HU196071B - Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions - Google Patents
Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU196071B HU196071B HU854957A HU495785A HU196071B HU 196071 B HU196071 B HU 196071B HU 854957 A HU854957 A HU 854957A HU 495785 A HU495785 A HU 495785A HU 196071 B HU196071 B HU 196071B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen
- priority
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 126
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 nitrobenzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 25
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 7
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBIDYTOJOXKBLO-USLOAXSXSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N11)=O)[C@H](O)C)C(=O)C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBIDYTOJOXKBLO-USLOAXSXSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FJOVMLZEYOWIEQ-STQMWFEESA-N (4-nitrophenyl)methyl n-[1-[(2s,4s)-2-carbamoyl-4-sulfanylpyrrolidin-1-yl]ethylidene]carbamate Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](S)C1)C(N)=O)C(C)=NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FJOVMLZEYOWIEQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KTLOWZDFQLCKGW-SCSAIBSYSA-N (5r)-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,7-dione Chemical compound C1C(=O)CN2C(=O)C[C@H]21 KTLOWZDFQLCKGW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(Cl)(=O)CC KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGIUOZGDVZIMK-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrrolidine Chemical compound SN1CCCC1 LVGIUOZGDVZIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CDXIKJPSIKXRNJ-PXYINDEMSA-N 2-o-methyl 1-o-[(4-nitrophenyl)methyl] (4s)-4-sulfanylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1C[C@H](S)CN1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CDXIKJPSIKXRNJ-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical group [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOPIAOKQJWPEF-UHFFFAOYSA-N [bromo(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Br)C1=CC=CC=C1 OMOPIAOKQJWPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JRFKIOFLCXKVOT-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylnicotinamide Chemical compound OCNC(=O)C1=CC=CN=C1 JRFKIOFLCXKVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005422 hydroxymethylnicotinamide Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZVFQFLWFZUIQS-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-3-thiol Chemical compound SC1CCNC1 TZVFQFLWFZUIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új karbapenem-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az utóbbi években fejlesztették ki a karbapenem-vegyöleteket, mint az antibiotikumok potenciálisan értékes változatát és ilyen felhasználás céljából különféle szerkezetű karbapenem-vegyületeket írtak le. A karbapenem-vegyületekre a (TX) képletű karbapenem-gyűrű jellemző. A (IX) képletben megadjuk az ezeknél a vegyületeknél szokásosan alkalmazott számozási rendszert is. Látható, hogy a karbapenem-vegyöletek a penicillinek struktúranalógjai, amelyeknél a penicillingyűrű 1-helyzetében található kénatom szénatommal van helyettesítve. Akarbapenem-vegyületek többsége a 3-helyzetben karboxilcsoportot vagy az utóbbinak megfelelő valamelyik szokásos származékos csoportot, például észter-, só vagy amidocsoportot tartalmaz.
A következőkben majd a 2-helyzetben, 1,2-diszubsztituált 4-pirrolidinil-tiocsoportot tartalmazó karbapenem-vegyületeket ismertetünk.
Az ilyen típusú vegyietekhez hasonló vegyületek már ismeretesek. így például az 59-16892. számú japán közrebocsátási iratból (kokai) a 6-helyzetben többek között 1-hidroxi-etilcsoportot és a 2-helyzetben többek között igen sokféle helyettesített pirrolidinil-tiocsoportot hordozó vegyületeket ismertetnek. Hasonló módon a 126.587. számú európai közrebocsátást iratban olyan penem-vegyületeket ésezekkarbapenem-analógjait ismertetik, amelyek a 6-helyzetben többek között 1-hidroxi-etilcsoportot és a 2-helyzetben a legkülönbözőbb módon helyettesített 4-pirrolidinil-tiocsoportot hordoznak. így például az ebben az európai közrebocsátási iratban konkrétan ismertetett vegyületek közé tartozik a 6-(l-hidroxi-e til)-2-/2-(dimetil-karbamoil )4-pirrolidinil-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav és a 6-(l-hidroxi-etil)-2-(2-karbamoil-4-pirrolidinil-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav.
Az 1985. március 2Í-én benyújtott, 714.373. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben olyan karbapenem-vegyületeket ismertetünk, amelyek közül egyesek hasonlítanak a találmány szerinti vegyietekhez, azonban az 1-helyzetben legalább egy — és adott esetben kettő —helyettesítőt hordoznak.
Meglepő módon felismertük, hogy a 6-(l-hidroxi-e til )-2-(1,2-diszubsztituált-4-pirrolidinil-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavaknak azon specifikus csoportja, amelyeknél a pirrolídingyűrű 2-helyzetében a helyettesítők a karboxil-, karbamoil-, hidroxi-metilcsoportok és az ezekkel rokon csoportok közül vannak megválasztva és amelyeknél a pirrolídingyűrű 1-helyzetében imidiolcsoportok korlátozott köre lehet mind helyettesítő, csökkent mértékű renális toxicitással és ugyanakkor kiváló biológiai hozzáférhetőséggel bír. Figyelembe véve, hogy a hátrányos módon nagy renális toxicitás és a korlátozott mértékű biológiai hozzáférhetőség a karbapenem típusú vegyületek két fő hátránya, a találmány szerinti vegyületeknek ezek az előnyei rendkívül értékes terápiái hasznosítást tesznek lehetővé.
A találmány szerinti vegyületek tehát az (1) általános képlettel — a képletben
R1 jelentése hidroxi-rnetil-, (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkil- vagy -C0NR4R! általános képletű csoport, és az utóbbiban
R4 és R* egymástól független jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy az alkoxi-és alkilrészben egyaránt 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jellemezhetők. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik a gyógyszergyártásban jól ismert módszerekkel, ugyancsak e célra jól ismert hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatók.
A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy (a) valamely (III) általános képletű vegyületet, — a képletben R7 jelentése karboxi-védőcsoport, R* jelentése alkánszulfonil-, aril-szulfonil-, dialldl-foszforilvagy diaril-foszforilcsoport és R11 jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése a korábban megadott és R6 jelentése védőcsoport vagy -C(R2)=NR3 általános képletű csoport, az utóbbi képletben pedig R2 a korábban megadott és R3 jelentése védőcsoport,'— reagáltatunk, a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben egy kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R7 és R11 jelentése a korábban megadott és Rs,jelentése hidrogénatom, míg R2 és R3, jelentése a korábbi — valamely (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 jelentése a korábban megadott, míg R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk, vagy (b) valamely (VII) általános képletű vegyületet a képletben R1, R6 és R’ jelentése a korábban megadott, míg R1 , jelentése védett hidroxilcsoport — gyűrűzárö Wittig-reakciónak vetünk alá, a védőcsopóftokat eltávolítjuk, és kívánt esetben az (a) eljárás szerinti utólagos reakciót végrehajtjuk, és kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárás szerint kapott, R1 helyén hidroxi-metilcsoportot hordozó terméket az alkürészben 1 —4 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsawal reagáltatva R1 helyén alkanoil-oxi-metilcsoportot hordozó termékké alakítunk és/vagy sótképzünk.
Visszatérve az (I) általános képletre látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy karboxilcsoportot - a karbapenemgyűrű 3-helyzetében lévő karboxilcsoportot — hordoznak. Ez a karboxilcsoport természetesen savas csoport és így sókat képezhet. Elvileg nincs semmiféle korlátozás az (I) általános képletű vegyületek által képezhető sók jellegét illetően és így a béta-laktám típusú antibiotikumok szakterületén ismert bármely só hasznosítható. Az egyetlen korlátozó tény az, hogy amikor a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati célokra használjuk, akkor a sóknak és észtereknek gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük, ami annyit jelent szakember számáré jól ismert módon, hogy a sónak vagy észternek nem lehet megnövelt — legalábbis lényegesen megnövelt — toxieitása vagy csökkent - legalábbis ténylegesen csökkent — aktivitása az (I) általános képletű szabad savhoz képest. Ha azonban a sókat nem gyógyászati célra, hanem például más karbapenem-származékok előállításában közti termékként kívánjuk hasznosítani, akkor még ez a megkötés sem érvényes.
Az ilyen típusú vegyületek kapcsán ismeretes sokféle só közül feltételezhetően jelenleg a következők tartanak igényt a legnagyobb potenciális érdeklődésre: fémsók, különösen alkálifémsók ( például lítium-, nátrium- vagy káliumsók) vagy alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsók): bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sók, ammóniumsók, és szerves aminokkal (melyek primer, szekunder vagy tercier aminok lehetnek) képzett sók vagy kvaterner ammóniumsók, különösen a cildohexil-ammónium-, diizopropil-ammónium- és trietil-ammóniumsók. Ezek közül a sók közül a nátrium- és káliumsók előnyösek.
Ha R1 jelentése hidroxi-metilcsoport, a megfelelő észterek előállításához 2—5 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsavakat használunk.
Ha az (I) általános képletben R4, Rs vagy R2 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsóportot jelent, ez a csoport egyenes vagy elágazó szénláncú és például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil·, izobutil-, szek-butilvagy terc-butiksoport lehet.
