulgruppe.
Når Y er en gruppe med formelen
og hvor R og/eller R^ er en alkylgruppe, er metylgruppen en metyl-, etyl-, propyl-, issopropyl, butyl- eller isobutylgruppe. Gruppen representerert ved formelen
er
fortrinnsvis en 3-pyrrolidinyl- eller en 3,4,5,6-tetrahydropyri-midin-5-yl-gruppe, helst en 3-pyrrolidinylgruppe.
Gruppen representert ved X er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en alkyl-, alkokyalkyl-, cyanoalkyl-, alkoksy-, alkyltio-eller alkylsulfinylgruppe, mer foretrukket et hydrogenatom eller en metyl-, etyl- eller metoksymetylgruppe, og er særlig et hydrogenatom.
Gruppen representert ved Y er fortrinnsvis et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en gruppe med
formelen
hvor R 5 og R 6 er like eller forksjellige og hver er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer. Gruppen representert ved Y er helst et hydrogenatom, en gruppe med formelen hvor R^ og R^ er som definert ovenfor, eller en alifatisk acylgruppe med 1-5 karbonatomer, aller helst en gruppe med formelen
og særlig en acetimidoylgruppe.
Forbindelsene med formelen (I) kan foreligge i form av forskjellige optiske isomerer på grunn av at de inneholder forskjellige asymmetriske karbonatomer, og kan også foreligge i form av forskjellige geometriske isomerer. Alle isomerene er angitt med en eneste, plan formel i beskrivelsen og kravene. Men oppfinnelsen omfatter anvendelsen av enten de individuelle isomerer eller av blandinger, f.eks. racemater, av disse. Imidlertid er foretrukne forbindelser de som har samme konfigurasjon som tienamycin, dvs. (5R,6S)-konfigurasjonen. Gruppen R i forbindelsene kan ha dens hydrok sygruppe i a-stilling i en etylgruppe. Den foretrukne konfigurasjon for denne ytterligere substituent er R-kon-figurasjonen.
I forbindelsene med formelen (I) hvor Y er en gruppe med
formelen
kan der være en dobbeltbindingskarakter i bindingen mellom nitrogenatomet i gruppen med formelen
og nabokarbonatomet til dette i gruppen med formelen Dette vil danne syn- og antiisomerer som normalt lett omdannes i hverandre som vist med følgende formel:
Begge disse isomerer omfattes av oppfinnelsen.
Forbindelser med formelen (I) hvor R er en karboksygruppe kan lettvint omdannes til farmasøytisk akseptable salter på konvensjonell måte. Eksempler på slike salter omfatter metallsalter, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsaltene, saiter med ammoniakk og organiske aminer, f.eks. ammonium-, cykloheksylammonium-, diisopropylammonium- og trietylammonium-saltene, samt salter med andre basiske forbindelser, inklusive basiske aminosyrer, f.eks. arginin- og lys insaltene.
Forbindelsene kan også danne addukter med vann eller med organiske løsningsmidler, og disse omfattes også av oppfinnelsen.
Eksempler på forbindelser fremstilt som ifølge oppfinnelsen er angitt nedenfor og vil heretter bli identifisert med angitte numre.
1. 2 - (azetidin-3-yltio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karbapenem-3-karbok syl syre.
2 . 6-(1-hydroksyety1)-2-(pyr rolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karbok syl syre.
3 . 6-(1-hydroksyetyl)-2-2 (piperidin-4-yltio)-2-karbapenem-3-karbok syl syre.
4 . 2-(1-formimidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karbapenem-3-karboksyl syre.
5 . 2-(l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karbapenem-3-karboksyl syre.
6 . Natrium-2-(l-acetylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karbapenem-3-karboksylat.
7. 6-(1-hydroksyetyl)-2-(2-metoksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ylt io)-2-karbapenem-3-karbok syl syre.
8. 2-(2-etyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yltio)-6-(1-hydroksyetyl )-2-karbapenem-3-karboksylsyre.
9. 6-(1-hydroksyetyl)-2-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre.
10 . 6-( 1-hydroksyetyl)-2-(4-metyltiopyrrolidin-3-ylt io) -2-karba-penem-3-karboksylsyre.
11. 6-(1-hydroksyetyl)-2-(4-metylsulfinylpyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksyl syre.
12 . 6-(1-hydroksyetyl)-2-(4-metoksypyrrolidin-3-yltio)-2-karba-penem-3-karboksylsyre.
13 . 6-(1-hydroksyetyl)-2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yltio)-2-karbapenem-3-karboksyl syre.
14. 2-(2-cyanometyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yltio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karbapenem-3-kårbok syl syre.
Av forbindelsene som er angitt ovenfor foretrekkes forbindelse 2, 6-(1-hydroksyetyl)-2-(pyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved frem-gangsmåtene som er angitt i det etterfølgende reaksjonsskjerna: 12 3 7 I formlene ovenfor er R , R og R som definert ovenfor. R er gruppen representert ved R"*", men hvor den reaktive hydroksyl-gruppen fortrinnsvis- er beskyttet. R g er en beskyttet karboksygruppe. R" 1 Qer en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe eller en diarylfosforylgruppe. R^ er en gruppe med formelen
hvis nitrogenatom er beskyttet og hvori om ønsket eventuelle reaktive grupper representert ved eller i gruppen representert ved X også er beskyttet.
Reaksjonsskjemaet ovenfor omfatter:
Trinn a
Omsetning av en forbindelse med formelen (VII) med et alkansulfonsyreanhydrid, et arensulfonsyreanhydrid, et dialkyl-fosforylhalogenid eller et diarylfosforylhalogenid i nærvær av en base, hvorved en forbindelse med formelen (II) dannes.
Trinn b
omsetning av forbindelsen med formelen (II), fortrinnsvis uten at den er blitt isolert, med et merkaptan med formelen (III)
hvorved det dannes en forbindelse med formelen (IV), samt
Trinn c
om nødvendig utførelse av eventuelle nødvendige reaksjoner med forbindelsen med formelen (IV) for å fjerne beskyttelsesgrupper, samt om nødvendig omdannelse av gruppen med. formelen
til en gruppe med formelen
Trinnene (a) og (b) i denne fremgangsmåte utføres fortrinnsvis begge i nærvær av en base og i et inert løsningsmiddel. Typen løsningsmiddel som anvendes er ikke kritisk under forutsetning av at det ikke har ugunstig virkning på reaksjonen.
Eksempler på egnete løsningsmidler er halogenerte hydrokar-boner som metylenklorid, etylenklorid eller kloroform, nitriler som acetonitril, samt amider som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid. Der er heller ikke noen spesielle begrensning av typen base som anvendes i disse reaksjoner under forutsetning av at den ikke påvirker andre deler av forbindelsen, særlig B-laktamringen. Egnete baser for trinn (a) er slike organiske baser som trietylamin, diisopropyletylamin og 4-dimetylaminopyridin.
Eksempler på reaktanter som anvendes i trinn (a) er: alkan-sulfonsyreanhydrider fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer, f.eks. metansulfonsyreanhydrid eller etansulfonsyreanhydrid, arensulfon-syreanhydrider, fortrinnsvis benzensulfonsyreanhydrider som eventuelt har en metylsubstituent, f.eks. benzensulfonsyreanhydrid eller p-toluensulfonsyreanhydrid, dialkylfosforylhalogenider med fortrinnsvis 1-5 karbonatomer i hver alkyldel, f.eks. dimetylfos-forklorid eller dietylforforylklorid, samt diarylfosforylhaloge-nider, f.eks. difenylfosforylklorid eller difenylfosforylbromid. Av disse reaktanter er p-toluensulfonsyreanhydrid og difenylfosforylklorid særlig foretrukne.
Reaksjonstemperaturen i trinn (a) er ikke særlig kritisk, men for å kontrollere sidereaksjoner foretrekkes det å utføre reaksjonen på en forholdsvis lav temperatur, f.eks. ved fra -20°C til +40°C. Tiden som er nødvendig for reaksjoen vil hovedsakelig avhenge av reaksjonstemperaturen og typen utgangsmaterialer, men er generelt fra 10 minutter til 5 timer.
