NO163957B - Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163957B NO163957B NO855241A NO855241A NO163957B NO 163957 B NO163957 B NO 163957B NO 855241 A NO855241 A NO 855241A NO 855241 A NO855241 A NO 855241A NO 163957 B NO163957 B NO 163957B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- reaction
- indicated above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 64
- -1 phosphorus compound Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZJRYFPARFLZJA-YMQRYYJNSA-N C1([C@@H]2[C@H](C(N2C(C1=O)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(N2C(C1=O)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BZJRYFPARFLZJA-YMQRYYJNSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 3
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MGTBFDWLTGNQNA-KIYNQFGBSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4s)-2-(hydroxymethyl)-4-sulfanylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OCC1C[C@H](S)CN1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MGTBFDWLTGNQNA-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- FJOVMLZEYOWIEQ-STQMWFEESA-N (4-nitrophenyl)methyl n-[1-[(2s,4s)-2-carbamoyl-4-sulfanylpyrrolidin-1-yl]ethylidene]carbamate Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](S)C1)C(N)=O)C(C)=NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FJOVMLZEYOWIEQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(Cl)(=O)CC KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical group [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOPIAOKQJWPEF-UHFFFAOYSA-N [bromo(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Br)C1=CC=CC=C1 OMOPIAOKQJWPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JDEZUHYYBJRGLM-KBPBESRZSA-N methyl (2s,4s)-1-[c-methyl-n-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]carbonimidoyl]-4-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](S)CN1C(C)=NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JDEZUHYYBJRGLM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 102220079670 rs759826252 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser med formelen (I):. 1 4 5. hvor R er karboksy-, -CONR R -, cyano- eller hydroksymetyl, og Rog R3 er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl,. og R 5 er hydrogen eller forskjellige grupper, har god antibiotisk aktivitet og lav renal toksisitet. Fremstilling av forbindelsen er beskrevet. , -
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsraåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
(I):
hvor
C^-C^-aRlk^" oker syken arbCo^-nCy^lg-raulpkpae noyellolker sye-Cn ^g-Cru^p-pae lkmyelgd rufpoprmee, leenn -CONR^R^ hvor
4 5
R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en C.-C,-alkylgruppe, og
2 J.4
R er et hydrogenatom eller en C^-C4~alkylgruppe, samt
farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
Karbapenemforbindelsene er i den senere tid blitt utviklet som en potensielt verdifull serie antibiotika, og forskjellige karbapenemforbindelser er foreslått for slik anvendelse. Karba-penemene er basert på karbapenemkjernen, som kan angis med følg-ende formel:
I formelen ovenfor er nummereringssystemet som vanligvis anvendes for slike forbindelser vist. Det kan sees at karbapenem-ene er strukturelle analoger til penicillin hvor svovelatomet i 1-stilling, i penicillinhovedkjernen er erstattet med et karbonatom. De; fleste karbapenemforbindelser har en karboksygruppe eller et vanlig derivat derav (f.eks. ester-, salt- eller amid-gruppe) ii 3-stillingen.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse frembringes det en begrenset klasse forbindelser som i deres 2-stillinger har et spesielt utvalg av 1,2-disubstituert-4-pyrrolidinyltiogrupper.
Det er kjent visse forbindelser som ligner disse. F.eks er det fra utlagt japansk patentsøknad 59-16892 kjent en gruppe forbindelser som blant annet har en 1-hydroksyetylgruppe i 6-stilling, og bl.a. mange forskjellige substituerte pyrrolidinyl-tiogrupper i 2-stilling. Likeledes er det fra europeisk patentpublikasjon 126.587 kjent en klasse penemforbindelser og deres karbapenemanaloger, som bla. har en 1-hydroksyetylgruppe i 6-stilling og mange forskjellige substituerte 4-pyrrolidinyltio-grupper i 2-stillingen. Blant forbindelsene som er spesielt beskrevet i nevnte europeiske patentpublikasjon er f.eks. forbindelsene 6-(1-hydroksyetyl)-2-(2-dimetylkarbamoyl-4- pyrrolidin-yltio).-2-karbapenem-3-karboksylsyre og 6- (1-hydroksyetyl)-2- (2-karbamoyl-4-pyrrolidinyltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre.
I US-patentsøknad 714.373 av 21. mars 1985 er det beskrevet en klasse av karbapenemderivater hvorav noen ligner derivatene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse, men avviker ved at de kjente forbindelser har minst én og eventuelt to substituenter i 1-karbapenemstillingen.
Det har i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse
overraskende vist seg at en spesifikk klasse 6-(1-hydroksyetyl)-2-(1,2-disubstituert-4-pyrrolidinyltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre-derivater, hvor substituentene i pyrrolidinylringens 2-stilling er valgt fra en begrenset klasse av karboksy-, karbamoyl-, cyano- og hydroksymetyl- samt beslektede grupper, og hvor de samme forbindelser også i 1-stillingen av pyrrolidinylringen har en begrenset klasse av imidoylsubstituenter, kombinerer både minsket
renal toksisitet og utmerket biotilgjengelighet. På grunn av at uønsket høy renal toksisitet og begrenset biotilgjengelighet er to vanlige ulemper hos denne gruppe karbapenemforbindelser, ventes det at disse fordeler hos forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen skal føre til oppmuntrende terapeutiske muligheter.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved (a) omsetning av en forbindelse med formelen (III):
hvor R 7 er en karboksybeskyttende gruppe, R 8er en alkansulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe eller en diarylfosforylgruppe, med en forbindelse med formelen
(IV) :
1
hvor R er en av gruppene som er representert ved R eller er en beskyttet hydroksymetylgruppe og R er en beskyttelsesgruppe
2 3' 2
eller en gruppe med formelen -C(R )=NR , hvor R er som angitt ovenfor og R 3 i er en beskyttelsesgruppe, til dannelse etter fjerning av beskyttelsesgruppene R 6 og R 31 av en forbindelse med formelen
(V):
1 • 7 6' hvor R og R er som angitt ovenfor, og R er et hydrogenatom eller en gruppe med formelen -C(R 2 )=NR 3 , hvor R 2 og R3 * er som angitt ovenfor, og nå• r R 6' er et hydrogenatom, omsetning av forbindelsen med formelen (V) med en forbindelse med formelen (VI): 2 3' 9 hvor R og R er som angitt ovenfor og R er et hydrogenatom eller en C^-C4~alkylgruppe, eller med et reaktivt derivat derav, til dannelse av en forbindelse med formelen (Va): 1' 2 3<1> 7 hvor R , R , R og R er som angitt ovenfor, eller (b) omsetning av en forbindelse med formelen (VII):
1' 7 11
hvor R og R er som angitt ovenfor, R er en beskyttelses-6 2 3 • 2 3' gruppe og R er en gruppe med formelen -C(R )=NR hvor R og R er som angitt ovenfor,
med en fosforforbindelse med formelen:
hvor R<10> er en alkoksygruppe, en aralkyloksygruppe, en dialkylaminogruppe eller en diarylaminogruppe, til dannelse av en forbindelse med formelen (VIII):
hvor R* , R^, R^, R10 og R** er som angitt ovenfor, oppvarming av forbindelsen med formelen (VIII) for ringslutning av azetidinonringen, hvormed omsetningen mellom forbindelsen med formelen (VII) og fosforforbindelsen eventuelt utføres i ett trinn ved at omsetningen utføres ved 80-150°C, fjerning av beskyttelsesgruppene R 6 eller R 3', og, når den resulterende forbindelse har formelen (V), omsetning av denne forbindelse med en forbindelse med den ovenfor angitte formel (VI), og, og nødvendig, på et passende stadium, fjerning av beskyttelsesgrupper ved hydrogenering idet beskyttelsesgruppene fortrinnsvis er en p-nitrobenzyl- eller trimetylsilylgruppe, samt om ønsket forestring og/eller omdannelse til salt av forbindelsen på i og for seg kjent måte.
Prinsipielt er det ingen begrensning av typen salter og estre som kan dannes av forbindelsene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse, og ethvert salt og enhver ester som er kjent for anvendelse på området B-laktamanantibiotika kan anvendes.
Av de mange forskjellige salter som er kjent for denne type forbindelser, er de som for tiden antas å være av størst interesse: metallsalter, særlig alkalimetallsalter som litium-, kalium-eller natriumsalter, eller jordalkalimetallsalter som kalsium-eller magnesiumsalter, salter med basiske aminosyrer, såsom lysin eller arginin, ammonuimsalter, samt salter med organiske aminer (som kan være primære, sekundære eller tertiære aminer), eller kvaternære ammoniumsalter, særlig cykloheksylammonium-, diiso-propylammonium- og trietylammoniumsaltene. Av disse foretrekkes natrium- og kaliumsaltene.