Ha R2'jelentése alkoxi-alkilcsoport, akkor az alkoxirész és az alkilrész egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Az előnyös alkoxi-alkllcsoportokra példaképpen a metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, butoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-propoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, 3-propoxl-propil-, 4-metoxi-butil-, 4-e toxi-butil- és a 4-propoxi-butilcsoportot említhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése -CONR^R5 általános képletű csoport és ebben a csoportban R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Előnyösebbek azok a vegyületek, amelyeknél R4 hidrogénatomot jelent és a leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél RJ is hidrogénatomot jelent.
Előnyösnek tartjuk továbbá azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy metoxi-metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése az alkoxirészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport vagy -C0NR4Rs általános képletű csoport és az utóbbiban R4 és Rs hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil vagy metoxi-metil-csoport.
Ezek közül is előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése -CONR4R’ általános képletű csoport és ebben R4 hidrogénatomot és R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, különösen hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aszimmetrikus szénatomok jelenlétére való tekintettel különböző optikai izomerek és sztereoizotnerek formájában lehetnek^ Bár mindezek az izomerek egyetlen képlettel vannak jellemezve, szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük núnd az egyes elkülönített izomereket, mind ezek elegyelt. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az 5-helyzetű szénatom az ismert tienamicin vegyület 5-helyzetű szénatomjával azonos konfigurációjú, «zaz R-konfieurációjú. Közelebbről, előnyösnek tartjuk az (5R,6S)- vagy (5R,6R)-konfigurácíójú vegyületeket. Különösen előnyösnek tartjuk továbbá, ha a 6-(l-hidroxi-etil)-helyettesftő 1-helyzetű szénatomja is R-konfigurádójú.
A következőkben ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül az előnyösebbeket és a továbbiakban ezeket az Ismertetett vegyületeket a felsorolásnál megadott számokra hivatkozással azonosítjuk. A felsorolásnál az aszimmetrikus szénatomok konfigurációját nem adjuk meg, így a felsorolásban említett mindegyik vegyület bármelyik lehetséges konfigurációjú izomer vagy ezeknek az izomereknek az elegye lehet. Előnyösen azonban a felsorolt vegyületek (5R,6S)- vagy (5R,6R)-konfigurációjúak és különösen előnyösen a 6-helyzetű helyettesítő 6-/l(R)-hidroxi-etil/-csoport.
| A vegyület sorszáma | R1 | R2 |
| 1. | conh2 | Η |
| 2. | conh2 | ch3 |
| 3. | C0NH3 | Η |
| 4. | CONH2 | ch3 |
| 5. | conh2 | C2Hj |
| 6. | conh2 | n-C3H7 |
| 7. | conh2 | ch2och3 |
| 8. | -CONHCHS | H |
| 9. | -CONHCHS | CH3 |
| 10. | -CONHCHS | CHs |
| 11. | -CON(CH3)3 | H |
| 12. | ' -CON(CH3)2 | CHs |
| 13. | -CONHCíHj | H |
| 14. | -CONHC2H5 | CHj |
| 15. | -cooch3 | H |
| L6. | -cooch3 | CHs |
| 17. | -COOC2Hs | CHs |
| 18. | -CHjOH | CH3 |
| 19. | -CHjOCOCHs | H |
| 20. | -ch2ococh3 | CHs |
A felsorolt vegyületek közül előnyös a 2., 7., 9., 12., 16., 18. és 20. és különösen ezeknek a 6-/(R)-hidroxi-etil/-(5R,6S)-izomeqei, azaz a következő vegyületek:
2. (5R,6S)-6-/l-(R)-hidroxi-etil/-2-(2-karbamoll-l-acetimidoil -pirrolidin -4 -il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav,
7. (5R,6S)-6-/l(R)-hidroxi-etil/-2-/2-karbamoil-l -(alfa-metoxi-acetimidoil)-pirrolidln-4-il-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav,
9. (5R,6S)-6-/l <R)-hidroxi-etil/-2-/2<N-metil-karbamoil)-1 -ace timidoil-pirrolidin -4 41-tio/-2 -karbapenem-3-karbonsav,
12. (5R,6S)-6-/l <R)-hidroxi-etil/-2-/2-(N,N-dimetil-karbamoil)-l -acetirnldoil-pirrolidin -4-íl-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav
16. (5R,6S)-6-/l(R)-hidroxi-etil/-2-/2-(metoxi-karbonil)-l -acetimidoil-pirrdidln-4-il-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav,
18. (5R,6S)-6-/l -(R)-hidroxi-etil/-2-/2-(hidroxl-metil)-l-acetimidoil-pirrolidin-4-Íl-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav,
20. (5R,6S)-6-/l -(R)-hidroxi-etil/-2-/2-(acetoxi-metil)-l -acetimidoil-pirrolidin-4-il-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav.
Ha a következőkben ezeknek a vegyületeknek bármelyikét számra hivatkozással említjük, akkor a felsorolt specifikus izomert értjük a szám alatt.
Előnyösek továbbá a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az A reakcióvázlatban bemutatott módon is. Az A reakcióvázlatban R1, R1 ’, R2, R6, R7, R8 és R11 jelentése a korábban megadott. Az egyes lépéseket a következőképpen hajtjuk végre.
a) lépés
Ennek a lépésnek a során valamely (II) általános képletű 2-oxo-karbapenam-vegyületet valamely R’OH általános képletű szulfonsawal vagy foszforsavval - a képletben R8 jelentése szulfonil- vagy foszforilcsoport — vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával (például halogenidjével vagy anhidridjével) reagáltatunk, egy (III) általános képletű vegyületet kapva.
Közelebbről, R8 jelentése előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-, aril-szulfonil-, mindkét alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-foszforil- vagy mindkét arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos, adott esetben helyettesített arilcsoportot tartalmazó diaril-foszforilcsoport. Az R8 helyettesítő jellegének azonban nincs általános jelentősége a találmány szerinti eljárás megvalósítása szempontjából, hiszen ezt a csoportot eltávolítjuk a további reagáltatások során és így nem jelenik meg a végtermékben.
Ha R11 jelentése védett hidroxilcsoport, akkor a védőcsoport jellege nem lényeges és bármely, a béta-laktám antibiotikumok szakterületén ismert védőcsoport hasznosítható. Az ilyen védőcsoportokra példaként az acil-oxi- és a trialkil-szilil-oxi-csoportokat említhetjük.
Szulfonsav vagy foszforsav önmagában való használata helyett használhatjuk ezek reakcióképes származékait. Az alkalmas reakcióképes származékok közé tartoznak az anhidridek és a halogenidek, különösen a kloridok és a bromidok. Közelebbről, előnyösnek tartjuk a vízmentes alkáriszulfonsavak, vízmentes aril-szulfonsavak, alkánszulfonil-halogenidek, aril-szulfonil-halogenidek, dialkil-foszforil-halogenidek vagy diaril-foszforil-halogenidek használatát. Az előnyös alkánszulfonsavak közé tartozik a metánszulfonsav és az etánszulfonsav. Az előnyös aril-szulfonsavak közé tartozik a benzolszulfonsav és a p-toluolszulfonsav. Ha az alkánszulfonsavakat és az aril-szulfonsavakat önmagukban alkalmazzuk, a leginkább előnyösen vízmentes formában hasznosítjuk őket. Az előnyös alkánszulfonil-halogenidek közé tartozik a metánszulfonil-klorid és az etánszulfonil-klorid. Előnyös aril-szulfonil-halogenid például abenzolszulfonildialogenid és a p-toluolszulfonil-halogenid. Az előnyös dialkil-foszforil-halogenidek közé tartozik a dimeül-foszforil-klorid és a dietil-foszforil-klorid. Az előnyös diaril-foszforil-halogenidek közé tartozik a difenil-foszforil-klorid és a difenil-foszforil-bromid. Közelebbről, előnyösnek tartjuk a vízmentes p-toluolszulfonsav vagy difenil-foszforil-klorid használatát.
A reagál tatást előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis minősége nem lényeges, feltéve, hogy nincs káros hatással a reakcióra vagy a reagensekre, különösen a béta-laktána gyűrűre. Az előnyös bázisok közé tartoznak a szerves bázisok, különösen a trietil-amin, diizopropil-etil-amin és a 4-(dimetil-amino)-piridin.
A reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amelynek minősége sem lényeges, feltéve, hogy nincs káros hatása a reakcióra, A használható oldószerek közé tartoznak halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, 1 (2-dildór-etán vagy a kloroform, nitrilek, például az acetonitril, és amidok, például a dimetil-fonnamid vagy a dimetil-acetamid.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban lehet végrehajtani, a reakcióhőmérséklet nem lényeges, előnyösnek tartjuk azonban, ha viszonylag alacsony hőmérsékleten dolgozunk, hogy a mellékreakciók csökkenthetők vagy elkerülhetők legyenek. így tehát előnyösen -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a reagensek minőségétől függően változhat, általában azonban rendszerint elegendőnek bizonyul 10 perc és 5 óra közötti idő.
b) lépés —
Ebben a lépésben az a) lépésben ismertetett módon előállított (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű merkaptánvegyülettel reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületekben R6 jelenthet hidrogénatomot, valamely -C(R2>NR3 általános képletű csoportot vagy amino-védőcsoportot. Ha R6 jelentése -C(R2)=NR3 általános képletű csoport, akkor a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet előállíthatjuk R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületből, az utóbbit valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatva, a későbbiekben a c) lépés ismertetésénél kifejtett módon.