Den derved oppnådde forbindelse med formelen (II) omsettes deretter, fortrinnsvis uten mellomliggende isolasjon, med merkap-tanen med formelen (III) i nærvær av en base. Egnete baser omfatter slike organiske baser som trietylamin og diisopropyletylamin og slike uorganiske baser som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Selv når trinn (a) utføres i nærvær av en base og trinn (b) utføres uten isolasjon av produktet fra trinn (a) tilsettes det fortrinnsvis ytterligere base. Det er ingen særlig begrensning av reaksjonstemperaturen selv om, som for trinn (a), reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra -20°C til omgivelsestemperatur. Tiden som medgår for reaksjoen kan variere fra 30 minutter til 8 timer.
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskete forbindelse med formelen (IV) utvinnes av reaksjonsblandingen ved konvensjon-elle metoder. F.eks. tilsettes det ifølge en egnet fremgangsmåte et ikke vannblandbart organisk løsningsmiddel til reaksjonsblandingen eller til en rest som oppnås ved destillasjon av løsnings-midlet fra reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding vaskes med vann hvoretter løsningsmidlet avdestilleres, hvorved det ønskete produkt oppnås, som kan om nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon, gjenutfelling, kromatografi eller enhver kombinasjon av disse.
Til slutt kan om nødvendig den resulterende forbindelse med formelen (IV) omdannes til forbindelsen med formelen (I) ved fjerning av beskyttelsesgrupper. Typen fjerningsreaksjon avhenger av den spesielle beskyttelsesgruppe som er involvert, og når der er to eller flere beskyttelsesgrupper i forbindelse med formelen (IV), kan disse fjernes i rekkefølge, eller ved egnet valg av beskyttelsesgrupper og reaksjoner kan to eller flere beskyttelsesgrupper fjernes sammen.
Såo ledes kan gruppen R <8>, som er en beskyttet karboksygruppe, fjernes ved forskjellige fremgangsmåter. Dersom f.eks. karboksybeskyttelsesgruppen er en gruppe som kan fjernes ved reduksjon, f.eks. en halogenert alkylgruppe eller en aralkylgruppe, inklusive benzhydrylgruppen, omsettes forbindelsen med formelen (IV) med et reduksjonsmiddel. Når karboksybeskyttelsesgruppen er en halogenert alkylgruppe, f.eks. en 2,2-dibrometylgruppe eller en 2,2,2-trikloretylgruppe, er et foretrukket reduksjonsmiddel en kombinasjon av sink og eddiksyre. Når beskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe, f.eks. en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe eller en benzhydrylgruppe, er reduksjonen fortrinnsvis en kata-lytisk reduksjonsreaksjon hvor det anvendes platina eller palla-dium på trekull som katalysator, eller det anvendes et alkali-metallsulfid, såsom natriumsulfid eller kalkiumsulfid, som reduksjonsmiddel. Disse reaksjoner utføres vanligvis i et løsnings-middel hvis type ikke er kritisk under forutsetning av at de ikke har noen skadelige virkninger på reaksjonen. Foretrukne løsnings-midler er alkoholer, såsom metanol eller etanol, etre som tetrahydrofuran eller dioksan, samt blandinger av ett eller flere av disse organiske løsningsmidler med vann. Der er ingen spesiell begrensning av reaksjonstemperaturen, selv om denne vanligvis er fra 0°C til ca. omgivelsestemperatur. Tiden som medgår for reaksjonen vil avhenge av typen utgangsmaterialer og av reduksjons-midlene, men reaksjonen vil vanligvis være fullført i løpet av fra 5 minutter til 12 timer.
Etter fullføring av reaksjonen kan den resulterende forbindelse utvinnes av reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. avfiltreres uløselige stoffer, den resulterende løsning vaskes med vann og tørkes hvoretter løsningsmidlet avdestilleres til dannelse av det ønskete produkt. Dette produkt kan om nød-vendig renses ytterligere på konvensjonell måte, f.eks. ved rekrystallisasjon, preparativ tynnsjiktskromatografi eller søyle-kr ornat ok ra f i .
Når gruppen representert ved R 7 i forbindelse med formelen (IV) er en acyloksygruppe eller en trialkylsilyloksygruppe, eller når nitrogenatomet i gruppen representert ved R"^ har en beskyttelsesgruppe, såsom en acylgruppe eller en aralkyloksykarbonyl-gruppe, kan beskyttelsesgruppene om nødvendig fjernes på vanlig måte, f.eks. som angitt nedenfor, for å gjeninnføre en hydroksygruppe eller en aminogruppe. Fjerning av disse beskyttelsesgrupper kan utføres før, samtidig med eller etter fjerning av karboksybeskyttelsesgruppen i gruppen R g, og reaksjonen utføres fortrinnsvis før eller samtidig med fjerningen av karboksybeskyttelsesgruppen.
Nåo r gruppen R 7 inneholder en lavere alifatisk acyloksygruppe, f.eks. en.acetoksygruppe, kan denne gruppe fjernes og den ønskete hydroksygruppe gjeninnføres ved behandling av forbindelsen med formelen (IV) med en base i et vandig løsningsmiddel. Det er ingen spesiell begrensning på typen løsningsmiddel som kan anvendes, og ethvert løsningsmiddel som vanligvis anvendes i en hydrolysereaksjon av denne type kan like gjerne anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse. Løsningsmidlet er fortrinnsvis vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller propanol, eller en eter som tetrahydrofuran eller dioksan. Den anvendte base er heller ikke
kritisk under forutsetning av at den ikke har noen innvirkning på
andre deler av forbindelsen, særlig B-laktamringen. Foretrukne baser er alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Rekasjonstemperåturen er heller ikke krtisk, men det foretrekkes en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra 0°C til ca. omgivelsestemperatur, for å kontrollere sidereaksjoner. Tiden som er nødvendig for reaksjonen vil variere avhengig av typen reaktanter og reaksjonstemperaturen, men reaksjonen vil vanligvis være fullført i løpet av fra 1 til 6 timer.
Når gruppen representert ved R 7 inneholder en aralkyloksy-karbonyloksygruppe, såsom en benzyloksykarbonyloksy- eller p-nitrobenzyloksykarbonyloksygruppe, kan denne fjernes og den ønskete gruppe gjeninnføres ved å omsette forbindelsen med formelen (IV) med et reduksjonsmiddel. Det anvendte reaksjonsmiddel og reaksjonsbetingelsene for denne reaksjon er det samme som de hvor en aralkylgruppe funksjonerer som den karboksybeskyttende gruppe i gruppen R g fjernes, og følgelig kan karboksybeskyttelsesgruppen og hydroksybeskyttelsesgruppen fjernes samtidig på denne måte. Det er også mulig ved samme reaksjon å fjerne amino-beskyttelsesgruppene i gruppene representert ved R"^ i forbindelsen med formelen (IV), særlig aralkyloksykarbonylgruppene, såsom benzyloksykarbonyl- eller p-nitrobenzyloksykarbonyl-gruppene, samt aralkylgruppene, såsom benzhydrylgruppene, for å omdanne forbindelsen med formelen (IV) til den tilsvarende amino-forbindelse.
Når gruppen R 7 inneholder en lavere alkylsilyloksygruppe, f.eks. en tert-butyldimetylsilylok sygruppe, kan denne fjernes og den ønskete hydroksygruppe gjendannes ved behandling av forbindelsen med formelen (IV) med tetrabutylammoniumfluorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis type ikke er kritisk, selv om det foretrekkes å anvende etre, såsom tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, og vil ved denne temperatur vanligvis ta fra 10 til 18 timer.
Når gruppen representert ved R^ i forbindelsen med formelen (IV) inneholder halogenerte acetylgrupper, såsom trifluor-acetyl- eller trikloracetylgruppene, som er aminobeskyttende grupper, kan disse fjernes og den frie aminogruppe gjeninnføres ved behandling av forbindelsen med formelen (IV) med en base i et vandig løsninsmiddel samt reaksjonsbetingelsene er det samme som de som er beskrevet ovenfor i forbindelse med fjerningen av en lavere alifatisk acylgruppe representert ved R 7, som er en hydroksybeskyttende gruppe.
Forbindelser med formelen (I) hvor Y er en gruppe med
formelen
hvor R<5> og R<6> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (I), hvor Y er et hydrogenatom, med en imidester med den generelle formel (VIII):
5 6 12
hvor R og R er som definert ovenfor og R er en alkylgruppe, fortrinnsvis en lavere alkylgruppe som en metyl-, etyl-, propyl-eller isopropylgruppe. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis type ikke er kritisk, selv om det foretrekkes å anvende en fosfatbufferløsning for å holde pH på en verdi på ca. 8. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra 0°C til ca. omgivelsestemperatur og vil normalt kreve fra 10 minutter til 2 timer.
Forbindelser med formelen (I) hvor Y er en alifatisk acylgruppe kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (I), hvor Y er et hydrogenatom, med et acyleringsmiddel. Reaksjonen kan utføres under betingelser som er velkjente for denne type reaksjon. Når det anvendes et syrehalogenid, f.eks. acetylklorid eller propionklorid, som acyleringsmiddel, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base, såsom trietylamin eller pyridin, eller i en bufferløsning som er justert til en svakt alkalisk pH-verdi, f.eks. fra 8,0 til 8,5. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra -20°C til omgivelsestemperatur, og vil vanligvis kreve fra 5 minutter til 5 timer.
Når acyleringsmidlet er et syreanhydrid, f.eks. eddiksyre-anhydrid eller propionsyreanhydrid, eller et blandet syreanhydrid, slik som det som kan fremstilles ved omsetning av isovaler-iansyre eller etylklorkarbonat med en annen karboksyl syre, tilsvarer reaksjonsbetingelsene, reaksjonstemperatur og reaksjonstid, de hvor det anvendes et syrehalogenid som acyleringsmiddel. Alternativt kan en aktiv ester anvendes som acyleringsmiddel. Eksempler på slike aktive estre er p-nitrobenzyl-, 2,4,5-tri-klorfenyl-, cyanometyl-, N-ftaloylimid-, N-hydroksysuccinimid-, N-hydroksypiperain-, 8-hydroksykinolin-, 2-hydroksyfenyl-, 2-hydroksypyridin- samt 2-pyridyltiolestre av karbok syl syrer. Også i dette tilfelle tilsvarer reaksjonsbetingelsene (reaksjonstemperatur og reaksjonstid) de hvor det anvendes et syrehalogenid. Andre typer acyleringsmidler og fremgangsmåter omfatter f.eks. dicykloheksylkarboksydiimid, syreazider, karbonyldiimidazol, Woodward's reagens "K", 2-etyl-7-hydroksybenzioksazoltrifluor-borat, l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydroksykinolin, isocyan-ater, f osf azof orbindelser, forf ittestre, N-karboksylsyreanhyd-rider, samt oksydasjons/reduksjonsmetoden hvor det vanligvis anvendes dipyridyldisulfid og trifenylfosfin (Chemistry Letters, 1972, p. 379).
Noen av forbindelsene med formelen (I) har i seg selv ut-merket ant ibakteriell aktivitet, mens andre selv om de oppviser noe antibakteriell aktivitet er mer vedifulle som mellomprodukter til fremstilling av andre forbindelser som har god antibakteriell aktivitet. De forbindelser som har antibakteriell aktivitet oppviser denne vikning mot mange forskjellige patogene mikroorganismer, både gram-positive bakterier, såsom Staphylococcus aureus, og gram-negative bakterier, såsom Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsielle pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Enterobacter cloace, Salmonella enteritidis samt Pseudomonas aeruginos, og er således anvendbare til behandling av sykdommer forårsaket av slike mikroorganismer.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, angitt med de numre som de er gitt i listen ovenfor, mot forskjellige bakterier er vist i den etterfølgende tabell, ved dens minste inhiberende konsentrasjoner ([ig/ml).
Som det fremgår av tabellen ovenfor er aktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, i in vitro testen sammenliknbar med eller bedre enn aktiviteten til den kjente forbindelse, tienamycin. Men som allerede nevnt har forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen mye bedre stabilitet i legemet enn tienamycin har, og derved oppviser forbindelsen ifølge oppfinnelsen mye bedre aktivitet enn tienamycin ved testing in vivo. Dessuten har det vist seg at den ovennevnte forbindelse har bedre in vivo aktivitet mot stammer av Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens og Pseudomonas aeruginosa enn N-formimidoyl-tienamycin har. Når f.eks. mus som har forsøks injeksjoner forårsaket av stammer av Staphylococcus aureus eller Echerichia coli behandles med 2-(l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 5) var verdiene for dens ED^q henholdsvis 0,05 og 1,7 mg/kg.
Ved ytterligere forsøk ble forbindelsene 2 og 8 fremstilt ifølge den foreliggende analogi fremgangsmåte testet på minste inhiberende konsentrasjon mot Pseudomonas aeruginosa og sammenliknet med den kjente forbindelse 54 i EP-patentsøknad 17992.
Resultater var som følger
Disse resultater underbygger at forbindelsene fremstilt som ifølge foreliggende oppfinnelse har bedre aktivitet enn de kjente forbindelser.
Det er velkjent på området at forbindelser som har en lav minste inhiberende konsetrasjon, og som, som et resultat, forventes å være verdifulle i kjemoterapi, av og til ikke har god antibakteriell virkning når de administreres til mennesker eller dyr. Dette kan ha forskjellige årsaker, f.eks. kjemisk eller fysiologisk ustabilitet av"forbindelsene, dårlig fordeling av forbindelsene i legemet eller binding av forbindelsene til blodserum. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen synes imidlertid ikke å ha slike proble-mer og oppviser således en bemerkelsesverdig in vivo aktivitet. Denne virkning er særlig merkbar for de forbindelser med formelen
(I) hvor Y blant annet er en gruppe med formelen
for-
trinnsvis en acetimidoylgruppe, og denne gruppe forbindelser er således av spesiell interess fra praktisk synspunkt.
Forbindelsene fremstilt som ifølge oppfinnelsen er således tilstrekkelig stabile til å gjøre deres anvendelse i terapi be-rettiget, og dessuten har de vist seg å ha en lav toksisitet overfor varmblodige dyr. F.eks. ble forbindelse nr. 5 admini-strert ved intravenøs injeksjon til en gruppe mus i en dose på 2 g/kg legemsvekt (atskillige størrelsesordener større enn den terapeutiske dose), ingen mus døde.
Forbindelsene fremstilt som ifølge oppfinnelsen kan administreres enten oralt eller parenteralt for behandling av sykdommer i mennesker og dyr forårsaket av patogene mikroorganismer. Forbindelsene kan formuleres til enhver konvensjonell form for administrering. F.eks. omfatter for oral administrering egnete formuleringer tabletter, granulater, kapsler, pulver og siruper, mens formuleringer for parenteral administrering omfatter injiserbare løsninger for intramuskulær, eller mer foretrukket intravenøs, injeksjon.
Forbindelsene administreres fortrinnsvis oarenteralt, særlig i form av en intravenøs injeksjon.
Dosen av forbindelsen fremstilt som ifølge oppfinnelsen vil variere avhengig av pasientens alder, legemsvekt og kondisjon,
samt av formene for og tidene for administrering. Men generelt er den daglige dose for voksne fra 200 til 3.000 mg av forbindelsen, som kan administreres i en eneste dose eller i oppdelte doser.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere belyst ved hjelp av de etterfølgende eksempler. Fremstilling av noen av utgangsmateri-alene er også vist i de eterfølgende forberedelser.
Eksempel 1
A- p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ 1-( R)- hydroksyety1]- 2-( 1- p- nitrobenzy1-oksykarbonylpyrrolidin- 3- yltio)- 2- karbapenem- 3- karboksylat
Til en løsning av 2,24 g av p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hydroksyety1]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 20 ml acetonitril ble det tilsatt 1,35 ml diisopropyletylamin og 1,58 ml difenylfosforylklorid med iskjøling under en strøm av nitrogen-gass. Blandingen ble deretter omrørt ved den temperatur i 30 minutter hvoretter 1,23 ml diisopropyletylamin og 2,00 g N-p-nitrobenzyloksykarbonyl-3-merkaptopyrrolidin ble tilsatt. Den resulterende blanding med omrørt i ytterligere 1 time. Krystal-lene som ble utskilt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med et lite kvantum acetonitril og deretter tørket, hvorved det ble oppnådd 2,54 g av det ønskete produkt i råform.
I mellomtiden ble filtratet fortynnet med etylacetat, vasket etter tur med en mettet vandig løsning av natriumklorid, en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumbikarbonat samt en mettet vandig løsning av natriumklorid, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og et lite kvantum etylacetat ble tilsatt til den resulterende rest. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd ytterligere 0,94 g av det ønskete produkt. Filtratet ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, og den resulterende rest ble renset ved søylekroma-tografi gjennom silikagel og eluert med etylacetat, hvorved det ble oppnådd ytterligere 27 mg av det ønskete produkt. Det totale utbytte av det ønskete produkt var 89%.
IR-spektrum (KBr) umaks cm"1: 3560, 1780, 1705.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
1,35 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
1,8-2,9 (3H, multiplett),
3,1-4,6 (10H, multiplett),
5,23 (211, singlett),
5,23, 5,50 (2H, AB-kvartett, J=14 Hz),
7, 53, 8,20 (4H, A^, J=9,0 Hz),
7, 65, 8,20 (4H, A^, J=9,0 Hz),
B. ( 5R, 6S)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl]- 2-( pyrrolidin- 3- yltio)- 2- karba-penem- 3- karboksylsyre ( forbindelse nr. 2)
1,09 g platinaoksyd og 80 ml vann ble anbrakt i en toliters kolbe og omrørt i 15 minutter under en hydrogenatmosfære. Vannet ble deretter dekantert av og kastet. 5,0 g p-nitrobenzy1-(5R, 6S)-6-[2-(R)-hydroksyetyl]-2-(1-p-nitrobenzyloksykarbonylpyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylat og 400 ml tetrahydrofuran ble tilsatt og oppløst ved omrøring av hele blandingen. 400 ml fosfatbufferløsning (0,1 M, pH 7,0) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt sterkt i 1 1/2 time under en hydrogenatmosfære.
Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering, hvoretter tetrahydrofuran ble avdestillert fra filtratet, hvorved det ble oppnådd et bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og det til-bakeblivende vandige sjikt ble konsentrert ved inndampning under vakuum. Resten fra det vandige sjikt ble renset ved kromatografi gjennom en søyle som inneholdt "Diaion" HP-20AG, eluert med 5 volumprosentig vandig aceton, hvorved det ble oppnådd 1,8 g (utbytte 74%) av den ønskete forbindelse.
IR-spektrum (KBr) umaks cm-1: 3400, 1770, 1590.
UV-spektrum (H20) *maks nm (<=): 298 (7290).
NMR-spektrum (D20) 6 ppm:
1,27 (3H, dublett, J=6,5 Hz),
1.8- 2,2 (1H, multiplett),
2,3-2,7 (1H, multiplett),
3,19 (2H, dublett, J=9,5 Hz),
3,3-3,8 (5H, multiplett),
3.9- 4,4 (3H, multiplett).
Eksempel 2
A p- nitrobénzyl-( 5R, 6S) - 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl]- 2-( 1- p- nitrobenzyl-oksykarbonylazetidin- 3- yltio)- 2- karbapenem- 3- karboksylat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men det ble anvendt 60 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl ]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat, 66 |il diisopropyletylamin, 38 |il dif enylf osf orylklorid og 51 mg N-p-nitrobenzyl-oksykarbonyl-3-merkaptoazetidin, hvorved det ble oppnådd 81 mg av tittelforbindelsen.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm"1: 3450, 1780, 1730 .-
NMR-spektrum (heptadeuterert dimetylformamid) 6 ppm:
1,22 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
3,0-4,8 (11H, multiplett),
5,28 (2H, singlett),
5,35, 5,58 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz),
7,68, 8,27 (4H, & 2B2' J=8'5 Hz)'
7,81, 8,27 (4H, A^, J=8,5 Hz).
B. ( 5R, 6S)- 2-( azetidin- 3- yltio)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl]- 2- karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 1)
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt, men under anvendelse av 20 mg platinaoksyd, 81 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-(1-p-nitrobenzyloksykarbonyl-azetidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylat, 4 ml av en 0,1 M fosfatbufferløsning (pH=7,0), 6 ml vann samt 10 ml tetrahydrofuran, hvorved det ble oppnådd 17 mg av tittelforbindelsen. IR-spektrum (KBr) vmaks cm_1: 3400, 1760, 1605.
UV-spektrum (H2<0>) <x>maks nm (£>: 299 (5970).
NMR-spektrum (D.,0) 5 ppm:
1,27 (3H, dublett, J=6,5 Hz),
3,04 (2H, dublett, J=10,0 Hz),
3,38 (1H, doblet dublett, J=3,0 & 6,0 Hz),
3,7-5,1 (7H, multiplett).
Eksempel 3
A. p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ l-( R)- hydroksyetyl]- 2-( 1- p- nitrobenzy1-oksykarbonylpiperidin- 4- yltio)- 2- karbapenem- 3- karboksylat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 30 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)t hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat, 34 ul diisopropyletylamin, 19 (il dif enylf osf orylklorid samt 84 mg N-p-nitrobenzyl-oksykarbonyl-4-merkaptopiperidin, hvorved det ble oppnådd 45 mg av tittelforbindelsen.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm"1: 3450, 1780, 1710.
NMR-spektrum (heptadeuterert dimetylformamid) 5 ppm:
1,23 (3H, dublett, J=6,5 Hz),
1,5-4,5 (15H, multiplett),
5,25 (2H, singlett),
5,26, 5,51 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz),
7, 63, 8,22 (4H, A^, J=8,5 Hz),
7,76, 8,22 (4H, A2B2, J=8,5 Hz).
B. ( 5R, 6S)- 6-[ l-( R)- hydroksyetyl]- 2-( piperidin- 4- yltio)- 2- karba-penem- 3- karboksylsyre ( forbindelse nr. 3 )
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt, men under anvendelse av 42 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-(1-p-nitrobenzyloksykarbonylpiperidin-4-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylat, hvorved det ble oppnådd 9 mg av tittelforbindelsen.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm"1: 3430, 1765, 1595.
UV-spektrum (Hj<O>) <x>maks nm (e): 299 (7450)-
NMR-spektrum (D20) 6 ppm:
1,29 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
1,7-2,4 (4H, multiplett),
2,9-3,6 (7H, multiplett),
4,0-4,4 (3H, multiplett).
Eksempel 4
( 5R, 6S)- 2-( 1- formimidoylpyrrolidin- 3- yltio)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl ]-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 4 )
80 mg (5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-(pyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre ble løst i 12 ml av en fos-fatbufferløsning (pH=7,l), og den resulterende løsnings pH ble regulert til en verdi på 8,5 ved tilsetning av en IM vandig løs-ning av natriumhydroksyd med iskjøling. 129 mg metylformimidat-hydroklorid ble deretter tilsatt til denne løsning, og den resulterende blanding ble deretter regulert til pH 8,5 ved tilsetning av et ytterligere kvantum av en vandig natriumhydroksydløsning. Blandingen ble omrørt med iskjøling i 10 minutter, hvoretter
den resulterende løsnings pH-verdi ble regulert til 7,0 ved tilsetning av IN saltsyre. Løsningen ble deretter underkastet søyle-kromatografi gjennom "Diaion" HP-20 AG, og eluert med en 5 volumprosentig vandig acetonløsning, hvorved det ble oppnådd 64 mg av tittelforbindelsen.
UV-spektrum (H2<0>) <x>maks nm (£): 297 (7920).
IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1: 3400, 1765, 1590.
NMR-spektrum (D-jO) 6 ppm:
1,30 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
1,8-2,8 (2H, multiplett),
3,21 (2H, dublettaktig, J=9,0 Hz),
3,45 (1H, dobbel dublett, J=3,0 og 6,0 Hz),
3,3-4,4 (7H, multiplett),
8,00 (1H, singlett).
Eksempel 5
( 5R, 6S)- 2-( l- acetimidoylpyrrolidin- 3- yltio)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl ] - 2- karbapenem- 3- karboksylsyre ( forbindelse nr. 5)
63 mg (5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-(pyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre ble løst i 9 ml av en fos-fatbufferløsning (pH=7,l), og deretter ble løsningens pH regulert til 8,5 ved tilsetning, med iskjøling, av en IN vandig natrium-hydroksydløsning. 121 mg etylacetimidathydroklorid ble deretter tilsatt, og blandingens pH ble igjen regulert til en verdi på 8,5 ved tilsetning av en IN vandig natriumhydroksyløsning. Blandingen ble omrørt med iskjøling i 10 minutter, hvoretter dens pH-verdi ble regulert til 7,0 ved tilsetning av IN saltsyre. Blandingen ble deretter renset ved å lede den gjennom en søyle av "Diaion" HP-20 AG og eluering av søylen med en 5 volumprosentig vandig acetonløsning. Eluenten ble lyofilisert, noe som ga 42 mg av tittelforbindelsen. Denne ble renset ytterligere ved høyytelse-væskekromatografi (uBondapak C^g, eluert med en 1: 100 volumblanding av tetrahydrofuran og vann), noe som ga 38 mg av et ytterligere renset produkt.
UV-spektrum (H2<D) <x>maks nm (£); 298 (8960).
IR-spektrum (KBr) vmaks cm_1: 3400, 1760, 1675.
NMR-spektrum (D2<D) 6 ppm:
1,29 (3H, dublett, J=6,5 Hz),
1,8-2,7 (2H, multiplett),
2,29 (3H, singlett),
3,23 (2H, dublettaktig, J=9,5 Hz),
3,44 (1H, dobbel dublett, J=3,0 og 6,0 Hz),
3,3-4,4 (7H, multiplett).
Eksempel 6
Natrium-( 5R, 6S)- 2-( l- acetylpyrrolidin- 3- yltio)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl ] -2-karbapenem-3-karboksylat (forbindelse nr. 6).
En løsning av 80 mg (5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyle]-2-(pyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre i 7 ml av en 0,1 M fosfatbufferløsning (pH=7,0) ble kjølt med is, og deretter ble dens pH regulert til 8,5 ved tilsetning av en IN vandig natriumhydroksydløsning. 150 [ il eddiksyrehydrid ble deretter tilsatt til løsningen hvis pH igjen ble regulert til 8,5 ved tilsetning av en IN vandig natriumhydroksydløsning. Blandingen ble deretter omrørt med iskjøling i 15 minutter, hvoretter den ble nøytralisert til pH 7,0 ved tilsetning av 5 prosentig vekt/ volum saltsyre. Blandingen ble deretter renset ved kromatografi gjennom en søyle som inneholdt "Diaion" HP-20 AG og eluert med en 5 volumprosentig vandig løsning av aceton. Eluenten ble deretter frysetørket, noe som ga 40 mg av tittelforbindelsen i
form av et fargeløst pulver.
UV-spektrum (H2<0>) <x>maks nm (£); 300 (8500).
IR-spektrum (KBr) vmaks cm"1: 3420, 1750, 1600.
NMR-spektrum (D20) 6 ppm:
1,29 (3H, dublett, J=6,5 Hz),
2,07 (3H, singlett),
1,9-2,7 (2H, multiplett),
3,23 (2H, dublett, J=9,5 Hz),
3,42 (1H, dobbel dublett, J=3,0 og 6,0 Hz),
3,4-4,4 (7H, multiplett).
Eksempel 7
A. p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl]- 2-( 4- metyltio- 1-p- nitrobenzyloksykarbonylpyrrolidin- 3- yltio)- 2- karbapenem- 3-karboksylat
Til en løsning av 60 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)-.hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 3 ml acetonitril ble det under iskjøling og under en strøm av nitrogen tilsatt 37 ul diisopropyletylamin og 42 (il dif enylf osf orylklorid. Blan-dingen ble deretter omrørt under kjølingmed is i 30 minutter, . hvoretter 40 (il diisopropyletylamin og 62 mg 3-merkapto-4-metyltio-l-p-nitrobenzyloksykarbonylpyrrolidin ble tilsatt,
og deretter ble omrøring fortsatt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og vasket i rekkefølge med vann og med en mettet vandig løsning av natriumklorid, hvoretter den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og den resulterende rest ble renset ved kromatografi gjennom en Lobar-søyle, eluert med en 3:1 volumblanding av etylacetat og cykloheksan, hvorved det ble oppnådd 67 mg av tittelforbindelsen (en blanding av stereoiso-merer) i form av en olje.
IR-spektrum (CHC13) vmaks cm<-1>: 1780, 1700.
NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:
1,32 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
2,22 (3H, singlett),
2,4-4,5 (12H, multiplett),
5,25 (2H, singlett),
5,22, 5,53 (2H, AB-kvartett, J=14,0 Hz),
7 , 55 , 8, 22 (4H, A^, J=9,0 Hz),
7,67, 8,22 (4H, & 2B2' J=9' ° Hz>•
B. ( 5R, 6S)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl]- 2-( 4- metyltiopyrrolidin- 3- yltio)-2- karbapenem- 3- karboksylsyre ( forbindelse nr. 10,
Til en løsning av 67 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-{R)-hydroksyetyl]-2-(4-metyltio-l-p-nitrobenzyloksykarbonylpyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylat i 8 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 8 ml av en 0,1 M fosfatbufferløsning (pH=7,0) og 14 mg av en platinaoksydkatalysator. Blandingen ble deretter underkastet hydrogenering i 1 1/2 time i en Parr-ryster under et hydrogentrykk på 2,8 kg/cm 2. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og tetrahydrofuran ble avdestillert. Det uoppløselige stoff som derved ble utfelt ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble vasket med etylacetat. Den resulterende vandige rest ble konsentrert ved inndampning under senket trykk.
Resten ble deretter ledet gjennom en søyle som inneholdt "Diaion" HP-20 P og eluert med en 5 volumprosentig vandig aceton-løsning, hvorved det ble oppnådd 13 mg av den ønskete forbindelse i form av fargeløse, amorfe krystaller.
UV-spektrum (H2<0>) <x>maks nm (£): 297 (7500).
IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1: 3430, 1765, 1595.
NMR-spektrum (D.,0) 6 ppm:
1,32 (3H, dublett, J=6,5 Hz),
2,25 (3H, singlett),
3,23 (2H, dublett, J=9,0 Hz),
Eksempel ; 8
, p-nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl]- 2-( 4- metylsulfinyl-1- p- nitrobenzyloksykarbonylpyrrolidin- 3- yltio)- 2- karbapenem- 3-karboksylat
Stort sett samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel .10 ble gjentatt med unntagelse av at 60 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat, 79 ul diisopropyletylamin, 42 ul difenylfosforylklorid og 120 mg 3-merkapto-4-metylsulfinyl-l-p-nitrobenzyloksykarbonylpyrroii-din ble anvendt, hvorved det ble oppnådd et råprodukt. Dette ble deretter renset ved søylekromatografi gjennom silikagel og eluert med en 20:1 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 75 mg av tittelforbindelsen som en blanding av stereoisomere.
IR-spektrum (CHC13) ^maks cm"1: 3400, 1775, 1705.
NMR-spektrum (CDCl-j) ppm:
1,31 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
2,58 (3H, singlett),
2,6-4,5 (12H, multiplett),
5,22 (2H, singlett),
5,20, 5,45 (2H, AB-kvartett, J=14,0 Hz),
7,49, 8,16 (4H, & 2B2I' J<=>9'° <Hz>)'
7,61, 8,16 (4H, A2B2, J=9,0 Hz).
3,45 (1H, dobbelt dublett, J=2,5 og 6,0 Hz),
3,1-4,4 (8H, multiplett).
B. ( 5R, 6S) - 6-[ 1- ( R) - hydroksyetyl ] - 2- ( 4- metylsulf inylpyrrolidin^-yltio) -2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 11 )
Stort sett samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 13 ble gjentatt med unntagelse av at 75 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-(4-metylsulfinyl-l-p-nitrobenzyloksy-karbonylpyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylat ble anvendt, hvorved det ble oppnådd 13 mg av det ønskete produkt (en blanding av stereoisomere) i form av fargeløse, amorfe krystaller.
UV-spektrum (H2<0>) <x>maks nm { c) : 297 (710°)-
IR-spektrum (KB<r>) ^maks <c>m"<1>: 3420, 1750, 1595.
NMR-spektrum (D20) 6 PPm:
1,32 (3H, dublett, J=6,5 Hz),
2,88 (3H, singlett),
3,1-4,5 (10H, multiplett),
3,47 (1H, dobbel dublett, J=3,0 og 6,0 Hz).
Eksempel 9
A. p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ l-( R)- hydroksyetyl]- 2-( 4- metoksy- l- p-nitrobenzyloksykarbonylpyrrolidin^- yltio )- 2- karbapenem- 3-karboksylat
Stort sett samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 10 ble gjentatt med unntagelse av at det ble anvendt 60 mg p-nitrobenzy1-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat, 73 ul diisopropyletylamin, 38 ul difenylfosforylklorid samt 60 mg 3-merkapto-4-metoksy-l-p-nitrobenzyloksykar-bonylpyrrolidin, hvorved det ble oppnådd 46 mg av den ønskete forbindelse (en blanding av stereoisomere) i form av en olje.
IR-spektrum (CHC13) vmaks cm"1: 3400, 1780, 1705.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
1,31 (3H, dublett, J=6,5 Hz),
2,6-4,5 (12H, multiplett),
3,40 (3H, singlett),
5,21, 5,50 (2H, AB-kvartett, J=14,0 Hz),
5,22 (2H, singlett),
7,55, 8,22 (4H, A^, J=9,0 Hz),
7, 68, 8, 22 (4H, A^, J=9,0 Hz).
B _ ( 5R, 6S)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl]- 2-( 4- metoksypyrrolidin- 3- yltio-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 12 )
Stort sett samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel <7>B ble gjentatt med unntagelse av at 46 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-(4-metoksy-l-p-nitrobenzyloksykarbony1-pyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylat ble anvendt, hvorved det ble oppnådd 3 mg av tittelforbindelsen (en blanding av stereoisomere) i form av fargeløse, amorfe krystaller.
UV-spektrum (H20) xmaks nra: 297.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm"1: 3450, 1750, 1595.
NMR-spektrum (D20) 6 ppm:
1,38 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
3,1-4,6 (11H, multiplett),
3,43 (3H, singlett).
Eksempel IQ
A. p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl]- 2-[ 1-( N- p- nitro-benzy loksykarbony lacetimidoy1)- pyrrolidin- 3- yltio]- 2- karbapenem-3- karboksylat
Til en løsning av 1,5 g p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 70 ml vandig acetonitril ble det med iskjøling og under en strøm av nitrogen tilsatt 0,82 ml diisopropyletylamin og 0,96 ml difenylfosforylklorid. Blandingen ble deretter omrørt med iskjøling i 30 minutter, hvoretter ytterligere 0,82 ml diisopropyletylamin ble tilsatt sammen med 1,5 g 1-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)-3-merkaptopyrrolidin, og deretter ble den resulterende blanding omrørt i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen fortynnet med etylacetat og deretter vasket i rekkefølge med en mettet vandig løsning av natriumklorid, en 5 prosentig vekt/ volum vandig løsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, hvoretter den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, og et lite kvantum etylacetat ble tilsatt til resten for utfelling av krystaller.
Disse krystaller ble samlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 1,6 g av tittelforbindelsen. Morvæsken ble renset ved kromatografi gjennom en Lobar-søyle som inneholdt silikagel og eluert med etylacetat, hvorved det ble oppnådd ytterligere 0,3 g av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
1,35 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
1,8-2,9 (3H, multiplett),
2,30 (3H, singlett),
3,1-4,6 (10H, multiplett),
5,25 (2H, singlett),
5,2, 5,5 (2H, AB-kvartett, J=14 Hz),
7.5, 8,2 (4H, A2B2, J=9,0 Hz),
7.6, 8,2 (4H, A2B2, J=9,0 Hz).
B ( 5R, 6S)- 2-( 1- acetimidoylpyrrolidin- 3- yltio)- 6-[ l-( R)- hydroksyetyl]- 2- karbapenem- 3- karboksylsyre ( forbindelse nr. 5 )
Til en løsning av 1,9 g p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-[1-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)-pyrrolidin-3-yltio] -2-karbapenem-3-karboksylat i 200 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 200 ml av en morfolinpropansulfon-syrebufferløsning (pH=7,0) og 350 mg av en platinaoksydkatalysator, og blandingen ble hydrogenert i 1 time. Katalysatoren ble deretter avfiltrert, og tetrahydrofuranen ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. De uløselige stoffer som ble utfelt ble avfiltrert, og filtratet ble vasket med etylacetat. Det resulterende vandige sjikt ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og konsentratet ble renset ved kromatografi gjennom en søyle av "Diaion" HP-20 AG og eluert med en 5 volumprosentig vandig acetonløsning, hvorved det ble oppnådd 0,4 g av tittelforbindelsen hvis egenskaper var identiske med egen-skapene som er angitt i eksempel 4 .
Eksempel 11
Ved å følge stort sett samme fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene 16 og 17 ble følgende forbindelser også fremstilt: (5R, 6S)-6-[l-(R)-hydroksyetyl]-2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr.13 )
IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1: 3400, 1765, 1670, 1600.
NMR-spektrum (D20) 6 ppm:
1,30 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
3,23 (2H, dobbel dublett, J=9,0 og 4,0 Hz),
3,46 (1H, dobbel dublett, J=7,0 og 2,0 Hz),
3,68-3,96 (5H, multiplett),
4,13-4,40 (2H, multiplett),
8,04 (1H, singlett),
(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2 -(2-mety1-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 9)
IR-spektrum (KBr) vmaks cm~1: 3400, 1765, 1660, 1590.
NMR-spektrum (D20) 6 ppm:
1,29 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
2,23 (3H, singlett),
3.22 (2H, dobbel dublett, J=9,0 og 3,0 Hz),
3,45 (1H, dobbel dublett, J=6,0 og 3,0 Hz),
3.6- 3,9 (5H, multiplett),
4,1-4,4 (2H, multiplett).
(5R, 6S)-2-(2-ety1-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yltio)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 8 )
IR-spektrum (KBr) vmaks cm"1: 3400, 1760, 1650, 1590.
NMR-spektrum ( D^ O) 6 ppm:
1,24 (3H, triplett, J=7,5 Hz),
1,29 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
2,52 (2H, kvartett, J=7,5 Hz),
3.23 (2H, dobbel dublett, J=9,0 og 4,0 Hz),
3,34-3,60 (2H, multiplett),
3,62-3,94 (4H, multiplett),
4,09-4,40 (2H, multiplett).
(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl[-2-(2-metoksymetyl-3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-5-yltio)-2-karbapeném-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 7 )
UV-spektrum (H2<0>) <x>maks nm (£): 295,4 (8100).
IR-spektrum (KBr) %aj<s cm"1: 3350, 1755, 1660, 1580.
NMR-spektrum (D20) 6 ppm:
1,28 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
3,22 (2H, dobbel dublett, J=9,0 og 4,0 Hz),
3,47 (3H, singlett),
3,38-3,62 (2H, multiplett),
3,69-3,94 (4H, multiplett),
4.07- 4,40 (2H, multiplett),
4,38 (2H, singlett).
(5R, 6S)-2-(2-cyanometyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yltio)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 14 ) IR-spektrum (KBr) vmaks cm<-1>: 3400, 2300, 1760, 1660, 1600.
Forberedelse 1
3-hydroksy-l-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)pyrrolidin
Til en suspensjon av 12,3 g 3-hydroksypyrrolidinhydro-klorid i 100 ml etanol ble det tilsatt 14 ml trietylamin etterfulgt av 12,3 g etylacetimidathydroklorid. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk, hvoretter 100 ml etylenklorid ble tilsatt til resten. Blandingen ble avkjølt med is, og deretter ble 22 g p-nitrobenzyloksykar-bonylklorid tilsatt. Deretter ble 14 ml trietylamin tilsatt dråpevis til den resulterende blanding, og hele blandingen ble omrørt i 1 time med iskjøling. Ved slutten av dette tidsrom ble vann tilsatt, og blandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid, vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, og resten ble renset ved søyle-kromatografi gjennom silikagel og eluert med en 1:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
NMR-spektrum (heptadeuterert dimetylformamid) 6 ppm:
1,6-2,1 (2H, multiplett),
2,3 (3H, singlett),
3,2-3,7 (4H, multiplett),
4,2-4,5 (1H, multiplett),
5,2 (2H, singlett),
7,7, 8,2 (4H, A2B2, J=9,0 Hz).
Forberedelse 2
3- metansulfonyloksy- 1-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)-pyrrolidin
Til en løsning av 32,2 g 3-hydroksy-l-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)pyrrolidin i 500 ml metylenklorid ble det under iskjøling tilsatt 9,3 ml metansulfonylklorid, etterfulgt av 16,7 ml trietylamin. Blandingen ble omrørt i 30 minutter med iskjøling, og deretter ble det tilsatt vann, hvoretter blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og ekstrakten ble vasket med vann og tørket, hvorved det ble oppnådd 36 g av tittelforbindelsen .
NMR-spektrum (CDCl^) 6 ppm:
2,3 (3H, singlett),
2,0-2,6 (2H, multiplett),
3.1 (3H, singlett),
3,3-3,9 (4H, multiplett),
5.2 (2H, singlett),
7 , 55, 8 , 20 (4H, & 2B2' J=9,0 Hz). Forberedelse 3 3- acetyltio- l-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl) pyrrolidin
Til 300 ml vannfritt N,N-dimetylforraaraid ble det tilsatt 7,35 g natriumhydrid i form av en 55 vektprosentig dispersjon i olje, etterfulgt av 12,5 g tioeddiksyre. Blandingen ble deretter omrørt i 10 minutter under iskjøling, hvoretter 40 g 3-metansulfonyloksy-1-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)pyrrolidin ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt i 3 timer ved 65°C. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått kjølne ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi gjennom en søyle av silikagel og eluert med en 2:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 30 g av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
1,8-2,2 (2H, multiplett),
2,25 (3H, singlett),
2,35 (3H, singlett),
3,2-4,2 (5H, multiplett),
5,2 (2H, singlett),
7,5, 8,2 (4H, A2B2, J=8,0 Hz).
Forberedelse 4
3- merkapto- l-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl) pyrrolidin
En løsning av 30 g 3-acetyltio-l-(N-p-nitrobenzyloksykar-bony lacetimidoyl ) pyrrolidin i 1000 ml metanol ble avkjølt til -10°C. En løsning av natriummetoksyd i metanol (fremstilt av 1,8 g natrium) ble deretter tilsatt dråpevis til den avkjølte løsning, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter mens temperaturen gradvis ble økt til 0°C. Ved slutten av dette tidsrom ble 65,2 ml 10 prosentig vekt/volum saltsyre tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble konsentrert til halve dens opprinnelige volum ved inndampning under vakuum. En mettet vandig løsning av natriumklorid ble tilsatt til konsentratet, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse som har formelen: hvor R er en 1-hydroksyetylgruppe, R 2 er en gruppe med formelen hvor X er et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe, en cyano-C^-C^-alkylgruppe, en C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkylgruppe, en C-^-C^-alkoksygruppe, en C^-C^-alkyltiogruppe eller en C1-C4-alkylsulfinylgruppe, Y er et hydrogenatom, en C^-C,--alifatisk acylgruppe eller en gruppe med formelen hvor R^ og R^ er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en C-^-C^-alkylgruppe, eller R ger COOL, hvor L er p-nitrobenzyl, og er 2- eller 3-azetidnylgruppe, en 2- eller 3-pyrrolidinylgruppe, en .2-, 3- eller 4-piperidylgruppe, eller en 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl-gruppe og R 3 er en karboksygruppe, samt farmasøytisk akseptable salter derav, forutsatt at når er en 3-pyrrodinylgruppe, er Y ikke gruppen -C(R 5 )=N-R 6, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (II) hvor R 7 er gruppen som er definert for R 1, hvor hydroksygruppen kan være beskyttet, R ger en beskyttet karboksygruppe, og R10 er en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe eller diarylfosforylgruppe, omsettes med en merkaptan med formelen hvor R<11> er en gruppe med formelen hvor X og er som angitt ovenfor, hvis nitrogenatom er beskyttet, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (IV): hvor R 7 , R 8 og R 11 er som angitt ovenfor, og om nødvendig én eller flere beskyttelsesgrupper fjernes fra forbindelsen med formelen (IV) til dannelse av en forbindelse med formelen (I) hvor Y er et hydrogenatom, og om nødvendig hydrogenatomet angitt ved Y i forbindelsen med formelen (I) omdannes til en av de andre grupper representert med Y i forbindelsen, og at forbindelsen om ønsket omdannes til salt.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen 6-(1-hydroksyetyl)-2-(pyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
NO875188A 1981-08-19 1987-12-14 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater NO167918C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO875188A NO167918C (no) 1981-08-19 1987-12-14 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56129648A JPS5832879A (ja) 1981-08-19 1981-08-19 カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JP57081067A JPS58198486A (ja) 1982-05-14 1982-05-14 ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
NO822793A NO159656C (no) 1981-08-19 1982-08-17 Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater.
NO875188A NO167918C (no) 1981-08-19 1987-12-14 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875188L NO875188L (no) 1983-02-21
NO875188D0 NO875188D0 (no) 1987-12-14
NO167918B true NO167918B (no) 1991-09-16
NO167918C NO167918C (no) 1991-12-27

Family

ID=26422100

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822793A NO159656C (no) 1981-08-19 1982-08-17 Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater.
NO875188A NO167918C (no) 1981-08-19 1987-12-14 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822793A NO159656C (no) 1981-08-19 1982-08-17 Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4552873A (no)
EP (2) EP0072710B1 (no)
KR (1) KR890001426B1 (no)
AT (2) ATE42952T1 (no)
AU (2) AU563447B2 (no)
CA (1) CA1214462A (no)
CH (1) CH657853A5 (no)
DE (2) DE3279683D1 (no)
DK (2) DK169820B1 (no)
ES (1) ES515098A0 (no)
FI (2) FI76339C (no)
FR (1) FR2511678B1 (no)
GB (2) GB2104075B (no)
HU (1) HU189171B (no)
IE (2) IE53737B1 (no)
IT (1) IT1156491B (no)
NO (2) NO159656C (no)
NZ (1) NZ201633A (no)
PH (1) PH20772A (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US5071843A (en) * 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4710568A (en) * 1982-04-09 1987-12-01 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4642341A (en) * 1982-04-09 1987-02-10 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4665170A (en) * 1982-06-18 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4640799A (en) * 1982-06-18 1987-02-03 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4746736A (en) * 1982-09-28 1988-05-24 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4732977A (en) * 1982-09-28 1988-03-22 Bristol Myers Company Carbapenem antibiotics
US4644061A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
NZ205626A (en) * 1982-09-28 1986-12-05 Bristol Myers Co Carbapenem antibiotics
AR241016A1 (es) * 1983-03-08 1991-04-30 Bristol Myeres Squibb Company "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados".
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4772597A (en) * 1983-10-14 1988-09-20 Pfizer Inc. 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
US4717728A (en) * 1983-11-21 1988-01-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amidinyl and cyclic guanidinyl thio carbapenems
US4992542A (en) * 1984-01-24 1991-02-12 Merck & Co., Inc. 2-substituted-6-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
DK270685A (da) * 1984-06-29 1985-12-30 Hoffmann La Roche Carbapenemderivater
US4820817A (en) * 1984-09-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
EP0182213B1 (en) * 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
JPS61275279A (ja) * 1984-12-25 1986-12-05 Sankyo Co Ltd カルバペネム化合物
PH24782A (en) * 1985-10-24 1990-10-30 Sankyo Co Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
EP0243686B1 (en) * 1986-03-27 1992-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production
ES2053508T3 (es) * 1986-11-24 1994-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuestos de acidos 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilicos.
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
US4866171A (en) * 1987-04-11 1989-09-12 Lederle (Japan), Ltd. (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate
JPS6425779A (en) * 1987-04-11 1989-01-27 Lederle Japan Ltd (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative
GB8804058D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
IE950607L (en) * 1988-04-01 1989-10-01 Sankyo Co 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their¹preparation and their use as antibiotics
US5242914A (en) * 1988-04-01 1993-09-07 Sankyo Company, Limited 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
CA2036941A1 (en) * 1990-02-23 1991-08-24 Isao Kawamoto Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
CA2036960A1 (en) * 1990-02-26 1991-08-27 Thomas A. Rano Novel synthesis of carbapenem intermediates
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
US5286721A (en) * 1990-10-15 1994-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5116833A (en) * 1990-10-19 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
JPH05236980A (ja) * 1991-12-17 1993-09-17 Sankyo Co Ltd トランス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
GB9210096D0 (en) * 1992-05-11 1992-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
US5641770A (en) * 1992-12-21 1997-06-24 Chong Kun Dang Corp. 2-(2-substituted pyrrolidin-4-yl) thio-carbapenem derivatives
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
AU4844896A (en) * 1995-03-02 1996-09-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Carbapenem compounds, their production and use
KR100599876B1 (ko) * 2004-08-31 2006-07-13 한국화학연구원 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
KR101028689B1 (ko) * 2008-03-12 2011-04-14 (주)하이텍팜 신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체 및 그의 제조방법
KR100975907B1 (ko) * 2008-03-12 2010-08-13 (주)하이텍팜 입체선택적 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체의 제조방법
US8841444B2 (en) 2008-07-30 2014-09-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
KR100948403B1 (ko) * 2010-01-11 2010-03-19 (주) 대진유압기계 파이프 피팅 및 이에 이용되는 피팅용링 제조방법
CN101885727A (zh) * 2010-07-02 2010-11-17 深圳市海滨制药有限公司 一种制备帕尼培南的方法
WO2023235456A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 The Johns Hopkins University Penem antibacterials against mycobacterial pathogens and d,d- and l,d transpeptidases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4061378A (en) * 1977-10-19 1980-04-17 Merck & Co., Inc. 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes
US4189493A (en) * 1977-12-28 1980-02-19 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic derivatives of thienamycin
DK165280A (da) * 1979-04-19 1980-10-20 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
DE3070269D1 (en) * 1979-08-10 1985-04-18 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
JPS56122379A (en) * 1980-03-03 1981-09-25 Sankyo Co Ltd 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative
US4309346A (en) * 1980-03-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates
DE3169321D1 (en) * 1980-03-27 1985-04-25 Merck & Co Inc Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
JPS56156281A (en) * 1980-05-06 1981-12-02 Sanraku Inc Production of beta-lactam compound
JPS56161393A (en) * 1980-05-16 1981-12-11 Sanraku Inc Beta-lactam compound
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI873303A (fi) 1987-07-29
ATE42952T1 (de) 1989-05-15
EP0165384A1 (en) 1985-12-27
FR2511678B1 (fr) 1986-04-25
HU189171B (en) 1986-06-30
GB8518818D0 (en) 1985-08-29
FI84826C (fi) 1992-01-27
CA1214462A (en) 1986-11-25
GB2104075B (en) 1986-05-29
DK169820B1 (da) 1995-03-06
IT1156491B (it) 1987-02-04
IE821990L (en) 1983-02-19
DK370682A (da) 1983-02-20
IE53737B1 (en) 1989-02-01
DE3279683D1 (en) 1989-06-15
NZ201633A (en) 1985-11-08
FI76339B (fi) 1988-06-30
IE53736B1 (en) 1989-02-01
AU582480B2 (en) 1989-03-23
GB2104075A (en) 1983-03-02
NO875188D0 (no) 1987-12-14
DK40094A (da) 1994-04-07
KR890001426B1 (ko) 1989-05-03
ATE18048T1 (de) 1986-03-15
FI84826B (fi) 1991-10-15
EP0072710A1 (en) 1983-02-23
NO167918C (no) 1991-12-27
DE3269183D1 (en) 1986-03-27
IE862673L (en) 1983-02-19
US4552873A (en) 1985-11-12
KR840001174A (ko) 1984-03-28
CH657853A5 (de) 1986-09-30
EP0072710B1 (en) 1986-02-19
PH20772A (en) 1987-04-10
ES8400444A1 (es) 1983-10-16
FI873303A0 (fi) 1987-07-29
FI76339C (fi) 1988-10-10
AU8720782A (en) 1983-02-24
NO159656C (no) 1989-01-25
GB2163156B (en) 1986-07-16
FI822864L (fi) 1983-02-20
DK170073B1 (da) 1995-05-15
FR2511678A1 (fr) 1983-02-25
FI822864A0 (fi) 1982-08-18
IT8268024A0 (it) 1982-08-19
NO822793L (no) 1983-02-21
NO159656B (no) 1988-10-17
ES515098A0 (es) 1983-10-16
EP0165384B1 (en) 1989-05-10
AU6513286A (en) 1987-02-19
AU563447B2 (en) 1987-07-09
GB2163156A (en) 1986-02-19
USRE34960E (en) 1995-05-30
NO875188L (no) 1983-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167918B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater
DK169476B1 (da) Carbapenemderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt midler indeholdende dem
IL110161A (en) History of 2-] 1-) 1,3-thiazolin-2-yl (azathidine-3-il-il [thiocarbapenem, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5886172A (en) Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives
CA2118961A1 (en) Novel 2-thiosubstituted carbapenems
NO163957B (no) Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser.
US5659043A (en) Thiol compounds
AU660658B2 (en) Antibacterial condensed carbapenemes
EP0061231A1 (en) Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
NO163452B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater.
GB2105329A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives their preparation and their use as antimicrobial agents
KR100345468B1 (ko) 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
EP0326640B1 (en) (1r,5s,6s)-2-substituted thio-6 (r)-1-hydroxyethyl -1-methyl-carbapenem - carboxylic acid derivatives
HU198491B (en) Process for producing carbapenem antibiotics
JP2003183281A (ja) カルバペネム化合物
DK157686B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-substituerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
JP2003183280A (ja) カルバペネム化合物
JPH04321688A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JPS60149587A (ja) 新規カルバペネム誘導体
CH651564A5 (en) 7-Oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
JPH0730077B2 (ja) ６−アルキルチオ−カルバペネム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN AUGUST 2002