Antallet potensielle estre som er kjent for fagfolk på dette området er enda større, og det vil ikke tjene noe nyttig formål å gjenta alle mulige estre her. Imidlertid er de estre som for tiden antas å være av størst interesse: C^-Cg-alkylestre hvor alkylgruppen er en uforgrenet eller forgrenet C^-Cg-gruppe, fortrinnsvis C2_C4-alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert-butyl estre,
C1~C4, fortrinnsvis C±~ C2' nalo9enerte alkylestre, såsom 2-jodetyl, 2-kloretyl, 2-brometyl, 2,2-dibrometyl eller 2,2,2-trikloretyl,
alkoksymetylestre hvor alkoksydelen er C^-Cg, fortrinnsvis C1~C4'°^ *an være en uforgrenet eller forgrenet gruppe, f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, isopropoksymetyl, butoksymetyl eller isobutoksymetyl,
alifatiske karboksylacyloksymetylestre hvor den alifatiske karboksylacylgruppe er en C^-C^, fortrinnsvis C2~<C>5'<a>cylgruppe, og er mer foretrukket enn C^-C^, fortrinnsvis C2-C5, alkanoyl-gruppe, f.eks. acetoksymetyl-, propionyloksymetyl-, butyryl-oksymetyl-, isobutyryloksymetyl eller pivaloyloksymetylestrene,
1-alkoksykarbonyloksyetylestre, hvor alkoksydelen er en cl"C6' f°rtrinnsvis ci~C4» al^oksygruppe, som kan være en uforgrenet eller forgrenet gruppe, f.eks. 1-metoksykarbonyloksyetyl-, 1- etoksykarbonyloksyetyl-, 1-propoksykarbonyloksyetyl-, 1-isopro-poksykarbonyloksyetyl-, 1-butoksykarbonyloksyetyl- eller 1-isobut-oksykarbonyloksyetylestrene,
C^-Cg-aralkylestre hvor aryldelen er usubstituert eller har minst en, og eventuelt en - fem, fortrinnsvis en - tre, og helst en substituent i form av C^-C4~alkylgrupper, f.eks. de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med alkylestrene, ci~C4~ alkoksygrupper, f.eks. de som er eksemplifisert ovenfor som denne del av alkoksymetylestrene, halogenatomer, f.eks. fluor, klor, brom eller jod, hydroksygrupper, nitrogrupper, cyanogrupper, karboksygrupper eller karbamoylgrupper, f.eks. benzyl, fenetyl, 2- fenetylpropyl, 3-fenetylpropyl, 4-metoksybenzyl, 2-nitrobenzyl eller 4-nitrobenzylestrene, benzhydrydylestrene,
(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylestreene, samt ftalidylestrene.
Når det gjelder karboksygruppen i 3-stillingen i karbapenemkjernen, danner denne fortrinnsvis en av de ovennevnte estre, f.eks. en av estrene alkyl, halogenalkyl, alkoksymetyl, acyloksy-metyl, alkoksykarbonyloksyetyl, aralkyl, benzhydryl, (5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metyl eller ftalidylestrene.
Nitrogenatomet i imidoylgruppen i 1-pyrrolidinylstillingen er basisk og kan av den grunn danne syreaddisjonssalter. Som med de ovenfor diskuterte salter og estre er typen syre som anvendes ikke kritisk, med unntak av at når det resulterende salt skal anvendes for et terapeutisk formål må den være farmasøytisk aksep-tabel. Eksempler på egnete syrer omfatter uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, organiske karboksylsyrer som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, malonsyre, maleinsyre, eplesyre, itakonsyre, citakonsyre og ravsyre, samt organiske sulfonsyrer som metansulfonsyrer, benzensulfonsyre, naftalensulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
o 4 5 2
Nar R , R , eller R er en C^-C^-alkylgruppe, kan denne være uforgrenet eller forgrenet, og eksempler er metyl, etyl, propyl, isopropyl, bytyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen foretrekkes
særlig de forbindelser hvor R^" er en gruppe med formelen
4 5 4 5
-CONR R , hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe og R
er et hydrogenatom eller en metylgruppe. Mest foretrukne er de forbindelser hvor både R^ og R^ er hydrogenatomer.
Spesielt foretrukne forbindelser er også de forbindelser hvor R <2>er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe.
Forbindelsene kan foreligge i form av forskjellige optiske isomerer og stereoisomerer som følge av at de inneholder asymmetrisk karbonatom. Selv om alle disse isomerer er angitt her med en eneste formel skal det forstås at oppfinnelsen omfatter både de individuelle, isolerte isomerer og blandinger av disse isomerer. Foretrukne forbindelser er de hvor karbonatomet i 5-stillingen har samme konfigurasjon som i den kjente forbindelse tienamycin, dvs. R-konfigurasjon. Særlig foretrekkes forbindelser som har (5R, 6S)- eller (5R, 6R)-konfigurasjon.
Det foretrekkes også særlig at karbonatomet i 1-stillingen i 6-(1-hydroksyetyl) substituenten også skal ha R-konfigura-sjonen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved reaksjoner som er angitt i følgende reaksjonsskjerna:
1 1* 0 *\ 6 7 R 11
I formlene ovenfor er R , R , R , R , R , R , R og R som angitt ovenfor. Reaksjonen utføres på følgende måte:
Trinn ( a)
I dette trinn omsettes karbapenam-2-on-forbindelsen med formelen (II) med en sulfonsyre eller fosforsyre med formelen R 8 OH, hvor R <8>er en sulfonyl- eller fosforylgruppe, eller med et reaktivt derivat derivat, f.eks. halogenid eller anhydrid, til dannelse av forbindelsen med formelen (III).
Fortrinnsvis er R g en C-^Cg alkansulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe hvor hver alkyldel er en ci~Cg, eller en diary-1 f osf orylgruppe hvor hver aryldel er en Cg-C^g karbocyklisk arylgruppe som eventuelt er substituert. Imidlertid er gruppens R8 natur ikke av avgjørende betydning i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som følge av at denne gruppe fjernes i løpet av reaksjonene, og ikke utgjør noen del av sluttproduktet.
Når R^ er en beskyttet hydr ok sy gruppe er en slik gruppes natur ikke kritisk for oppfinnelsen, og enhver slik gruppe som det er vanlig å anvende innen B-laktam kjemien kan anvendes. Eksempler på slike grupper er acyloksy- og trialkylsilyloksy-gruppene.
Istedenfor å anvende sulfon- eller fosforsyrene er det
mulig å anvende et funksjonelt derivat derav. Egnete funksjon-elle derivater er anhydrider og halogenider, særlig klorider og bromider. Nærmere bestemt foretrekkes det å anvende en vannfri alkansulfonsyre, en vannfri arylsulfonsyre, et alkansulfonyl-halogenid, et arylsulfonylhalogenid, et dialkylfosforyl-halogenid eller et diarylfosforylhalogenid. Foretrukne alkan-sulf onsyrer er metansulfonsyre og etansulfonsyre. Foretrukne arylsulfonsyrer er benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Når alkansulfonsyrene og arylsulfonsyrene selv anvendes er de fortrinnsvis vannfrie. Foretrukne alkansulfonylhalogenider er metansulfonylhalogenid og etansulfonylklorid. Foretrukne
arylsulfonylhalogenider er benzensulfonylklorid og p-toluensul-fonylklorid. Foretrukne dialkylfosforylhalogenider er dimetyl-fosforylklorid og dietylfosforylklorid. Foretrukne diarylfos-forylhalogenider er difenylfosforylklorid og difenylfosforyl-bromid. Særlig foretrekkes å anvende vannfri p-toluensulfonsyre eller difenylfosforylklorid.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base hvis
natur ikke er kritisk under forutsetning av at den ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene,
særlig ø-laktam-ringen. Foretrukne baser er organiske baser,
særlig trietylamin, diisopropyletylamin og 4-dimetylamino-
pyridin.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis natur heller ikke er kritisk, under forutsetning av at den ikke har noen ugunstig innvirkning på reaksjonen. Egnete løsnings-midler er halogenerte hydrokarboner, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan og kloroform, nitriler som acetonitril, samt amider som dimetylformamid eller dimetylacetamid.
Reaksjonen kan utføres i et vidt temperaturområde idet reaksjonstemperaturen ikke er kritisk, men det foretrekkes å benytte en forholdsvis lav temperatur for å minske eller styre sidereaksjoner. Følgelig foretrekkes det å benytte en temperatur på fra -20°C til +40°C. Reaksjonstiden vil variere avhengig av mange faktorer, men særlig av reaksjonstemperaturen og reaktantene. Imidlertid vil et tidsrom på fra 10 minutter til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Trinn ( b)
I dette trinn omsettes forbindelsen med formelen (III),
som er fremstilt som beskrevet i trinn (a), med en merkaptan med formelen (IV).