Ha R6 jelentése amino-védŐcsoport, a pirrolidin nitrogénatomjának megvédésére alkalmas bármely csoport, például egy aralkoxi-karbonilcsoport lehet.
Az a) lépés szerinti reakcióhoz hasonlóan ezt a reagáltatást is előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis minősége nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy a reagensekre, különösen a béta-laktámgyűrűre. A használható bázisok közé tartoznak szerves aminok, például a trietil-amin vagy a diizopropil-amin, továbbá szervetlen bázisok, főleg alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát.
A reakcióhőmérséklet nem lényeges, de - a mellékreakciók csökkentése vagy elkerülése céljából — előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten dolgozunk. Célszerű -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozni. A reakcióidő számos tényezőtől, de elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reaktánsok minőségétől függ. Általában 30 perc és 8 óra közötti reakcióidő elégségesnek bizonyul. Ezt a lépést előnyösen a (III) általános képletű vegyület mint köztitermék elkülönítése nélkül és így ugyanabban a reakcióközegben hajtjuk végre, mint amelyet az a) lépésnél használtunk.
c) lépés
Ebben a lépésben, ha R6 jelentése amino-védőcso-41
196.071 port, akkor először ezt kell eltávolítani. Az ilyen típusú védőcsoportok eltávolítására szolgáló reakciók szakember számára jól ismertek, pontos végrehajtásuk a védőcsoport minőségétől függ. így például, ha a védőcsoport aralkoxi-karbonilcsoport (például benzil•oxi-karbonil-, vagy 4- vagy 2-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport), akkor az ilyen csoportot katalitikus redukálássá, hidrogént használva egy alkalmas katalizátor, például platina vagy szénhordozós palládium jelenlétében szobahőmérsékleten távolíthatjuk el. Az ilyen kezelés egyidejűleg eltávolíthatja a hidroxi-védőcsoportokat és/vagy a karboxi-védőcsoportokat, minőségüktől függően. A védőcsoportjaitól megfosztott vegyületet azután — rendszerint a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül — valamely (VI) általános kcpletű vegyülettel reagáltatjuk. A (VI) általános képletben R2 jelentése a korábban megadott, míg R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az ilyen alkilcsoportokra példaként az R2—R5 helyettesítők jelentése kapcsán említettekre utalhatunk.
A reagáltatást előnyösen vizes közegben, különösen előnyösen enyhén lúgos pH-értéken, azaz 8 körüli értéken fártott foszfát-pufferrel alkotott oldatban hajtjuk végre. A reakció széles hőmérséklettartományban, például -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten végbemegy, előnyösen 0 °C és szobahőmérsékklet közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő sokféle tényezőtől, többek között a reakcióhőmérséklettől és a reaktánsok milyenségétől függ, rendszerint azonban 10 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
d) lépés Énnél a lépésnél a találmány szerinti vegyületeket egy vagy több különböző adott esetben végrehajtott műveletnek vethetjük alá, beleértve a védőcsoportok eltávolítását, az észterezést és a sóképzést. Az eltávolítandó védőcsoportok rendszerint a kaiboxi-védőcsoportok vagy a hidroxi-védőcsoportok. A védőcsoport eltávolítására szolgáló reakció jellege az eltávolítandó csoport milyenségétől függ, mint ez a béta-laktám vegyületek kémiájában jártas szakember számára jól ismert.*
Ha karboxi-védőcsoportot kell eltávolitanunk a szabad karboxilcsoport felszabadítására, ez a védőcsoport redukálással távolítható el. Ha például ez egy halogén-alkil-, aralkil-, vagy benzhidrilcsoport, akkor redukálószerrel végzett kezeléssel távolítható el. A halogén-alkilcsoport, például a 2,2-dibróm-etil- vagy 2,22-triklór-etilcsoport esetében az előnyös redukálószer a cink és az ecetsav keveréke. Ha a védőcsoport aralkilcsoport (például benzil- vagy 4-nitro-benzilcsoport) vagy benzhidrilcsoport, akkor előnyösnek tartjuk a hidrogénnel és egy alkalmas katalizátorral, például platina-oxiddal vagy szénhordozós palládiumkatalizátorral végrehajtott katalitikus redukálást. Bármilyen Is legyen a redukálási módszer, a redukálást előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az e célra használt oldószer minősége nem lényeges, kivéve, ha károsítja a reakciót. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak alkoholok (például a metanol vagy etanol), éterek (például a tetrahidrofurán vagy dioxán), zsírsavak (például az ecetsav) vagy ezek közül egy vagy több vízzel alkotott elegye. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, bár általában célszerű 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozni. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a kiindulási anyagok és a redu5 kálószerek minőségétől/üggően változhat, rendszerint azonban elegendő 5 perc és 12 óra közötti idő.
A reakció befejeződése után a szabad karboxilcsoportot tartalmazó terméket szokásos módon különíthetjük el a reakcióelegyből. így például egy alkal• más elkülönítési módszer abban án, hogy az oldhatat10 lan csapadékot — ha van — kiszűrjük, a szerves oldószere? fázist vízzel mossuk és - ha szükséges — szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Az ekkor kapott terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy . _ különböző kromatográfiás módszerekkel, például preparatív vékonyrétegkromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás módszerrel.
A védett hidroxilcsoportokra példaként említhetjük az acil-oxicsoportokat, így például az alkanoil-ΟΧΪ-, halogén-acetoxi- és araloxi-karbonil-oxicsopor>q tokát, továbbá a trialkil-szilil-oxicsoportokat. Ha ilyen csoportokat tartalmaz a molekula hidroxi-védőcsoportként, ezekről a védőcsoport hagyományos módon, az eltávolítandó csoporttól függő módszerrel hasítható le.
így például ha a védőcsoport rövidszénláncú, azaz
1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, például acetilcsoport vagy halogén-acetilcsoport (például trifluor-acetil- vagy triklór-acetilcsoport), ekkor ezek a megfelelő vegyületnek bázissal vizes oldószer jelenlétében végzett kezelése útján távolíthatók el. Az oldószer minősége nem lényeges és a hidrolízises reak’θ dóhoz használt bármely szokásos oldószer alkalmazható. Rendszerint azonban mi előnyösnek tartjuk a víz és egy szerves oldószer, így egy alkohol (például metanol, etanol vagy propanol) vagy egy éter (például tetrahidrofurán vagy dioxán) elegyének használajg tát. A bázis minősége sem lényeges, feltéve, hogy nem károsítja a reakciót vagy a célvegyület valamelyik másik részét, különösen a bétalaktámgyűrűt. Előnyös bázisok az alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, és a reakció széles hőmérséklet40 tartományban végbemegy, mi azonban* előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk, a mellékreakciók elkerülése vagy csökkentése céljából. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a kiindulási anyagok minőségétől és a reakcióhőmérséklettől függ, rendszerint azonbn 1—óóraele45 gendőnek bizonyul.
Ha a hidroxi-védőcsoport aralkoxi-karbonilcsoport (például benzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport), akkor a szabad hidroxilcsoport felszabadítása céljából ez a védőcsoport redukálószerrel gn végzett kezelés útján távolítható el. A redukálószer minősége és a reakciókörülmények pontosan azonosak az olyan karboxi-védőcsoportok eltávolítására használtakkal, amelyeknél ez a védőcsoport az aralldlcsoport. így tehát, ha a tennék hidroxi-védőcsoportként aralkoxi-karbonil-csoportot és karboxi-védőcso55 portként aralkilcsoportot egyaránt tartalmaz, akkor ezek rendszerint egyidejűleg lehasadnak.
Ha a termék védett hidroxilcsoportként az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-oxi-csoportot (például terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoportot) tartalmaz, a védőcsoport tetrabutil-ammó50 nium-fluoriddal végzett reagáltatás útján távolítható el, A reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer minősége nem lényeges, feltéve, hogy nem károsítja a reakciót. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dioxán. A reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő - amely rendszerint a reaktánsok milyenségétől és a reakcióhőmérséklettől függ - normál körülmények között 10—18 óra.
A fenti reakciók befejeződése után a célterméket a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el. így például, ha a reagáltatást pufferoldatban végezzük, akkor a célterméket előnyösen oszlopkromatográfiásan különítjük el, például a Mitsubishi Chemical Industries Co. Limited japán cég által Diaion HP— —20AG márkanév alatt gyártott gyantából álló oszlopon. Alternatív módon — ha a terméket szerves oldószerben végzett reagáltatás útján kaptuk — az oldatot vízzel mossuk) kívánt esetben a terméknek vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel való oldatba vitele után), majd kívánt esetben végzett szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. Ezt a terméket azután kívánt esetben továbbtisztíthatjuk hagyományos módon, például 'átkristályösítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, például preparatív vékonyrétegkromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás módszenei.
Kívánt esetben a fentiekben tárgyalt reagáltatások bármelyikét elvégezhetjük a karbapenem vagy karbapenam vegyületnek megfelelő, gyűrűben nyitott azetidinon-ekvivalens és ezután a gyűrűt zárhatjuk hagyományos gyűrűzáró Wittig-reakcióban bármely alkalmas lépésnél, például úgy, ahogy ezt a későbbiekben az e) és f) lépések ismertetésénél leírjuk.
