JPH04234886A - １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合
物および医薬として許容されるその塩類に関する。

【０００２】さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有
する新規１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容され
るその塩類、その製造法、ならびにそれを含有する抗菌
剤に関する。

【０００３】すなわち、この発明の一つの目的は、多く
の病原菌に対して強い作用を示し、抗菌剤として有用な
新規１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸化合物および医薬として許容されるそ
の塩類を提供することである。

【０００４】この発明のもう一つの目的は、新規１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸化合物およびその塩類の製造法を提供することで
ある。

【０００５】この発明のさらにもう一つの目的は、有効
成分として前記１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許
容されるその塩類を含有する抗菌剤を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】目的とする１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
化合物は新規であり、下記一般式で示すことができる。

【０００７】［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護さ
れたカルボキシ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル
基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ
３はそれぞれの環の炭素原子が低級アルキル基、ピリジ
ル（低級）アルキル基、カルバモイル基、モノ（または
ジ）（低級）アルキルカルバモイル基、カルバモイル（
低級）アルキル基またはモノ（またはジ）（低級）アル
キルカルバモイル（低級）アルキル基によって置換され
ていてもよくかつそれぞれの環の窒素原子が低級アルカ
ンイミドイル基、Ｎ−（低級）アルキル（低級）アルカ
ンイミドイル基またはイミノ保護基によって置換されて
いてもよいイミダゾリニル基、アゼチジニル基またはピ
ロリジニル基、Ａは低級アルキレン基を意味する］また
は医薬として許容されるその塩。

【０００８】目的化合物（Ｉ）および後述の中間化合物
においては不斉炭素原子および／または二重結合に基づ
く光学異性体および／または幾何異性体のような立体異
性体対１個以上が存在することがあり、そのような異性
体もこの発明の範囲内に包含される。

【０００９】目的化合物（Ｉ）の好適な塩類は常用の無
毒性の医薬として許容される塩類であり、無機塩基塩、
その例として、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、
その例として、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩
、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベン
ジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩のような塩基
との塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩等の無機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩のような
酸との塩；例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸との塩；分子間第
四級塩または分子内第四級塩等が挙げられる。

【００１０】前記分子間第四級塩は、例えば、Ｒ３のピ
リジル（低級）アルキル基の窒素原子で形成されること
ができ、好適な分子間第四級塩としては例えば沃化また
は塩化１−メチル−３−ピジニオメチル等のハロゲン化
Ｎ−（低級）アルキルピリジニオ（低級）アルキル等の
ようなハロゲン化Ｎ−置換ピリジニオ（低級）アルキル
、例えば、塩化１−ピリジニオプロピル等のハロゲン化
１−ピリジニオ（低級）アルキル、等が挙げられる。

【００１１】前記分子内第四級塩は、例えば、Ｒ３のピ
リジル（低級）アルキル基の窒素原子が低級アルキル基
のような置換基で置換されているか、またはＲ３が１−
ピリジニオ（低級）アルキル基であり、かつＲ１がカル
ボキシラト基である場合に形成されることができ、好適
な分子内第四級塩としては例えば１−メチル−３−ピリ
ジニオメチル・カルボキシレート等のＮ−（低級）アル
キルピリジニオ（低級）アルキル・カルボキシレート等
のようなＮ−置換ピリジニオ（低級）アルキル・カルボ
キシレート、例えば、１−ピリジニオプロピル・カルボ
キシレート等の１−ピリジニオ（低級）アルキル・カル
ボキシレート等が挙げられる。

【００１２】この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬と
して許容されるその塩類は、下記反応式によって説明さ
れるような製造法によって製造することができる。

【００１３】製造法１

【００１４】製造法２

【００１５】製造法３

【００１６】製造法４

【００１７】製造法５

【００１８】製造法６

【００１９】製造法７ 基、ピリジル（低級）アルキル基、カルバモイル基、モ
ノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル基、カル
バモイル（低級）アルキル基またはモノ（またはジ）（
低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基によっ
て置換されていてもよくかつそれぞれの環の窒素原子が
イミノ保護基によって置換されたイミダゾ子が低級アル
キル基、ピリジル（低級）アルキル基、カルバモイル基
、モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル基、
カルバモイル（低級）アルキル基またはモノ（またはジ
）（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基に
よって置換されていてもよいイミダゾリニル基、アゼチ
ジニル基またはピロリジニルルキル基、カルバモイル基
、モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル基、
カルバモイル（低級）アルキル基またはモノ（またはジ
）（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基に
よって置換されていてもよくかつそれぞれの環の窒素原
子が低級アルカンイミドイル基またはＮ−（低級）アル
キル（低級）アルカンイミドイル基によって置換された
イミダゾリニル基、アゼチジニル基またはピロリジニル
基、Ｒ４は水素、低級アルキル基、ピリジル（低級）ア
ルキル基、カルバモイル基、モノ（またはジ）（低級）
アルキルカルバモイル基、カルバモイル（低級）アルキ
ル基またはモノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモ
イル（低級）アルキル基、Ｒ５は低級アルキル基、Ｒ６
は水素または低級アルキル基を意味する］

【００２０】製造法１および６で使用する原料化合物（
ＩＩ）および（ＩＶ−ａ）は新規であり、例えば、以下
に示す方法によって製造することができる。

【００２１】方法Ａ

【００２２】方法Ｂ

【００２３】方法Ｃ

【００２４】方法Ｄ

【００２５】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡはそれ
ぞれ前と同じ意味であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれア
ミノ保護基、Ｌは脱離基、Ｘは酸残基を意味する）

【０
０２６】この明細書の記載において、この発明に包含さ
れる種々の定義の好適な例および説明を以下詳細に述べ
る。

【００２７】「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子１個ないし６個を意味するものとする。

【００２８】好適な「保護されたカルボキシ基」として
は、「エステル化されたカルボキシ基」が下記のもので
あるようなエステル化されたカルボキシ基が挙げられる
。

【００２９】エステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の好適な例としては、例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチル
エステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低
級アルキルエステル、適当な置換基少なくとも１個を有
していてもよい低級アルキルエステル、その例として、
例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（ま
たは２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２
−または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（ま
たは２−または３−または４−）アセトキシブチルエス
テル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエ
ステル、１−（または２−または３−）プロピオニルオ
キシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオ
キシエチルエステル、１−（または２−）イソブチリル
オキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイル
オキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイ
ルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエ
ステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３
，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（
または２−）ペンタノイルオキシエチルエステル等の低
級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例え
ば２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニ
ル（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨウドエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等の
モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエス
テル、例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル
、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキ
シカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または
２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−
（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステル等の（低級）アルコキシカルボニルオキシ（低
級）アルキルエステル、フタリジリデン（低級）アルキ
ルエステル、または例えば（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（
５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−
イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル等の
（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）（低級）アルキルエステル；例えばビニ
ルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステ
ル；例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル；例えばベンジルエステル、４
−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエ
ステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等
の適当な置換基少なくとも１個を有していてもよいアル
（低級）アルキルエステル；例えばフェニルエステル、
４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル等の適当な置換基少なくと
も１個を有していてもよいアリールエステル；フタリジ
ルエステル等のようなものが挙げられる。

【００３０】このような意味における保護されたカルボ
キシ基のさらに好ましい例としてはＣ２−Ｃ４アルケニ
ルオキシカルボニル基およびフェニル（またはニトロフ
ェニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基が挙げ
られ、最も好ましいものとしてはアリルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。

【００３１】好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」
としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、
ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等のようなヒ
ドロキシ基によって置換された直鎖または分枝鎖低級ア
ルキル基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例と
してはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ
、最も好ましいものとしては１−ヒドロキシエチル基が
挙げられる。

【００３２】好適な「保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル基」としては、後記イミノ保護基の説明で述べる
もの、好ましくは、低級アルケニルオキシカルボニル基
およびフェニル（またはニトロフェニル）（低級）アル
コキシカルボニル基；およびさらに例えばベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル等のモノ−またはジ−またはト
リフェニル（低級）アルキル基のようなＣ６−Ｃ１０ア
ル（低級）アルキル基；例えばトリメチルシリル、トリ
エチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブ
チルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル等の
トリ（低級）アルキルシリル基、例えばトリフェニルシ
リル等のトリ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールシリル基、トリ
ス［（Ｃ６−Ｃ１０）アル（低級）アルキル］シリル基
、その例として、例えばトリベンジルシリル等のトリス
［フェニル（低級）アルキル］シリル基等のようなトリ
置換シリル基；等のような常用のヒドロキシ保護基によ
ってヒドロキシ基が保護された前記ヒドロキシ（低級）
アルキル基が挙げられる。

【００３３】このような意味における「保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル基」のさらに好ましい例として
は、｛フェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４
）アルコキシ｝カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシカルボニルオキシ（
Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および｛トリ（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキルシリル｝オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げ
られ、最も好ましいものとしては１−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル基が挙げられる。

【００３４】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アル
キル基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例とし
てはＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられ、最も好ましいも
のとしてはメチル基が挙げられる。

【００３５】好適な「酸残基」としては、アジド、例え
ば塩素、臭素、フツ素または沃素のようなハロゲン等の
ような無機酸残基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、
トシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、アセトキシ等
のアシルオキシ基等のような有機酸残基が挙げられ、そ
れらの中でさらに好ましい例としてはハロゲンが挙げら
れ、最も好ましいものとしては塩素が挙げられる。

【００３６】好適な「脱離基」としては上記のような酸
残基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例として
は低級アルカノイルオキシ基が挙げられ、最も好ましい
ものとしてはアセトキシ基が挙げられる。

【００３７】好適な「イミノ保護基」としては、カルボ
ン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導さ
れた脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環アシル基
および芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシ
ル基のようなアシル基が挙げられる。

【００３８】脂肪族アシル基としては、飽和または不飽
和、非環式または環式のもの、その例として、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノ
イル等の低級アルカノイル基のようなアルカノイル基、
例えばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル
、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブ
チルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホ
ニル等の低級アルキルスルホニル基のようなアルキルス
ルホニル基、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル等のＮ−（低級）アルキルカル
バモイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基のようなアルコキシカルボニル基、例えばビニルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の低級アル
ケニルオキシカルボニル基のようなアルケニルオキシカ
ルボニル基、例えばアクリロイル、メタクリロイル、ク
ロトノイル等の低級アルケノイル基のようなアルケノイ
ル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタ
ンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロ（
低級）アルカンカルボニル基のようなシクロアルカンカ
ルボニル基等が挙げられる。

【００３９】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル等のアロイル基、例えばＮ
−フェニルカルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ
−ナフチルカルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル
基、例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンス
ルホニル基等が挙げられる。

【００４０】複素環アシル基としては、例えばフロイル
、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾ
リルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾ
リルカルボニル等の複素環カルボニル基等が挙げられる
。

【００４１】芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル
、フェニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノ
イル基のようなアラルカノイル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニ
ル（低級）アルコキシカルボニル基のようなアラルコキ
シカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキ
シプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカノイル基
のようなアリールオキシアルカノイル基等が挙げられる
。

【００４２】複素環基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチル
、フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリル
アセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピオ
ニル、チアジアゾリルプロピオニル等の複素環（低級）
アルカノイル基のような複素環アルカノイル基等が挙げ
られる。

【００４３】これらのアシル基はさらに、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル等の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、沃
素、フッ素のようなハロゲン、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ基、例えば
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低
級アルキルチオ基、ニトロ基、例えばメチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等の
低級アルキルアミノ基、例えばＮ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ等の保護された低級アルキルア
ミノ基等のような適当な置換基１個以上で置換されてい
てもよく、そのような置換基を有する好ましいアシル基
としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジ
クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロアルカノイル基、例えばクロロメ
トキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル基、例えば
ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキ
シカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル等の
ニトロ−（またはハロ−または低級アルコキシ−）アラ
ルコキシカルボニル基、例えばフルオロメチルスルホニ
ル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチル
スルホニル、トリクロロメチルスルホニル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル基
等が挙げられる。