I forbindelsen med (IV), kan gruppen R<*> være en av
gruppen R eller en slik gruppe hvor en eventuell reaktiv gruppe er beskyttet. Når f.eks. gruppen R<*> er eller inneholder en karboksygruppe kan denne være beskyttet med en karboksybeskyttende gruppe, f.eks. en 'av de som er beskrevet i forbind-
else med R <7>, og dersom begge karboksygruppene er beskyttet, kan de to karboksybeskyttende grupper være like eller forskjellige.
I forbindelsen med formelen (IV), kan R<6> være en gruppe med formelen -C(R 2 )=NR 3 eller en aminobeskyttende gruppe. Nåo r R 6 er gruppen med formelen -C(R 2 )=NR 3 kan den resulterende forbindelse med formelen (IV) være fremstilt fra den tilsvarende forbindelse hvor R^ er et hydrogenatom ved omsetning med en forbindelse med formelen
9 2 3 (VI), R 0C(R )=NR , slik som beskrevet mer detaljert nedenfor i forbindelse med trinn (c).
Når R^ er en aminobeskyttende gruppe, kan den være enhver slik gruppe som er i stand til å beskytte pyrrolidinnitrogen-atomet, f.eks. en aralkyloksykarbonylgruppe.
Liksom reaksjonen i trinn (a) utføres også denne reaksjon fortrinnsvis i nærvær av en base, hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at den ikke påvirker reaksjonen ugunstig eller påvirker reaktantene, særlig B-laktamringen, ugunstig. Egnete baser er organiske aminer som trietylamin eller diisopropyletylamin, og uorgaiske baser, særlig alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men for a minske eller styre sidereaksjoner benyttes det fortrinnsvis en forholdsvis lav temperatur. En egnet temperatur er fra -20°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden vil variere avhengig av mange faktorer, men hovedsakelig av reaksjonstepemraturen og reaktantene. Imidlertid vil et tidsrom på fra 30 minutter til 8 timer vanligvis være tilstrekkelig. Dette trinn utføres fortrinnsvis uten isolasjon av forbindelsen med formelen (III) og følgelig-i samme reaksjonsmedium som det som ble benyttet i trinn (a).
Trinn ( c)
I dette trinn må, dersom R^ er en aminobeskyttende
gruppe, denne først fjernes. Reaksjonene som er involvert ved fjerning av slike beskyttelses grupper er velkjente for fagfolk på området, og detaljene avhenger av beskyttelsesgruppen. Når f.eks. beskyttelsesgruppen er en aralkyloksykarbonylgruppe (f.eks. en benzyloksykarbonyl- eller p- eller o-nitrobenzyl-oksykarbonylgruppe), kan den fjernes ved katalytisk reduksjon med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, såsom platina eller palladium på kull ved romtemperatur. En slik reaksjon kan samtidig fjerne hydroksybeskyttende grupper og/eller karboksybeskyttende grupper, avhengig av deres natur. Forbindelsen hvorfra beskyttelsesgruppen (e) er fjernet, omsettes deretter, vanligvis uten isolasjon fra reaksjonsblandingen, med forbindelsen med formelen (VI):
2 31 9 I denne formel er R og R som definert ovenfor, og R er et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe. Eksempler på slike
alkylgrupper er gitt for de tilsvarende grupper som kan være
2 5
representert ved R -R .
Reaksjonen utføres fortrinnvis i et vandig medium, helst i en fosfatbufferløsning som holdes på en svakt alkalisk pH - verdi, f.eks. ca. 8. Reaksjonen vil foregå i et vidt temperaturområde, f.eks. fra -10°C til +50°C, helst fra 0°C til omgivelsestremperatur. Reaksjonstiden vil variere avhengig av mange faktorer, såsom reaksjonatemperaturen og reaktantene, men et tidsrom på fra 10 minutter til 2 timer vil vanligvis være tilstrekkelig.
Trinn ( d)
I dette trinn kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen under-kastes et eller flere forskjellige valgfrie trinn, såsom fjerning av beskyttelsesgrupper, forestring eller saltdannelse. Beskyttelsesgruppene som skal fjernes vil vanligvis være karboksybeskyttende eller hydroksybeskyttende grupper. Fjerningsreaksjonen vil avhenge av gruppen som skal fjernes, slik det er velkjent for fagfolk på området e-laktamkjemi.
Når en karboksybeskyttende gruppe skal fjernes slik at det dannes en fri karboksygruppe, kan den fjernes ved reduksjon. Dersom f.eks. den er en halogenalkylgruppe, en aralkylgruppe eller en benzhydrylgruppe, kan den fjernes ved kontakt med et reduksjonsmiddel. Når det gjelder halogenalkydgrupper, såsom 2,2-dibrometyl- eller 2,2,2-trikloretylgruppene, er det foretrukne redukssjonsmiddel sink i eddiksyre. Dersom beskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe (såsom en benzyl- eller p-nitrobenzylgruppe) eller en benzhydrylgruppe, foretrekkes det at reduksjonen enten er katalytisk under anvendelse av hydrogen og en egnet katalysator, såsom palladiumoksyd eller palladium på kull, eller reduksjon med et alkalimetallsulfid, såsom natriumsulfid eller kaliumsulfid. Uansett reduksjonsmetode utføres reduksjonen fortrinnsvis i et løsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har ugunstig virkning på reaksjonen. Egnete løsningsmidler er alkoholer som metanol eller etanol, etre som tetrahydrofuran eller dioksan, fettsyrer som eddiksyre, eller en blanding av et eller flere av disse organiske løsningsmidler med vann. Reaksjonen vil foregå i et vidt temperaturområde, selv om det generelt er hensiktsmessig å utføre reduksjonen ved en temperatur i området fra 0°C til romtemperatur. Reaksjonstiden vil variere avhengig av utgangsmaterialene og reduksjonsmidlene, men et tidsrom på fra 5 minutter til 12 timer vil vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskete forbindelse, som vil inneholde en fri karboksygruppe, utvinnes på
konvensjonell måte fra reaksjonsblandingen. F.eks. omfatter en egnet utvinningsmetode: fraskylling av eventuelt uløselig bunn-fall, vasking av det organiske løsningsmiddelsjikt med vann, og om nødvendig tørking av dette, samt destillasjon av løsnings-midlet til dannelse av den nødvendige forbindelse. Denne kan om nødvendig renses ytterligere på konvensjonell måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, såsom preparativ tynnsjiktskromatografi eller søyle-kromatografi.
Eksempler på beskyttete hydroksygrupper er acyloksy-grupper, f.eks. alkanoyloksy-, halogenacetoksy- og aralkyloksy-karbonyloksygrupper, samt trialkylsilyloksygrupper. Når slike grupper anvendes til beskyttelse av en hydroksygruppe, kan de fjernes på konvensjonell måte, hvorved fjerningsreaksjonen avhenger av gruppen som skal fjernes.
Dersom f.eks. beskyttelsesgruppen er en lavere (f.eks. C^-C^)-alkanoylgruppe, såsom en acetylgruppe, eller en halogen-acetoksygruppe (såsom en trifluoracetyl- eller trikloracetyl-gruppe), kan denne fjernes ved behandling av forbindelsen med en base i nærvær av et vandig løsningsmiddel. Løsningsmidlets natur er ikke kritisk, og ethvert slikt løsningsmiddel som vanligvis anvends for hydrolysereaksjoner kan anvendes. Men det foretrekkes vanligvis .å anvende vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, såsom en alkohol (f.eks. metanol, etanol eller propanol), eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan). Basens natur er heller ikke kritisk under forutsetning av at den ikke ugunstig påvirker reaksjonen eller noen annen del av forbindelsen, særlig B-laktamringen. Foretrukne baser er alkalimetallkarbonater som natriumkarnbonat eller kaliumkarbonat. Reaksjonstemperturen er ikke kritisk, og reaksjonen vil foregå i et vidt temperaturområde, men det foretrekkes vanligvis å benytte en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur, for å minske eller styre sidereaksjoner. Reaksjonstiden vil variere avhengig av mange faktorer, såsom utgangsmateriale og reaksjonstemperatur, men et tidsrom på fra 1 til 6 timer vil vanligvis være tilstrekkelig.
Dersom den hydroksybeskyttende gruppe er en aralkyloksykarbonylgruppe (såsom en benzyloksykarbonyl- eller p-nitrobenzyl-oksykarbonylgruppe), kan denne fjernes for å gjendanne en fri hydroksygruppe ved å bringe forbindelsen i kontakt med et reduksjonsmiddel. Naturen til reduksjonsmidlet og reaksjonsbeting-elsene er nøyaktig de samme som de som anvendes til fjerning av en karboksybeskyttende gruppe hvor denne karboksybeskyttende gruppe er en aralkylgruppe. Desom forbindelsen inneholder både en aralkyloksykarbonylgruppe, som hydroksybeskyttendegruppe, og en aralkylgruppe, som karboksybeskyttende gruppe, vil følgelig disse vanligvis bli fjernet samtidig.