Előnyösen azonban a B reakcióvázlatban bemutatott módon járunk el. A B reakcióvázlatban R1, R6, R7 és R11 ’ jelentése a fenti, R10 jelentése alkoxicsoport (előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport), aralkoxicsoport (amelynél az arilrész előnyösen 6-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos aril csoport, amely adott esetben egy vagy több helyettesítővei lehet helyettesítve), az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport vagy diaril-aminocsoport, amelynél mindegyik arilrész 6-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több helyettesítővei lehet helyettesítve.
A B reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat kiindulási vegyületeként használt (VII) általános képletű vegyületek például a 714.373. számú, 1985. március 21-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben ismertetett módon állíthatók elő.
Λ B reakcióvázlat e) lépésének végrehajtása során valamely (VII) általános képletű vegyületet egy P(R10).i általános képletű foszforvegyülettel reagáltatunk. Különösen előnyös foszforvegyületek a trialkil-foszfitok, amelyek közül is a leginkább előnyös a trietil-foszfit, tripropil-foszfit és a triizopropil-foszfit. Ezt a reagáltatást előnyösen közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. A közömbös oldószer minősége nem lényeges, feltéve, hogy a reakcióra nem hat károsan. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alifás és aromás szénhidrogének (például a hexán, benzol, toluol vagy xilol), halogénezett szénhidrogének, főleg a halogénezett alifás szénhidrögének (például a kloroform, metilén-klorid vagy 1,2-diklór-etán), észterek (például az etil-acetát), éterek (például a tetrahidrofurán vagy dioxán), nitrilek (például az acetonitril) és amidok (például a dimetil-formamid vagy dimetÚ-acetamid).
Az e) lépés szerinti reagáltatást előnyösen melegítés közben, például 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a reaktánsok minőségétől és a reakcióhőmérséklettől függ, rendszerint azonban 1-10 óra elegendőnek bizonyul.
A reakcióidő eltelte után az oldószert és más anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, egy (Vili) általános képletű vegyületet kapva. A reakcióhőmérséklettől és a reakcióidőtől függően a (VIII) általános képletű vegyület már ciklizálódhat, így egy része vagy teljes mennyisége (V) általános képletű vegyületté alakulhat. így tehát, ha az e) lépés szerinti reagáltatást 80—150 °C-on 10 óra és 5 nap közötti reakcióidővel hajtottuk végre, a (VIII) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül, akkor közvetlenül egy megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapunk. Ha viszont a (Vili) általános képletű vegyület nem szenved gyűrűzáródást, akkor előnyösen melegítjük, például 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten 10 óra és 5 nap közötti időn át, az f) lépésben a megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapva.
Kívánt esetben az így kapott (V) általános képletű vegyületet ugyanúgy kezelhetünk, mint egy, a b) lépésben kapott vegyületet, egy (Va) vagy (I) általános képletű vegyületet kapva.
A fenti módszerek bármelyikével előállított termékeket kívánt esetben sóképzésnek vethetjük alá.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek kiváló az antibakteriális hatásuk, ugyanakkor alacsony a renális toxieitásuk és magas a biológiai hozzáférhetőségük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális hatását a szokásos agar-agar hígításos módszerrel vizsgáltuk, és megállapítottuk, hogy erős a hatásuk igen széles körben, különböző patogén baktériumokkal szentben, beleértve mind a Gram-pozitív baktériumokat (például Staphylococcus aureus és Bacillus subtilis), mind a Gram-negatív baktériumokat (például Escherichía coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgáris, Serratia speciesz, így például Serratia marvescens, Enterobacter species, így például Enterbacter clocae, továbbá Salmonella enteritidis és Morganella morganii) és így felhasználhatók az ilyen mikroorganizmusok által okozott betegségek kezelésében.
Néhány találmány szerinti vegyületnek megvizsgáltuk a hatását különböző mikroorganizmusokkal szemben. A vizsgált vegyületek a 2., 9., 12., 16. és 20. vegyületek korábban azonosított izomerjei. Ezeknek a kísérleti vegyületeknek bizonyos mikroorganizmusokkal szembeni hatását a következő táblázattal szemléltetjük, amely táblázatban a kísérleti vegyületek /ug/ml dimenzióban megadott mini malis gátlása koncentrációját soroljuk fel. A felhasznált izomerek egyébként megegyeznek a kiviteli példákban ismertetett módon előállított izomerekkel.
Táblázat
Mikroorganizmus A vegyület sorszáma
2. 9. 12. 16. 20.
| Staphylococcus | |||||
| aureus 209P Staphylococcus | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,01 | 0,01 |
| aureus 56 Escherichia | 0,05 | 0,1 | 03 | 0,05 | 0,05 |
| coli NIHJ Escherichia | 0,02 | 0,1 | 0,1 | 03 | 0,1 |
| coli 609 Shigella | 0,02 | 03 | 03 | 0,4 | 03 |
| flexneri 2a Klebsiella | 0,05 | — | — | — | |
| pneumoniae 806 Klebsiella | 0,05 | 0,1 | 03 | 03 | 03 |
| sp. 846 | 0,02 | 03 | 03 | 03 - | 0,1 |
| Proteus vulgáris Salmonella | 0,8 | 0,8 | 0,4 | 3,1 | 1,5 |
| enteritidis G Morganella | 0,05 | — | 03 | ! — | 03 |
| 'morganii 1510 Serratia marces- | 0,8 | 1,5 | 1,5 | 6,2 | 3,1 |
| cens IÁM 1184 | _ 0,05 | 0,4 | 0,4 | 3,1 | 03 |
Vizsgáltuk továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek renális toxicitását. A kísérleti állatok mintegy 3 kg súlyú nyulak voltak. A vizsgált vegyületeket vizes diszperzió formájában használtuk. A vizsgált vegyületek tehát az ismert antibiotikum, az Imipenem és a találmány szerinti 2. vegyület (a korábban megadott izomer) voltak.
A nyulakat két csoportra osztottuk, az egyik a 4 nyúlból álló csoportnak 75 Mg/ml dózisban Lrtipenem-et adtunk be a fülvénába való injektálással; A másik, 5 nyúlból álló csoportnak hasonló módon 150 Mg/ml dózisban a 2. vegyületet adtuk be.
Egy hét elteltével mindkét csoportbeli nyulak veséjét kimetszettük és megvizsgáltuk. Az Impcnemmel kezelt csoport esetében megfigyelhető volt a vesekéreg régiójában a proximális vesecsövecskék jelentés mértékű Regeneratív nekrózisa mind a négy nyúlnál. Ugyanakkor a 2. vegyülettel kezelt csoportba tartozó öt nyúl mindegyikénél sem mutatkozott semmiféle jele a csövecskék riekrózisának.
Ezek az eredmények demonstrálják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek csökkent mértékű a renális toxicitásuk az ismert vegyületekhez képest, ugyanakkor kiváló antibakteriális hatásúak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket patogén mikroorganizmusok által embernél és más élőlényeknél kiváltott betegségek kezelése céljából orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be, bármely hagyományos gyógyászati készítmény formájában. Így például az orális beadás céljából alkalmas készítmények közé tartoznak a tabletták, granulák, kapszulák, porok és szirupok, míg a parenterális beadásra alkalmasak közé tartoznak a szubkután vagy intravénás injektálással alkalmazható injekciós oldatok.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa többek között a paciens korától, testsúlyától és állapotától, továbbá a beadás módjától és időpontjától függ, rendszerint azonban naponta felnőttnek 200—3000 mg adható be egyszerre vagy több alkalommal. >
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
a) (5R,6S)-6-[l(6>Kdroxi-etíl]-2- (2S,4S>2-karbamoil-l-[N-(4-nitro-benzfl-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin441-tio -2-karbapenem-3-karbonsav-4-nitro-benzilészter
303 mg (5R,oS)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-4-nitro-benzilészter 5 ml acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,182 ml diizopropil-etil-arnint és 0312 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,182 ml diizopropil-amin és 320 mg (2S,4 S)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil )-ace timidoil ]-2karbamoil4-merkapto-pirrolidin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és ezután az egész reakcióelegyet további 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 195 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (90 MHz, DCONfCD^) δ ppm: 125 (3H, J=6Hz), 1,7—2,4 (2H),2,13 és 2,33 (együtt 3H, mindegyik), 2,4-4,8 (12H), 5,25 (2H), 5,35 és 5,47 (2H, AB, J= 15Hz), 7,72 és 830 (4H, 2AB, J= = 8Hz).
IR-spektrum (KBr) 7maxcm 1 '· 3400, 1778,1680.
b) (5R,6S)-6-[l-(R)-Mdroxi-etfl]-2-[(2S,4S)-2-karbamoó-l -ace timidoil -pirrolidin -44l-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (2. vegyület)
193 mg, a fenti a) részben ismertetett módon előállított (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2- (2S,4S>2-karbamoll-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-ace timidoil ]-pirrolidin441-tio -2-karbapenem-3karbonsav4-nitro-benzilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 ml vizet és 400 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 2 órán át keveijük. Ezt követően a katalizátort a szűrlétből kiszűrjük, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist ezután csökkentett nyomáson végzett bepárlással mintegy 15 ml térfogatra betörnényitjuk, majd a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. japán cég által Diaion CHP-20P márkanévéi forgalmazott gyantából álló oszlopon kromatografálásnak vetjük alá. Az eluálást vizzel végezzük. így 24 mg rnenynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (90 MHz, D2Ö) δ ppm: 1,10 (3H, 1= 6Hz), 2,06 és 2,18 (együtt 3H, mindegyik), 1,66—2,4 (2 H), 2,43-4,26 (12H).