【００４４】このような意味におるイミノ保護基のさら
に好ましい例としては、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基
、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル基および
フェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシカルボニル基が挙げられ、最も好ましいものとし
てはアセチル基およびアリルオキシカルボニル基が挙げ
られる。

【００４５】好適な「アミノ保護基」としては「イミノ
保護基」と同じものが挙げられ、そのような意味におけ
るアミノ保護基のさらに好ましい例としては、（Ｃ２−
Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル基およびフェニル（
またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカル
ボニル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはアリル
オキシカルボニル基が挙げられる。

【００４６】好適な「モノ（またはジ）（低級）アルキ
ルカルバモイル基」とは、メチルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、ブロピ
ルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、イソプロピ
ルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ペンチルカルバ
モイル、ヘキシルカルバモイル等のような前記のような
直鎖または分枝鎖低級アルキル基によって置換されたカ
ルバモイル基を意味し、それらの中でさらに好ましい例
としてはモノ（またはジ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカル
バモイル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはジメ
チルカルバモイル基が挙げられる。

【００４７】好適な「カルバモイル（低級）アルキル基
」としては低級アルキル基がカルバモイル基で置換され
た前記低級アルキル基が挙げられ、それらの中でさらに
好ましい例としてはカルバモイル（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはカルバモイ
ルメチル基が挙げられる。

【００４８】好適な「モノ（またはジ）（低級）アルキ
ルカルバモイル（低級）アルキル基」とは、窒素原子が
前記のような低級アルキル基で置換された上記カルバモ
イル（低級）アルキル基を意味し、それらの中でさらに
好ましい例としてはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモ
イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最も好まし
いものとしてはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基
が挙げられる。

【００４９】好適な「ピリジル（低級）アルキル基」と
しては、低級アルキル基がピリジンで置換されている前
記低級アルキル基が挙げられ、それらの中でさらに好ま
しい例としてはピリジル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙
げられ、最も好ましいものとしてはピリジン−３−イル
メチル基が挙げられる。

【００５０】「それぞれの環の炭素原子が低級アルキル
基、ピリジル（低級）アルキル基、カルバモイル基、モ
ノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル基、カル
バモイル（低級）アルキル基またはモノ（またはジ）（
低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基で置換
されていてもよくかつそれぞれの環の窒素原子が低級ア
ルカンイミドイル基、Ｎ−（低級）アルキル（低級）ア
ルカンイミドイル基またはイミノ保護基で置換されてい
てもよいイミダゾリニル基、アゼチジニル基またはピロ
リジニル基」の好ましい例としては、

【００５１】−例
えば２−イミダゾリン−１（または４）−イル等のイミ
ダゾリニル基；

【００５２】−例えば２−メチル−２−イミダゾリン−
１（または４）−イル等の２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
−２−イミダゾリニル基等のような低級アルキルイミダ
ゾリニル基；

【００５３】−例えば２−カルバモイルメチル−２−イ
ミダゾリン−１（または４）−イル等の２−カルバモイ
ル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−２−イミダゾリニル基等の
ような［カルバモイル（低級）アルキル］イミダゾリニ
ル基；

【００５４】−例えば２−カルバモイルメチル−１（ま
たは３）−アセチル−２−イミダゾリン−４−イル等の
Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル−［カルバモイル（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル］イミダゾリニル基等のようなＮ−
アシル−［カルバモイル（低級）アルキル］イミダゾリ
ニル基；

【００５５】−例えば２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチル）−２−イミダゾリン−４−イル等の２−［
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル］−２−イミダゾリニル基等のような
［Ｎ，Ｎージ（低級）アルキルカルバモイル（低級）ア
ルキル］イミダゾリニル基；

【００５６】−例えば２−（３−ピリジルメチル）−２
−イミダゾリン−１（または４）−イル等の２−｛３−
ピリジル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝−２−イミダゾリニ
ル基等のような［ピリジル（低級）アルキル］イミダゾ
リニル基；

【００５７】−例えば塩化２−（１−ピリジニオプロピ
ル）イミダゾリル−４−イル等のハロゲン［１−ピリジ
ニオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］イミダゾリニル基等のハ
ロゲン化［１−ピリジニオ（低級）アルキル］イミダゾ
リニル基； −例えばアゼチジン−３−イル等のアゼチジニル基；

【
００５８】−例えば１−ホルムイミドイルアゼチジン−
３−イル等の１−（低級）アルカンイミドイルアゼチジ
ニル基；

【００５９】−例えばピロリジン−２−イル等のピロリ
ジニル基；

【００６０】−例えば１−ホルムイミドイルピロリジン
−２−イル等の１−（低級）アルカンイミドイルピロリ
ジニル基；

【００６１】−例えば１−（Ｎ−メチルホルムイミドイ
ル）ピロリジン−２−イル等の１−［Ｎ−（低級）アル
キル（低級）アルカンイミドイル］ピロリジニル基；

【
００６２】−例えば２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イル等の［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルカルバモイル］ピロリジニル基；

【００６３】−
例えば１−ホルムイミドイル−２−（Ｎ，Ｎージメチル
カルバモイル）ピロリジン−４−イル等の１−（Ｃ１−
Ｃ４）アルカンイミドイル−２−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルカルバモイル］ピロリジニル基等のよう
な１−（低級）アルカンイミドイル−［Ｎ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルカルバモイル］ピロリジニル基等が挙げら
れる。

【００６４】好適な「低級アルキレン基」としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチ
ルエチレン、プロピレン等のような直鎖または分枝鎖ア
ルキレン基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例
としてはＣ１−Ｃ４アルキレン基が挙げられ、最も好ま
しいものとしてはメチレン基が挙げられる。

【００６５】Ｒ３の基の中で、この発明のイミダゾリニ
ル環については、下記平衡式で示されるような互変異性
体が存在することは容易に理解される。

【００６６】 （式中、Ｒ４は前と同じ意味）

【００６７】上記互変異性体はすべてこの発明の範囲内
に包含されるが、目的化合物および中間化合物の前記イ
ミダゾリニル環は、この発朋においてはその表現の一つ
によって示し、それに対応する命名法に従って命名する
。

【００６８】この発朋の目的化合物（Ｉ）の製造法を以
下詳細に説明する。

【００６９】（１）製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）または
Ｒ１に隣接するカルボニル基におけるその反応性誘導体
またはその塩類を環化することにより製造することがで
きる。

【００７０】化合物（ＩＩ）の好適な塩類としては化合
物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

【００７１】化合物（ＩＩ）の好適な反応性誘導体とし
ては、例えばトリエトキシホスホラニリデン化合物等の
、そのトリ（低級）アルコキシホスホラニリデン化合物
、例えばトリフェニルホスホラニリデン化合物等の、そ
のトリアリールホスホラニリデン化合物等が挙げられ、
これらはそれぞれ化合物（ＩＩ）を亜リン酸トリ（低級
）アルキルまたはトリアリールホスフィンとそれぞれ反
応させることにより製造することができる。

【００７２】この反応はジオキサン、ヘキサメチルホス
ホラミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン
等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒または
それらの混合物中で化合物（ＩＩ）を加熱することによ
り行うのが好ましい。

【００７３】こり反応はヒドロキノンの存在下に行うこ
ともできる。この反応の反応温度は特に限定されないが
、通常は加温下ないし加熱下に反応が行われる。

【００７４】（２）製造法２ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ａ）
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００７５】化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適
な塩類としては化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げら
れる。この反応は通常、加水分解、還元等のような常法
によって行われる。

【００７６】（ｉ）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが望ましい。 好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカ
リ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩等が挙げられる。

【００７７】好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。トリ
フルオロ酢酸を使用する酸性加水分解は通常、例えばフ
ェノール、アニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によっ
て加速される。

【００７８】この反応は通常、水、ジクロロメタン、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中
で行われる。液状の塩基または酸も溶媒として使用する
ことができる。反応温度は特に限定されず、通常冷却下
ないし加熱下に反応が行われる。

【００７９】（ｉｉ）還元 この脱離反応に適用できる還元法としては、その例とし
て、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属または塩化ク
ロム、酢酸クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸
、プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸と
の組合わせを使用する還元；および例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素
、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パ
ラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素等の
パラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、
ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、白金
海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白
金触媒等のような慣用の金属触媒の存在下における常用
の接触還元が挙げられる。

【００８０】接触還元を適用する場合には、中性付近の
条件で反応を行うのが望ましい。

【００８１】この反応は通常、水、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール等のアルコール、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、酢酸、例えばリン酸塩緩衝液、
酢酸塩緩衝液等の緩衝溶液等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われ
る。

【００８２】反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加温下に反応が行われる。

【００８３】カルボキシ保護基がアリル基である場合に
は、保護基はパラジウム化合物を使用する水素化分解に
よって脱保護することができる。

【００８４】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭
素、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）、ジ［１，２−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（
亜リン酸トリフェニル）パラジウム（０）、テトラキス
（亜リン酸トリエチル）パラジウム（０）のようなパラ
ジウム配位子錯体等が挙げられる。

【００８５】反応は例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニ
リン等のアミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２
−メチル−３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、
例えばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジ
ル等のシアノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸
アンモニウム、酢酸ナトリウム等の低級アルカン酸また
はその塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のような反
応系内で発生するアリル基の捕集剤の存在下に行うのが
望ましい。

【００８６】この反応は例えばブチルアミン、トリエチ
ルアミン等の低級アルキルアミン、ピリジン等のような
塩基の存在下に行うことができる。

【００８７】パラジウム配位子錯体をこの反応に使用す
る場合には、例えばトリフェニルホスフィン、亜リン酸
トリフェニル、亜リン酸トリエチル等の対応する配位子
の存在下に反応を行うのが望ましい。

【００８８】この反応は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる
。

【００８９】脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の
種類に従って選択することができる。

【００９０】（３）製造法３ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｃ）
またはその塩類をヒドロキシ保護基の脱難反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００９１】化合物（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の好適
な塩類としては化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げら
れる。

【００９２】この反応は通常、加水分解、還元等のよう
な常法によって行われる。

【００９３】加水分解および還元の方法ならびに例えば
反応温度、溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ
−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に
同じであり、従って前記説明を参照すればよい。

【００９４】ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキル
シリル基である場合には、この保護基の脱離も例えばフ
ッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化テトラ（低級
）アルキルアンモニウムの存在下に行うことができる。

【００９５】（４）製造法４ 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｅ）
またはその塩類をイミノ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。

【００９６】化合物（Ｉ−ｅ）の好適な塩類としては、
化合物（Ｉ）について挙げたような塩基との塩類が挙げ
られる。

【００９７】化合物（Ｉ−ｆ）の好適な塩類としては化
合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

【００９８】この反応は通常、加水分解、還元等のよう
な常法によって行われる。

【００９９】加水分解および還元の方法ならびに例えば
反応温度、溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ
−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応の説朋と実質的に
同じであり、従って前記説朋を参照すればよい。

【０１００】（５）製造法５ 化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｆ）
またはその塩類を化合物（ＩＩＩ）またはその塩類と反
応させることにより製造することができる。

【０１０１】化合物（Ｉ−ｇ）の好適な塩類としては、
化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

【０１０２】化合物（ＩＩＩ）の好適な塩類としては、
化合物（Ｉ）について述べたようなものと同じ酸付加塩
類が挙げられる。

【０１０３】この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、水、メタノール、エタノール、例えばリン酸
塩緩衝液等の緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさ
ない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。

【０１０４】この反応は製造法２の説明で挙げたような
有機塩基または無機塩基の存在下に行うことができる。

【０１０５】反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加温下に反応が行われる。

【０１０６】（６）製造法６ 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ−ａ
）またはその塩類を化合物（ＩＩＩ−ａ）と反応させる
ことにより製造することができる。