Når forbindelsen inneholder en trialkylsilyloksygruppe, hvor hver alkylgruppe inneholder 1-6 karbonatomer (f.eks. en tert-butyldimetylsilyloksygruppe) som en beskyttet hydroksygruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved behandling av forbindelsen med tetrabutylammoniumfluorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen. Egnete løsningsmidler er etre, såsom tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis omtrent ved omgivelsestemperatur, og reaksjonstiden vil vanligvis avhenge av reaktantene og reaksjonstemperaturen og vil vanligvis være fra 10 til 18 timer.
Etter fullføring av de ovenfor beskrevne reaksjoner, kan det ønskete forbindelser utvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Når f.eks. reaksjonen utføres i en buffer-løsning, fraskilles fortrinnsvis den ønskete forbindelse ved søylekromatografi, f.eks. gjennom en søyle av "Diaion" HP-20AG. Dersom forbindelsen er fremstilt ved reaksjon i et organisk løsningsmiddel, vaskes løsningen med vann (om nødvendig etter overføring av produktet i løsning til et vannuløselig organisk løsningsmiddel), hvoretter løsningen om nødvendig tørkes og løsningsmidlet avdestilleres til dannelse av den ønskete forbindelse. Denne forbindelsen kan om ønsket renses ytterligere ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved rekrystallisasjon, gjenut-felling eller forskjellige kromatografimetoder, såsom preparativ
Lynnsjiktskromatografi og søylekromatbgrafi.
Dersom det er ønskelig, kan hver av reaksjonene som er diskutert ovenfor utføres under anvendelse av den ringåpnete azetidinonekvivalent av karbapenem- eller karbapenam-forbindelsen, og deretter kan ringen lukkes ved hjelp av en konvensjonell ring-lukkende Wittigbingen-reaksjon på et vilkårlig hensiktsmessig trinn, f.eks. som beskrevet mer detaljert nedenfor som trinn (e) og (f).
Imidlertid er en foretrukket reaksjon slik som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema:
I formlene ovenfor er R^" , R^, R^ og R^* som definert ovenfor. R10 er en alkoksygruppe, fortrinnsvis en C^-Cg-alkoksygruppe, en aralkyloksygruppe hvor aryldelen fortrinnsvis er en Cg-C^Q-karbocyklisk arylgruppe som er usubstituert eller har en eller flere substituenter, fortrinnsvis de som er anført ovenfor som mulige substituenter på aralkylgruppene, en dialkylaminogruppe hvor hver alkyldel er C^-Cg, eller en diarylaminogruppe hvor hver aryldel er en Cg-C^Q-karbocyklisk arylgruppe som er usubstituert eller har en eller flere substituenter, fortrinnsvis de som er anført ovenfor som mulige substituenter på aralkylgrupper.
Forbindelsen med formelen (VII) som anvendes som utgangsmateriale ifølge denne fremgangsmåte kan f.eks. fremstilles slik som beskrevet i US patentsøknad 714.373 av 21. mars 1985.
I trinn (e) i dette reaksjonsskjema, omsettes forbindelsen med formelen (VII) med en f osf orf orbindelse med formelen P(R^)^. Særlig foretrukne fosforforbindelser er trialkylfosfitter, hvorav trietylfosfitt, tripropylfosfitt og triisopropylfosfitt er de mest foretrukne. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Egnete løsningsmidler er f.eks. alifatiske og aromatiske hydrokarboner som heksan, benzen, toluen eller xylen, halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner som kloroform, metylenklorid eller 1,2-dikloretan, estre som etylacetat, etre som tetrahydrofuran eller dioksan, nitriler som acetonitril, samt amider som dimetylformamid eller dimetylacetamid.
Reaksjonen i trinn (e) utføres fortrinnsvis med oppvarming, f.eks. ved en temperatur i området fra 50 til 150°C. Reaksjonstiden vil variere avhengig av mange faktorer, såsom reaktantenes natur og reaksjonstemperaturen, men et tidsrom på fra 1 til 10 timer vil vanligvis være tilstrekkelig.
På slutten av dette tidsrom avdestilleres løsningsmidlet og andre stoffer under senket trykk, hvorved forbindelsen med formelen (VIII) oppnås. Avhengig av reaksjonstemperaturen og tiden som tillates for reaksjonen, kan forbindelsen med formelen (VIII) allerede ha gjennomgått cyklisering, hvorved noe av eller all denne forbindelse er omdannet til forbindelsen med formelen (V). Dersom således reaksjonen i trinn (e) utføres ved en temperatur i området fra 80 til 150°C i et tidsrom på fra 10 timer
til 5 dager, uten isolering av forbindelsen med formelen (VIII),
oppnås forbindelsen (V) direkte. Dersom forbindelsen* imidlertid, jS-ikke er blitt cyklisert blir den fortrinnsvis oppvarmet, f.eks.
ved en temperatur i området fra 80 til 150°C i et tidsrom på fra 10 timer til 5 dager for å danne forbindelsen med formelen (V) i trinn (f).
Dersom det er ønskelig kan denne forbindelse med formelen
(V) behandles på samme måte som forbindelsen som oppnås i trinn (b) for å oppnå forbindelsen med formelen (Va) eller (I).
Forbindelsene som fremstilles ifølge en av fremgangsmåtene ovenfor kan om ønskelig omdannes til salt og/eller forestres på konvensjonell måte, til dannelse av salter og/eller estre derav. Eksempler på slike salter og estre er gitt ovenfor.
Forbindelsene har utmerket antibakteriell aktivitet og kombinerer en lavere renal toksisitet med høy biotilgjengelighet. Forbindelsene ble testet ifølge standard agar-agarfortynningsmetoden
og viste seg å ha høy aktivitet mot mange forskjellige patogene mikroorganismer, inklusive både gram-positive bakterier (såsom Staphylococcus aureus og Bacillus subtilis) og gram-negative
bakterier (såsom Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia arter, f.eks. Serratia marcescens, Enterobacter arter, f.eks. Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis samt Morganella morganii), og er således nyttige til behandling av sykdommer forårsaket av mikroorganismer.
Visse av forbindelsene ble undersøkt vedrørende deres
aktivitet mot forskjellige mikroorganismer. Forbindelsene som ble testet var isomerene av forbindelsene nr. 2, 13, 16, 44 og 48. Testforbindelsenes aktivitet mot disse mikroorganismer er vist i den etterfølgende tabell, uttrykt som deres minste inhiberende konsentrasjoner ([ig/ml). De spesifikke isomerer av disse forbindelser, som ble benyttet i etterfølgende tester er de som ble fremstilt og identifisert i de etterfølgende eksempler.
Renaltoksisiteten til forbindelsene fremstilt ifølge
oppfinnelsen ble også undersøkt. Forsøksdyrene som ble anvendt var kaniner med kroppsvekt på ca. 3 kg. Forbindelsene som skulle testes ble anvendt som vandige dispersjoner. Forbindelsene som ble testet var det kjente antibiotikum imipenem og forbindelse nr. 2
(isomeren identifisert ovenfor).
Kaninene ble delt i to grupper. Den ene gruppe, som bestod av fire kaniner, ble gitt en dose på 75 ug/ml imipenem ved injeksjon i øreblodåren. Den andre gruppe, som bestod av fem kaniner, ble på tilsvarende måte gitt en dose på 150 \ ig/ ml av forbindelse nr. 2.
Etter en uke ble nyrene til kaninene i hver gruppe fjernet og undersøkt. I gruppen som var gitt imipenem ble det iakttatt degenerativ nekrose av nyrerørene i området ved nyrebarken i betydelig grad hos alle fire kaniner. På den andre side oppviste ingen av de fem kaniner i gruppen som var gitt forbindelse nr. 2 tegn på nekrose i lederne.
Disse resultater viser at forbindelsen ifølge oppfinnelsen har mindre renal toksisitet enn kjente forbindelser og har også utmerket antibakteriell aktivitet.
Sammenligning av (5R,6S)-6-(1(R)-hydroksyetyl)-2-(2-karba-moy1-1-acetimidoylpyrroiidin-4-y1tio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse 2 fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, forbindelse A) og (5R,6S)-6-(1(R)-hydroksyetyl)-2-(1-acetimidoyl-pyrrolidin-4-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse 9 i eks. 8 i EP patentsøknad 72710, forbindelse B).
Dette er altså en sammenligning mellom en av de foretrukne forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse og en nær beslektet forbindelse ifølge EP patentsøknad 72710.
Begge forbindelser ble undersøkt vedrørende nyretoksisitet stort sett ved fremgangsmåten som er beskrevet på side 26.