UV-spektrum (ÍI2O) X,naxnm(S): 298,5 (8660).
IR-spektrum (KBr) γπ1ί, Λ’ΐη'1:3400.1760,1690.
-Ί1
2. példa
a) (5R,6S)-6-ll(R)-Hidroxi-etil]-2- (2S,4S)-2-(nietoxi-karbonil)-l-[N-(4-nitro-benzfl-oxl-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin441-tio -2-karbapenem-3-karbonsav-4-nitro-benzilészter
Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 522 mg (5R,6S))-6-[l-(R)-hidroxl-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-4íiitro-benzilészter 30 ml acetonitrillel készült oldatát, 0,313 ml diizopropil-etil-amint, 0,367 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,365 ml diizopropil-amint és 800 mg (2S,4S)-1 -[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-(metoxi-karbonil)-4-merkapto-pirrolidin 20 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk, továbbá a reakcióelegyet sziííkagélből álló oszlopon vetjük alá kromatografálásnak. így 780 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét.
NMR-spektrum (60 MHz, CDjCOCDj+fCDah SQ) 5 ppm: 1,26 (3H, J= 6,0 Hz), 1,7-2,4 (IH), 2,18 és
2,28 (együtt 3H, mindegyik s), 2,6^4$ (11Η, m), 3,66 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,30, 5,50 (2H, AB-kvartett, J= Γ4 Hz), 7,65, 7,77, 8,22 (8H, 2AB-kvartett, J=9,0Hz).
IR-spektrum (KBr) 7maxcml 3430, 1775,1745, 1690.
b) (5R,6S)-6-[l(R)-Hdroxi-etil)-2-[(2S,4S)-2-(metoxi-karbonil)-1 -ace ti midoil -pirrolidin 4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (16. vegyület)
Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de az a) részben ismertetett módon előállított köztitermékből 500 mg 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 25 ml vizet és 1 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. így 117 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét.
NMR-spektrum (270 MHz, D2Ο) δ ppm: 1,08 (3H, d, J= 6,6 Hz), 2,05-2,76 (2H, m), 2,11 és 2,17 (együtt 3H, mindegyik s), 2,98 (2H, d, J= 9,1 Hz),
3,23 (IH, kettős d,J=2,5 és 5,8 Hz),3,28-4,18 (5H, m), 3,62 és 3,64 (együtt 3H, mindegyik s), 5,62— —5,83(lH,m).
IR-spektrum (KBr) 7maxcm_I: 3370, 1770,1740.
3. példa
a) (5R,6S)-6-[l(R)-BBdroxi-etfl]-l-[(4S>2-(metoxi -karbonil)-l -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)- -pirrolidin-4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav-4nitro-benzüészter
Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 212 mg (5R,6S)-6-[l(R)-liidroxi-etil]-2-oxo-karbopenam-3-karbonsav-4-nitro-benzilészter 3 ml acetonitrillel készült oldatát, 0,127 ml diizopropil-etil-amint, 0,149 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,127 ml diizopropil-amint és 230 mg (4S)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-(metoxi-karbonil)4-merkapto-pirrolidin 2 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk. így 265 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét.
NMR-spektrum (60 MHz, DCON(CD3)2) δ ppm: 1,30 (3H. d, J= 6Hz), 1,7-2,4 (2H, m), 3,1-4,65 (8H, m), 3 39 (2H, d, J= 9,0 Hz), 5,25 (2H, s), 5,28 és 5,47 (2H, AB-kvartett, J= 14,0 Hz), 7,72 és 8,16 (8H, 2AB, J= 9,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) 7maxcm * · 3400, 1778,1750,
b) (5R,6S)-6-[l(R>Hidroxi-etil]-2-[(4S)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin441-tío]-2-karbapenem-3-karbonsav
Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de az a) részben ismertetett módon előállított köztitermékből 257 mg 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 25 ml vizet és 200 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk, így 36 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegy ületét.
NMR-spektrum (90 MHz, D2 Ο) δ ppm: 1,13 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,8-2,2 (IH, m), 2,5-3,8 (IH, m), 3,03 (3H, d, J= 9,0 Hz), 3,1-5,0 (7H, m).
IR-spektrum (KBr) 7 cm'1: 3400, 1750,1592.
UV-spektrum (H2O) l’axnm (Σ): 297 (8519).
c) (5R,6S>6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-[(2S,4S>2-(metoxl-karbonil)-l-acetimidoil-pirrolidin4^-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (16. vegyület)
A b) részben ismertetett módon előállított köztitermékből 100 mg 20 ml, 7,1 pH-jú foszfát-pufferrel készült oldatának pH-ját 8,5-re beállítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal jeges hűtés közben. Ezt követően az így kapott oldathoz 170 mg etil-acetimidátáudrokloridot adunk, majd a pH értékét ismét beállítjuk 8,5-re 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Az igy kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 10 percen át keveijük, majd a pH értékét 7,0-re állítjuk I n sósavoldattal. Ezt követően a reakcióelegyet Diaion CHP-20P gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk, majd 5 térfogat% acetont tartalmazó vízzel eluáljuk. A célterméket tartalmazó frakciók liofilizálásával 30 mg terméket kapunk. A termék NMR-spektruma és IR-spektruma jó egyezésben van a 2. példa b) része szerinti termékével.
4. példa
a) (5R,6S)-6-[(R)-Hidroxi-etil]-2-[(4S)-2-(hidroxi-metil)-l -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4-iI-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav4-nitro-benzáészter
Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 171 mg (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav4-nitro-benziíészter 3 ml acetonitrillel készült oldatát, 0,102 ml diizopropil-etil-amint, 0,120 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,102 ml diizopropil-amint és 320 mg (4S)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-hidroxi-metil-4-merkapto-pirrolidin 3 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk. így 282 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (60 MHz, CDC13+DCON(CD3)2) δ ppm: 1,36 (3H, d, J= 6,0 Hz), 1,8-4,4 (15H, m),
5,18 (2H, s), 5,21 és 5,42 (2H, AB-kvartett, J= 14,0 Hz), 7 33,7,60 és 8,12 (8H, 2AB, 3= 9,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) : 3500, 3400,1772,
1695. max
b) (5R,6S)-6-[l-(R)-Hidroxi-etil]-2-[(4S)-2· -(hidroxl -me til)-pírrolidin441-tio]-2 -karbapenem-3 -karbonsav
Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de az a) rész szerinti köztitermékből 265 mg 15 ml tetrahidrofuránnal készült Qldatát, 15 ml vizet és 180 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. így 53 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (90 MHz, Ο2Ο)δ ppm: 1,40-1,83 (IH, m), 1,70 (3H, d, J= 6Hz), 223-2,66 (lH,m), 3,03 (2H,d,J=9,0 Hz),3,13—423(9H,m).
IR-spektrum (KBr) 7tnaxcm 1: 3370, 1760,1585.
UV-spektrum (H2 O) Amaxnm (Σ): 297 (9050).
c) (5R,6S>6-[l(R)-lfidroxi-etil]-2-[(4S)-2-(acetoxi-metil)-l -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav4-nitro-benzÖészter
Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 696 mg (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxl-etil]-2-oxo'-karbapeném-3-karbonsav4mitro-benzilészter 15 ml acetonitrillel készült oldatát 0,418 ml diizopropil-etilamint, 0,489 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,418 ml diizopropil-amint és 780 mg (4S)-1-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-(acetoxi-metil)4-merkapto-pirrolidin 15 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk. így 12 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, d, J= 6,0 Hz), 2,03 (3H, s), 1,7-2,8 (2H, m),
3,18 (2H, d, J= 8,0 Hz), 3,35-4,40 (8H, m), 5,16 (2H, s), 5,18 és 5,40 (2H, AB-kvartett, J= 9,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) T^yCm'1: 3420, 1770, 1735, 1710.
d) (5R,6S>6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-[(4S)-2-(acetoxi-metil)-l-(4-nitrö-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 4 41 -tio ] -2-karbapenem-3 -karbonsav4-nitro-benzüészter
A példa a) része szerint előállított köztitennékből 5 g, 10 ml ecetsavanhidrid és OÁ ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez vizet adunk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, 2Á g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva.
-A termék NMR-spektruma és IR-spektruma jó egyezésben van a c) része szerint előállított termékével.
e) (5R,6S)-6-[l(R)4üdroxi-etíl]-2-[(4S)-2-(acetoxi-metíl)-pirrolidin441-tio]-2-karbaperiem-34carbonsav
Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de a példa c) rész szerint előállított közti termék teljes mennyiségének 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 40 ml vizet és IÁ g 10 tömeg%fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. így 150 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (90 MHz, D2O) δ ppm: 1,09 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,4-2,1 (IH. m), 2,00 (3H, s), 225 -2,8 (IH, m), 3,00 (2H, d, J= 9,0 Hz), 3,1 -4,6 (9H,
m).
IR-spektrum (KBr) YmayCm'1: 3420, 1770,1745, 1590.
UV-spektrum (H20)Xmaxnm (Σ):297 (9027).