【０１０７】化合物（ＩＶ−ａ）の好適な塩類としては
、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

【０１０８】化合物（ＩＩＩ−ａ）の好適な塩類として
は、化合物（ＩＩＩ）の塩類と同じものが挙げられる。

【０１０９】方法および例えば反応温度、溶媒等の反応
条件は実質的に製造法５と同じであり、従って前記説明
を参照すればよい。 （７）製造法７ 化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｆ）また
はその塩にイミノ保護基を導入することにより製造でき
る。この反応で使用される好適な導入剤としては、カル
ボン酸、炭酸、スルホン酸およびこれらの反応性誘導体
（例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、
活性化エステル等）のような、前記アシル基を導入する
ことができる慣用のアシル化剤が挙げられる。この反応
は、アルカリ金属（例えば、リチウム，ナトリウム，カ
リウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等
）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム
等）、アルカリ土類金属水素化物（例えば、水素化カル
シウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（
例えば、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等）、アルカリ
金属重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリ
ウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド等）、アルカリ金属アルカン酸（例えば、酢
酸ナトリウム等）、トリアルキルアミン（例えば、トリ
メチルアミン等）、ピリジン化合物（例えば、ピリジン
，ルチジン，ピコリン，４−ジメチルアミノピリジン等
）、キノリン等の有機または無機塩基の存在下に行うこ
とができる。この反応中、イミノ保護基の導入剤が遊離
形または塩の形で使用される場合、反応は、カルボジイ
ミド化合物［例えば、Ｎ，Ｎ′，−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ′
−ジエチルカルボジイミド，Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等］、ケテンイミン化合
物［例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニルビス（２−メチルイ
ミダゾール），ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン，ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン等］、オレフィニックまたはアセチレニックエーテ
ル化合物（例えば、エトキシアセチレン、β−クロロビ
ニルエチレンエーテル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール誘導体のスルホン酸エステル［例えば、１−（４
−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール等］、亜燐酸トリアルキルまた
はトリフェニルホスフィンと四塩化炭素、二硫化塩また
はジアゼンジカルボン酸塩との組合せ（例えば、ジアゼ
ンジカルボン酸ジエチル等）、燐化合物（例えば、ポリ
燐酸エチル，ポリ燐酸イソプロピル，塩化ホスホリル，
三塩化燐等）、塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ−エ
チルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フェ
ニルイソキサゾリウム−３−スルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルホルムアミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド等）等のアミド化合物と塩化チオニル，塩化ホ
スホリル，ホスゲン等のハロゲン化合物との反応により
調整される試薬（所謂「ビルスマイヤー試薬」）のよう
な縮合剤の存在下に行うことが好ましい。反応は通常、
水、アセトン、塩化メチレン、アルコール（例えば、メ
タノール，エタノール等），テトラヒドロフラン，ピリ
ジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒またはこれらの混合物中で行わ
れるが、イミノ導入剤が、液体である場合には、この導
入剤を溶媒として使用することもできる。反応温度は特
に限定されず、反応は通常、冷却ないしは加熱下に行わ
れる。

【０１１０】新規原料化合物（ＩＩ）および（ＩＶ−ａ
）またはその塩類の製造法を以下詳細に説明する。

【０１１１】（Ａ）方法Ａ 化合物（ＶＩＩ）またはその塩類は、化合物（Ｖ）を化
合物（ＶＩ）またはその塩類と反応させることにより製
造することができる。

【０１１２】化合物（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の好適な
塩類としては、化合物（Ｉ）について述べたようなもの
と同じ酸付加塩が挙げられる。

【０１１３】化合物（ＶＩ）またはその塩類は、既知化
合物から常法またはこの明細書の製造例に記載した方法
によって製造することができる。

【０１１４】この反応は無機塩基、その例として、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例え
ば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例
えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド
、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等
のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；有機
塩基塩、その例として、例えばトリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等の
ような塩基の存在下に行うことができる。

【０１１５】この反応はエノール化剤の存在下に行うの
が望ましい。好適なエノール化剤としては、トリハロ（
低級）アルカンスルホン酸トリ（低級）アルキルシリル
、好ましくは例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリ
メチルシリル等のトリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルカンスル
ホン酸トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリル、ハロゲンを
有していてもよい低級アルキルスルホン酸第一スズ、好
ましくは例えばトリフルオロメタンスルホン酸第一スズ
等のポリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸第一ス
ズのようなスズ化合物等が挙げられる。

【０１１６】この反応は通常、水、ジクロロメタン、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中
で行われる。液状の塩基も溶媒として使用することがで
きる。

【０１１７】反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加温下に反応が行われる。

【０１１８】（Ｂ）方法Ｂ 化合物（ＩＩ）またはその塩類は、化合物（ＶＩＩ）ま
たはその塩類を化合物（ＶＩＩ）と反応させることによ
り製造することができる。

【０１１９】この反応は通常、水、ジクロロメタン、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。

【０１２０】反応温度は特に限定されないが、通常は加
温下ないし加熱下に反応が行われる。

【０１２１】（Ｃ）方法Ｃ 化合物（Ｘ）またはその塩類は、化合物（Ｖ）を化合物
（ＩＸ）と反応させることにより製造することができる
。

【０１２２】化合物（Ｘ）の好適な塩類としては化合物
（ＶＩＩ）の塩類と同じものが挙げられる。方法および
例えば反応温度、溶媒等の反応条件ほ方法Ａと実質的に
同じであり、従って前記説明を参照すればよい。

【０１２３】（Ｄ）方法Ｄ 化合物（ＩＶ）またはその塩類は、化合物（Ｘ）または
その塩類を化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより
製造することができる。

【０１２４】化合物（ＩＶ）の好適な塩類としては、化
合物（ＩＶ−ａ）の塩類と同じものが挙げられる。

【０１２５】方法および例えば反応温度、溶媒等の反応
条件は方法Ｂと実質的に同じであり、従って前記説明を
参照すればよい。

【０１２６】上記製造法に従って得られる目的化合物は
、例えば抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラ
フィー等の常法によって単離、精製することができる。

【０１２７】

【作用】この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として
許容されるその塩類は新規であり、強い抗菌作用を発揮
して、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病
原菌の生育を阻止し、さらにデヒドロペプチダーゼに対
して非常に安定で、高い尿中排出を示し、従って種々の
感染症治療に非常に有効である。

【０１２８】

【発明の効果】こゝに、目的化合物（Ｉ）の有用性を示
すために、この発明の化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗
菌作用についての試験結果を以下に示す。

【０１２９】管内抗菌作用 試験法 管内抗菌作用を下記寒天板倍々希釈法により測定した。

【０１３０】試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス
中一夜培養してその一白金耳（生菌数１０６個／ｍｌ）
を、各濃度段階の試験化合物を含むハート・インフュー
ジョン寒天（ＨＩ寒天）に画線し、３７℃、２０時間イ
ンキュ−ベート後に最小阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍ
ｌで表わした。

【０１３１】試験化合物 化合物Ａ（実施例２の化合物）

【０１３２】試験結果

【０１３３】治療用として投与するために、この発明の
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類
は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機
もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬と
して許容される担体と混合して前記化合物を有効成分と
して含有する常用の医薬製剤の形として使用される。医
薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状で
あっても、溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、レ
モネード等のような液状であってもよい。

【０１３４】必要に応じて上記製剤中に、助剤、安定剤
、湿潤剤およびその他、乳糖、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、白土、しょ糖、トウモロコシデンプ
ン、タルク、ゼラチン、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸
、フマル酸等の通常使用される添加剤が含まれていても
よい。

【０１３５】化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および
条件、疾患の種類、適用すべき化合物（Ｉ）の種類によ
って変化するが、一般的には１日当り１ｍｇと約４００
０ｍｇとの間の量またはそれ以上を患者に投与してもよ
い。この発明の目的化合物（Ｉ）は平均１回投与量約１
ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、
５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇを病原菌感染
症治療に使用すればよい。

【０１３６】以下製造例、実施例に従ってこの発明をさ
らに詳細に説明する。

【０１３７】製造例１−１）Ｌ−アスパラギン酸（７８
１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｌ）と水（４ｌ）
との混合物中懸濁液に、クロロギ酸アリル（６８５ｍｌ
）のテトラヒドロフラン（０．３ｌ）溶液を、水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ１０付近に調整しながら２０℃で
滴下する。１０゜Ｃで３０分間撹拌後、混合物に塩化ナ
トリウムを加え、水層を分取する。塩酸でｐＨ１．５付
近に調整後、混合物を酢酸エチル（６ｌ）で抽出する。 有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去して、Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸（１６９０ｇ）を得る。ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，δ）：２．４８−２．７８（２Ｈ，ｍ），３
．３８（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），４．２５−４．３８（１
Ｈ，ｍ），４．３８−４．４９（２Ｈ，ｍ），５．１０
−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．７９−６．００（１Ｈ，
ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．６（
２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０１３８】製造例１−２）Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸（２．０ｇ）のエタノール（２
０ｍｌ）溶液に硫酸（０．１５ｍｌ）を加え、混合物を
１００℃に１．５時間加熱する。常温に冷却後、混合物
にトリエチルアミン（０．９ｍｌ）を加え、溶媒を留去
する。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に取り、順次１Ｎ
塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を留去して、Ｎ−
アリルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ジエチル
（２．２８ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：３３５０，１７１０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）
，１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．７６−３．
０８（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２８（４Ｈ，ｍ），
４．５７−４．６５（３Ｈ，ｍ），５．１８−５．３８
（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｍ），５．８８−６．
００（１Ｈ，ｍ）

【０１３９】製造例１−３）Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸ジエチル（１００ｇ）のエタノ
ール（０．６ｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３
１．９ｇ）を少量ずつ２℃で加える。２℃で３．５時間
攪拌後、混合物を酢酸エチル（１．８ｌ）で希釈し、食
塩水（２．５ｌ、０．６ｌで２回）洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得る残渣をシリカゲ
ル（０．５ｌ）を使用するクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（１：９−６：４、
ｖ／ｖ）で溶出して、（３Ｓ）−３−アリルオキシカル
ボニルアミノ−４−ヒドロキシブタン酸エチル（５０．
５ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：３３２０，１７１０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７８（１Ｈ
，ｂｒ　　ｓ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３
．８０−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．３５−４．６８（
２Ｈ，ｍ），５．０５−５．４２（２Ｈ，ｍ），５．４
２−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．６５−６．１５（１Ｈ
，ｍ）

【０１４０】製造例１−４）（３Ｓ）−３−アリルオキ
シカルボニルアミノ−４−ヒドロキシブタン酸エチル（
１２．８ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）溶液に、
トリエチルアミン（８．５０ｍｌ）および塩化メタンス
ルホニル（４．５０ｍｌ）を−２０℃で加える。０℃で
１０分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ
）で希釈し、順次１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して、（３Ｓ）−３−アリルオキシカルボニ
ルアミノ−４−メタンスルホニルオキシブタン酸エチル
（１７．１２ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０
３（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．４４（５Ｈ，ｍ），４
．４４−４．６２（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．６０（
３Ｈ，ｍ），５．７８−６．０２（１Ｈ，ｍ）

【０１４
１】製造例１−５）（３Ｓ）−３−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシブタン酸エチ
ル（１７．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
００ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（４．４２ｇ）およ
びアジ化ナトリウム（５．３８ｇ）を加える。 ８０℃に２．５時間加熱後、反応混合物を酢酸エチル（
４００ｍｌ）で希釈し、順次水（２００ｍｌ）で４回お
よび食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して（３Ｓ）−３−アリルオキシカルボニル
アミノ−４−アジドブタン酸エチル（１５．４７ｇ）を
得る。 ＩＲ（ニート）：３３２０，２１００，１７２０ｃｍ−
１

【０１４２】製造例１−６）（３Ｓ）−３−アリルオキ
シカルボニルアミノ−４−アジドブタン酸エチル（１５
．４ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液にトリ
フェニルホスフィン（１７．３４ｇ）を加える。常温で
５時間攪拌後、混合物に水酸化アンモニウム水溶液（２
８％、７．５ｍｌ）を加える。常温で１２時間撹拌後、
混合物の溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合物中に加える。 混合物にクロロギ酸アリル（６．４ｍｌ）を５℃で、炭
酸ナトリウム水溶液でｐＨ１０付近に調整しながら滴下
する。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し
、順次水、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して得る残渣をシリカゲル（１５０ｍｌ）を
使用するクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混液（５：９５−３０：７０、ｖ／ｖ）で
溶出して、（３Ｓ）−３，４−ビス（アリルオキシカル
ボニルアミノ）ブタン酸エチル（５．１３ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３１０，１７３０，１６８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），２・５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８５−４．３３（３
Ｈ，ｍ），４．３５−４．７０（４Ｈ，ｍ），５．００
−６．２０（８Ｈ，ｍ）