Detaljer ved forsøket var følgende:
Dyr: Japansk hannalbinokaniner, kroppsvekt 2,7-3,0 kg, 5 kaniner til forbindelse A, 8 kaniner til forbindelse B.
Dosering: 150 mg/kg til begge forbindelser.
Observasjon: 5 dager etter injeksjon.
Grad av histologiske forandringer:
I: Ingen, II: Svak, III: Moderat, IV: alvorlig.
Forsøksresultater:
Forsøksresultatene viser altså at ingen av kaninene led av nyretoksisitet med forbindelse A med den gitte dose, men syv av åtte kaniner led av nyretoksisitet, hvorav tre var moderat eller alvorlig skadet, med forbindelse B.
Som konklusjon må det sies at den minskning i nyretoksisitet som oppnås med forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen og som i forhold til kjente forbindelser inneholder en begrenset klasse substituenter i 2-stillingen i pyrrolidinylringen ikke kan sies å være nærliggende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enten oralt eller parenteralt for behandlingen av sykdommer hos menn-esker og dyr forårsaket av patogene mikroorganismer. Forbindelsene kan fremstilles i vilkårlig konvensjonell form for administrering. F.eks. er for oral administrering egnete former tabletter, granulater, kapsler, pulver og sirup, mens former for parenteral administrering omfatter injiserbare løsninger for subcutan eller intravenøs injeksjon.
Dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil variere avhengig av alder, kroppsvekt og kondisjon hos pasienten, og av typen og tidspunktene for administrering. Imidlertid er generelt den daglige dose for voksne fra 200 til 3000 mg av forbindelsen, som kan administreres i en eneste dose eller i delte doser.
Fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er ytterligere belyst i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1.
l( a) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[( 1( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 2S, 4S)- 2-karbamoyl- 1-( N- p- nitrobenzyloksykarbonyl- acetimidoyl) pyrrolidin- 4-yltio ]- 2- karbapenem- 3- karboksylat
0,182 ml diisopropyletylamin og 0,212 ml difenylfosforylklorid ble under kjøling med is og under en nitrogenstrøm tilsatt til en løsning av 303 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroksyetyl ]-2-oksokarbapam-3-karboksylat i 5 ml acetonitril, og blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 3 0 minutter.
Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 0,182 ml diisopropylamin og 320 mg (2S,4S)-1-(N-p-nitrobenzyloksykarbonyl-acetimi-doyl)-2-karbamoyl-4-merkaptopyrrolidin i 10 ml tetrahydrofuran tilsatt til blandingen, og deretter ble hele blandingen omrørt i enda to timer. Reaksjonsblandingen ble tynnet med etylacetat, vasket etter tur med vann og med en mettet vandig løsning av natriumklorid, samt tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdamping, hvorved det ble oppnådd 195 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum 90 MHz, DCON(CD3)2 6 ppm:
1,25 (3H, dublett, J=6Hz),
1,7 - 2,4 (2H, multiplett),
2,13 og 2,33 (til sammen 3H, hver singlett),
2,4 - 4,8 (12H, multiplett),
5,25 (2H, singlett),
5,35 og 5,47 (2H, AB, J=15Hz),
7,72 og 8,30 (4H, 2AB, J=8Hz).
IR-spektrum (KBr) vrnajtscm~^: 3400, 1778, 1680.
1( b) ( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-acetimidoylpyrrolidin- 4- yltio]- 2- karbapenem- 3- karboksylsyre
( forbindelse nr. 2)
10 ml og 400 mg 10 vekt% palladium på kull ble tilsatt til en løsning av 193 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2- [ (2S,4S)-2-karbamoyl-l-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)-pyrrolidin-4-yltio ]-2-karbapenem-3-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel l(a) ovenfor) i 10 ml tetrahydrofuran, og deretter ble blandingen omrørt i 2 timer under en hydrogen-atmosfære. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren avfiltrert, tetrahydrofuranen fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvoretter resten ble vasket med etylacetat. Den vandige fase ble konsentrert ved inndamping under senket trykk til et volum på ca. 15 ml, og den ble deretter behandlet ved søyle-kromatografi gjennom "Diaion" CHP-20P og eluert med vann, hvorved det ble oppnådd 24 ml av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (90 MHz, D__, .
r 20) oppm:
1,10 (3H, dublett, J=6Hz),
2.06 og 2,18 (til sammen 3H, hver singlett),
1,66 - 2,4 (2H, multiplett),
2,43 - 4,26 (12H, multiplett).
UV-spektrum (H2°) i maksnm (e):298'5 <866°)'
IR-spektrum (KBr) v makscm~<1>: 3400, 1760, 1690.
Eksempel 2.
2( a) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- hydroksyetyl]-2-[( 2S, 4S)- 2-metoksykarbonyl- 1-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl) pyrrolidin- 4- yltio]- 2- karbapenem- 3- karboksylat
fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel Ka) ble gjentatt, men under anvendelse av 522 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 30 ml acetonitril, 0,313 ml diisopropyletylamin, 0,367 ml difenylfosforylklorid, 0,365 ml diisopropylamin samt 800 mg (2S,4S)-l-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)-2-metoksykarbonyl-4-merkapto-pyrrolidin i 20 ml acetonitril, og reaksjonsblandingen ble behandlet ved silicagelsøylekromatografi, hvorved det ble oppnådd 780 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum 60 MHz, CD3COCD3 + (CD3)2SO ppm:
1,26 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
1.7 - 2,4 (1H, multiplett),
2,18 og 2,8 (til sammen, 3H, hver singlett),
2,6 - 4,8 (11H, multiplett),
3,66 (3H, singlett),
5,18 (2H, singlett),
5,30, 5,50 (2H, AB-kvartett, J=14 Hz),
7,65, 7,77, 8,22 (8H, 2AB-kvartett, J=9,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) ^-^gCnT<1>: 3430, 1775, 1745, 1690.
2( b) ( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- hydroksyetylj-2-[( 2S, 4S)- 2- metoksykarbonyl-l- acetimidoylpyrrolidin- 4- yltio]- 2- karbapenem- 3- karboksylsyre
( forbindelse nr. 44)
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel Kb) ble gjentatt, men under anvendelse av 500 mg av forbindelsen som ble oppnådd i eksempel 2(a) i 25 ml tetrahydrofuran, 25 ml og 1 g 10 vekt% palladium på kull, hvorved det ble oppnådd 117 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (270 MHz, D20) <6>ppm:
1,08 (3H, dublett, J=6,6 Hz),
2,05 - 2,76 (2H, multiplett),
2,11, 2,17 (til sammen 3H, hver singlett),
2,98 (2H, dublett, J=9,l Hz),
3,23 (1H, dublett av dubletter, J=2,5, 5,8 Hz),
3,28 - 4,18 (5H, multiplett),
3,62, 3,64 (til sammen 3H, hver singlett),
5,62 - 5,83 (1H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) vmakscm~<1>: 3370, 1770, 1740.
Eksempel 3.
3( a) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- hydroksyetyl] - 2-[( 4S)- 2-metoksykarbonyl- 1-( p- nitrobenzyloksykarbonyl)- pyrrolidin- 4- yltio]-2- karbapenem- 3- karboksylat
Fremgangsmåten i eksempel l(a) ble gjentatt, men under anvendelse* av 212 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam.-3-karboksylat i 3 ml acetonitril, 0,127 ml diisopropyletylamin, 0,149 ml difenylfosforylklorid, 0,127 ml diisopropylamin samt 230 mg (4S)-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-metoksykarbonyl-4-merkapto-pyrrolidin i 2 ml acetonitril, hvorved det ble oppnådd 265 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum 60 MHz, DCON(CD3)2<6>ppm:
1,30 (3H, dublett, J=6,6 Hz),
1,7 - 2,4 (2H, multiplett),
3,1 - 4,65 (8H, multiplett),
3,39 (2H, dublett, J=9,0 Hz),
5,25 (2H, singlett),
5,28, 5,47 (2H, AB-kvartett, J=14,0 Hz),
7,72, 8,16 (8H, 2AB, J=9,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) v^gCit<T1>: 3400, 1778, 1750, 1710.
3( b) ( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 4S)- 2- metoksy-karbonylpyrrolidin- 4- yltio ]- 2- karbapenem- 3- karboksylsyre
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel l(b) ble gjentatt, men under anvendelse av 2 57 mg av forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3(a) i 25 ml tetrahydrofuran, 25 ml vann og 200 mg 10 vekt% palladium på kull, hvorved det ble oppnådd 36 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (90 MHz, D20) 6 ppm:
1,13 (3H, dublett, J=6,6 Hz),
1,8 - 2,2 (1H, multiplett),
2,5 - 3,8 (1H, multiplett),
3,03 (3H, dublett, J=9,0 Hz),
3,1 - 5,0 (7H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) vmakscm<_1>: 3400. 1750, 1952.