10 f) (5R,6S>6-[l(R)-HBdroxi-etil]-2-[(4S)-2-(acetoxi-metil)-l-acetinúdoil-pinolidin441-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (20. vegyüiet)
A 3. példa c) részében ismertetett módon járunk | 5 el, de a példa e) része szerint előállított termékből 100 mg-ot és 169 mg etil-acetimidát-hidroldoridot használunk. így 27 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét.
NMR-spektrum (90 MHz, D2O) δ ppm: 1,07 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,97 (3H, s), 1,85 és 2,03 (együtt 3H, mindegyik s), 1,73-1,83 (4H, m), 3,03 (2H, d, J= = 9,0 Hz), 3,13—4,43 (7H, m).
IR-spektrum (KBr) yma cm'1: 3380, 1770,1745, 1670,1590. *
UV-spektrum (H2O) \naxnm (Σ): 299 (5612). 25 5. példa
a) (5R,6S)-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-(2S,4S>2-N-metil-karbamoil)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxiTkarbonil)-acetimidoil]-pirrolidin44l-tio -220 -karbapenem-3-karbonsav4-nitro-benzi]észter
Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 522 mg (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav4-nitro-benzilészter 20 ml acetonitrillel készült oldatát, 0,313 ml diizopropil-etíl35 -amint, 0,367 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,365 ml diizopropil-amint és 798 mg (2S,4S)-l-[N-(4-nitrodtenzll-oxi-karbonil )-a ceti midoilj-2-(N-metil-karbamoil)4-merkapto-pirrolidin 40 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk. így 195 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. ,
0 NMR-spektrum (6Ö MHz, (CD3 )2 SO) δ ppm: 1,30 (3H, d, J= 6Hz), 1Á-2Á (2H, m), 2,05 és 225 (együtt 3H, mindegyik s), 2,56 (3H, d, J= 4,0 Hz), 3,0-4,7 (10H, m), 5,13 (2H, s), 526 és 5,41 (2H, AB-kvartett, J= 14,0 Hz), 7,58, 7,68 és 8,17 (8H, 2AB-kvartett, J=9,0 Hz).
*’ IR-spektrum (KBr) 7maxcm 1: 3300, 1775,1660.
b) (5R,6S)-6-[l (R)-Hidroxi-etil]-l -[(2S,4S)-2-(N-metil-karbamoil)-l -acetimidoil -pirrolidin 441-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (93. vegyüiet)
Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el, de az a) rész szerint előállított köztitermékből 500 mg 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 25 ml vizet és 1 g 10 törneg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk, továbbá az oszlopkromatografálást megelőzően a vizes fázis térfogatát közel 40 ml-re beállítjuk. így 186 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét.
NMR-spektrum (270 MHz, D2 Ο) δ ppm: 1,08 (3H, d, J= 62 Hz), 2,0-22 (IH, m), 2,03 és 2,18 (együtt 3H, mindegyik s), 2ÁKés 2Á9 (együtt 3H, mindegyik
196.071
s), 2,66-2,78 (IH. m), 2,99 (2H, d, J= 9,1 Hz), 3,22 (IH, kettős d, J* 25 és 5,9 Hz), 3,37-3,62 (lH,m), 3,79 4,10 (4H,m),4,43-4,63 (IH, m).
IR-spektrum (KBr) 7mavcní’: 3250, 1765,1670, 1615,1585.
6. példa
a) (5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2- (2S,4S>2<N,N-dimetil-karbamoil)-l -[N-(4-nitro-benzil-oxl-karbonil)-acetiinidoil]-pirrolidin44l-tio -2-karbapenem-3-karbonsav-4-nitro-benziIészter
Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 522 mg (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-kaibonsav4-nitro-benzilészter 20 ml acetonitrillel készült oldatát, 313 ml diizopropil-etil-amint és 799 mg (2S,4S)-l-[N-(4-nitro4)enzfl-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-(N,N-dimetil-karbamoil)4-merkapto-pirrolidin 3 írd acetonltrillel készült oldatát használjuk, továbbá a reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá. így 967 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (60 MHz, CD3COCD3) δ ppm: 128 (3h·, d, H= 6,0 Hz), 1,5-2,5 (2H, m), 2,04 és 226 (együtt 3H, mindegyik s), 2,5-4,5 (9H, m), 2,85 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,97 (IH, t, J=8,0 Hz), 5,15 (2H, s), 528 és 5,47 (2H, AB-kvartett, J= 14,0 Hz), 7,72, 7,68 és 8,17 (8H, 2AB-kvartett, J= 9,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) TmaxCm'1: 3400, 1775,1655.
b) (5R,6S>6-[l(R)-Ifldroxi-etil]-2-[(2S,4S>2<N,N-dime til-karbamoil)-1 -acetimidoil-pirrolidin-4-U-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (12. Vegyület)
Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de a példa a) részében ismertetett módon előállított köztitermékből 800 mg 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 40 ml vizet és 1,6 g 10 tömeg%szénhordozós palládiumkatalizátort használunk, továbbá a vizes fázis térfogatát közel 60 ml-re állítjuk be. így 184 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, D20) δ ppm: 1,08 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,7-2,1 (IH, m), 1,93 és 2,18 (együtt 3H, mindegyik s), 2,7-3,1 (IH, m), 2,77, 2,79 (együtt 3H, mindegyik s), 2,89, 2,93 (együtt 3H, mindegyik s), 3,01 (2H, dublett-szerű, J= 9,5 Hz), 322 (IH, kettős d,J=2,5 és 5,9 Hz), 3,32-3,53 (IH, m), 3,72—4,16 (4H, m), 4,78—5,07 (lH,m).
IR-spektrum (KBr) yn,.vcm'1: 3400, 1765,1640, 1585.
7. példa
a) (3S,4R)4- [(2S,4S>2-Karbamoil-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-ace timidoil ]-pirrolidin-4il-tio]-karbonil-metil -3-[ l(R)-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxij-etill-l -[1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -triizopropoxi -foszforanilidén -metil ] -2 -azé ti din on ml toluolban feloldunk 454 mg (0,5 millimól) (3S,4R)4- j(2S,4S)-2-karbamoil-l -[N-(4-nitro-benzil-oxi -karbonil )-ace ti mid oil ]-pirrolidin 4 -U -tio ]-karbonil-metil -3-[ 1 (R)<4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]10
-l-(4-nitro-benzil-oxi-oxalil>2-azetidinont és 520 mg (25 millimól) triizopropil-foszfitot, maid az igy kapott oldatot nitrogéngáz-áramban 90 °C-on 2 órán át melegítjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig Lobar-oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 30:10:1 térfogatarányú elegyét használva. így olajos anyagként 330 mg (60%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. ·
b) (5R,6S)-2- (2S,4S)-2-Karbamoil-l-{N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrclidin4-il-tio -6-[l(R)-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi>
-etil ]-2 Karbapenem-3 -karbonsav-4-nitro-benzilészter
300 mg, az a) rész szerint előállított azetidinon-származék és 10 mg hidrokinon 30 ml toluollal készült oldatát nitrogéngáz-áramban 100 °C-on 24 órán át melegítjük, majd a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot folyadékkromatografálásnak vetjük alá Lobar A-oszlopon, eluálószerként kloroform, etil-acetát és metanol 1030:1 térfogatarányú elegyét használva. így 120 mg mennyiségben a lépés címadó Végyületét kapjuk.
c) (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-Karbamoil-l-acetimidoil-pirrolidin 4-il-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-2karbapenem-3-karbonsav (2.vegyület)
500 mg, a b) rész szerint előállított karbapenem-ezármazékot feloldunk 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml 0,1 mólos foszfát-pufferoldat (pH:7,1) elegyében, majd a kapott oldathóz 1,4 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet ezután hidrogéngáz-atmoszférában normál nyomáson 70 percen át keveijük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrlethez az előbb említett pufferoldatból 15 ml-t adunk. Az így kapott elegyet ezután etil-acetáttal mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk ezután pedig eredeti térfogatának felére szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 20 ml Diaion CHP-20P gyantából álló oszlopon kromatografáljuk. A vízzel eluált frakciókat összegyűjtjük, majd lionlizáljuk. így 120 mg mennyiségben fehér por alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
A termék NMR- és IR-spektruma jó egyezést mutat az 1. példa b) része szerinti termékével.
8. példa
a) (5R,6S)-6-[l(R)-(Trimetil-szilil-oxi>etil]-2- (2S,4S)-2KarbamoU-l -[N-(4-nitro-benzií-oxi-karb onil)-ace timidoil ]-pirrolidin 4-il -tio -2-karbapenem-3-karbonsav4-nitro-benzilészter ml xilolban feloldunk 454 mg (0,5 millimól) (3S,4R)-3-[l(R)-(trimetil-szilil-oxi)-etil]4- [(2S,4S)-2-karbamoil-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil)-pirrolidin4-il-tio]-karbonil-metil -1 -(4-nitro-benzil-oxi-oxalil)-2-azetidinont, 10 mg hidrokinont és 1 ml trietil-foszfltot, majd az igy kapott oldatot nitrogéngáz-áramban 110 ’C-on 24 órán át melegítjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesz10
-101
196.071 tilláljuk, majd a maradékot Lobar-oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és benzol 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így olajos anyagként 200 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületél kapjuk.
b) (5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-?-t(2S,4S)-2-karbamoil-1 -acetimidoií -pirrolidin4-il-tio]-2karbapenem-3-karbonsav (2. vegyület)
Az a) rész szerint előállított köztitermékből 200 mg 2 ml acetonitriilel készült oldatához hozzáadjuk 40 mg kálium-fluorid 1 ml víz és 0,1 ml ecetsav elegyével készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etil· -acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajat 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml 0,1 mólos foszfát-pufferoldat elegyében feloldjuk. A kapott oldatot a 7. példa c) részében ismertetett módon kezelve 60 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek fizikai jellemzői jó egyezésben vannak az 1. példa b) része szerint előállított termékével.