【０１４３】製造例１−７）（３Ｓ）−３，４−ビス（
アリルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸エチル（５７
．８７ｇ）のエタノール（４６０ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸
化カリウム水溶液（１１０ｍｌ）を加える。常温で３時
間撹拌後、混合物に酢酸（１２．０ｍｌ）を加え、混合
物を酢酸エチル（１ｌ）と水（０．８ｌ）とで希釈する
。水層を分取して１０℃に冷却し、酢酸エチル（１ｌ）
で希釈する。６Ｎ塩酸でｐＨ１．５付近に調整後、有機
層を分取して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して、（３Ｓ）−３，４−ビス（アリ
ルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６３．９７ｇ）
を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０５−２．３０（
２Ｈ，ｍ），２．８５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６
８−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．６０（４Ｈ
，ｍ），５．００−５．２０（４Ｈ，ｍ），５．７８−
６．０２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（２Ｈ，ｍ
），１２．１（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０１４４】製造例１−８）（３Ｓ）−３，４−ビス（
アリルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６３．９５
ｇ）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）中懸濁液に順次メ
ルドラム酸（２７．８５ｇ）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（３９．８６ｇ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（２５．１８ｇ）を５℃で加える。常温で１２時
間攪拌後、混合物を順次１Ｎ塩酸（２２０ｍｌ）、冷水
（２００ｍｌ）および食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、
溶媒を留去する。残渣を酢酸（２５０ｍｌ）および水（
２５０ｍｌ）の混合物中に取り、混合物を１時間加熱還
流する。溶媒を留去して得る残渣を酢酸エチルに溶解し
、順次炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得る
残渣をジイソプロピルエーテル中に加える。生成する沈
殿を濾取、真空乾燥して、（４Ｓ）−４，５−ビス（ア
リルオキシカルボニルアミノ）ペンタン−２−オン（３
１．０ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３１０，１７１０，１６８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２
．４５−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（
２Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５
０−４．６０（４Ｈ，ｍ），５．１０−５．３６（５Ｈ
，ｍ），５．５０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．８０−
６．０２（２Ｈ，ｍ）

【０１４５】製造例１−９）（４Ｓ）−４，５−ビス（
アリルオキシカルボニルアミノ）ペンタン−２−オン（
２９．６７ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に
、Ｎ−エチルピペリジン（４３．０ｍｌ）およびトリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６０．５ｍ
ｌ）を−１０℃で加え、この混合物を常温で２．５時間
攪拌する。（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（
１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル
］−２−オキソアゼチジン（４４．９９ｇ）のジクロロ
メタン（２７０ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチルピペリジン（
２１．５ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリル（３０．３ｍｌ）を−１０℃で加え、こ
の混合物を０℃で１時間攪拌する。後者の溶液と臭化亜
鉛（９４．４ｇ）との混合物に前者の溶液を０℃で加え
、この混合物を常温で３時間攪拌する。反応混合物を酢
酸エチル（１．５ｌ）と水（１．５ｌ）との混合物で希
釈する。６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整後、混合物を常温でさ
らに１時間攪拌する。有機層を分取して水洗し、水（１
．５ｌ）で希釈する。炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ
７に調整後、有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して得る残渣をシリカゲル（
１．８ｌ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサンと酢酸エチルとの混液（１：９−９：１、ｖ／
ｖ）で溶出して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４Ｓ）−４
，５−ビス（アリルオキシカルボニルアミノ）−２−オ
キソペンチル］−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（
１７．１２ｇ）を得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４３０，１７６０，１７２０
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０７（６Ｈ，ｓ），０
．８７（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
），２．５０−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．２０−３．
４１（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．２１（３Ｈ，ｍ），
４．４９−４．５７（４Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０
（５Ｈ，ｍ），５．６０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．
８０−６．００（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ　
　ｓ）

【０１４６】製造例１−１０）（３Ｓ，４Ｒ）−４−［
（４Ｓ）−４，５−ビス（アリルオキシカルボニルアミ
ノ）−２−オキソペンチル］−３−［（１Ｒ）−１−第
三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ
アゼチジン（１６．８８ｇ）およびトリエチルアミン（
９．２ｍｌ）のジクロロメタン（１４０ｍｌ）溶液に塩
化アリルオキサリル（６．５ｍｌ）を−２０℃で加え、
この混合物を−２０℃で３０分間攪拌する。反応混合物
を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）との混
合物中に加える。有機層を分取して順次水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して得る残渣を亜リン酸トリ
エチル（１９．８ｍｌ）に溶解する。混合物を窒素雰囲
気中９Ｏ℃に２時間加熱し、この混合物にヒドロキノン
（５．４５ｇ）とトルエン（１７０ｍｌ）を加え、この
混合物をさらに４．５時間加熱還流する。常温に冷却後
、反応混合物を順次１０％炭酸ナトリウム水溶液（８０
ｍｌで５回）、冷水（８０ｍｌで２回）および食塩水（
８０ｍｌで２回）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去して得る残渣をシリカゲル（３２０ｍｌ）
を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液（１：９−３：７、ｖ／ｖ）で溶出
して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２，３−ビス
（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−［
（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１９．５６ｇ
）を得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４３０，１７７０，１７２０
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０８（６Ｈ，ｓ），０
．９０（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
），１．８０−４．３５（１０Ｈ，ｍ），４．３５−４
．８２（６Ｈ，ｍ），４．９５−５．６０（８Ｈ，ｍ）
，５．６０−６．１５（３Ｈ，ｍ）

【０１４７】製造例
１−１１）（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２，３−
ビス（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−６
−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１９．５
６ｇ）および酢酸（３．９７ｍｌ）のテトラヒドロフラ
ン（７０ｍｌ）溶液に７０％フッ化テトラブチルアンモ
ニウム水溶液（２５．９ｇ）を加える。常温で１５時間
放置後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌで希釈し
、順次水（２００ｍｌで４回）および食塩水で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して得る残渣をシリカゲル（３００ｍｌ）を
使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混液（２：８−１０：０、ｖ／ｖ）で溶出
して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２，３−ビス
（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−［
（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリル（４．５２ｇ）を得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３６００，３４２０，１７７０
，１７２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．００−４．１５（１１Ｈ，ｍ），４．１
８−４．８２（６Ｈ，ｍ），５．１０−５．５５（８Ｈ
，ｍ），５．８５−６．１０（３Ｈ，ｍ）

【０１４８】
製造例２−１）製造例１−１）と実質的に同様にして、
Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸を収
率８２．０％で得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．４８−２．７８（
２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），４．２５
−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４９（２Ｈ，
ｍ），５．１０−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．７９−６
．００（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
），１２．６（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０１４９】製造例２−２）製造例１−２）と実質的に
同様にして、Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−アスパ
ラギン酸ジエチルを収率８９．１％で得る。 ＩＲ（ニート）：３３５０，１７１０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）
，１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．７６−３．
０８（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２８（４Ｈ，ｍ），
４．５７−４．６５（３Ｈ，ｍ），５．１８−５．３８
（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｍ），５．８８−６．
００（１Ｈ，ｍ）

【０１５０】製造例２−３）製造例１−３）と実質的に
同様にして、（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルア
ミノ−４−ヒドロキシブタン酸エチルを収率４６．８％
で得る。 ＩＲ（ニート）：３３２０，１７１０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７８（１Ｈ
，ｂｒ　　ｓ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３
．８０−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．３５−４．６８（
２Ｈ，ｍ），５．０５−５・４２（２Ｈ，ｍ），５．４
２−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．６５−６．１５（１Ｈ
，ｍ）

【０１５１】製造例２−４）製造例１−４）と実質的に
同様にして、（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルア
ミノ−４−メタンスルホニルオキシブタン酸エチルを定
量的に得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０
３（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．４４（５Ｈ，ｍ），４
．４４−４．６２（２Ｈ，ｍ），５，１５−５．６０（
３Ｈ，ｍ），５．７８−６．０２（１Ｈ，ｍ）

【０１５
２】製造例２−５）製造例１−５）と実質的に同様にし
て、（３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−４
−アジドブタン酸エチルを得る。 ＩＲ（ニート）：３３２０，２１００，１７２０ｃｍ−
１

【０１５３】製造例２−６）製造例１−６）と実質的に
同様にして、（３Ｒ）−３，４−ビス（アリルオキシカ
ルボニルアミノ）ブタン酸エチルを、（３Ｒ）−３−ア
リルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシブタン酸
エチルを基準に計算して収率５５．９％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３１０，１７３０，１６８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８５−４．３３（３
Ｈ，ｍ），４．３５−４．７０（４Ｈ，ｍ），５．００
−６．２０（８Ｈ，ｍ）

【０１５４】製造例２−７）製造例１−７）と実質的に
同様にして、（３Ｒ）−３，４−ビス（アリルオキシカ
ルボニルアミノ）ブタン酸を収率９５．６％で得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０５−２．３０（
２Ｈ，ｍ），２．８５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６
８−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．６０（４Ｈ
，ｍ），５．００−５．２０（４Ｈ，ｍ），５．７８−
６．０２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（２Ｈ，ｍ
），１２．１（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０１５５】製造例２−８）製造例１−８）と実質的に
同様にして、（４Ｒ）−４，５−ビス（アリルオキシカ
ルボニルアミノ）ペンタン−２−オンを収率７２．９％
で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３１０，１７１０，１６８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２
．４５−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（
２Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５
０−４．６０（４Ｈ，ｍ），５．１０−５．３６（５Ｈ
，ｍ），５．５０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．８０−
６．０２（２Ｈ，ｍ）

【０１５６】製造例２−９）製造例１−９）と実質的に
同じ方法で、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４Ｒ）−４，５
−ビス（アリルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ
ペンチル］−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンを収率
３９．４％で得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４１０，１７６０，１７２０
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０７（６Ｈ，ｓ），０
．８９（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
），２．５０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９０−４．２５（３Ｈ，ｍ）
，４．５０−４．６０（４Ｈ，ｍ），５．１０−５．４
０（５Ｈ，ｍ），５．５０−５．７０（１Ｈ，ｍ），５
．８０−６．００（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ
　　ｓ）

【０１５７】製造例２−１０）製造例１−１０）と実質
的に同じ方法で、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２
，３−ビス（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピル
］−６−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収
率７７．９％で得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４３０，１７７０，１７２０
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），０
．８９（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
），１．７０−４．３０（１０Ｈ，ｍ），４．３０−４
．９０（６Ｈ，ｍ），４．９５−５．６０（８Ｈ，ｍ）
，５．６０−６．１２（３Ｈ，ｍ）

【０１５８】製造例
２−１１）製造例１−１１）と実質的に同じ方法で、（
５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２，３−ビス（アリル
オキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソー１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アリルを収率５６．５％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３４１０，３３２０，１７６０，
１７００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．００−４．１５（１１Ｈ，ｍ），４．１
５−４．８２（６Ｈ，ｍ），５．００−５．５５（８Ｈ
，ｍ），５．８５−６．１０（３Ｈ，ｍ）

【０１５９】
製造例３−１）１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロ
パン（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）と
水（１００ｍｌ）との混合物溶液に、トリエチルアミン
（３４ｍｌ）およびジ第三級ブチルジカルボネート（５
１ｇ）を加える。常温で１２時間撹拌後、反応混合物を
酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）とで希釈
する。有機層を順次１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶
液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去して得る残渣を酢酸エチル（３５０ｍｌ）
中に加える。この溶液にトリエチルアミン（３９ｍｌ）
および塩化メタンスルホニル（１０．３ｍｌ）を０℃で
加える。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を水、１Ｎ
塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得る結
晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、１，３−ビス（
第三級ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−メタンス
ルホニルオキシプロパン（３４ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：　　３４６０，３４００，１７０
０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４（１８Ｈ，ｓ），
３．０９（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．６０（４Ｈ，ｍ
），４．６０−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．
４０（２Ｈ，ｍ）