UV-spektrum (H20) *mak£.nm (e):297 (8519).
3( c) ( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 2- f( 2S, 4S)- 2- metoksykarbonyl-l- acetimidoylpyrrolidin- 4- yltio ]- 2- karbapenem- 3- karboksylsyre
( forbindelse nr. 44)
En løsning av 100 mg av forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3(b) i 20 ml av en fosfatbufferløsning (pH 7,1) ble justert til en pH-verdi på 8,5 ved tilsetning av IN vandig løsning av natriumhydroksyd under kjøling med is. 170 mg etylacetimidathydroklorid ble tilsatt til denne løsning, som igjen ble justert til en pH-verdi på 8,5 ved tilsetning av en IN vandig løsning av natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt i 10 minutter under kjøling med is, hvoretter den ble justert til en pH-verdi på 7,0 ved tilsetning av IN saltsyre. Reaksjonsblandingen ble deretter ledet gjennom en søyle som inneholdt "Diaion" CHP-20P og eluert med 5 volum% aceton i vann. De ønskete fraksjoner ble lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 30 mg av tittelforbindelsen. NMR- og IR-spektra for forbindelsen var i god overenstemmelse med de for forbindelsen i eksempel 2(b).
Eksempel 4.
4( a) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ l( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 4S)- 2-hydroksymetyl]- l-( p- nitrobenzyloksykarbonyl)- pyrrolidin- 4- yltio - 2- karbapenem- 3- karboksylat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel l(a) ble gjentatt, men under anvendelse av 171 g p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l(R)~ hydroksyetyl ]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 3 ml acetonitril, 0,102 ml diisopropyletylamin, 0,120 ml difenylfosforylklorid, 0,102 ml diisopropylamin samt 320 mg (4S)-1-(p-nitrobenzyloksy-karbonyl)-2-hydroksymetyl-4-merkaptopyrrolidin i 3 ml acetonitril, hvorved det ble oppnådd 282 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum 60 MHz, CDClb3 + DCON(CD3)2 6ppm:
1,36 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
1,8 - 4,4 (15H, multiplett),
5,18 (2H, singlett),
5,21, 5,42 (2H, AB-kvartett, J=14,0 Hz),
7,53, 7,60, 8,12 (8H, 2AB, J=9,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) ^^gCm"1: 3500, 3400, 1772, 1695.
4 ( bj^) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S) - [ 1 ( R)- hydroksyetyl 3- 2-[ ( 4S)- 2-acetoksymetyl- 1-( p- nitrobenzyloksykarbonyl)- pyrrolidin- 4- yltio1-2- karbapenem- 3- karboksylat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel Ka) ble gjentatt, men under anvendelse av 696 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl ]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 15 ml acetonitril, 0,418 ml diisopropyletylamin, 0,489 ml difenylfosforylklorid, 0,418 ml diisopropylamin samt 780 mg (4S)—1-(p-nitroben-zyloksykarbonyl)-2-acetoksymetyl-4-merkaptopyrrolidin i 15 ml acetonitril, hvorved det ble oppnådd 1,2 g av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) 6ppm:
1.34 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
2,03 (3H, singlett),
1,7 - 2,8 (2H, multiplett),
3,18 (2H, dublett, J=8,0 Hz),
3.35 - 4,40 (8H, multiplett),
5,16 (2H, singlett),
5f18, 5,40 (2H, AB-kvartett, J=14,0 Hz),
7,74, 7,53, 8,12 (8H, 2AB, J=9,0Hz).
IR-spektrum (KBr) ^^gCm"<1>: 3420, 1770, 1735, 1710.
4(b2) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 4S)-2-acetoksymetyl- 1-( p- nitrobenzyloksykarbonyl)- pyrrolidin- 4- yltio]-2- karbapenem- 3- karboksylat 5 g av forbindelsen som ble fremstilt slik som beskrevet i eksempel 4(a), 10 ml eddiksyreanhydrid samt 0,5 ml pyridin ble blandet ved romtemperatur i tre timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdamping under senket trykk, hvorved det ble tilbake en rest, som ble renset ved silicagelkromatografi, hvorved det ble oppnådd 2,5 av tittelforbindelsen.
NMR- og IR-spektra var i god overenstemmelse med tilsvarende spektra for forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4(b^).
4( c) ( 5R, 6S)- [ 1( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 4S)- 2- acetoksymetyl-pyrrolidin- 4- yltio ]- 2- karbapenem- 3- karboksylsyre
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel l(b) ble gjentatt, men under anvendelse av 1,2 g av forbindelsen som ble fremstilt i eksempel 4(b^) eller 4(b2) i 60 ml tetrahydrofuran, 40 ml vann samt 1,8 g 10 vekt% palladium på kull, hvorved det ble oppnådd 150 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (90 MHz, D20= 6ppm:
1,09 (3H, dublett, J=6,6 Hz),
1,4 - 2,1 (1H, multiplett),
2,00 (3H, singlett),
2,2 - 2,8 (1H, multiplett),
3.00 (2H, dublett, J=9,0 Hz),
3.1 - 4,6 (9H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) v k cnf1: 3420, 1770, 1745, 1590.
UV-spektrum (H2<D) *maksnm (e) 299 ( 5612 ).
4( d) ( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 4S)- 2- acetoksymetyl
- l- avetimidoylpyrrolidin- 4- yltio]- 2- karbapenem- 3- karboksylsyre
( forbindelse nr. 48)
Fremgangsmåten i eksempel 3(c) ble gjentatt, men under anvendelse av 100 mg av forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4(e) og 169 mg etylacetimidathydroklorid, hvorved det ble oppnådd 27 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (90 MHz, D20) «ppm:
1,07 (3H, dublett, J=6,6 Hz),
1,97 (3H, singlett),
1,85, 2,03 (til sammen 3H, hver singlett),
1,73 - 1,83 (4H, multiplett),
3,03 (2H, dublet, J=9,0 Hz),
3,13 - 4,43 (7H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) vmakscm~<1>: 3380, 1770, 1745, 1670, 1590.
UV-spektrum (H20) xmaksnm (e): 299 (5612).
Eksempel 5.
5( a) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ l( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 2S, 4S)- 2- N-metylkarbamoyl- 1-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl) pyrrolidin-4- yltio ]- 2- karbapenem- 3- karboksylat
Fremgangsmåten som' er beskrevet i eksempel 1 (a) ble gjentatt, men under anvendelse av 522 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl ]-?2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 20 ml acetonitril, 0,313 ml diisopropyletylamin, 0,367 difenylfosforylklorid, 0,365 ml diisopropylamin samt 798 mg (2S,4S)-1-(N-p-nitrobenzyl-oksykarbonylacetimidioyl)-2-N-metylkarbamoyl-4-merkaptopyrrolidin i 40 ml acetonitril, hvorved det ble oppnådd 195 ml av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum 60 MHz, (CD3)2SO $ppm:
1,30 (3H, dublett, J=6 Hz),
1,5 - 2,5 (2H, multiplett),
2,05, 2,25 (til sammen 3H, hver singlett),
2,56 (3H, dublett, J=4,0 Hz),
3,0 - 4,7 (10H, multiplet),
5,13 (2H, singlett),
5,26, 5,41, (2H, AB-kvartett, J=14,0 Hz),
7,58, 7,68, 8,17 (8H, 2AB-kvartett, J=9,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) vmakscm"<1>: 33°» 1775, 1660.
5( b) ( 5R, 6S)- 6-[ l( R)- hydroksyetyl]- 2- ( 2S, 4S)- 2- N-[ metyl-karbamoyl- l- acetimidoylpyrrolidin- 4- yltio]- 2- karbapenem- 3-karboksylsyre ( forbindelse nr. 13)
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(b) ble gjentatt, men under anvendelse av 500 g av forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5(a) i 25 ml tetrahydrofuran,-25 ml vann samt 1 g 10 vekt% palladium på kull, og økning av volumet av det vandige sjikt før det ble underkastet søylekromatografi til ca. 40 ml, hvorved det ble oppnådd 186 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (270 MHz, D20) 6ppm:
1,08 (3H, dublett, J=6,2 Hz),
2,0 - 2,2 (1H, multiplett),
2,03, 2,18 (til sammen 3H, hver singlett),
2,58, 2,59 (til sammen 3H, hver singlett),
2,66 - 2,78 (1H, multiplett),
2,99 (2H, dublett, J=9,l Hz),
3,22 (1H, dublett av dubletter, J=2,5 og 5,9 Hz),
3,37 - 3,62 (1H multiplett),
3,79 - 3,62 (1H, multiplett),
3,79 - 4,10 (4H, multiplett),
4,43 - 4,63 (1H, multiplett).
IR-spektrum (KRb) «^gCm"<1>: 3250, 1765, 1670, 1615, 1585.
Eksempel 6.
6( a) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 2S, 4S)- 2- N,-N- dimetylkarbamoyl- 1-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl) pyrrolidin- 4- yltio ]- 2- karbapenem- 3- karboksylat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel l(a) ble gjentatt, men under anvendelse av 522 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-(l (R)-hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 20 ml acetonitril, 313 diisopropyletylamin, 0,367 ml difenylfosforylklorid, 365 ml diisopropylamin samt 799 mg (2S,4S)-1-(N-p-nitrobenzyloksy-karbonylacetimidoyl)-2-N,N-dimetylkarbamoyl-4-merkaptopyrrolidin i 3 ml acetonitril. Reaksjonsproduktet ble underkastet silikagel-søylekromatografi, hvorved det ble oppnådd 967 mg av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (60 MHz, CD3COCD3) ppm:
1,28 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
1,5 - 2,5 (2H, multiplett),
2,04, 2,26 (til sammen 3H, hver singlett),
2,5 - 4,5 (9H, multiplett),
2,85 (3H, singlett),
3,04 (3H, singlett),
4,97 (1H, triplett, J=8,0 Hz),
5,15 (2H, singlett),
5,28, 5,47 (2H, AB-kvartett, J=14,0 Hz),
7,72, 7,68, 8,17 (8H, 2AB-kvartett, J=9,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) vmakscm<_1>: 3400, 1775, 1655.
6( b) ( 5R, 6S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 2S, 4S)- 2- N, N- dimetyl-karbamoyl- l- acetimidoylpyrrolidin- 4- yltio]- 2- karbapenem- 3-karboksylsyre ( forbindelsen nr. 16)
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel l(b) ble gjentatt, men det ble anvendt 800 mg av forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 6(a) i 40 ml tetrahydrofuran, 40 ml vann samt 1,6 g 10 vekt% palladium på kull, og det vandige sjikts volum ble økt til ca. 60 ml, hvorved det ble oppnådd 184 av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (270 MHz, D20) « ppm:
1,08 (3H, dublett, J=6,6 Hz),
1,72 - 2,1 (1H, multiplett),
1,93, 2,18 (til sammen 3H, hver singlett),
2,7 - 3,1 (1H, multiplett),
2,77, 2,79 (til sammen 3H, hver singlett),
2,89, 2,93 (til sammen 3H, hver singlett),
3,01 (2H, dublettlignende, J=9,5 Hz),
3,22 (1H, dublett av dubletter, J=2,5 og 5,9 Hz),
3,32 - 3,53 (1H, multiplett),
3,72 - 4,16 (4H, multiplett),
4,78 - 5,07 (1H, multiplett).
IR-spektrum (KBr) <v>makscm~<1>: 3400, 1765, 1640, 1585.
Eksempel 7.
7( a) ( 3S, 4R)- 4-{[( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-[ N( p- nitrobenzyloksy-karbonyl) acetimidoyl] pyrroldin- 4- yltio]- karbonylmetyl}- 3-[ 1( R)-( p- nitrobenzyloksykarbonyloksy) etyl ]-!-[ 1( p- nitrobenzyloksy-karbonyl) 1- triisopropoksyfosforanylidenmetyl]- 2- azetidinon
454 mg (0,5mmol) (3S,4R)-4-{[ (2S,4S)-2-karbamoyl-l-[ N-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)acetimidoyl]pyrrolidin-4-yltio] karbonylmetyl }-3-[l(R)-(p-nitrobenzyloksykarbonyloksy)etyl]-1-(p-nitrobenzyloksyoksalyl)-2-azetidinon og 520 mg (2,5mmol) triisopropylfosfitt ble løst i 10 ml toluen. Løsningen ble oppvarmet i en strøm av nitrogengass ved 90°C i to timer. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk. Resten ble underkastet søylekromatografi under anvendelse av en Lobar-søyle og eluert med en 30:10:1 volumblanding av etylacetat, kloroform og metanol, hvorved det ble oppnådd 330 mg (utbytte 60%) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
7( b) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)-2-{( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-[N-( p- nitro-benzyloksykarbonyl) acetimidoyl] pyr roi idin- 4 - ylt io) - 6-[ 1( R)-( p-nitrobenzyloksykarbonyloksy) etyl]- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
En blanding av 300 mg (3S,4R)-4-([(2S,4S)-2-karbamoyl-l-[ N-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)acetimidoyl]pyrroiidin-4-yltio]-karbonylmetyl)3-[1(R)-(p-nitrobenzyloksykarbonyloksy)etyl-l-1- (p-nitrobenzyloksykarbonyl)1-triisopropoksyfosforanylidenmetyl]-2- azetidinon [fremstilt som beskrevet i eksempel 7(a)] og 10 mg hydrokinon i 30 ml toluen ble oppvarmet ved 110°C under en strøm av nitrogengass i 24 timer. Toluenen ble deretter avdestillert under senket trykk, og resten ble behandlet ved væskekromatografi under anvendelse av en Lobar-søyle A og eluert med en 10:30:1 volumblanding av kloroform, etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 120 mg av tittelforbindelsen.
7( c) ( 5R, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l- acetimidoylpyrrolidin-4- yltio ]-6-[ 1( R)- hydroksyetyl ] karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
( forbindelse nr. 2)
500 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2-{(2S,4S)-2-karbamoyl-l-[N-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)acetimidoyl]pyrrolidin-3-yltio}-6-[1(R)-(p-nitrobenzyloksykarbonyloksy)etyl]karbapen-2-em-3-karboksylat { fremstilt som beskrevet i eksempel 7(b)J ble løst i en blanding av 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml av en 0,1 M fosfatbufferløsning (pH 7,1). Til løsningen ble tilsatt 1,4 g 10 vekt% palladium på kull katalysator, og blandingen ble omrørt under en strøm av hydrogengass ved atmosfærisk trykk i 70 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren avfiltrert, og 15 ml av den ovennevnte bufferløsning ble tilsatt til filtratet. Blandingen ble vasket med etylacetat. Det vandige sjikt ble fraskilt og konsentrert til ca. halvparten av dets opprinnelige volum ved inndamping ved romtemperatur under senket trykk. Konsentratet ble underkastet søylekromatografi gjennom 20 ml "Diaion" CHP-20P harpiks. Fraksjoner eluert med vann ble oppsamlet og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 120 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
NMR- og IR-spektra av forbindelsen var i god overenstemmelse med tilsvarende spektra for forbindelsen ifølge eksempel Kb) .
Eksempel 8.
8( a) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- trimetylsilyloksyetyl]-2-{( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-[ N-( p- nitrobenzyloksykarbonyl) acetimidoyl]-pyrrolidin- 4- yltio}- 2- karbapenem- 3- karboksylat
454 mg (0,5 mmol) (3S,4R)-3-[l(R)-(trimetylsilyloksy)etyl]-4-{[(2S,4S)-2-karbamoyl-l-[N-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) aceti-midoyl lpyrroldin-4-yltiol-karbonylmetyl] 1-(p-nitrobenzyloksy-oksalyl)2-azetidinon, 10 mg hydrokinon og 1 ml trietylfosfitt ble løst i 80 ml xylen. Løsningen ble oppvarmet under en strøm av nitrogengass ved 110°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk. Resten ble kromatografert ved anvendelse av en Lobar-søyle eluert med en 2:1 volumblanding av etylacetatbenzen, hvorved det ble oppnådd 200 mg av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
8( b) ( 5R, 6S)- 6-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 2-[( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-acetimidoylpyrrolidin- 4- yltio] karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
( forbindelse nr. 2)
Til en løsning av 200 mg av forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 8(a) i 2 ml acetonitril ble det tilsatt en løsning av 40 mg kaliumfluorid i 1 ml vann og 0,1 ml eddiksyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time, hvoretter den ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket på vannfritt magnesiumfosfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved det ble tilbake en olje, som deretter ble løst i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml av en 0,1 M fosfatbufferløsning. Løsningen ble deretter behandlet på samme måte som i eksempel 7(c), hvorved det ble oppnådd 60 mg av tittelforbindelsen, hvis fysikalske egenskaper var i god overenstemmelse med egenskapene til forbindelsen ifølge eksempel Kb).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen (I):
hvor: R* er en C^-C^-alkanoyloksy-C^-C^alkylgruppe, en C^-C^-alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formelen -CONR^R^ hvor R 4 og R 5 er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, og R^ er et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, samt farmasøytisk akseptable salter og estere derav, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse med formelen (III):
hvor R 7 er en karboksybeskyttende gruppe, R <8>er en alkan-sulf onylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe eller en diarylfosforylgruppe,
med en forbindelse med formelen (IV): 1' 1
hvor R er en av gruppene som er representert ved R eller er en beskyttet hydroksymetylgruppe og R^ er en beskyttelsesgruppe 2 3' 2 eller en gruppe med formelen -C(R )=NR , hvor R er som angitt
ovenfor og R 3 'er en beskyttelsesgruppe, til dannelse etter 6 3'
fjerning av beskyttelsesgruppene R og R av en forbindelse med formelen (V): 1' 7 6'
hvor R og R er som angitt ovenfor, og R er et hydrogenatom eller en gruppe med formelen -C(R <2> )=NR <3> , hvor R <2>og R^ er som angitt ovenfor, og når R er et hydrogenatom, omsetning av forbindelsen med formelen £V) med en forbindelse med formelen (VI): 2 3' 9
hvor R og R er som angitt ovenfor og R er et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, eller med et reaktivt derivat derav, til dannelse av en forbindelse med formelen (Va):
hvor R li , R 2 , R 3• og R 7 er som angitt ovenfor, eller (b) omsetning av en forbindelse med formelen (VII): 1' 7 11 hvor R og R er som angitt ovenfor, R er en beskyttel-6 2 3' 2 sesgruppe og R er en gruppe med formelen -C(R )=NR hvor R og R 3 • er som angitt ovenfor, med en fosforforbindelse med formelen:
hvor R^ er en alkoksygruppe, en aralkyloksygruppe, en dialkylaminogruppe eller en diarylaminogruppe, til dannelse av en forbindelse med formelen (VIII):
hvor R^ , R^, R^, R*^ og R^ er som angitt ovenfor, oppvarming av forbindelsen med formelen (VIII) for ringslutning av azetidinonringen hvorved omsetningen mellom forbindelsen med formelen (VII) og fosforforbindelsen eventuelt utføres i ett trinn ved at omsetningen utføres ved 80-150°C, fjerning av beskyttelsesgruppene R<6> eller R** , og, når den resulterende forbindelse har
formelen (V), omsetning av denne forbindelse med en forbindelse med den ovenfor angitte formel (VI), og, om nødvendig, på et passende stadium, fjerning av beskyttelsesgrupper ved hydrogenering, idet beskyttelsesgruppene fortrinnsvis er en p-nitrobenzylgruppe eller en trimetylsilylgruppe, samt om ønsket forestring og/eller omdannelse til salt av forbindelsen på i og for seg kjent måte.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av (5R,6S)-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2-(2-karbamoyl-l-acetidimidoyl-pyrrolidin-4-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser og passende reaksjonsbetingelser.
3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av (5R,6S)-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2-(2-N-metylkarbamoyl-l-acetimidoylpyrrolidin-4-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser og passende reaksjonsbetingelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28170084 | 1984-12-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855241L NO855241L (no) | 1986-06-26 |
| NO163957B true NO163957B (no) | 1990-05-07 |
| NO163957C NO163957C (no) | 1990-08-15 |
Family
ID=17642759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855241A NO163957C (no) | 1984-12-25 | 1985-12-23 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4740507A (no) |
| EP (1) | EP0186525B1 (no) |
| JP (1) | JPS61275279A (no) |
| KR (1) | KR930005332B1 (no) |
| CN (1) | CN1014246B (no) |
| AT (1) | ATE51624T1 (no) |
| AU (1) | AU575232B2 (no) |
| CA (1) | CA1254562A (no) |
| DE (1) | DE3576957D1 (no) |
| DK (1) | DK169384B1 (no) |
| ES (2) | ES8706148A1 (no) |
| FI (1) | FI81576C (no) |
| HU (1) | HU196071B (no) |
| IE (1) | IE58823B1 (no) |
| NO (1) | NO163957C (no) |
| NZ (1) | NZ214676A (no) |
| PH (1) | PH25391A (no) |
| ZA (1) | ZA859797B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| JPS6426580A (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Sankyo Co | Production of carbapenem derivative |
| US5102877A (en) * | 1989-04-28 | 1992-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5286721A (en) * | 1990-10-15 | 1994-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| TW209220B (no) * | 1991-11-27 | 1993-07-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
| GB9202298D0 (en) | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| GB9210096D0 (en) * | 1992-05-11 | 1992-06-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation |
| JP2696807B2 (ja) * | 1992-08-06 | 1998-01-14 | 田辺製薬株式会社 | カルバペネム誘導体の製法 |
| HUP0000952A3 (en) * | 1997-02-07 | 2000-12-28 | Kyoto Pharma Ind | Carbapenem compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU760386B2 (en) | 1998-05-01 | 2003-05-15 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| HUP0400444A3 (en) * | 2001-05-21 | 2007-02-28 | Kyoto Pharmaceutical Ind | Carbapenem compound, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| GB0400382D0 (en) * | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Glaxo Group Ltd | Novel processes |
| US7932381B2 (en) * | 2005-02-15 | 2011-04-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing carbapenem derivative and intermediate crystal therefor |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4383946A (en) * | 1980-03-27 | 1983-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| JPS5913757A (ja) * | 1982-07-14 | 1984-01-24 | Sankyo Co Ltd | ３−メルカプトピロリジン誘導体及びその製法 |
| JPS5916892A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
| JPS59205379A (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
-
1985
- 1985-12-20 FI FI855128A patent/FI81576C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 JP JP60285663A patent/JPS61275279A/ja active Pending
- 1985-12-23 ZA ZA859797A patent/ZA859797B/xx unknown
- 1985-12-23 NO NO855241A patent/NO163957C/no unknown
- 1985-12-23 US US06/812,344 patent/US4740507A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-23 HU HU854957A patent/HU196071B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-23 NZ NZ214676A patent/NZ214676A/xx unknown
- 1985-12-23 CN CN85109699A patent/CN1014246B/zh not_active Expired
- 1985-12-23 DK DK604485A patent/DK169384B1/da active
- 1985-12-23 IE IE330085A patent/IE58823B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-24 ES ES550403A patent/ES8706148A1/es not_active Expired
- 1985-12-24 CA CA000498605A patent/CA1254562A/en not_active Expired
- 1985-12-24 AU AU51699/85A patent/AU575232B2/en not_active Ceased
- 1985-12-24 KR KR1019850009792A patent/KR930005332B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-24 PH PH33239A patent/PH25391A/en unknown
- 1985-12-30 EP EP85309537A patent/EP0186525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 AT AT85309537T patent/ATE51624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 DE DE8585309537T patent/DE3576957D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-22 ES ES557035A patent/ES8707535A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU196071B (en) | 1988-09-28 |
| CA1254562A (en) | 1989-05-23 |
| ES557035A0 (es) | 1987-08-01 |
| ZA859797B (en) | 1986-09-24 |
| IE853300L (en) | 1986-06-25 |
| DK169384B1 (da) | 1994-10-17 |
| CN1014246B (zh) | 1991-10-09 |
| CN85109699A (zh) | 1986-08-13 |
| ATE51624T1 (de) | 1990-04-15 |
| NO855241L (no) | 1986-06-26 |
| KR930005332B1 (ko) | 1993-06-17 |
| NZ214676A (en) | 1988-06-30 |
| DK604485D0 (da) | 1985-12-23 |
| FI81576C (fi) | 1990-11-12 |
| KR860004892A (ko) | 1986-07-14 |
| EP0186525B1 (en) | 1990-04-04 |
| NO163957C (no) | 1990-08-15 |
| DE3576957D1 (de) | 1990-05-10 |
| JPS61275279A (ja) | 1986-12-05 |
| DK604485A (da) | 1986-06-26 |
| FI855128A (fi) | 1986-06-26 |
| PH25391A (en) | 1991-06-03 |
| ES550403A0 (es) | 1987-06-01 |
| AU575232B2 (en) | 1988-07-21 |
| AU5169985A (en) | 1986-07-03 |
| HUT39182A (en) | 1986-08-28 |
| US4740507A (en) | 1988-04-26 |
| FI81576B (fi) | 1990-07-31 |
| FI855128A0 (fi) | 1985-12-20 |
| ES8706148A1 (es) | 1987-06-01 |
| ES8707535A1 (es) | 1987-08-01 |
| EP0186525A1 (en) | 1986-07-02 |
| IE58823B1 (en) | 1993-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO164980B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater. | |
| EP0165384B1 (en) | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| EP0597821A1 (en) | 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics | |
| NO890723L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkenyl-1-azabicyklo 3.2.0 hept-2-en-2-karboksylsyrederivater | |
| NO163957B (no) | Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser. | |
| FI76091B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar. | |
| EP0202048B1 (en) | Carbapenem derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2162088C2 (ru) | 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций | |
| JP4213958B2 (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 | |
| JPH0379355B2 (no) | ||
| CS261240B2 (en) | Method of carbapeneme derivatives production | |
| CH651564A5 (en) | 7-Oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives | |
| KR19990076242A (ko) | 1-베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법 |