9. példa (5R,6S>6-[1 <R)-Hidroxi-etil]-2-[(2S,4S)-2-karbamoil-l-metoxi-acetitnídoil-pÍrrolidin4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav
NMR-spektrum (270 MHz, D2Ο)δ ppm: 1,09 (3H, d, J= 6, 2 Hz), 2,14-2,24 (IH, m), 2,71-2,84 (IH, m), 2,99, 3,00 (2H. mindegyik d, J= 9, 1 Hz), 3,22 (IH, kettős d, J= 2$ Hz, 6,2 Hz), 3,27, 3,33 (3H, mindegyik s), 3,44-3,54 (IH, m), 3,78-4,07 (5H, m), 4,20-4,31 (IH, m),-4,48-4.62 (lH,m).
IR-spektrum (KBr) 7’maxcm 1: 3360,1758,1585.
10. példa (5R,6S)-6-[l-(R)-Hidroxi-etil]-2-[(2S,4S)-2-karbamoil-í-propio-imidoil-pirrolidin-4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav
NMR-spektrum (270 MHz, D2O): δ ppm: 1,03, 1,07 (3H, mindegyik t, J= 7,3 Hz), 1,08 (3H, d, J= - 6,2 Hz) 2,09-2,22 (IH, m), 2,31,2,47, 2,48 (2H, q, J= 7,3 Hz), 2,73-2,84 (IH,m), 3,00(2H, d.J=9,l Hz), 3,22 (IH, kettős d, J= 2,5 Hz, 6,2 Hz), 3,41,
3,57 (1H, mindegyik kettős d, J= 4,7 Hz, 11,3 Hz).
11. példa
12. példa
Az 1. példában ismjrtetett módon megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületek állíthatókelő:
a) (5R,6S)-6-[ 1 (R)-Hldroxi-etil]-2-[2-karbamoil, _ -1 -formimidoil-pirrolidin-4-il-tio]-2-karbapenemθ -3-karbonsav
IR-spektrum (KBr) 7maYcm‘1: 1580, 1702, 1760,3400.
NMR-spektrum (DjO, 27 MHz) δ ppm: 1,08 (3H,
-c d, J= 6,6 Hz), 2,04-2,16 (IH, m), 2,71-2,84 (IH, m), 3,10 (2H, d, J= 9, 1 Hz), 3,22 (IH, kettős d, J= 2,5, 5,8 Hz), 3,37 (IH, kettős d, J= 5,1,11,3 Hz), 3,59-4,16 (4H, m), 7,80, 7,93 (mindegyik IH, mindegyik s).
b) (5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxl-etil]-2-[2-karbamoil-l-propionimidoil-pirrolidin4-il-tio]-2-ka rb apene m- 3 -ka rbonsa v
IR-spektrum (KBr) γ cm'1: 1586, 1687,1760, 3360.
NMR-spektrum (D2O, 270 MHz) δ ppm: 1,03, 1,07 (mindegyik 3H, mindegyik t, J= 7, 3Hz), 1,08 (3H, d, J= 6, 2Hz), 2,09-2,22 (IH, m), 2,31, 2,47 (mindegyik 2H, mindegyik q, J= 7, 3Hz), 2,47, 2,48 (mindegyik IH, mindegyik q, J= 2, 5Hz), 2,73-2,84 , _ (IH, m), 3,00 (2H, d, J= 9, 1Hz), 3,22 (IH,kettős d, J= 2,5, 6,2 Hz), 3,41 (IH, kettős d, J= 4,7,11,5 Hz),
3,57 (IH, kettős d, J= 5,1, 11,5 Hz), 3,77-4,12 (4H, m), 4,49-4,71 (lH,m).
c) (5R,6S)-6-[ 1 (R)-Hidroxi-etil J-2-[2-karbamoiljg -1 -metoxi-acetimidoil)-pirrolidln441-tío]-2-karbapenem-3-karbonsav
IR-spektrum (KBr) ymaY cm'1: 1585, 1686, 11785,3360.
NMR-spektrum (D20,270 MHz) δ ppm: 1,08 (3H, d, J= 62 Hz), 2,14-2,24 (IH, m), 2,71-2,84 (IH, m), 3,00 (2H, d, J= 9,6 Hz), 3,22 (IH, kettős d, J=2,5 62 Hz), 321, 3,33 (mindegyik 3H, mindegyik s), 3,44—3,54 (IH, m), 3,78-4,07 (5H, m), 4,204,31 (IH, m),4,48—4,62 (IH, m).
13. példa (5R,6S>6-[l(R)-Kdroxi-etíll-2-[(2S,4S>2-karbamoil-l-acetinüdoll-pirrolidin4-il-tio]-25Q -karbapenem-3-karbonsav-nátriumsó (5R,6S>6-[l-(R>fBdroxi-etíl]-2-[(2S.4S>2-karbamoil-l-forrni mid oil-pirrolidin4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav
NMR-spektrum (270MHz,D20) δ ppm: 1,08 (3H, d, J= 6,6 Hz). 2,04-2,16 (1H, m), 2,71 -2,84 (1H, m), 3.10 (2H, d, J= 9,1 Hz), 3,22 (IH, kettős d, J= 2,5 Hz, 11,3 Hz), 3,59 -4,16 (4H, m), 7,80, 7,93 (IH, mindegyik s).
IR-spektrum (KBr) 7maYcm'1 3400, 1760, 1702, 1580. max
383 mg, az 1. példa b) lépésében ismertetett módon előállítható (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-[(2S,4S)-2-karbamoil-l-acetimidoil-pirrolidin441-tiol-2-karbapenem-3-karbonsav 10 ml vizzel készült oldatához 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, az adagolás során hűtéssel az elegy hőmérsékletét 4 C-on tartva. Keverés után a reakcióelegyet liofilizálva 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (60 MHz, D2O) δ ppm: 1,08 (3H, d, J= 6 Hz), 2,00 és 2,12 (együtt 3H, mindegyik s), 1,6-2,5 (2H, m), 2,4-4,3 (12H,m).
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű karbapenem-szárntazékok - a képletbenR1 jelentése hidroxi-metil-, (1-4 szénatomot tartalmazójalkil-karbonil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkil- vagy -CONR4RS általános képletű csoport, é$ az utóbbibanR4 és Rs egymástól független jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy az alkoxi- és alkilrészben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R7 jelentése karboxi-védőcsoport, előnyösen nitro-benzíl-csoport, R4 jelentése alkánszulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil- vagy hidroxilcsoport, és R’ 1 jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése a korábban megadott és Re jelentése 'védócsoport, előnyösen nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy -C(R2)=NR3 általánosképletű csoport, az utóbbi képletben pedig R2 a korábban megadott és R3 jelentése védőcsoport, előnyösen nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport - reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott (V) általános képletű vegyületet — a képletben R3 , R7, R11 jelentése a korábban megadott és R6’jelentése hidrogénatom — valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a korábban megadott, míg R9 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk, vagy (b) valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R* R6 és R7 jelentése a korábban megadott, míg R11 ’ jelentése védett hidroxilcsoport — gyűrűzáró Wittig-reakciónak vetünk alá, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben az (a) eljárás szerinti utólagos reakciót végrehajtjuk, és kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárás szerint kapott, R1 helyén hidroxi-metilcsoportot hordozó terméket az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsawal reagáltatva R* helyén alkanoil-oxi-metilcsoportot hordozó termékké alakítunk és/vagy sót képzünk.(Elsőbbsége: 1985. 12.23.)
- 2. Eljárás az 0) általános képletű karbapenem-származékok — a képletbenR1 jelentése -CONR4R5 általános képletű csoport, és az utóbbibanR4 és Rs egymástól független jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy az alkoxi- és alkilrészben egyaránt 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -.valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (111) általános képletű vegyületet — a képletben R7 jelentése karboxi-védőcsoport, előnyösen nitro-benzil-csoport, R* jelentése alkánszulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforu- vagy diaril-foszforilcsoport és R11 jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése a korábban megadott és R* jelenté5 se védőcsoport, előnyösen nitro-benzil-oxl-karbonil-csoport, vagy -C(R2)=NR3 általános képletű csoport, az utóbbi képletben pedig R2 a korábban megadott és R3 jelentése védőcsoport, előnyösen nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport — reagálfatunk, majd a védőir) csoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott ’υ termékből sót képzünk.(Elsőbbsége: 1984.12.25.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy (f) valamely (VII) általános képletű vegyületet 15 a képletben R*, R , R7 és R13’ jelentése az 1. igénypontban megadott — valamely P(R10) általános képletű foszforvegyülettel - a képletben R10 jelentése alkoxi-, aralkoxi-, dialkil-amino- vagy diaril-aminocsoport — reagáltatunk, majd (ii’) egy így kapott (Vili) általános képletű vegyü20 letet - a képletben R1, R6, R7, R10 és R11 'jelentése a korábban megadott — hevítésnek vetünk alá és így egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R3, R6, R7 és R11 ’ jelentése a korábban megadott — kapunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a vegyületet az 1. igénypont25 szerinti a) eljárásnál ismertetett utólagos acilezésnek vetjük alá.(Elsőbbsége: 1985.12.23.)