【０１６０】製造例３−２）１，３−ビス（第三級ブチ
ルオキシカルボニルアミノ）−２−メタンスルホニルオ
キシプロパン（５８．４ｇ）のジメチルスルホキシド（
４７５ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム（３１ｇ）を加
え、混合物を９０゜Ｃに３時間加熱する。常温に冷却後
、混合物を酢酸エチル（１．５ｌ）と水（１．５ｌ）と
で希釈する。有機層を順次水および食塩水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、３，４−
ビス（第三級ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチロニ
トリル（２６．５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３７０，２２６０，１６８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４（１８Ｈ，ｓ），
２．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２０−３．４
４（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９８（１Ｈ，ｍ），５
．００（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ　
　ｓ）

【０１６１】製造例３−３）３，４−ビス（第三級ブチ
ルオキシカルボニルアミノ）ブチロニトリル（２．０ｇ
）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に硫酸（５ｍｌ）を加
え、この混合物を１００゜Ｃに５時間加熱する。常温に
冷却後、反応混合物を氷と水との混合物（３０ｇ）中に
注ぎ、これにテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加える
。溶液にクロロギ酸アリル（１．５ｍｌ）を、炭酸カリ
ウム水溶液でｐＨ９付近に調整しながら０℃で加える。 反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、食塩
水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得る残渣をシリカゲル（６０ｍｌ）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの
混液（９５：５−６：４、ｖ／ｖ）で溶出して、３，４
−ビス（アリルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸メチ
ル（１．９０ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７
０（３Ｈ，ｓ），３．８５−４．３５（１Ｈ，ｍ），４
．４０−４．７０（４Ｈ，ｍ），５．０３−５．６０（
５Ｈ，ｍ），５．６０−６．２０（３Ｈ，ｍ）

【０１６
２】製造例３−４）製造例１−７）と実質的に同じ方法
で、３，４−ビス（アリルオキシカルボニルアミノ）ブ
タン酸を収率９６．７％で得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０５−２．３０（
２Ｈ，ｍ），２．８５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６
８−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．６０（４Ｈ
，ｍ），５．００−５．２０（４Ｈ，ｍ），５．７８−
６．０２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（２Ｈ，ｍ
），１２．１（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０１６３】製造例３−５）製造例１−８）と実質的に
同様にして、４，５−ビス（アリルオキシカルボニルア
ミノ）ペンタン−２−オンを収率５４．７％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３１０，１７１０，１６８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２
．４５−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（
２Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５
０−４．６０（４Ｈ，ｍ），５．１０−５．３６（５Ｈ
，ｍ），５．５０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．８０−
６．０２（２Ｈ，ｍ）

【０１６４】製造例３−６）製造例１−９）と実質的に
同じ方法で、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４，５−ビス（ア
リルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソペンチル］
−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル］−２−オキソアゼチジンを収率３１．０％
で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０７（６Ｈ，ｓ），０
．８７（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
），２．４０−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．１７−３．
４６（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．２５（３Ｈ，ｍ），
４．４９−４．５７（４Ｈ，ｍ），５．０５−５．４０
（５Ｈ，ｍ），５．４０−６．２０（３Ｈ，ｍ），６．
４０（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０１６５】製造例３−７）製造例１−１０）と実質的
に同じ方法で、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，３−ビス（
アリルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−［（
１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル
］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸アリルを定量的に得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４３０，１７７０，１７２０
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），０
．８９（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
），１．７０−４．３０（１０Ｈ，ｍ），４．３０−４
．９０（６Ｈ，ｍ），４．９５−５．６０（８Ｈ，ｍ）
，５．６０−６．１２（３Ｈ，ｍ）

【０１６６】製造例
３−８）製造例１−１１）と実質的に同じ方法で、（５
Ｒ，６Ｓ）−３−［２，３−ビス（アリルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２
．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率
６７．１％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．００−４．３５（１１Ｈ，ｍ），４．３
５−４．８２（６Ｈ，ｍ），５．００−５．６０（８Ｈ
，ｍ），５．８５−６．２０（３Ｈ，ｍ）

【０１６７】
製造例４−１）製造例１−１）と実質的に同じ方法で、
Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ酢酸（９．３３ｇ）か
ら、Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオ
キシカルボニルアミノエチル）アミノ酢酸を収率８０．
９％で得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４４０，３３００−２２００
，１７１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．２０−３．６５（４Ｈ
，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．７５（
４Ｈ，ｍ），５．１０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．６
０−６．３０（３Ｈ，ｍ）

【０１６８】製造例４−２）製造例１−８）と実質的に
同じ方法で、３−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−
（２−アリルオキシカルボニルアミノエチル）アミノ］
プロパン−２−オンを収率８１．６％で得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４３０，１７００ｃｍ−１Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１７（３Ｈ，ｓ），３．
１３−３．５７（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），
４．４０−４．６５（４Ｈ，ｍ），５．００−５．６０
（５Ｈ，ｍ），５．６０−６．１４（２Ｈ，ｍ）

【０１６９】製造例４−３）３−［Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ−（２−アリルオキシカルボニルアミノエ
チル）アミノ］プロパン−２−オン（１１．４０ｇ）の
ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミ
ン（１２．３ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリル（１５．５ｍｌ）を−１０゜Ｃで加
え、この混合物を０゜Ｃで１時間撹拌する。（３Ｒ，４
Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチ
ジン（１１．５４ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶
液に、トリエチルアミン（５．６ｍｌ）およびトリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリル（７．７６ｍｌ
）を−１０゜Ｃで加え、この混合物を０℃で１時間攪拌
する。後者の溶液に前者の溶液およびトリフルオロメタ
ンスルホン酸トリメチルシリル（３．８ｍｌ）を０℃で
加え、この混合物を０℃で２時間攪拌する。反応混合物
を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とで希
釈する。６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整後、混合物を常温で１
時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調
整後、有機相を分取して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して得る残渣をシリカゲル
（６００ｍｌ）を使用するクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（７：３−０：１０
、ｖ／ｖ）で溶出して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［３−｛
Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオキシ
カルボニルアミノエチル）アミノ｝−２−オキソプロピ
ル］−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（１１．８ｇ
）を得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４００，１７６０，１７２０
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０９（６Ｈ，ｓ），０
．８９（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
），２．５５−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．
６０（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．３５（４Ｈ，ｍ），
４．３５−４．６７（４Ｈ，ｍ），５．００−５．５０
（５Ｈ，ｍ），５．５５−６．２５（２Ｈ，ｍ），６．
３０（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０１７０】製造例４−４）製造例１−１０）と実質的
に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−Ｎ−（２−アリルオキシカルボニルアミ
ノエチル）アミノメチル］−６−［（１Ｒ）−１−第三
級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリルを収率８０．２％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），０
．８７（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．０３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３．１７−３．４２（４
Ｈ，ｍ），３．８８−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３０
−４．７０（８Ｈ，ｍ），４．７０−５．５０（７Ｈ，
ｍ），５．５５−６．１０（３Ｈ，ｍ）

【０１７１】製
造例４−５）製造例１−１１）と実質的に同じ方法で、
（５Ｒ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−
Ｎ−（２−アリルオキシカルボニルアミノエチル）アミ
ノメチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリルを収率６２．１％で得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．１
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３．２６−３．５
０（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．４０（２Ｈ，ｍ），４
．４０−４．８３（８Ｈ，ｍ），４．８３−５．６０（
７Ｈ，ｍ），５．６６−６．２２（３Ｈ，ｍ）

【０１７
２】製造例５ ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）のテトラヒド
ロフラン溶液（０．０１３５モル）に（５Ｓ）−８−オ
キソ−２−フェニル−１−アザ−３−オキサビシクロ［
３．３．０］オクタン（２．５ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気中−７８℃で加える。 混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、臭化アリル（１．
３ｍｌ）を反応混合物に−７８゜Ｃで加える。反応温度
を３０分間かけて−２０゜Ｃに上昇せしめて溶液を氷水
中に注ぎ、塩化ナトリウムを加えて水相を飽和せしめる
。有機相を分取して水相を酢酸エチルで抽出する。有機
相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残
渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（４：１−２：１、
ｖ／ｖ）で溶出して（５Ｓ，７Ｓ）−７−アリル−８−
オキソ−２−フェニル−１−アザ−３−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン（１．１ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：１７００，１６４０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：２．０−３．０（５Ｈ，ｍ），３．
４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９−４．４（２Ｈ
，ｍ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），５．７−６．０
（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４
（５Ｈ，ｍ）溶出を続けて、（５Ｓ，７Ｒ）−７−アリ
ル−８−オキソ−２−フェニル−１−アザ−３−オキサ
ビシクロ［３．３．０］オクタン（１．３ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：１７００，１６４０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．４−１．８（１Ｈ，ｍ），２．
０−３．０（５Ｈ，ｍ），３．３−３．６（１Ｈ，ｍ）
，４．０−４．３（２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（２Ｈ
，ｍ），５．６−５．９（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ
，ｓ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）

【０１７３】製造
例６−１）（５Ｓ，７Ｓ）−７−アリル−２−フェニル
−８−オキソ−１−アザ−３−オキサビシクロ［３．３
．０］オクタン（１１．８ｇ）のジクロロメタン（２０
０ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１５．７ｇ）を
加える。常温で１２時間撹拌後、溶液を順次炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄する。溶媒を乾
燥して留去する。残渣をシリカゲルを使用するクロマト
グラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液
（２：１、ｖ／ｖ）で溶出して、（５Ｓ，７Ｒ）−７−
（２，３−エポキシプロピル）−８−オキソ−２−フェ
ニル−１−アザ−３−オキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン（８．３８ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：１７００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６−３．２（８Ｈ，ｍ
），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），４．０−４．４（２
Ｈ，ｍ），６．３２，６．３４（１Ｈ，それぞれｓ），
７．２−７．６（５Ｈ，ｍ）

【０１７４】製造例６−２）（５Ｓ，７Ｒ）−７−（２
，３−エポキシプロピル）−８−オキソ−２−フェニル
−１−アザ−３−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ
ン（１３．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ
）溶液に水素化アルミニウムリチウム（３．０ｇ）を加
える。還流下１時間攪拌後、溶液を０℃に冷却し、これ
に酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を加える。 １時間撹拌後、得られる沈殿物質を濾去する。溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、（２Ｓ，４
Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−４−（２
−ヒドロキシプロピル）ピロリジン（１４ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：３３５０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．１−１．３（３Ｈ，ｍ
），３．１−４．０（７Ｈ，ｍ），７．１−７．５（５
Ｈ，ｍ）

【０１７５】製造例６−３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシメチル−４−（２−ヒドロキシプ
ロピル）ピロリジン（１４．０ｇ）のメタノール（３０
０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％湿潤、
５ｇ）を加える。常温で２時間攪拌後、沈殿を濾去する
。溶媒を留去し、次いで残渣をテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合物に溶解する。 この溶液に塩化アリルオキシカルボニル（７．１ｍｌ）
を、０℃で４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを９．０−１０
．０に保ちながら滴下する。反応混合物を酢酸エチルで
抽出する。溶媒を乾燥して留去し、次いで残渣をシリカ
ゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルとの混液（１：２、ｖ／ｖ）で溶出して
、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチル−４−（２−ヒドロキシプロピル）ピ
ロリジン（９．４ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：３４００，１６３０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．２０，１．２１（３Ｈ，それぞ
れｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３−１．９（３Ｈ，ｍ），２
．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ
），３．５−４．１（５Ｈ，ｍ），４，５−４．７（２
Ｈ，ｍ），５．１−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．
１（１Ｈ，ｍ）

【０１７６】製造例６−４）（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−（２
−ヒドロキシプロピル）ピロリジン（６．３４ｇ）のア
セトン（１５０ｍｌ）溶液に２．６Ｎジョーンズ試薬（
４０ｍｌ）を０℃で加える。０℃で１時間撹拌後、沈殿
を濾去する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し
、食塩水で洗浄する。溶媒を乾燥し、留去して、（２Ｓ
，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキ
シ−４−（２−オキソプロピル）ピロリジン（７．０ｇ
）を得る。 ＩＲ（ニート）：１６８０−１７００ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４−２
．８（４Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．
８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ）
，４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），５．１−５．４（２Ｈ
，ｍ），５．７−６．０（１Ｈ，ｍ）

【０１７７】製造
例６−５）（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−カルボキシ−４−（２−オキソプロピル）ピロ
リジン（７．０ｇ）のジクロロメタン（１４０ｍｌ）溶
液に、無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．９
ｇ）、ジメチルアミン・塩酸塩（２．３５ｇ）および１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド（５．３ｍｌ）を０℃で加える。常温で５時間
攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去して得る油状物をシリカゲルを使用するクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールとの混液
（２０：１、ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−１
−アリルオキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）−４−（２−オキソプロピル）ピロリジン
（６．４６ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：１７００，１６５０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４−２
．８（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．１０（
３Ｈ，ｓ），３，８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．４−４
．７（３Ｈ，ｍ），５．０−５．５（２Ｈ，ｍ），５．
７−６．０（１Ｈ，ｍ）

【０１７８】製造例６−６）製造例１−９）と実質的に
同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２Ｓ，４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）ピロリジン−４−イル］−２−オ
キソプロピル｝−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンを
収率６６．６％で得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７５０，１７００，１６５０
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），０
．８８（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３
．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ
），４．４−４．８（３Ｈ，ｍ），５．１−５．４（２
Ｈ，ｍ），５．７−６．０（１Ｈ，ｍ），６．１１（１
Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０１７９】製造例７−１）製造例６−１）と実質的に
同様にして、（５Ｓ，７Ｓ）−２−フェニル−７−（２
，３−エポキシプロピル）−８−オキソ−１−アザ−３
−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンを収率９９．
３％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４−３．１（８Ｈ，ｍ
），３．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），４．０
−４．４（２Ｈ，ｍ），６．３２，６．３３（１Ｈ，そ
れぞれｓ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）

【０１８０】
製造例７−２）製造例６−２）と実質的に同様にして、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル
−４−（２−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを定量的
に得る。 ＩＲ（ニート）：３４００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．１−１．３（３Ｈ，ｍ
），１．９−２．４（３Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１
Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．３−３．
９（６Ｈ，ｍ），７．１−７．５（５Ｈ，ｍ）

【０１８
１】製造例７−３）製造例６−３）と実質的に同様にし
て、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−ヒドロキシメチル−４−（２−ヒドロキシプロピル）
ピロリジンを収率６４．７％で得る。 ＩＲ（ニート）：３４００，１６８５ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．２０，１．２１（３Ｈ，それぞ
れｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３−２．７（３Ｈ，ｍ），３
．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５−４．２（
５Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．
１−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ）

【０１８２】製造例７−４）製造例６−４）と実質的に
同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−カルボキシ−４−（２−オキソプロピル）ピ
ロリジンを収率７８．０％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２
．２−２．８（４Ｈ，ｍ），２．９−３．１（１Ｈ，ｍ
），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１
Ｈ，ｍ），４．６−４．８（２Ｈ，ｍ），５．１−５．
５（２Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ）

【０１８
３】製造例７−５）製造例６−５）と実質的に同様にし
て、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−（２−オキ
ソプロピル）ピロリジンを収率７７．７％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７００，１６５０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．９５（
３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０（
１Ｈ，ｓ），４．５−４．８（３Ｈ，ｍ），５．１−５
．５（２Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ）

【０１８４】製造例７−６）製造例６−６）と実質的に
同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）ピロリジン−４−イル］−２−オ
キソプロピル｝−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンを
収率８２．０％で得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７５０，１７００，１６５０
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），０
．９１　　（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ）
，３．８−４．０（２Ｈ，ｍ）４．５−４．８（３Ｈ，
ｍ），５．１−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．０（
１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１８５】製
造例８−１）製造例１−４）と実質的に同様にして、１
−第三級ブチルオキシカルボニル−３−メタンスルホニ
ルオキシメチルピロリジンを定量的に得る。 ＩＲ（ニート）：１７００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），１
．６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．５−２．８（１Ｈ，ｍ
），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０−３．７（４Ｈ，ｍ
），４．０−４．４（２Ｈ，ｍ）

【０１８６】製造例８−２）１−第三級ブチルオキシカ
ルボニル−３−メタンスルホニルオキシメチルピロリジ
ン（２４ｇ）のジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）溶
液に、シアン化ナトリウム（１０ｇ）を窒素雰囲気中常
温で加える。窒素雰囲気中１００℃で１時間攪拌後、溶
液を酢酸エチルと水との混合物中に加える。有機層を順
次水および食塩水で洗浄する。溶媒を乾燥し、留去して
残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し
、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（１：１、ｖ／ｖ
）で溶出して、１−第三級ブチルオキシカルボニル−３
−シアノメチルピロリジン（１７．０ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：２２６０，１７００ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５−２
．２（２Ｈ，ｍ），２．４−２．７（３Ｈ，ｍ），３．
０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．８（３Ｈ，ｍ）

【０１８７】製造例８−３）１−第三級ブチルオキシカ
ルボニル−３−シアノメチルピロリジン（１７．０ｇ）
の酢酸（７０ｍｌ）と濃塩酸（７０ｍｌ）との混合物溶
液を１００℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去する
。残渣を水（８０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（８０ｍ
ｌ）との混合物に溶解する。溶液にクロロギ酸アリル（
１０．３ｍｌ）を、０℃で３０％水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ８．５に調整しながら滴下する。１０分間攪拌
後、溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調整する。混合物を
酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を食塩水で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、アリル
オキシカルボニル−３−カルボキシメチルピロリジン（
１７．０ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：１７２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４−１．８（１Ｈ，ｍ
），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．４−２，８（３
Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．３−３．
９（３Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），５．１−５．
４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ）

【０１８
８】製造例８−４）製造例１−８）と実質的に同様にし
て、１−アリルオキシカルボニル−３−（２−オキソプ
ロピル）ピロリジンを収率６６．０％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２
．４−２．７（３Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ
），３．３−３．８（３Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｍ
），５．１−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１
Ｈ，ｍ）

【０１８９】製造例８一５）製造例１−９）と実質的に
同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−アリル
オキシカルボニルピロリジン−３−イル）−２−オキソ
プロピル］−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンを収率
５５．９％で得る。 ＩＲ（ニート）：３４００，１７００，１７５５ｃｍ−
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０７（６Ｈ，ｓ），０
．９４（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
），２．４−３．０（６Ｈ，ｍ），４．４−４．５（２
Ｈｍ），５．０−５．３（２Ｈ，ｍ），５．８−６．０
（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０１９
０】製造例９−１）（２Ｓ）−１−第三級ブチルオキシ
カルボニル−２−カルボキシピロリジン（１７．６ｇ）
のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、トリエチ
ルアミン（１３．７ｍｌ）およびクロロギ酸イソブチル
（１１．７ｍｌ）を−３０℃で加える。０℃で３０分間
攪拌後、沈殿を濾去する。得られる溶液を水素化ホウ素
ナトリウム（７ｇ）の水（７０ｍｌ）溶液に０℃で滴下
する。０℃で１時間撹拌後、これに塩化ナトリウムを加
えて有機層を分離する。有機層を乾燥して溶媒を留去し
、次いで残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（２：１
−１：２、ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ）−１−第三級
ブチルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン（１４．６ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：３４００，１７００ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６−２
．２（４Ｈ，ｍ），３．２−３．７（５Ｈ，ｍ）

【０１９１】製造例９−２）製造例１−４）と実質的に
同様にして、（２Ｓ）−１−第三級ブチルオキシカルボ
ニル−２−メタンスルホニルオキシメチルピロリジンを
定量的に得る。 ＩＲ（ニート）：１６９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４７（９Ｈ，ｓ），１
．７−２．２（４Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３
．３５（２Ｈ，ｍ）

【０１９２】製造例９−３）製造例８−２）と実質的に
同様にして、（２Ｓ）−１−第三級ブチルオキシカルボ
ニル−２−シアノメチルピロリジンを収率８８．８％で
得る。 ＩＲ（ニート）：２２５０，１６９０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７−２
．３（４Ｈ，ｍ），２．５−２．９（２Ｈ，ｍ），３．
４（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ）

【０１９３】製
造例９−４）製造例８−３）と実質的に同様にして、（
２Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシ
メチルピロリジンを収率９６．５％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．４３（２Ｈ，ｍ），４
．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ），５．１−５．３（２Ｈ，ｍ），５．８−６．
０（１Ｈ，ｍ）

【０１９４】製造例９−５）製造例１−８）と実質的に
同様にして、（２Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−
２−（２−オキソプロピル）ピロリジンを収率３８．７
％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３
．３−３．５（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ
），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１−５．
３（２Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ）

【０１９
５】製造例９−６）製造例１−９）と実質的に同様にし
て、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２Ｓ）−１−アリ
ルオキシカルボニルピロリジン−２−イル］−２−オキ
ソプロピル｝−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンを収
率６９．５％で得る。 ＩＲ（ニート）：３３００，１７６０，１７００ｃｍ−
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０３（６Ｈ，ｓ），０
．８５（９Ｈ，ｓ）３．３４（２Ｈ，ｍ），４．４−４
．６（２Ｈ，ｍ），５．１−５．３（２Ｈ，ｍ），５．
８−６．０（１Ｈ，ｍ）

【０１９６】製造例１０−１）製造例１−４）と実質的
に同様にして、１−第三級ブチルオキシカルボニル−３
−ヒドロキシアゼチジンから１−第三級ブチルオキシカ
ルボニル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを定
量的に得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７１０ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３，δ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ
，ｓ），４．０−４．４（４Ｈ，ｍ），５．１−５．３
（１Ｈ，ｍ）

【０１９７】製造例１０−２）製造例８−２）と実質的
に同様にして、１−第三級ブチルオキシカルボニル−３
−シアノアゼチジンを収率８０．０％で得る。 ＩＲ（ニート）：２２５０，１７００ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．３−３
．４（１Ｈ，ｍ），４．０−４．３（４Ｈ，ｍ）

【０１９８】製造例１０−３）製造例８−３）と実質的
に同様にして、１−第三級ブチルオキシカルボニル−３
−カルボキシアゼチジンを定量的に得る。 ＩＲ（ニート）：１７００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），４
．０−４．２（４Ｈ，ｍ）

【０１９９】製造例１０一４）製造例１−２）および１
−３）と実質的に同様にして、１−第三級ブチルオキシ
カルボニル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジンを収
率９８．８％で得る。 ＩＲ（ニート）：３４００，１６８０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．７−４
．２（４Ｈ，ｍ）

【０２００】製造例１０一５）製造例１−４）と実質的
に同様にして、１−第三級ブチルオキシカルボニル−３
−（メタンスルホニルオキシメチル）アゼチジンを定量
的に得る。 ＩＲ（ニート）：１６９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），３
．０３（３Ｈ，ｓ），３．９−４．２（４Ｈ，ｍ）

【０
２０１】製造例１０−６）製造例８−２）と実質的に同
様にして、１−第三級ブチルオキシカルボニル−３−（
シアノメチル）アゼチジンを収率５６．６％で得る。 ＩＲ（ニート）：２２５０，１７００ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：１・４４（９Ｈ，ｓ），２．６４（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−３．０（１Ｈ，ｍ）
，３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ
，ｍ）

【０２０２】製造例１０−７）製造例８−３）と実質的
に同様にして、１−アリルオキシカルボニル−３−（カ
ルボキシメチル）アゼチジンを定量的に得る。 ＩＲ（ニート）：１７００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），２．８−３．１（１Ｈ，ｍ），３．６−３．
８（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．５
−４．６（２Ｈ，ｍ），５．１−５．４（２Ｈ，ｍ），
５．８−６．０（１Ｈ，ｍ）

【０２０３】製造例１０−８）製造例１−８）と実質的
に同様にして、１−アリルオキシカルボニル−３−（２
−オキソプロピル）アゼチジンを収率５３．６％で得る
。 ＩＲ（ニート）：１７００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１５（３Ｈ，ｓ），２
．７−３．１（３Ｈ，ｍ），３．３−３．６（２Ｈ，ｍ
），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．５−４．６（２
Ｈ，ｍ），５．１−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．
０（１Ｈ，ｍ）

【０２０４】製造例１０一９）製造例１−９）と実質的
に同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−アリ
ルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−２−オキ
ソプロピル］−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンを収
率２６．１％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７６０，１７００ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．９１（
９Ｈ，Ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．
６−３．０（６Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ）
，４．０−４．３（３Ｈ，ｍ），４．５−４．６（２Ｈ
，ｍ），５．１−５．３（２Ｈ，ｍ），５．８−６，０
（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０２０５】製造例１１ シアノアセトアミド（５．０ｇ）のエタノール（３．５
ｍｌ）中懸濁液に塩化水素（２．２ｇ）を０℃で吹き込
む。生成する固体を０℃で４８時間放置して、カルバモ
イルアセトイミド酸エチル・塩酸塩（９．８７ｇ）を得
る。 ＩＲ（ヌジョール）：１６８０，１６５０ｃｍ−１

【０
２０６】製造例１２−１）シアノ酢酸（１５．０ｇ）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（３６．４ｇ）、ジメ
チルアミン・塩酸塩（１４．４ｇ）およびトリエチルア
ミン（２４．６ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中
混合物を常温で１２時間撹拌する。生成する沈殿を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルを使用する
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
との混液（６：４−０：１０、ｖ／ｖ）で溶出して、ジ
メチルカルバモイルアセトニトリル（１６．０９ｇ）を
得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１６６０ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３，δ）：３．００（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，
ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ）

【０２０７】製造例１２−
２）ジメチルカルバモイルアセトニトリル（１５．０ｇ
）のエタノール（７．８５ｍｌ）とクロロホルム（１０
ｍｌ）との混合物溶液に塩化水素（４．８８ｇ）を０℃
で吹き込む。この混合物を０℃で２４時間放置する。沈
殿を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して
、ジメチルカルバモイルアセトアミド酸エチル・塩酸塩
（２７．１０ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ
，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１２．０（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０２０
８】製造例１３−１）４−ブロモブチロニトリル（３５
ｍｌ）をベンゼン（１７５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（
３５ｍｌ）を加え、７０℃で５時間加熱する。 生成する結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減
圧乾燥して、４−（１−ピリジニオ）ブタノニトリル臭
化物（５．７４ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．００−３．００（
４Ｈ，ｍ）４．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０
０−８．３５（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．８０（１Ｈ
，ｍ），８．９５−９．３２（２Ｈ，ｍ）

【０２０９】
製造例１３−２）製造例１１と実質的に同じ方法により
、４−（１−ピリジニオ）ブタノイミド酸エチル臭化物
・塩酸塩を定量的に得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），２．００−２．８５（４Ｈ，ｍ），４．
４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６０−４．８０（
２Ｈ，ｍ），８．００−９．２５（５Ｈ，ｍ）

【０２１
０】製造例１４ ３−ピリジルアセトニトリル（５．０ｇ）を、エタノー
ル（２．５０ｍｌ）とクロロホルム（３０ｍｌ）の混液
に溶解し、塩化水素ガス（３．１２ｇ）を０℃でこの中
に導入する。反応液を０℃で１２時間放置後、生成した
結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥して
、３−ピリジルアセトイミド酸エチル・塩酸塩（１２．
８５ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６−４．７０（４Ｈ，ｍ），７．
８０−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．６２（１
Ｈ，ｍ），８．７０−９．０２（２Ｈ，ｍ），１０．５
（２Ｈ，ｂｒｓ）

【０２１１】製造例１５−１）３−ピリジルアセトニト
リル（５．０ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液に、ヨウ
化メチル（１３．２ｍｌ）を加え、室温にて１５時間放
置する。生成する結晶を濾取し、アセトンとジエチルエ
ーテルにて洗浄後、減圧乾燥して、３−シアノメチル−
１−メチルピリジニウムヨウ化物（１０．５７ｇ）を得
る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．３７（３Ｈ，ｓ）
，４．３９（２Ｈ，ｓ），８．１０−８．２５（１Ｈ，
ｍ），８．５０−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．９５−９
．１０（２Ｈ，ｍ）

【０２１２】製造例１５−２）製造例１１と実質的に同
じ方法により、１−メチル−３−ピリジニオアセトイミ
ド酸エチルヨウ化物・塩酸塩を定量的に得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．００−１．５０（
３Ｈ，ｍ），３．３０−４．８０（７Ｈ，ｍ），６．８
５−９．２０（６Ｈ，ｍ）

【０２１３】実施例１ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２，３−ビス（アリ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−６−［（１Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリル（５．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（７７ｍ
ｌ）とエタノール（２６ｍｌ）との混合物溶液を攪拌し
ながらこれに、順次トリフェニルホスフィン（１．１３
ｇ）、ジメドン（６．０４ｇ）、酢酸（０．６１ｍｌ）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（１．００ｇ）を加える。常温で３０分間攪拌
後、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈する
。生成する沈殿を濾取し、順次酢酸エチルおよびジクロ
ロメタンで洗浄し、冷リン酸塩緩衝液（ｐＨ７、２５０
ｍｌ）に加える。この混合物にアセトイミド酸エチル・
塩酸塩（７．３９ｇ）を、３０％炭酸カリウム水溶液で
ｐＨ８．５に調整しながら少量ずつ分割して２℃で加え
、混合物をｐＨ８．５でさらに３０分間撹拌する。 １Ｎ塩酸でｐＨ７に調整後、反応混合物をテトラヒドロ
フランと酢酸エチルとの混合物（３：７、ｖ／ｖ、２０
０ｍｌ）で５回洗浄し、溶媒を減圧下に留去する。残渣
を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」（商標
、三菱化成工業社製）（７００ｍｌ）を使用するクロマ
トグラフィーに付し、水とアセトニトリルとの混液（１
００：０−９７：３ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集めて凍結乾燥する。得られる粉末をアセ
トニトリル、水およびエタノールの混合物に溶解し、シ
リカゲル（５０ｍｌ）を使用するクロマトグラフィーに
付し、アセトニトリルと水との混液（１００：０−７：
３、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、凍結乾燥して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［｛（４Ｓ）
−２−メチル−２−イミダゾリン−４−イル｝メチル］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸（０．４９ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７６０ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４３−３．４２（５Ｈ，
ｍ），３．４５−４．８０（５Ｈ，ｍ）

【０２１４】実
施例２ 実施例１と実質的に同じ方法で、（５Ｒ，６Ｓ）−３−
［｛（４Ｒ）−２−メチル−２−イミダゾリン−４−イ
ル｝メチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−７−オキソー１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸を収率２３．３％で得る
。 ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７６０ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，６Ｈｚ），３
．４２−４．７５（５Ｈ，ｍ）

【０２１５】実施例３−
１） 実施例１と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−３−
［（２−メチル−２−イミダゾリン−４−イル）メチル
］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸を収率３８．８％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７５０ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，２．０５−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．４０−４．７
０（１０Ｈ，ｍ）

【０２１６】実施例３−２） 実施例１と実質的に同じ方法で、アセトイミド酸エチル
・塩酸塩の代りにホルムイミド酸ベンジル・塩酸塩を使
用して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２−イミダゾリン−
４−イル）メチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０
］ヘプトー２−エン−２−カルボン酸を収率４２．３％
で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７５０，１６３０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．４０−４．８０（１０Ｈ，ｍ），７．７０−
８．２０（１Ｈ，ｍ）

【０２１７】実施例４−１） 実施例１と実質的に同じ方法で、アセトイミド酸エチル
・塩酸塩の代りにホルムイミド酸ベンジル・塩酸塩を使
用して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−Ｎ−（２−アリルオキシカルボニルアミノエチ
ル）アミノメチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．３８
ｇ）から、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−３−［（２−イミダゾリン−１−イル
］メチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ）
を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７６０，１６４０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．４０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｓ）
，４．０３−４．７０（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，
ｓ）

【０２１８】実施例４−２） 実施例４−１）と実質的に同じ方法で、ジメドンおよび
酢酸の代りにモルホリンを使用して、（５Ｒ，６Ｓ）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２
−メチル−２−イミダゾリン−１−イル）メチル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸を収率１５．０％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７５０ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，２．２４（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ），３，３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３
．８４（４Ｈ，ｓ），４．００−４．７０（４Ｈ，ｍ）

【０２１９】実施例４−３） 実施例４−１）と実質的に同じ方法で、アセトイミド酸
エチル・塩酸塩の代りにカルバモイルアセトイミド酸エ
チル・塩酸塩を使用して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２
−カルバモイルメチル−２−イミダゾリン−１−イル）
メチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸を収率８．４％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７６０，１６９０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２，９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３５（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３．９５（４Ｈ，ｓ）
，３．９０−４．８５（６Ｈ，ｍ）

【０２２０】実施例
４−４） 実施例４−１）と実質的に同じ方法で、アセトイミド酸
エチル・塩酸塩の代りに２−（１−メチル−３−ピリジ
ニオ）アセトイミド酸エチル沃化物・塩酸塩を使用して
、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−３−［２−（１−メチル−３−ピリジニオメチ
ル）−２−イミダゾリン−１−イルメチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸・沃化物を収率１３．１％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７５０ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，２．７０−４．８０（１３Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ
，ｓ），７．９０−９．００（４Ｈ，ｍ）

【０２２１】
実施例５−１） 製造例１−１０）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルメチル｝−６−［（１Ｒ）−１−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルを収率６４．７％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７８０，１７００，１６６０ｃｍ−
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０７（６Ｈ，ｓ），０
．８５（９Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０５
（３Ｈ，ｓ），４．３−４．８（５Ｈ，ｍ），５．０−
５．５（４Ｈ，ｍ），５．８−６．０（２Ｈ，ｍ）

【０
２２２】実施例５−２） 製造例１−１０）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルメチル］−６−［（１Ｒ）−１−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルを定量的に得る。 ＩＲ（ニート）：１７８０，１７０５，１６５０ｃｍ−
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．０７（６Ｈ，ｓ），０
．９０（９Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０８
（３Ｈ，ｓ），４．４−４．９（５Ｈ，ｍ），５．１−
５．６（４Ｈ，ｍ），５．８−６．０（２Ｈ，ｍ）

【０
２２３】実施例５−３） 製造例１−１０）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−［１−アリルオキシカルボニルピロリジン−３
−イルメチル）−６−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリルを定量的に得る。 ＩＲ（ニート）：１７１０，１７８０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．９１（
９Ｈ，ｓ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．３−３
．９（３Ｈ，ｍ），４．５−４．９（４Ｈ，ｍ），５．
１−５．４（４Ｈ，ｍ），５．８−６．０（２Ｈ，ｍ）

【０２２４】実施例５−４） 製造例１−１０）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−［（２Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルピロ
リジン−２−イルメチル］−６−［（１Ｒ）−１−第三
級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリルを収率８０．９％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７８５，１７００ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８５（
９Ｈ，ｓ），４．４−４．８（４Ｈ，ｍ），５．０−５
．５（４Ｈ，ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，ｍ）

【０２２５】実施例５−５） 製造例１−１０）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−（１−アリルオキシカルボニルアゼチジン−３
−イルメチル）−６−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリルを収率９９．０％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７８０，１７１０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３■，δ）：０．０３（６Ｈ，ｓ），０．９１
（９Ｈ，ｓ），２．８−３．１（４Ｈ，ｍ），３．６−
３．８（２Ｈ，ｍ），４．５−４．８（４Ｈ，ｍ），５
．２−５．５（４Ｈ，ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，ｍ
）

【０２２６】実施例６−１） 製造例１−１１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルメチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率８１
．９％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７８０，１７００，１６５０ｃｍ−
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．９６（３Ｈ，ｓ），３
．１０（３Ｈ，ｓ），４．４−４．８（５Ｈ，ｍ），５
．１−５．５（４Ｈ，ｍ），５．７−６．０（２Ｈ，ｍ
）

【０２２７】製造例６−２） 製造例１−１１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルメチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率２０
．７％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７８０，１７００，１６５０ｃｍ−
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ
），３．６−４．３（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．９（
５Ｈ，ｍ），５．１−５．６（４Ｈ，ｍ），５．７−６
．０（２Ｈ，ｍ）

【０２２８】実施例６−３） 製造例１−１１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−（１−アリルオキシカルボニルピロリジン−３
−イルメチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率９０．０
％で得る。 ＩＲ（ニート）：１７８０，１７１０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：３．２−３．７（３Ｈ，ｍ），４．
５−４．９（４Ｈ，ｍ），５．１−５．４（４Ｈ，ｍ）
，５．８−６．０（２Ｈ，ｍ）

【０２２９】実施例６−
４） 製造例１−１１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−［（２Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルピロ
リジン−２−イルメチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収
率５７．９％で得る。 ＩＲ（ニート）：３４５０，１７８０ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，δ）：２．５−３．６（７Ｈ，ｍ），４．
４−４．８（４Ｈ，ｍ），５．０−５．５（４Ｈ，ｍ）
，５．８−６．１（２Ｈ，ｍ）

【０２３０】実施例６−
５） 製造例１−１１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ
）−３−（１−アリルオキシカルボニルアゼチジン−３
−イルメチル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率８３．０
％で得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７７０，１７００ｃｍ−１Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．８−３．２（４Ｈ，ｍ）
，３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．４−４．９（４Ｈ
，ｍ），５．２−５．５（４Ｈ，ｍ），５．７−６．１
（２Ｈ，ｍ）

【０２３１】製造例７−１） 実施例１の前半部分と実質的に同様にして、（５Ｒ，６
Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルメチル］−６−［
（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸を収率２２．８％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７５０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９９
（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ）

【０２３２】実施
例７−２） 実施例７−１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）
−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルメチル］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸を収率２６．０％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７５０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９６
（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ）

【０２３３】実施
例７−３） 実施例７−１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−３−（ピロリジン−３−イルメチル）−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸を収率７３．０％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７５０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．１−１．４（３Ｈ，ｍ）

【０２３４】実施
例７−４） 実施例７−１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸を収率５６．２％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７７０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−
２．４（４Ｈ，ｍ） ＭＳ：（Ｍ＋＋１）２８１

【０２３５】実施例７−５） 実施例７−１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）
−３−（アゼチジン−３−イルメチル）−６−［（１Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸を収率６８．４％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７４０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３−
３．４（５Ｈ，ｍ）

【０２３６】実施例８−１） 実施例８−２）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）
−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−１−ホルムイミドイルピロリジン−４−イ
ルメチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸を収率４６．４％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７５０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９６
（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ
，ｂｒ　　ｓ）

【０２３７】実施例８−２） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−３−（ピロリジン−３−イルメチル
）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸（６００ｍｇ）の溶液にホルムイミド
酸ベンジル・塩酸塩（０．７３ｇ）を、０℃で３０％水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整しながら加え
る。同温で３０分間撹拌後、溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ６．
５に調整し、酢酸エチルで洗浄して減圧濃縮する。 残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」（
商標、三菱化成工業社製）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、３％イソプロピルアルコール水溶液で溶出す
る。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（
５Ｒ，６Ｓ）−３−［１−ホルムイミドイルピロリジン
−３−イルメチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（３６０ｍｇ）を
得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７５０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８９
（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０２３８】実施例８−３） 実施例８−２）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）
−３−［（２Ｓ）−１−ホルムイミドイルピロリジン−
２−イルメチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２エン−２−カルボン酸を収率６１．５％で得
る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−
２．４（４Ｈ，ｍ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ） ＭＨ：（Ｍ＋＋１）３０８

【０２３９】実施例８−４） 実施例８−２）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−３−［（２Ｓ）−１−（Ｎ−メチルホルムイミドイ
ル）ピロリジン−２−イルメチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収
率４１．７％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７５０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６−
２．３（４Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），７．７１
（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０２４０】実施例８−５） 実施例８−２）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）
−３−（１−ホルムイミドイルアゼチジン−３−イルメ
チル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸を収率６８．１％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７４０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３−
３．４（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【０２４１】実施例９ 実施例４−３）と実質的に同じ方法で、（５Ｒ，６Ｓ）
−３−［｛（４Ｒ）−２−カルバモイルメチル−２−イ
ミダゾリン−４−イル｝メチル］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収
率２３．４％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１５０，１７５０，１６９５，
１６２０，１５７０ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．７０−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．３１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３．４５−４．８０（７
Ｈ，ｍ）

【０２４２】実施例１０ 実施例１と実質的に同じ方法で、アセトイミド酸エチル
・塩酸塩の代りにジメチルカルバモイルアセトイミド酸
エチル・塩酸塩を使用して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［｛
（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチ
ル−２−イミダゾリン−４−イル｝メチル］−６−［（
１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸を収率３０．５％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７５０，１６４０，
１５７０ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２■Ｏ，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ），２．７２−３．２０（１０Ｈ，ｍ），３．３２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３．４５−４．８０
（７Ｈ，ｍ）

【０２４３】実施例１１ 実施例１と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［［（４Ｒ
）−２−｛３−（１−ピリジニオ）プロピル｝−２−イ
ミダゾリン−４−イル］メチル］−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸・塩化物を収率１８．３％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７５０，１５７０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）；１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．００−３．０５（１０Ｈ，ｍ），３．２０−
４．８５（６Ｈ，ｍ），７．９０−９．００（５Ｈ，ｍ
）

【０２４４】実施例１２ 実施例１と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［｛（４Ｒ
）−２−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリン−
４−イル｝メチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収率
２７．２％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７６０，１５８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．６０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３．４１−４．８０（５
Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．５６
（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．
３０−８．６０（２Ｈ，ｍ）

【０２４５】実施例１３ シリカゲルカラムクロマトの代りに、２５ｍｌのアンバ
ーリストＡ−２６（Ｃｌ−タイプ、商標、ロームアンド
ハース社製）（水にて溶出）を使用して、実施例１と実
質的に同じ方法で（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−３−［［（４Ｒ）−２−｛（１
−メチル−３−ピリジニオ）メチル｝−２−イミダゾリ
ン−４−イル］メチル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩
化物を収率２８．２％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７５０，１５８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．６５−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３．４５−４．８０（７
Ｈ，ｍ），４．４０（３Ｈ，ｓ），７．８０−８．２０
（１Ｈ，ｍ），８．２６−９．００（３Ｈ，ｍ）

【０２
４６】実施例１４ 実施例９と実質的に同じ方法で、（５Ｒ，６Ｓ）−３−
［｛（４Ｓ）−２−カルバモイルメチル−２−イミダゾ
リン−４−イル｝メチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収率１９
．０％で得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１５０，１７５０，１６９０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．５０−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．５０−４
．８５（５Ｈ，ｍ）

【０２４７】実施例１５ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［｛（４Ｒ）−２−カルバモイル
メチル−２−イミダゾリン−４−イル｝メチル］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸（０．１８ｇ）をｐＨ６．８６のリン酸緩衝
液（６ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の混合液に溶
解し、０℃に冷却する。この中に無水酢酸（０．１０１
ｍｌ）を滴下する。反応の間、１０％炭酸カリウム水溶
液で反応液のｐＨを８．５付近に保つ。滴下後、ｐＨ８
．５かつ０゜Ｃで１時間攪拌後、１Ｎ塩酸でｐＨを７と
し、減圧下有機溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（２０ｍｌ）（アセトニトリル：水
＝１００：０〜７０：３０ｖ／ｖにて溶出）に付し、目
的物画分を集め、凍結乾燥して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−
［｛（４Ｒ）−１（および３−）−アセチル−２−カル
バモイルメチル−２−イミダゾリン−４−イル｝メチル
］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸混合物（２００ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７５０，１６５０，
１５８０ｃｍ−１

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： ［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
   されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ３はそれぞれ
   の環の炭素原子が低級アルキル基、ピリジル（低級）ア
   ルキル基、カルバモイル基、モノ（またはジ）（低級）
   アルキルカルバモイル基、カルバモイル（低級）アルキ
   ル基またはモノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモ
   イル（低級）アルキル基によって置換されていてもよく
   かつそれぞれの環の窒素原子が低級アルカンイミドイル
   基、Ｎ−（低級）アルキル（低級）アルカンイミドイル
   基またはイミノ保護基によって置換されていてもよいイ
   ミダゾリニル基、アゼチジニル基またはピロリジニル基
   、Ａは低級アルキレン基を意味する］で示される化合物
   または医薬として許容されるその塩類。
2. 【請求項２】　　（ａ）式： で示される化合物またはＲ１に隣接するカルボニル基に
   おけるその反応性誘導体またはその塩類を環化して、式
   ： で示される化合物またはその塩類を得るか、または（ｂ
   ）式： で示される化合物またはその塩類をカルボキシ保護基の
   脱離反応に付して、式： で示される化合物またはその塩類を得るか、または（ｃ
   ）式： で示される化合物またはその塩類をヒドロキシ保護基の
   脱離反応に付して、式： で示される化合物またはその塩類を得るか、または（ｄ
   ）式： で示される化合物またはその塩類をイミノ保護基の脱離
   反応に付して、式： で示される化合物またはその塩類を得るか、または（ｅ
   ）式： で示される化合物またはその塩類を、式：で示される化
   合物またはその塩類と反応させて、式：で示される化合
   物またはその塩類を得るか、または（ｆ）式： で示される化合物またはその塩類を、式：で示される化
   合物またはその塩類と反応させて、式：で示される化合
   物またはその塩類を得ることを特徴とする、式： ［上記式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカル
   ボキシ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ３はそれ
   ぞれの環の炭素原子が低級アルキル基、ピリジル（低級
   ）アルキル基、カルバモイル基、モノ（またはジ）（低
   級）アルキルカルバモイル基、カルバモイル（低級）ア
   ルキル基またはモノ（またはジ）（低級）アルキルカル
   バモイル（低級）アルキル基によって置換されていても
   よくかつそれぞれの環の窒素原子が低級アルカンイミド
   イル基、Ｎ−（低級）アルキル（低級）アルカンイミド
   イル基またはイミノ保護基によって置換されていてもよ
   いイミダゾリニル基、アゼチ ル（低級）アルキル基、カルバモイル基、モノ（または
   ジ）（低級）アルキルカルバモイル基、カルバモイル（
   低級）アルキル基またはモノ（またはジ）（低級）アル
   キルカルバモイル（低級）アルキル基によって置換され
   ていてもよくかつそれぞれの環の窒素原子がイミノ保護
   基によって置換されたイミダゾリニル基、ルキル基、ピ
   リジル（低級）アルキル基、カルバモイル基、モノ（ま
   たはジ）（低級）アルキルカルバモイル基、カルバモイ
   ル（低級）アルキル基またはモノ（またはジ）（低級）
   アルキルカルバモイル（低級）アルキル基によって置換
   され それぞれの環の炭素原子が低級アルキル基、ピリジル（
   低級）アルキル基、カルバモイル基、モノ（またはジ）
   （低級）アルキルカルバモイル基、カルバモイル（低級
   ）アルキル基またはモノ（またはジ）（低級）アルキル
   カルバモイル（低級）アルキル基によって置換されてい
   てもよくかつそれぞれの環の窒素原子が低級アルカンイ
   ミドイル基またはＮ−（低級）アルキル（低級）アルカ
   ンイミドイル基によって置換されたイミダゾリニル基、
   アゼチジニル基またはピロリジニル基、Ｒ４は水素、低
   級アルキル基、ピリジル（低級）アルキル基、カルバモ
   イル基、モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイ
   ル基、カルバモイル（低級）アルキル基またはモノ（ま
   たはジ）（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキ
   ル基、Ｒ５は低級アルキル基、Ｒ６は水素または（低級
   ）アルキル基を意味する］で示される化合物またはその
   塩類の製造法。
3. 【請求項３】　　式： ［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
   されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ３はそれぞれ
   の環の炭素原子が低級アルキル基、ピリジル（低級）ア
   ルキル基、カルバモイル基、モノ（またはジ）（低級）
   アルキルカルバモイル基、カルバモイル（低級）アルキ
   ル基またはモノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモ
   イル（低級）アルキル基によって置換されていてもよく
   かつそれぞれの環の窒素原子が低級アルカンイミドイル
   基、Ｎ−（低級）アルキル（低級）アルカンイミドイル
   基またはイミノ保護基によって置換されていてもよいイ
   ミダゾリニル基、アゼチジニル基またはピロリジニル基
   、Ａは低級アルキレン基を意味する］で示される化合物
   または医薬として許容されるその塩を有効成分として含
   有する抗菌剤。