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i’) és (ii’) lépéseket egyetlen λλ műveletben, a (VII) általános képletű vegyületet a foszforvegyülettel 80—150 °C-on reagáltatva hajtjuk végre.(Elsőbbsége: 1985. 12.23.)
- 5. Az 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV)35 vagy (VII) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karboníl-csoport vagy -CONR4R5 általános képletű csoport, és az utóbbiban Rs jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.40 (Elsőbbsége: 1985. 12.23.)
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) vagy (VII) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése -CONR4R5 általános képletű csoport, és az utóbbibán R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Rs hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1985. 12. 23.)
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R4 helyén hidrogénatomot tarén talmazó kiindulási vegyületet használunk.(Elsőbbsége: 1985.12.23.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási vegyületet használunk.(Elsőbbsége: 1985.12. 23.)55
- 9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) vagy (VII) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy metoxi-meíil-csoport.60 (Elsőbbsége: 1985. 12.23.)-121196.071 ιϊI ιhidro^
- 10. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) vagy (VII), illetve (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletébenR1 jelentése az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy -C0NR4Rs általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Rs jelentése énatom vagy metilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy metoxi-metil-csoport.(Elsőbbsége: 1985.12.23.)
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ÍV) vagy (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk, amelynek képletében R1 jelentése -C0NR4R5 általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.(Elsőbbsége: 1985.12.23.)
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1985. 12.23.)
- 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1, igénypontban megadott vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1985.12.23.)16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzalÍe 11 e m e ζ v e, hogy 0) átalános képletű vegyüetként a következő vegyületek valamelyikét használjuk, adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formájában:(5R,6S)-6-f 1 (R)-hidroxi-etil]-2-(2-karbamoil-l -acetimidoil -pirrolidin 4ál-tio)-2-karbapenem-3 -karbonsav, • θ (5R,6S)-6-[ 1 (R)4ridroxi-etill-2-[2-karbamoil-l /alfa-metoxi -acetimidoil)-pinoli din4-il-tio ]-2-karbapene m-3-karbonsav, . (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-[2-(N-metil-karbamoil)-l-acetimidoil-pirrolidin4-il-tio]-2-karbapenem4 c -3-karbonsav, 1 (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-[2-(N,N-dimetil-karbamoil)-l-acetimidoil-pirroUdin-4-il-tioj-2-karbapenem-3 -karbonsav, (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-[2-(metoxi-karbon11)-1 -acetimidoil -pirrolidin -4 -il-tio]-2-karbapenem-320 -karbonsav, (5R,6S)-6-(l(R)-hidroxi-etil]-2-[2-(hidroxi-metil)-pirrolidin-4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav, (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-[2/acetoxi-metil)-l-acetimidoil-pirrolidin-4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav.25 (Elsőbbsége: 1-985.12.23.)
- 15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 12. 25.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28170084 | 1984-12-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT39182A HUT39182A (en) | 1986-08-28 |
| HU196071B true HU196071B (en) | 1988-09-28 |
Family
ID=17642759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854957A HU196071B (en) | 1984-12-25 | 1985-12-23 | Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4740507A (hu) |
| EP (1) | EP0186525B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61275279A (hu) |
| KR (1) | KR930005332B1 (hu) |
| CN (1) | CN1014246B (hu) |
| AT (1) | ATE51624T1 (hu) |
| AU (1) | AU575232B2 (hu) |
| CA (1) | CA1254562A (hu) |
| DE (1) | DE3576957D1 (hu) |
| DK (1) | DK169384B1 (hu) |
| ES (2) | ES8706148A1 (hu) |
| FI (1) | FI81576C (hu) |
| HU (1) | HU196071B (hu) |
| IE (1) | IE58823B1 (hu) |
| NO (1) | NO163957C (hu) |
| NZ (1) | NZ214676A (hu) |
| PH (1) | PH25391A (hu) |
| ZA (1) | ZA859797B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| JPS6426580A (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Sankyo Co | Production of carbapenem derivative |
| US5102877A (en) * | 1989-04-28 | 1992-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5286721A (en) * | 1990-10-15 | 1994-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| TW209220B (hu) * | 1991-11-27 | 1993-07-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
| GB9202298D0 (en) | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| GB9210096D0 (en) * | 1992-05-11 | 1992-06-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation |
| JP2696807B2 (ja) * | 1992-08-06 | 1998-01-14 | 田辺製薬株式会社 | カルバペネム誘導体の製法 |
| HUP0000952A3 (en) * | 1997-02-07 | 2000-12-28 | Kyoto Pharma Ind | Carbapenem compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU760386B2 (en) | 1998-05-01 | 2003-05-15 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| HUP0400444A3 (en) * | 2001-05-21 | 2007-02-28 | Kyoto Pharmaceutical Ind | Carbapenem compound, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| GB0400382D0 (en) * | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Glaxo Group Ltd | Novel processes |
| US7932381B2 (en) * | 2005-02-15 | 2011-04-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing carbapenem derivative and intermediate crystal therefor |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4383946A (en) * | 1980-03-27 | 1983-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| JPS5913757A (ja) * | 1982-07-14 | 1984-01-24 | Sankyo Co Ltd | ３−メルカプトピロリジン誘導体及びその製法 |
| JPS5916892A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
| JPS59205379A (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
-
1985
- 1985-12-20 FI FI855128A patent/FI81576C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 JP JP60285663A patent/JPS61275279A/ja active Pending
- 1985-12-23 ZA ZA859797A patent/ZA859797B/xx unknown
- 1985-12-23 NO NO855241A patent/NO163957C/no unknown
- 1985-12-23 US US06/812,344 patent/US4740507A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-23 HU HU854957A patent/HU196071B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-23 NZ NZ214676A patent/NZ214676A/xx unknown
- 1985-12-23 CN CN85109699A patent/CN1014246B/zh not_active Expired
- 1985-12-23 DK DK604485A patent/DK169384B1/da active
- 1985-12-23 IE IE330085A patent/IE58823B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-24 ES ES550403A patent/ES8706148A1/es not_active Expired
- 1985-12-24 CA CA000498605A patent/CA1254562A/en not_active Expired
- 1985-12-24 AU AU51699/85A patent/AU575232B2/en not_active Ceased
- 1985-12-24 KR KR1019850009792A patent/KR930005332B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-24 PH PH33239A patent/PH25391A/en unknown
- 1985-12-30 EP EP85309537A patent/EP0186525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 AT AT85309537T patent/ATE51624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 DE DE8585309537T patent/DE3576957D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-22 ES ES557035A patent/ES8707535A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1254562A (en) | 1989-05-23 |
| ES557035A0 (es) | 1987-08-01 |
| ZA859797B (en) | 1986-09-24 |
| IE853300L (en) | 1986-06-25 |
| DK169384B1 (da) | 1994-10-17 |
| CN1014246B (zh) | 1991-10-09 |
| NO163957B (no) | 1990-05-07 |
| CN85109699A (zh) | 1986-08-13 |
| ATE51624T1 (de) | 1990-04-15 |
| NO855241L (no) | 1986-06-26 |
| KR930005332B1 (ko) | 1993-06-17 |
| NZ214676A (en) | 1988-06-30 |
| DK604485D0 (da) | 1985-12-23 |
| FI81576C (fi) | 1990-11-12 |
| KR860004892A (ko) | 1986-07-14 |
| EP0186525B1 (en) | 1990-04-04 |
| NO163957C (no) | 1990-08-15 |
| DE3576957D1 (de) | 1990-05-10 |
| JPS61275279A (ja) | 1986-12-05 |
| DK604485A (da) | 1986-06-26 |
| FI855128A (fi) | 1986-06-26 |
| PH25391A (en) | 1991-06-03 |
| ES550403A0 (es) | 1987-06-01 |
| AU575232B2 (en) | 1988-07-21 |
| AU5169985A (en) | 1986-07-03 |
| HUT39182A (en) | 1986-08-28 |
| US4740507A (en) | 1988-04-26 |
| FI81576B (fi) | 1990-07-31 |
| FI855128A0 (fi) | 1985-12-20 |
| ES8706148A1 (es) | 1987-06-01 |
| ES8707535A1 (es) | 1987-08-01 |
| EP0186525A1 (en) | 1986-07-02 |
| IE58823B1 (en) | 1993-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83419B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra. | |
| DK169820B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater | |
| HU196071B (en) | Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions | |
| HU218676B (hu) | Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására | |
| US4771046A (en) | Carbapenem derivatives | |
| EP0449191B1 (en) | 2-(Substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives | |
| RU2162088C2 (ru) | 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций | |
| US4613595A (en) | Penem derivatives, and composition containing them | |
| AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| JP3344662B2 (ja) | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 | |
| JP3242677B2 (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 | |
| JPH0687858A (ja) | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 | |
| JPS6129357B2 (hu) | ||
| JPH05255330A (ja) | ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 | |
| JPH0379355B2 (hu) | ||
| JPH04234886A (ja) | １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |