JP2754679B2 - ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物 - Google Patents

３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物

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JP2754679B2 JP1064888A JP6488889A JP2754679B2 JP 2754679 B2 JP2754679 B2 JP 2754679B2 JP 1064888 A JP1064888 A JP 1064888A JP 6488889 A JP6488889 A JP 6488889A JP 2754679 B2 JP2754679 B2 JP 2754679B2
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Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は新規３−ピロリジニルチオ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合
物および医薬として許容されるその塩類に関する。
さらに詳しくは、この発明は抗菌作用を有する新規３
−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として
許容されるその塩類、その製造法ならびにそれらを含有
する抗菌剤に関する。
すなわち、この発明の目的の１つは、多くの病原菌に
対して非常に有効でありかつ抗菌剤として有用な新規３
−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として
許容されるその塩類を提供することである。
この発明のもう一つの目的は、新規３−ピロリジニル
チオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸化合物およびその塩類の製造法を提供す
ることである。
この発明のさらにもう一つの目的は、前記３−ピロリ
ジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容され
るその塩類を有効成分として含有する抗菌剤を提供する
ことである。
「課題を解決するための手段」 この発明の３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物は
新規であり、下記一般式で示すことができる。
［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基、R2はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル基、R3は水素または低級
アルキル基、R4は適当な置換基で置換されていてもよい
脂肪族複素環基であり、該複素環基は窒素原子１個ない
し４個を含む飽和５員または６員複素単環基または窒素
原子１個ないし４個および酸素原子１個または２個を含
む飽和５員または６員複素単環基であり、R5は水素、低
級アルキル基またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン
基を意味する］および医薬として許容されるその塩類 目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩類
とは常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、その例とし
て、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例とし
て、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩；例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付
加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との塩；例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基
性または酸性アミノ酸との塩；分子間第四級塩または分
子内第四級塩等が挙げられる。
前記分子間第四級塩は、化合物（Ｉ）のR5が低級アル
キル基であるか、またはR4の脂肪族複素環基が例えばピ
ロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル等のように
第三級窒素原子を含む時に形成される。好適な分子間第
四級塩としては、例えば１−メチルピロリジニオ・メチ
ル硫酸塩、１−エチルピロリジニオ・エチル硫酸塩等の
１−（低級）アルキルピロリジニオ・（低級）アルキル
硫酸塩、例えば１−メチルピロリジニオ沃化物等の１−
（低級）アルキルピロリジニオハロゲン化物、例えば１
−カルバモイルメチルピロリジニオ・メチル硫酸塩、１
−カルバモイルエチルピロリジニオ・エチル硫酸塩等の
１−カルバモイル（低級）アルキルピロリジニオ・（低
級）アルキル硫酸塩、例えば１−カルバモイルメチルピ
ロリジニオ沃化物、１−カルバモイルエチルピロリジニ
オ沃化物等の１−カルバモイル（低級）アルキルピロリ
ジニオハロゲン化物、例えば１−メチルピペラジニオ・
メチル硫酸塩、１−エチルピペラジニオ・エチル硫酸塩
等の１−（低級）アルキルピペラジニオ・（低級）アル
キル硫酸塩、例えば１−メチルピペラジニオ沃化物、１
−エチルピペラジニオ沃化物等の１−（低級）アルキル
ピペラジニオハロゲン化物等が挙げられる。
前記分子内塩は、化合物（Ｉ）のR4の脂肪族複素環基
が例えばピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル
等のように第三級窒素原子を含み、かつR2がカルボキシ
基である時に形成される。好適な分子内塩としては、例
えば１−メチルピロリジニオカルボキシレート、１−エ
チルピロリジニオカルボキシレート、１−プロピルピロ
リジニオカルボキシレート、１−イソプロピルピロリジ
ニオカルボキシレート、１−ブチルピロリジニオカルボ
キシレート等の１−（低級）アルキルピロリジニオカル
ボキシレート、例えば１−［カルバモイルメチル］ピロ
リジニオカルボキシレート、１−［カルバモイルエチ
ル］ピロリジニオカルボキシレート、１−［カルバモイ
ルプロピル］ピロリジニオカルボキシレート、１−［カ
ルバモイルイソプロピル］ピロリジニオカルボキシレー
ト、１−［カルバモイルブチル］ピロリジニオカルボキ
シレート等の１−［カルバモイル（低級）アルキル］ピ
ロリジニオカルボキシレート、例えば１−メチルピペラ
ジニオカルボキシレート、１−エチルピペラジニオカル
ボキシレート、１−プロピルピペラジニオカルボキシレ
ート、１−イソプロピルピペラジニオカルボキシレー
ト、１−ブチルピペラジニオカルボキシレート等の１−
（低級）アルキルピペラジニオカルボキシレート等が挙
げられる。
さらに、前記分子内塩は、化合物（Ｉ）のピロリジン
部分 の窒素原子がさらにもう１つの置換基を有し、かつR2が
カルボキシ基である時に形成される。そのようなピロリ
ジン部分の好適な例としては、例えば1,1−ジメチル−
４−ピロリジニオ等の1,1−ジ（低級）アルキル−４−
ピロリジニオ、例えば１−（低級）アルキル−１−カル
バモイルメチル−４−ピロリジニオ等の１−（低級）ア
ルキル−１−カルバモイル（低級）アルキル−４−ピロ
リジニオ等が挙げられる。
目的化合物（Ｉ）および後記中間体には、不斉炭素原
子に基づく光学異性体のような立体異性体対１個以上が
存在する場合があるが、そのような異性体もまたこの発
明の範囲内に包含されるものとする。
この発明の目的化合物（Ｉ）または医薬として許容さ
れるその塩類は以下の反応式で示される製造法によって
製造することができる。
［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＡはそれぞれ前と同
じ意味であり、▲Ｒ1 a▼は保護されたカルボキシ基、▲
Ｒ2 a▼は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、▲
Ｒ2 b▼はヒドロキシ（低級）アルキル基、▲Ｒ4 a▼は保
護されたアミノで置換された、R4として定義された脂肪
族複素環基、▲Ｒ4 b▼はアミノで置換された、R4として
定義された脂肪族複素環基、▲Ｒ4 c▼は環炭素原子が適
当な置換基で置換されていてもよい保護されたピペラジ
ニル基、▲Ｒ4 d▼は環炭素原子が適当な置換基で置換さ
れていてもよいピペラジニル基、▲Ｒ5 a▼はイミノ保護
基、▲Ｒ5 b▼は低級アルキル基、R6は低級アルキル基ま
たはカルバモイル（低級）アルキル基、Ｘは酸残基、
式： で示される基は適当な置換基で置換されていてもよい、
R4として定義されたＮ−含有脂肪族複素環基を意味す
る］ 製造法１で使用される化合物（III）は新規であり、
例えば下記方法または常法により製造することができ
る。
（式中、R4、R5およびＡは前と同じ意味であり、R7はメ
ルカプト保護基を意味する） この明細書の記載において、この発明の範囲内に包含
される種々の定義の好適な例および説明を以下詳細に述
べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個な
いし６個を意味するものとする。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステ
ル化されたカルボキシ基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適
な例としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステルが挙げられ、それらは適当な置換基少なく
とも１個を有していてもよく、その例としては、例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または
２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−ま
たは３−）アセトキシピロピルエステル、１−（または
２−または３−または４−）アセトキシブチルエステ
ル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエス
テル、１−（または２−または３−）プロピオニルオキ
シプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキ
シエチルエステル、１−（または２−）イソブチリルオ
キシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオ
キシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイル
オキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエス
テル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、3,3
−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（また
は２−）ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば２
−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨードエチルエ
ステル、2,2,2−トリクロロエチルエステル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステ
ル；例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシ
カルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メト
キシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２
−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−
（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル、フタリジリデン（低級）アルキルエ
ステル、または例えば（５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エ
チル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メ
チルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−1,3−ジ
オキソール−４−イル）エチルエステル等の（５−低級
アルキル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イ
ル）（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例え
ばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アル
キニルエステル；例えばベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フ
ェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、
3,4−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換
基少なくとも１個を有していてもよいアル（低級）アル
キルエステル；例えばフェニルエステル、４−クロロフ
ェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステル等の適当な置換基少なくとも１個を有し
ていてもよいアリールエステル、フタリジルエステル等
のようなものが挙げられる。
このような意味における保護されたカルボキシ基の好
ましい例としては、低級アルケニルオキシカルボニル基
およびフェニル（またはニトロフェニル）（低級）アル
コキシカルボニル基が挙げられ、さらに好ましい例とし
ては、C2−C4アルケニルオキシカルボニル基およびフェ
ニル（またはニトロフェニル）（C1−C4）アルコキシカ
ルボニル基が挙げられ、最も好ましいものとしては４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基およびアリルオキシ
カルボニル基が挙げられる。
好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ
ペンチル、ヒドロキシヘキシル等のような、ヒドロキシ
を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、
それらの中でさらに好ましい例としてはヒドロキシ（C1
−C4）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとして
は１−ヒドロキシエチル基が挙げられる。
好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」
とは、後述のイミノ保護基の説明で述べるような保護
基、好ましくは低級アルケニルオキシカルボニル基およ
びフェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキ
シカルボニル基；例えばベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチル等のモノ−またはジ−またはトリフェニル（低
級）アルキル基等の（C6−C10）アル（低級）アルキル
基；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリ
ル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）アル
キルシリル基、例えばトリフェニルシリル等のトリ（C6
−C10）アリールシリル基、例えばトリベンジルシリル
等のトリス［フェニル（低級）アルキル］シリルがその
例として挙げられるようなトリス［（C6−C10）アル
（低級）アルキル］シリル基、等のようなトリ置換シリ
ル基；等のような常用のヒドロキシ保護基によってヒド
ロキシが保護されている前記ヒドロキシ（低級）アルキ
ル基を意味する。
このような意味における「保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基」の好ましい例としては、［フェニル
（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシ］カルボ
ニルオキシ（低級）アルキル基および［トリ（低級）ア
ルキルシリル］オキシ（低級）アルキル基が挙げられ、
さらに好ましい例としては、［フェニル（またはニトロ
フェニル）（C1−C4）アルコキシ］カルボニルオキシ
（C1−C4）アルキル基および［トリ（C1−C4）アルキル
シリル］オキシ（C1−C4）アルキル基が挙げられ、最も
好ましいものとしては４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基が挙げられる。
好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アルキル基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはC1−
C4アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメ
チル基およびエチル基が挙げられる。
「適当な置換基で置換されていてもよい脂肪族複素環
基であり、該複素環基は窒素原子１個ないし４個を含む
飽和５員または６員複素単環基または窒素原子１個ない
し４個および酸素原子１個または２個を含む飽和５員ま
たは６員複素単環基である」、「保護されたアミノで置
換された、R4として定義された脂肪族複素環基」または
「アミノで置換された、R4として定義された脂肪族複素
環基」の好適な脂肪族複素環部分としては以下の複素環
基が挙げられる。
好ましい脂肪族複素環基部分としては、例えば、ピロ
リジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリ
ジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モル
ホリノ等の窒素原子１個ないし４個および任意に酸素原
子１個または２個を含む飽和５員または６員複素単環基
が挙げられ、これらの脂肪族複素環基はアミノ；アミノ
保護基が後述のイミノ保護基と同じであってもよい保護
されたアミノ；カルバモイル；上記低級アルキル；オキ
ソ；例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスル
ホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の
低級アルキルスルホニル；最も好ましいものとしてヒド
ロキシメチル基および２−ヒドロキシエチル基が挙げら
れる前記ヒドロキシ（低級）アルキル；後述のカルバモ
イル（低級）アルキル；等のような適当な置換基１個以
上、好ましくは１個または２個で置換されていてもよ
い。さらにまたそのイミノ部分は後述のような常用のイ
ミノ保護基によって保護されていてもよい。
「適当な置換基で置換されていてもよい脂肪族複素環
基であり、該複素環基は窒素原子１個ないし４個を含む
飽和５員または６員複素単環基または窒素原子１個ない
し４個および酸素原子１個または２個を含む飽和５員ま
たは６員複素単環基である」の好ましい例としては、 例えばイミダゾリジン−１−イル等のイミダゾリジニ
ル基； 例えば２−オキソイミダゾリジン−１−イル等のオキ
ソイミダゾリジニル基； 例えば2,4−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、2,5
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル等のジオキソイミ
ダゾリジニル基； ［（低級）アルキルスルホニル］オキソイミダゾリジ
ニル基、さらに好ましくは例えば３−メチルスルホニル
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル等の［（C1−
C4）アルキルスルホニル］オキソイミダゾリジニル基； 例えばピペラジン−１−イル等のピペラジニル基； Ｎ−アシルピペラジニル基のようなＮが保護されたピ
ペラジニル基、さらに好ましくは例えば４−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル等
のＮ−フェニル（またはニトロフェニル）（C1−C4）ア
ルコキシカルボニルピペラジニル基； （低級）アルキルピペラジニル基、さらに好ましくは
例えば３−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピ
ペラジン−１−イル等の（C1−C4）アルキルピペラジニ
ル基； Ｎ−アシル（低級）アルキルピペラジニル基のような
Ｎが保護された（低級）アルキルピペラジニル基、さら
に好ましくは例えば３−メチル−４−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル等のＮ−
フェニル（またはニトロフェニル）（C1−C4）アルコキ
シカルボニル（C1−C4）アルキルピペラジニル基； 例えばピロリジン−１−イル等のピロリジニル基； 例えば３−アミノピロリジン−１−イル等のアミノピ
ロリジニル基； アシルアミノピロリジニル基のような保護されたアミ
ノピロリジニル基、さらに好ましくは例えば３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−
１−イル等のフェニル（またはニトロフェニル）（C1−
C4）アルコキシカルボニルアミノピロリジニル基； 例えば２−カルバモイルピロリジン−１−イル等のカ
ルバモイルピロリジニル基； 例えばピペリジン−１−イオル等のピペリジニル基； 例えば４−アミノピペリジン−１−イル等のアミノピ
ペリジニル基； アシルアミノピペリジニル基のような保護されたアミ
ノピペリジニル基、さらに好ましくは例えば４−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−
１−イル等のフェニル（またはニトロフェニル）（C1−
C4）アルコキシカルボニルアミノピペリジニル基； ヒドロキシ（低級）アルキルピロリジニル基、さらに
好ましくは例えば２−ヒドロキシメチルピペリジン−１
−イル等のヒドロキシ（C1−C4）アルキルピロリジニル
基； （低級）アルキルピペラジニル基、さらに好ましくは
例えば４−メチルピペラジン−１−イル等の（C1−C4）
アルキルピペラジニル基； 例えば４−カルバモイルピペラジン−１−イル等のカ
ルバモイルピペラジニル基； 例えば３−オキソピペラジン−１−イル等のオキソピ
ペラジニル基； 例えばモルホリノ基のモルホリニル基； ［（低級）アルキル］オキソイミダゾリジニル基、さ
らに好ましくは例えば３（または４）−メチル−２−オ
キソイミダゾリジン−１−イル、３−エチル−２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル等の［（C1−C4）アルキ
ル］オキソイミダゾリニジル基； ［ヒドロキシ（低級）アルキル］オキソイミダゾリニ
ジル基、さらに好ましくは例えば３−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル等の
［ヒドロキシ（C1−C4）アルキル］オキソイミダゾリジ
ニル基が挙げられる。
「保護されたアミノで置換された、R4として定義され
た脂肪族複素環基」の好ましい例としては、 アシルアミノピロリジニル基のような保護されたアミ
ノピロリジニル基、さらに好ましくは例えば３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−
１−イル等のフェニル（またはニトロフェニル）（C1−
C4）アルコキシカルボニルアミノピロリジニル基； アシルアミノピペリジニル基のような保護されたアミ
ノピペリジニル基、さらに好ましくは例えば４−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−
１−イル等のフェニル（またはニトロフェニル）アミノ
ピペリジニル基が挙げられる。
「アミノで置換された、R4として定義された脂肪族複
素環基」の好ましい例としては、 例えば３−アミノピロリジン−１−イル等のアミノピ
ロリジニル基； 例えば４−アミノピペリジン−１−イル等のアミノピ
ペリジニル基が挙げられる。
好適な「環炭素原子が適当な置換基で置換されていて
もよい保護されたピペラジニル基」としては、環炭素原
子がアミノ、前記保護されたアミノ、カルバモイル、前
記低級アルキル、オキソ、前記低級アルキルスルホニ
ル、前記ヒドロキシ低級アルキル、前記カルバモイル
（低級）アルキル等のような適当な置換基１個以上、さ
らに好ましくは１個または２個によって置換されたＮ−
アシルピペラジニル基のようなＮが保護されたピペラジ
ニル基が挙げられる。
「環炭素原子が適当な置換基で置換されていてもよい
保護されたピペラジニル基」のさらに好ましい例として
は、例えば３−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピペラジン−１−イル等のＮ−フェニル
（またはニトロフェニル）（C1−C4）アルコキシカルボ
ニル（C1−C4）アルキルピペラジニル基が挙げられる。
好適な「環炭素原子が適当な置換基で置換されていて
もよいピペラジニル基」としては、環炭素原子がアミ
ノ、前記保護されたアミノ、カルバモイル、前記低級ア
ルキル、オキソ、前記低級アルキルスルホニル、前記ヒ
ドロキシ低級アルキル、前記カルバモイル（低級）アル
キル等のような適当な置換基１個以上、さらに好ましく
は１個または２個によって置換されたピペラジニル基が
挙げられる。
「環炭素原子が適当な置換基で置換されていてもよい
ピペラジニル基」のさらに好ましい例としては、例えば
３−メチルピペラジン−１−イル等の（C1−C4）アルキ
ルピペラジニル基が挙げられる。
好適な「イミノ保護基」としては、カルボン酸、炭
酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導された脂肪
族アシル、芳香族アシル、複素環アシルおよび芳香族基
または複素環基で置換された脂肪族アシルのようなアシ
ル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては飽和または不飽和の非環式ま
たは環式アシル基、その例として、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピパロイル、ヘキサノイル等の低
級アルカノイル基のようなアルカノイル基、例えばメシ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低
級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル
基、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル等のＮ−アルキルカルバモイル基、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ピロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のようなアル
コキシカルボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカル
ボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル基、例え
ばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の低
級アルケノイル基のようなアルケノイル基、例えばシク
ロピロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル等のシクロ（低級）アルカンカ
ルボニル基のようなシクロアルカンカルボニル基等が挙
げられる。
芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等のC6−C10アロイル基、例えばＮ−フ
ェニルカルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナ
フチルカルバモイル等のＮ−（C6−C10）アリールカル
バモイル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル等のC6
−C10アレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボ
ニル等のフェニル（低級）アルコキシカルボニル基のよ
うなアラルコキシカルボニル基が挙げられる。
これらのアシル基はさらに、ニトロ等のような適当な
置換基１個以上で置換されていてもよく、そのような置
換基を有する好ましいアシル基としては例えばニトロベ
ンジルオキシカルボニル等のニトロアラルコキシカルボ
ニル基等が挙げられる。
このような意味における「イミノ保護基」の好ましい
例としては、低級アルケニルオキシカルボニル基および
フェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシ
カルボニル基が挙げられ、さらに好ましい例としては、
C2−C4アルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
（またはニトロフェニル）（C1−C4）アルコキシカルボ
ニル基が挙げられ、最も好ましいものとしては４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
好適な「カルバモイル（低級）アルキル基」としては
カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイ
ルプロピル、１−（カルバモイルメチル）エチル、１−
（カルバモイル−１−メチルエチル、カルバモイルブチ
ル、カルバモイルペンチル、カルバモイルヘキシル等の
ような、カルバモイルを有する直鎖または分枝鎖低級ア
ルキル基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例と
しては、カルバモイル（C1−C4）アルキル基が挙げら
れ、最も好ましいものとしては、カルバモイルメチル基
が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレン等のような直鎖または分枝鎖アルキレン
基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としては
C1−C4アルキレン基が挙げられ、最も好ましいものとし
てはメチレン基が挙げられる。
好適な「酸残基」としては、アジド、例えば塩素、臭
素、フッ素または沃素のようなハロゲン等のような無機
酸残基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキ
シ、メタンスルホニルオキシ等のアシルオキシ等のよう
な有機酸残基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい
例としてはハロゲンが挙げられ、最も好ましいものとし
ては沃素が挙げられる。
好適な「メルカプト保護基」としては、前記アシル
基、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ト
リチル等のモノ−またはジ−またはトリフェニル（低
級）アルキル基のような（C6−C10）アル（低級）アル
キル基等が挙げられ、それらの中で好ましい例としては
低級アルカノイル基、C6−C10アロイル基およびトリフ
ェニル（低級）アルキル基が挙げられ、さらに好ましい
例としてはC1−C4アルカノイル基、アロイル基およびト
リフェニル（C1−C4）アルキル基が挙げられ、最も好ま
しいものとしてはベンゾイル基、アセチル基およびトリ
チル基が挙げられる。
式： で示される基の定義における好適な「適当な置換基で置
換されていてもよい、R4として定義されたＮ−含有脂肪
族複素環基」としては、窒素原子１個ないし４個および
任意に酸素原子１個または２個を含む飽和５員または６
員複素単環基、例えばピロリジン−１−イル、イミダゾ
リジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ等が挙げられ、
該脂肪族複素環基はアミノ、前記保護されたアミノ、カ
ルバモイル、前記低級アルキル、オキソ、前記低級アル
キルスルホニル、前記ヒドロキシ（低級）アルキル、前
記カルバモイル（低級）アルキル等のような適当な置換
基１個以上、好ましくは１個または２個によって置換さ
れていてもよい。さらにまた該脂肪族複素環基がイミダ
ゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イルまたはピ
ペラジン−１−イル等である場合には、そのイミノ部分
は前記常用のイミノ保護基によって保護されていてもよ
い。
このような意味における「適当な置換基で置換されて
いてもよい、R4として定義された。Ｎ−含有脂肪族複素
環基」の好ましい例としては、 イミダゾリジン−１−イル基； 例えば２−オキソイミダゾリジン−１−イル等のオキ
ソイミダゾリジン−１−イル基； 例えば2,4−ジオキソイミダゾリジン−１−イル等の
ジオキソイミダゾリジン−１−イル基； ［（低級）アルキルスルホニル］オキソイミダゾリジ
ン−１−イル基、さらに好ましくは例えば３−メチルス
ルホニル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル等の
［（C1−C4）アルキルスルホニル］オキソイミダゾリジ
ン−１−イル基； ピペラジン−１−イル基； Ｎ−アシルピペラジン−１−イル基のようなＮが保護
されたピペラジン−１−イル基、さらに好ましくは例え
ば４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル等のＮ−フェニル（またはニトロフェニ
ル）（C1−C4）アルコキシカルボニルピペラジン−１−
イル基； （低級）アルキルピペラジン−１−イル基、さらに好
ましくは例えば３−メチルピペラジン−１−イル、４−
メチルピペラジン−１−イル等の（C1−C4）アルキルピ
ペラジン−１−イル基； Ｎ−アシル（低級）アルキルピペラジン−１−イル基
のようなＮが保護された（低級）アルキルピペラジン−
１−イル基、さらに好ましくは例えば３−メチル−４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イル等のＮ−フェニル（またはニトロフェニル）
（C1−C4）アルコキシカルボニル（C1−C4）アルキルピ
ペラジン−１−イル基； ピロリジン−１−イル基； 例えば３−アミノピロリジン−１−イル等のアミノピ
ロリジン−１−イル基； アシルアミノピロリジン−１−イル基のような保護さ
れたアミノピロリジン−１−イル基、さらに好ましくは
例えば３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン−１−イル等のフェニル（またはニトロ
フェニル）（C1−C4）アルコキシカルボニルアミノピロ
リジン−１−イル基； 例えば２−カルバモイルピロリジン−１−イル等のカ
ルバモイルピロリジン−１−イル基； ピペリジン−１−イル基； 例えば４−アミノピペリジン−１−イル等のアミノピ
ペリジン−１−イル基； アシルアミノピペリジン−１−イル基のような保護さ
れたアミノピペリジン−１−イル基、さらに好ましくは
例えば４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ピペリジン−１−イル等のフェニル（またはニトロ
フェニル）（C1−C4）アルコキシカルボニルアミノピペ
リジン−１−イル基； ヒドロキシ（低級）アルキルピロリジン−１−イル
基、さらに好ましくは例えば２−ヒドロキシメチルピロ
リジン−１−イル等のヒドロキシ（C1−C4）アルキルピ
ロリジン−１−イル基； （低級）アルキルピペラジン−１−イル基、さらに好
ましくは例えば４−メチルピペラジン−１−イル等の
（C1−C4）アルキルピペラジン−１−イル基； 例えば４−カルバモイルピペラジン−１−イル等のカ
ルバモイルピペラジン−１−イル基； 例えば３−オキソピペラジン−１−イル等のオキソピ
ペラジン−１−イル基； モルホリノ基； ［（低級）アルキル］オキソイミダゾリジン−１−イ
ル基、さらに好ましくは例えば３−（または４）−メチ
ル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル、３−エチル
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル等の［（C1−
C4）アルキル］オキソイミダゾリジン−１−イル基； ［ヒドロキシ（低級）アルキル］オキソイミダゾリジ
ン−１−イル基、さらに好ましくは例えば３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル等の［ヒドロキシ（C1−C4）アルキル］オキソイミダ
ゾリジン−１−イル基が挙げられる。
この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説
明する。
（１）製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（II）または
オキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類に、
化合物（III）またはその塩類を反応させることにより
製造することができる。
化合物（II）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）に
ついて挙げたような塩基との塩類が挙げられる。
化合物（II）のオキソ基における反応性誘導体は下記
式（II′）によって示すことができ、かつこの反応に好
適に使用することができ、化合物（II）またはその塩類
をアシル化剤と反応させることにより製造することがで
きる。
（式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前と同じ意味であ
り、R8はイミノ保護基について例示したようなアシル基
およびさらに、この後に述べる例えば有機燐酸から誘導
されたO,O−置換ホスホノ基を意味する） 好適なアシル化剤としては上記アシル基を化合物（I
I）に導入しうる常用のものが挙げられ、好ましいアシ
ル化剤としては有機スルホン酸または有機燐酸もしくは
酸ハロゲン化物、酸無水物等のようなそれらの反応性誘
導体、その例として、例えば塩化ベンゼンスルホニル、
塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼン
スルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル等のア
レーンスルホニルハロゲン化物、例えば無水ベンゼンス
ルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニト
ロベンゼンスルホン酸等のアレーンスルホン酸無水物、
例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、
塩化トリフルオロメタンスルホニル等のさらにハロゲン
を有していてもよい低級アルカンスルホニルハロゲン化
物、例えばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸
無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のハロ
ゲンを有していてもよい低級アルカンスルホン酸無水
物、例えばクロロ燐酸ジエチル等のハロ燐酸ジ（低級）
アルキル、例えばクロロ燐酸ジフェニル等のハロ燐酸ジ
アリール等が挙げられる。
このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサ
メチルホスホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で
行われる。
アシル化剤を遊離酸の形またはその塩の形でこの反応
に使用する場合には、例えばN,N′−ジエチルカルボジ
イミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド、N,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド
化合物;N,N′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；例えばペン
タメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェ
ニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミ
ン化合物；エトキシアセチレン;1−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン；ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピ
ル、オキシ塩化燐；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキ
サリル；トリフェニルホスフィンと四塩化炭素またはジ
アゼンジカルボキシレートとの組合わせ;2−エチル−７
−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩;2−エチル−
５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロ
キシド分子内塩;1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N′−
ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキ
シ塩化燐等との反応によって調製したいわゆるビルスマ
イヤー試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行
うのが好ましい。
このアシル化反応は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ
土類金属炭酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等の
トリ（低級）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、N,N−ジメチルアミノピリジンのような
N,N−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリジン
化合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等のＮ
−低級アルキルモルホリン、例えばN,N−ジメチルベン
ジルアミン等のN,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド
等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っても
よい。
このアシル化反応の反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
化合物（II）に関しては、下記式（IIA）の3,7−ジオ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン環系が下記
式（IIB）の３−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン環系と互変異性の関
係にあることは周知のことであり、従ってこれらの両環
系は実質上同じであると云える。
化合物（II′）またはその塩類は単離してまたは単離
することなく化合物（III）またはその塩類との次の反
応に使用することができる。
化合物（III）の好適な塩類としては化合物（Ｉ）の
塩類と同じものおよび銀塩が挙げられる。
化合物（II）またはその反応性誘導体またはその塩類
の化合物（III）またはその塩類との反応は、上記アシ
ル化反応の説明で例示したような有機塩基または無機塩
基の存在下に行うことができる。
この反応はアシル化反応の説明で挙げたような反応に
悪影響を及ぼさない常用の溶媒中で行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
（２）製造法２ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ａ）またはその塩類を▲Ｒ1 a▼のカルボキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等の常法に従って行
うことができる。
（ｉ）加水分解 加水分解は塩基または燐の存在下に行うのが好まし
い。好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水
酸化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等ア
ルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアル
カリ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩および例えば炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸
塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸、および例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオ
ロ酢酸を使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノー
ル、アニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって加速
される。
ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基で
ある場合には、加水分解を例えばフッ化トリブチルアン
モニウム等のトリ（低級）アルキルアンモニウムハロゲ
ン化物の存在下に行うことができる。
反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われ
る。液状の塩基または酸も溶媒として使用することがで
きる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下
に反応を行うことができる。
（ii）還元 この脱離反応に適用できる還元法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化クロム、
酢酸クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組合
わせを使用する還元；および例えばパラジウム海綿、パ
ラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロ
イドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウ
ム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素等のパラジ
ウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネー
ニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、白金海綿、
白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒
等のような常用の金属触媒の存在下における常用の触媒
還元が挙げられる。
触媒還元を適用する場合には反応を中性付近の条件で
行うのが好ましい。
この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸、例えば燐酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝
液等の緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさない常
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常な冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
カルボキシ保護基がアリル基である場合には、パラジ
ウム化合物を使用する水素化分解によってそれを脱保護
することができる。
この反応に使用される好適なパラジウム化合物として
はパラジウム−炭素；水酸化パラジウム−炭素；塩化パ
ラジウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム（０）、ジ［1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）
エタン］パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸トリフ
ェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸トリエ
チル）パラジウム（０）等のようなパラジウム配位子錯
体が挙げられる。
反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリン等の
アミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル
−３−オキソバレリアン酸等の活性メチレン化合物、例
えばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル
等のシアノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸ア
ンモニウム、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナ
トリウム等の低級アルカン酸またはその塩、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド等のような、反応中発生するアリル
基の捕集剤の存在下に行うのが好ましい。
この反応は例えばブチルアミン、トリエチルアミン等
の低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基の存在
下に行うことができる。
パラジウム−配位子錯体をこの反応に使用する場合に
は、反応を例えばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリ
フェニル、亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在
下に行うのが好ましい。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類によっ
て選択することができる。
この反応において、原料化合物（Ｉ−ａ）のピロリジ
ン部分のイミノまたはR4が分子間塩である場合には、目
的化合物（Ｉ−ｂ）もまたその分子内塩として得ること
ができる。
この製造法においては、R2および／またはR4のヒドロ
キシ保護基および／またはイミノ保護基および／または
アミノ保護基、および／またはR5のイミノ保護基が反応
中同時に脱離する場合もその範囲内に包含される。
（３）製造法３ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｃ）またはその塩類を▲Ｒ5 a▼のイミノ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｃ）および化合物（Ｉ−ｄ）の好適な塩
類としては化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられ
る。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
加水分解および還元の方法ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであ
り、従って前記説明を参照すればよい。
この製造法においては、R1および／またはR4のカルボ
キシ保護基および／またはイミノ保護基および／または
アミノ保護基、および／またはR2のヒドロキシ保護基
が、反応中同時に脱離する場合もその範囲内に包含され
る。
（４）製造法４ 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｅ）またはその塩類を▲Ｒ2 a▼のヒドロキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｆ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
加水分解および還元の方法ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカル
ボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり、
従って前記説明を参照すればよい。
ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基で
ある場合には、この保護基の脱離反応はまた、例えばフ
ッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化テトラ（低
級）アルキルアンモニウムの存在下にも行うことができ
る。
この製造法においては、R1および／またはR2および／
またはR4のカルボキシ保護基および／またはヒドロキシ
保護基および／またはイミノ保護基および／またはアミ
ノ保護基が反応中同時に脱離する場合もその範囲内に包
含される。
（５）製造法５ 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｇ）またはその塩類を▲Ｒ4 a▼のアミノ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｈ）の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
化合物（Ｉ−ｇ）の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）で挙げたような塩基との塩類が挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
加水分解および還元の方法ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであ
り、従って前記説明を参照すればよい。
この製造法においては、R1および／またはR2および／
または▲Ｒ4 a▼のカルボキシ保護基および／またはヒド
ロキシ保護基およびまたはイミノ保護基、および／また
はR5のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場合もその
範囲内に包含される。
（６）製造法６ 化合物（Ｉ−ｊ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｉ）またはその塩類を化合物（IV）と反応させることに
より製造することができる。
化合物（Ｉ−ｉ）および（Ｉ−ｊ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
（７）製造法７ 化合物（Ｉ−ｌ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｋ）またはその塩類を▲Ｒ4 c▼のイミノ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｋ）および（Ｉ−ｌ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
反応は通常、加水分解、還元等のような常法によって
行われる。
加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温
度、溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）
のカルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じで
あり、従って前記説明を参照すればよい。
この製造法においては、R1および／またはR2および／
または▲Ｒ4 c▼のカルボキシ保護基および／またはヒド
ロキシ保護基および／またはアミノ保護基および／また
はR5のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場合も、そ
の範囲内に包含される。
製造法１ないし８により得られる目的化合物（Ｉ）、
（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｈ）、
（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｌ）および（Ｉ−ｎ）は、例えば抽
出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の
常法により分離、精製することができる。
新規原料化合物（III）の製造の方法Ａを以下詳細に
説明する。
方法Ａ 化合物（III）またはその塩類は、化合物（III−ａ）
またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。
化合物（III−ａ）の好適な塩類としては、化合物（I
II）の塩類と同じものが挙げられる。
この脱離反応は下記常法によって行うことができ、脱
離すべき保護基の種類に従って選択することができる。
保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、一
般的には保護基は、例を挙げると例えば硝酸銀、炭酸銀
等の銀化合物で処理することによるか、または例えばト
リフルオロ酢酸等の存在下に例えば２−メルカプトエタ
ノール等のメルカプト化合物と反応させることにより脱
離することができる。
上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基
の存在下に行うのが好ましい。
生成する化合物（III）の銀塩は、必要に応じて、例
えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハ
ロゲン化物と反応させることにより、そのアルカリ金属
塩に変換させることができる。
さらに、保護基がアシル基である場合には、保護基は
一般的に酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用
するアルコーリシス等のような加溶媒分解によって脱離
することができる。
これらの反応において使用される酸または塩基は製造
法２の加水分解の説明で挙げたようなものと同じものが
挙げられる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド等
のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、また
はそれらの混合物中で行われ、さらにまた使用する塩基
または酸が液体である場合にはそれを溶媒として使用す
ることもできる。
アルコーリシスは通常、メタノール、エタノール等の
ような常用のアルコール中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩類は新規であり、優れた抗菌作用を発揮して
グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の
生育を阻止し、抗菌剤として有用である。
この発明において、より有効な抗菌作用を有する目的
化合物（Ｉ）は下記式で示すことができる。
（式中、▲Ｒ2 b▼、R3、R4およびＡはそれぞれ前と同じ
意味であり、▲Ｒ5 c▼は水素または低級アルキルを意味
する） および医薬として許容されるその塩類 とりわけ、最も有効な抗菌作用を有する化合物（Ｉ）
は下記式で示すことができる。
（式中、R3、R4、▲Ｒ5 c▼およびＡはそれぞれ前と同じ
意味） および医薬として許容されるその塩類 「発明の効果」 こゝに、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、こ
の発明の化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌作用につい
ての試験結果を以下に示す。
管内抗菌作用 試験法 管内抗菌作用を下記寒天板倍々希釈法により測定し
た。
試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中一夜培養
してその一白金耳（生菌数106個/ml）を各濃度段階の試
験化合物を含むハート・インフュージョン寒天（HI−寒
天）に画線し、37℃で20時間インキュベート後に最小阻
止濃度（MIC）をμg/mlで表わした。
試験化合物 実施例２の化合物。
試験結果 治療用として投与するために、この発明の目的化合物
（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類は、経口投
与、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無
機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容さ
れる担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有
する常用の医薬製剤の形として使用される。医薬製剤は
錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状であっても
よいし、また溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、
レモネード等のような液状であってもよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およ
びその他、乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、白土、しょ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ
脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル酸
等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および条件、疾患
の種類、適用する化合物の種類等によって変化する。一
般的には1mgと約4000mgとの間の量もしくはそれ以上を
１日当り患者に投与すればよい。この発明の目的化合物
（Ｉ）は平均１回投与量約1mg、10mg、50mg、100mg、25
0mg、500mg、1000mg、2000mgを病原菌感染症治療に投与
すればよい。
「実施例」 以下製造例および実施例に従って、この発明をさらに
詳細に説明する。
製造例１ （2S,4S）−４−アセチルチオ−２−ヒドロキシメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（15g）のメタノール（150ml）とテトラヒドロフ
ラン（150ml）との混合物溶液に、メタノール中28％ナ
トリウムメトキシド溶液（8.95ml）を氷冷下に加え、混
合物を同温で10分間攪拌する。混合物に塩化トリフェニ
ルメチル（12.39g）を氷浴上で加え、次いで同温で１時
間攪拌する。沈殿を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去
して残渣を得る。残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解
し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
シロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（200
g）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとアセトンとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、減圧下に溶媒を留去して、
（2S,4S）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチ
ルチオ）ピロリジン（22.24g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.25−1.75（2H,m）,5.15（2H,s）,
7.10−7.65（17H,m）,8.28（2H,d,J＝9Hz） 製造例２ （2S,4S）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメ
チルチオ）ピロリジン（10.7g）のジクロロメタン（100
ml）溶液に、塩化メタンスルホニル（1.44ml）およびト
リエチルアミン（3.06ml）を氷冷下に加え、混合物を同
温で１時間攪拌する。反応混合物を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去して残渣を得る。残渣をシリカゲル（150g）
を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
とアセトンとの混液（40:1、v/v）で溶出する。所望の
化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、
（2S,4S）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（10.39g）を得
る。
NMR（CDCl3，δ）:2.60−2.90（2H,m）,2.92（3H,s）,
5.10−5.35（2H,s）,7.15−7.60（17H,m）,8.22（2H,d,
J＝9Hz） 製造例３−１） （2S,4S）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（5.0g）のジメ
チルホルムアミド（90ml）溶液に、ピペラジン（2.0g）
を加え、混合物を80−90℃で５時間攪拌する。反応混合
物を氷水（300ml）中に注ぎ、酢酸エチル（200ml）で２
回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲル（150g）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（9:
1、v/v）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、（2S,4S）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（ピペラジン−１
−イル）メチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロ
リジン（2.52g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.83（2H,s）,2.10−2.63（7H,m）,
2.65−3.03（7H,m）,3.66−3.98（1H,m）,5.06−5.55
（2H,m）,7.05−7.66（17H,m）,8.25（2H,d,J＝9Hz） 製造例３−２） （2S,4S）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（3.0g）のジメ
チルホルムアミド（30ml）溶液に、（2S）−２−カルバ
モイルピロリジン（10.76g）を加え、混合物を100−110
℃で５時間攪拌する。反応混合物を氷水（100ml）中に
注ぐ。生成する沈殿を濾取、水洗（100ml）する。沈殿
を酢酸エチル（80ml）に溶解し、溶液を塩化ナトリウム
水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去して残渣を得る。残渣をシリカゲル（10
0g）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとアセトンとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、
（2S,4S）−２−［（2S）−２−カルバモイルピロリジ
ン−１−イル］メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロ
リジン（0.78g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:5.06−5.33（2H,m）,5.39−5.65（1
H,m）,7.05−7.67（17H,m）,8.28（2H,d,J＝9Hz） 製造例３−３） 製造例３−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−［（3S）−３−（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン−１−イル］メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチ
ルチオ）ピロリジンを収率31.2％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.45（9H,s）,5.11（2H,s）,7.18−
7.60（17H,m）,8.24（2H,d,J＝8Hz） 製造例３−４） 製造例３−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（ピロリジン−１−イル）メチル−４−（トリフェニル
メチルチオ）ピロリジンを収率78.2％で得る。
製造例３−５） 製造例３−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジンを収率43.9
％で得る。
IR（ヌジョール）:1710−1690,1605,1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.70−2.35（2H,m）,2.60−3.15（2
H,m）,3.53−4.06（3H,m）,5.15（2H,s）,7.00−7.68
（17H,m）,8.28（2H,d,J＝9Hz） 製造例３−６） 製造例３−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジンを収率90.1％で
得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.02（3H,d,J＝6Hz）,3.50−4.00（2
H,m）,5.10（2H,s）,7.07−7.67（17H,m）,8.25（2H,d,
J＝9Hz） 製造例３−７） （2S,4S）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（10.37g）のジ
メチルホルムアミド（100ml）溶液に、Ｎ−メチルピペ
ラジン（5.45ml）を加え、混合物を80−90℃で５時間攪
拌する。反応混合物を氷水（300ml）中に注ぎ、酢酸エ
チル（200ml）で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（150g）を使
用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ
ノールとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4
S）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリ
フェニルメチルチオ）ピロリジン（6.87g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.60−1.98（1H,m）,2.22（3H,s）,
3.52−4.06（1H,m）,5.00−6.53（2H,m）,6.95−7.60
（17H,m）,8.16（2H,d,J＝8Hz） 製造例４ （2S,4S）−２−［（3S）−３−第三級ブトキシカル
ボニルアミノピロリジン−１−イル］メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェ
ニルメチルチオ）ピロリジン（2.14g）のトリフルオロ
酢酸（10ml）およびアニソール（1ml）溶液を氷浴中１
時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残
渣を得る。残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、溶液
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（50ml）および塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4S）−２−［（3
S）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリ
フェニルメチルチオ）ピロリジンの残渣を得る。残渣の
酢酸エチル（40ml）と水（20ml）との混合物溶液に、塩
化４−ニトロベンジルオキシカルボニル（1.06g）のテ
トラヒドロフラン（10ml）溶液を氷冷下、1N水酸化ナト
リウム水溶液でpHを８〜９に保ちながら滴下する。混合
物を同温で１時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル
（50ml）を加える。溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去して残渣を得る。残渣をシリカゲル（100g）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセト
ンとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望の化合物を含
む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4S）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［（3S）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）ピロリジン−１−イル］メチル−４−（トリフ
ェニルメチルチオ）ピロリジン（1.89g）を得る。
IR（ヌジョール）:1710−1690,1600,1520,1345cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.45−1.96（4H,m）,2.00−3.03（10
H,m）,3.55−3.90（1H,m）,4.00−4.40（1H,m）,5.06−
5.38（4H,m）,7.10−7.65（19H,m）,8.24（4H,d,J＝8H
z） 製造例５ （2S,4S）−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジ
ン（5.4g）およびトリエチルアミン（1.54ml）のジクロ
ロメタン（60ml）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.72
ml）を氷冷下に加え、混合物を同条件下に１時間攪拌す
る。反応混合物を順次炭酸水素ナトリウム水溶液および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4S）−２−
［（４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−イ
ル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン
（6.06g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:3.00（3H,s）,5.10−5.30（2H,m）,
7.13−7.66（17H,m）,8.27（2H,d,J＝9Hz） 製造例６ （2S,4S）−２−［（４−メタンスルホニルオキシピ
ペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチルチ
オ）ピロリジン（4.38g）およびアジ化ナトリウム（1.1
9g）のN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）溶液を90−1
00℃で２時間攪拌する。反応混合物を氷水（300ml）中
に注ぎ、酢酸エチル（150ml）で３回抽出する。抽出液
を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカ
ゲル（150g）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタンとアセトンとの混液（10:1、v/v）で溶出
する。所望の化合物を含む画分を集め溶媒を減圧下に留
去して、（2S,4S）−１−［（４−アジドピペリジン−
１−イル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリ
ジン（2.51g）を得る。
IR（ニート）:2110,1700,1525cm-1 NMR（CDCl3，δ）:5.05−5.30（2H,m）,7.20−7.65（17
H,m）,8.28（2H,d,J＝8Hz） 製造例７ （2S,4S）−２−［（４−アジドピペリジン−１−イ
ル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン
（3.76g）のピリジン（12ml）溶液に、トリフェニルホ
スフィン（2.38g）を加え、混合物を常温で１時間攪拌
する。反応混合物に濃アンモニア水（0.76ml）を加え、
混合物を常温で一夜放置する。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解する。溶液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣をシ
リカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムとメタノール（10:1、v/v）で溶出す
る。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留
去して、（2S,4S）−２−［（４−アミノピペリジン−
１−イル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリ
ジン（2.66g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:3.60−4.06（2H,m）,5.03−5.28（2
H,m）,7.06−7.63（17H,m）,8.25（2H,d,J＝9Hz） 製造例８−１） （2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（ピペラジン−１−イル）メチル−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（2.51g）およ
びトリエチルアミン（0.73ml）のジクロロメタン（25m
l）溶液に、塩化４−ニトロベンジルオキシカルボニル
（0.91g）を氷冷下に加え、混合物を同温で１時間攪拌
する。反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して
残渣を得る。残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの
混液（20:1、v/v）で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4S）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イル］メチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピ
ロリジン（2.77g）を得る。
IR（ヌジョール）:1690,1605,1520,1345,1240cm-1 NMR（CDCl3，δ）:5.05−5.35（4H,m）,7.10−7.60（19
H,m）,8.26（4H,d,J＝4Hz） 製造例８−２） 製造例８−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−［｛４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）ピペリジン−１−イル｝メチル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニル
メチルチオ）ピロリジンを収率95.8％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.20−1.64（2H,m）,4.66−4.83（1
H,m）,5.06−5.40（4H,m）,7.10−7.68（19H,m）,8.22
（4H,d,J＝9Hz） 製造例８−３） 製造例８−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−［３−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニ
ルメチルチオ）ピロリジンを収率75.5％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.10−1.43（3H,m）,5.08（2H,s）,
5.21（2H,s）,7.00−7.66（17H,m）,8.14（4H,d,J＝9H
z） 製造例９−１） （2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］メチル−４−（トリフェ
ニルメチルチオ）ピロリジン（2.76g）のトリフルオロ
酢酸（15ml）溶液に２−メルカプトエタノール（0.31m
l）を氷冷下に加え、混合物を常温で10分間攪拌する。
反応混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣をトルエン
（20ml）に溶解し、溶媒を減圧下に留去してシロップ状
物を得る。シロップ状物を酢酸エチル（60ml）に溶解
し、順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（30ml）および
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル
（100g）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタンとアセトンとの混液（9:1、v/v）で溶出する。
所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て、（2S,4S）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチ
ルピロリジン（0.93g）を得る。
IR（ニート）:1710−1690,1610,1520,1350,1245cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.60−2.08（2H,m）,2.30−3.00（7
H,m）,3.03−3.65（6H,m）,3.85−4.20（2H,m）,5.24
（4H,s）,7.50（4H,d,J＝8Hz）,8.25（4H,d,J＝8Hz） 製造例９−２） （2S,4S）−２−［（2S）−２−カルバモイルピロリ
ジン−１−イル］メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピ
ロリジン（1.76g）のトリフルオロ酢酸（10ml）溶液
に、２−メルカプトエタノール（0.38ml）を氷冷下に加
え、混合物を常温で15分間攪拌する。反応混合物を減圧
濃縮して残渣を得る。残渣をトルエン（10ml）に溶解
し、溶液の溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル
（50ml）に溶解、順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（20ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して残渣
を得る。残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液
（9:1、v/v）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4S）−２−［（2
S）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル］メチル
−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（0.58g）を得る。
IR（ニート）:1690−1680,1610,1525,1430,1410,1350cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.43−1.96（4H,m）,3.80−4.22（2
H,m）,5.16（2H,s）,5.36−5.56（1H,m）,7.50（2H,d,J
＝9Hz）,8.22（2H,d,J＝9Hz） 製造例９−３） 製造例９−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−［（3S）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチルピ
ロリジンを収率55.9％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:5.23（4H,s）,7.57（4H,d,J＝9Hz）,
8.28（4H,d,J＝9Hz） 製造例９−４） 製造例９−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（ピロリジン−１−イル）メチルピロリ
ジンを収率67.7％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.80−2.35（6H,m）,5.23（2H,s）,
7.53（2H,d,J＝8Hz）,8.26（2H,d,J＝8Hz） Mass:365（M+） 製造例９−５） 製造例９−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−メルカプト−２−［｛４−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝メチ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジンを収率31.6％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:4.60−4.90（1H,m）,5.13−5.28（4
H,m）,7.52（4H,d,J＝9Hz）,8.25（4H,d,J＝9Hz） 製造例９−６） 製造例９−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−４
−メルカプト−２−［３−メチル−４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジンを収率50.9％で得る。
IR（ニート）:1710−1690,1610,1525,1220cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.28（2H,d,J＝6Hz）,1.70−1.86（1
H,m）,5.24（4H,s）,7.49（4H,d,J＝9Hz）,8.25（4H,d,
J＝9Hz） 製造例９−７） （2S,4S）−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（6.
85g）のトリフルオロ酢酸（35ml）溶液に、２−メルカ
プトエタノール（1.13ml）を氷冷下に加え、混合物を常
温で15分間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する。残渣
をトルエン（40ml）に溶解し、溶媒を減圧下に留去して
シロップ状物を得る。シロップ状物を酢酸エチル（100m
l）に溶解し、順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣
をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに
付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（10:1、v/
v）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒
を減圧下に留去して、（2S,4S）−４−メルカプト−２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（2.14g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.46−2.10（2H,m）,2.28−2.66（2
H,m）,2.72（3H,s）,3.80−4.20（2H,m）,5.16（2H,
s）,7.45（2H,d,J＝8Hz）,8.13（2H,d,J＝8Hz） 製造例10 （2S,4R）−２−アミノメチル−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（5g）およびトリエチルアミン
（1.87ml）のN,N−ジメチルホルムアミド（50ml）溶液
に、ブロモ酢酸エチル（1.49ml）を攪拌下常温で滴下す
る。混合物を40℃で30分間攪拌し、次いで常温で６時間
放置する。反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（10
0ml）中に注ぎ、酢酸エチル（100ml）で２回抽出する。
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシ
リカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（20:1、v/v）
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減
圧下に留去して、（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−［（エトキシカルボニルメチル）
アミノメチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（3.52g）を得る。
IR（ニート）:1740,1710,1610,1530,1350,1260cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,0.83（9H,s）,1.24（3
H,t,J＝7Hz）,1.88−2.20（2H,m）,5.24（2H,s）,7.40
−7.65（2H,m）,8.23（2H,d,J＝8Hz） 製造例11 （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−［（エトキシカルボニルメチル）アミノメチル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（6.55g）のテトラヒドロフラン（80ml）および水
（40ml）の混合物溶液に、濃塩酸（1.05ml）およびシア
ン酸カリウム（1.61g）の水（10ml）溶液を加え、混合
物を50−60℃で１時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチ
ル（100ml）を加える。有機層を分取して塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（150g）
を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
とアセトンとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望の化
合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2
S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−
（Ｎ−カルバモイル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）
アミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（5.24g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,0.85（9H,s）,1.23（3
H,t,J＝7Hz）,1.70−2.30（2H,m）,2.75−3.25（1H,
m）,3.30−3.60（2H,m）,3.65−4.50（6H,m）,5.25（2
H,s）,5.52（1H,broad s）,7.45（2H,d,J＝8Hz）,8.25
（2H,d,J＝8Hz） 製造例12 （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（Ｎ−カルバモイル−Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル）アミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（5.22g）の1N水酸化ナトリウ
ム水溶液（15ml）およびテトラヒドロフラン（50ml）の
混合物溶液を35−40℃で30分間攪拌する。反応混合物に
酢酸エチル（50ml）を加え、有機層を分取して塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（100
g）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとアセトンとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、
（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−
２−（2,4−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（4.78g）を得る。
IR（ヌジョール）:1765,1735,1675,1610,1525,1350,114
0cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,0.84（9H,s）,1.70−
2.10（2H,m）,3.28−4.50（3H,m）,5.22（2H,s）,7.52
（2H,d,J＝8Hz）,8.24（2H,d,J＝8Hz）,8.35−8.70（1
H,m） 製造例13 （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（2,4−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（4.78g）のメタノール（100ml）と濃塩酸（1.
62ml）との混合物溶液を常温で１時間攪拌する。反応混
合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣をトルエン（30m
l）に溶解し、溶液を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を
シリカゲル（60g）を使用するクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（2:1、v/v）で
溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧
下に留去して、（2S,4R）−２−（2,4−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）メチル−４−ヒドロキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（3.27g）を得る。
IR（ヌジョール）:1720,1530,1090cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.95−2.30（2H,m）,5.26（2H,s）,
7.55（2H,d,J＝8Hz）,8.27（2H,d,J＝8Hz） EI Mass:378（M+） 製造例14 水素化ホウ素ナトリウム（0.42g）のテトラヒドロフ
ラン（20ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エーテル付
加化合物（5.25ml）を氷冷下に滴下し、混合物を同温で
10分間攪拌する。この溶液に（2S,4R）−２−（2,4−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−４−ヒドロ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（2.1g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を
氷冷下に加え、混合物を常温で３時間攪拌する。反応混
合物にメタノール（5ml）を滴下し、混合物を濾過す
る。濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をメタノール
（30ml）およびメタノール中塩化水素1.7M溶液（6ml）
に溶解し、溶液を常温で一夜放置する。反応混合物の溶
媒を減圧下に留去し、酢酸エチル（60ml）に溶解する。
溶液を順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去して沈殿を得る。沈殿を酢酸エ
チル（20ml）で洗浄し、風乾して、（2S,4R）−４−ヒ
ドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メ
チルピロリジン（1.39g）を得る。
IR（ヌジョール）:1695,1660,1605,1525,1500,1350cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.75−2.15（2H,m）,3.00−3.60
（8H,m）,3.90−4.45（2H,m）,4.96（1H,d,J＝3Hz）,5.
25（2H,s）,6,31（1H,s）,7.70（2H,broad d,J＝7Hz）,
8.29（2H,d,J＝8Hz） 製造例15−１） （2S,4R）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）メチルピロリジン（1.60g）、ピリジ
ン（0.43ml）およびN,N−ジメチルアミノピリジン（0.5
4g）のジクロロメタン（20ml）溶液に、塩化メタンスル
ホニル（0.37ml）を氷冷下に加え、混合物を同条件で１
時間攪拌し、次いで常温で３時間放置する。反応混合物
を順次1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（100g）を
使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望の化合
物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4
R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−オキソイミダ
ゾリジン−１−イル）メチルピロリジン（1.90g）を得
る。
IR（ニート）:1720−1690,1610,1525,1495,1350,1275cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.75−2.06（1H,m）,2.27−2.56（2
H,m）,3.03（3H,s）,3.16−4.47（9H,m）,4.80−5.20
（1H,m）,5.30（2H,s）,7.56（2H,d,J＝8Hz）,8.24（2
H,d,J＝8Hz） 製造例15−２） ピリジンの代わりにトリエチルアミンを使用し、製造
例15−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−２−
（３−メチルスルホニル−２−オキソイミダゾリジン−
１−イル）メチル−４−メタンスルホニルオキシ−１−
（４−ニトリベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを
収率96.7％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:2.00−2.60（2H,m）,3.03（3H,s）,
3.26（3H,s）,5.26（2H,s）,7.56（2H,ブロード d,J＝8
Hz）,8.28（2H,d,J＝8Hz） 製造例15−３） 製造例15−１）と実質的に同様にして，（2S,4R）−
２−（2,4−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチ
ル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトリベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率37.6％で得
る。
IR（ヌジョール）:1720−1690,1610,1530−1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.10−2.70（1H,m）,3.06（3H,s）,
3.35−4.50（8H,m）,5.29（3H,ブロード s）,7.56（2H,
d,J＝8Hz）,8.10−8.30（1H,m）,8.28（2H,d,J＝8Hz） 製造例16−１） （2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン（1.84
g）のジメチルホルムアミド（40ml）溶液に、チオン酢
酸カリウム（0.95g）を加え、混合物を70−80℃で２時
間攪拌する。反応混合物を氷水（200ml）中に注ぎ、酢
酸エチル（100ml）で３回抽出する。抽出液を塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（10
0g）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、
（2S,4S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）メチルピロリジン（1.23g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.50−1.80（2H,m）,2.33（3H,s）,
5.25（2H,s）,7.57（2H,d,J＝8Hz）,8.28（2H,d,J＝8H
z） 製造例16−２） 製造例16−１）と実質的に同様にして，（2S,4S）−
４−アセチルチオ−２−（３−メチルスルホニル−２−
オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率5
6.9％で得る。
IR（ヌジョール）:1730,1710−1700,1610,1525,1350cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.65−2.05（1H,m）,2.20（3H,s）,
3.27（3H,s）,3.25−4.35（11H,m）,5.25（2H,s）,7.56
（2H,d,J＝8Hz）,8.26（2H,d,J＝8Hz） 製造例16−３） 製造例16−１）と実質的に同様にして，（2S,4S）−
４−アセチルチオ−２−（2,4−ジオキソイミダゾリン
−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジンを収率87.4％で得る。
IR（ヌジョール）:1765,1720,1690,1650,1610,1525,153
0cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.60−2.10（1H,m）,5.20（2H,s）,
7.54（2H,d,J＝8Hz）,8.25（2H,d,J＝8Hz） 製造例17−１） （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル）メチルピロリジン（1.22g）のメタ
ノール（20ml）溶液に、メタノール中28％ナトリウムメ
トキシド溶液（0.61ml）を氷浴上窒素ガス雰囲気中で加
え、混合物を同条件で30分間攪拌する。反応混合物に酢
酸（0.17ml）を加え、溶媒を減圧下に留去する。残渣を
酢酸エチル（50ml）に溶解し、溶液を塩化ナトリウム飽
和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（150g）を使
用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ
ノールとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4
S）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（２−オキソイミダゾリジン−１
−イル）メチルピロリジン（0.76g）を得る。
IR（ニート）:1710−1690,1610,1525,1500,1350,1280cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.60−2.05（2H,m）,2.33−3.10（2
H,m）,3.10−3.80（7H,m）,3.85−4.33（2H,m）,4.85−
5.16（1H,m）,5.24（2H,s）,7.56（2H,d,J＝8Hz）,8.26
（2H,d,J＝8Hz） EI Mass:347（M+−33） 製造例17−２） 製造例17−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−メルカプト−２−（３−メチルスルホニル−２−オ
キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率66.4
％で得る。
IR（ニート）:1720−1690,1610,1530−1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.35−2.75（1H,m）,3.10−4.30（13
H,m）,5.24（2H,s）,7.56（2H,d,J＝8Hz）,8.26（2H,d,
J＝8Hz） 製造例17−３） 製造例17−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−（2,4−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチ
ル−４−メルカプト−１−（４−ニトリベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジンを収率58.4％で得る。
IR（ヌジョール）:1765,1720−1680,1605,1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.00−4.35（8H,m）,5.52（2H,s）,
7.48（2H,d,J＝8Hz）,8.00−8.20（1H,m）,8.23（2H,d,
J＝8Hz） 製造例18 N,N−ジメチルホルムアミド（0.6ml）およびテトラヒ
ドロフラン（1.2ml）の混合物に、オキシ塩化燐（0.58m
l）を−５℃で滴下し、混合物を５℃で５分間攪拌す
る。混合物に（2S,4S）−４−メタンスルホニルオキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロリ
ン（2.0g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を氷冷下
に加える。溶液をを同温で30分間攪拌する。溶液にエチ
レン尿素（2.22g）および濃硫酸（0.035ml）を加え、混
合物を45−50℃で３時間攪拌する。酢酸エチル（100m
l）および水（40ml）を反応混合物中に注ぐ。有機層を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶液を減圧下に留去して残渣を得る。残
渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールとの混液（9:1、v/
v）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒
を減圧下に留去して、（2S,4R）−４−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カ
ルボニルピロリジン（1.98g）を得る。
IR（ニート）:1710−1680,1605,1520−1510cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.06−2.46（1H,m）,2.58−3.05（1
H,m）,3.05（3H,m）,3.26−4.25（6H,m）,4.95−5.44
（3H,m）,5.46−5.90（2H,m）,7.43（2H,d,J＝8Hz）,7.
50（2H,d,J＝8Hz）,8.22（4H,d,J＝8Hz） 製造例19 水素化ホウ素ナトリウム（0.32g）のテトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液に、三フッ化ホウ素・エーテル付加化
合物（6.0ml）を氷冷下に滴下し、混合物を同温で10分
間攪拌する。混合物に（2S,4R）−４−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カ
ルボニルピロリジン（2.0g）のテトラヒロドフラン（10
ml）溶液を加え、混合物を常温で３時間攪拌する。反応
混合物にネタノール（30ml）を氷冷下に滴下し、溶媒を
減圧下に留去する。残渣をメタノール（30ml）および濃
塩酸（0.5ml）に溶解し、常温で一夜攪拌する。反応混
合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を酢酸
エチル（60ml）とテトラヒドロフラン（30ml）との混合
物に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して残渣を得
る。残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（1
9:1、v/v）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4R）−４−メタン
スルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシア
ルボニル）−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル）メチルピロリジン（0.81g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:2.16−2.47（2H,m）,3.00（3H,m）,
3.10−3.73（6H,m）,3.80−4.40（2H,m）,4.69−4.90
（1H,m）,5.10−5.30（3H,broad s）,7.48（2H,d,J＝8H
z）,8.18（2H,d,J＝8Hz） 製造例20 （2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン（0.80
g）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液に水酸化
ナトリウム（78mg）を氷例下に加える。混合物を同温で
20分間攪拌する。溶液にヨードメタン（0.34ml）を加
え、混合物を30℃−50℃で１時間攪拌する。反応混合物
を氷水（30ml）中に注ぎ、酢酸エチル（30ml）で２回抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（1
9:1、v/v）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4R）−４−メタン
スルホニルオキシ−２−（３−メチル−２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.78g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:2.18−2.48（2H,m）,2.74（3H,m）,
2.98（3H,s）,5.27（2H,s）,7.48（2H,d,J＝8Hz）,8.18
（2H,d,J＝8Hz） 製造例21 製造例20と実質的に同様にして（2S,4R）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−
イル）カルボニルピロリジン（1.96g）に水素化ナトリ
ウム（油中62％懸濁物）（0.18g）およびヨードメタン
（0.40ml）を反応させて、（2S,4R）−４−メタンスル
ホニルオキシ−２−（３−メチル−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル）カルボニル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.71g）を得る。
製造例22 （2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（３
−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カル
ボニル−１−（４−ニトリベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（0.70g）のテトラヒドロフラン（3.5ml）溶
液に、テトラヒドロフラン中1.0Mボラン−テトラヒドロ
フラン錯体溶液（20.9ml）加え、混合物を常温で１時
間、35−40℃で2.5時間攪拌する。反応混合物にメタノ
ール（20ml）を氷浴上で滴下し、混合物の溶媒を減圧下
に留去する。残渣をメタノール（20ml）とメタノール中
塩化水素1.7M溶液（1ml）との混合物に溶解し、混合物
を一夜放置する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去して
残渣を得る。残渣を酢酸エチル（60ml）に溶解し、溶液
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（30g）を使用
するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望の化合物を
含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4R）
−４−メタンスルホニルオキシ−２−（３−メチル−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.33
g）を得る。
製造例23 水素化ナトリウム（0.35g）のN,N−ジメチルホルムア
ミド（30ml）溶液に、Ｓ−チオ酢酸（0.74ml）を氷冷攪
拌下に滴下する。混合物を同温度で30分間攪拌する。
（2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（３−
メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（3.17g）のN,N−ジメチルホルムアミド（7ml）溶
液を上記で得られる混合物に同温で攪拌下に加える。混
合物を80−90℃で２時間攪拌する。反応混合物を氷水
（100ml）中に注ぎ、酢酸エチル（100ml）で２回抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムとメタノール（19:1、v/v）で
溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧
下に留去して、（2S,4S）−４−アセチルチオ−２−
（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（1.74g）を得る。
IR（ニート）:1710−1670,1610,1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.28（3H,s）,2.77（3H,s）,5.18（2
H,s）,7.46（2H,d,J＝8Hz）,8.16（2H,d,J＝8Hz） 製造例24 （2S,4S）−４−アセチルチオ−２−（３−メチル−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（1.72g）のメタノール（40ml）溶液に、メタノール中2
8％ナトリウムメトキシド溶液（0.83ml）を加え、混合
物を氷冷下30分間攪拌する。酢酸（0.25ml）を反応混合
物に同温で加える。混合物の溶媒を減圧下に留去して残
渣を得る。残渣を酢酸エチル（80ml）とテトラヒドロフ
ラン（30ml）との混合物に溶解し、溶液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（100
g）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混液（19:1、v/v）で溶出する。所
望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て、（2S,4S）−４−メルカプト−２−（３−メチル−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（1.23g）を得る。
IR（ニート）:1710−1670,1605,1525−1495cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.64−1.97（2H,m）,2.28−2.68（1
H,m）,1.74（3H,s）,3.03−3.70（8H,m）,3.08−4.25
（2H,m）,5.16（2H,s）,7.49（2H,d,J＝9Hz）,8.17（2
H,d,J＝9Hz） 製造例25 （2S,4S）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（8.76g）のジ
メチルホルムアミド（80ml）溶液に、（2S）−２−（ヒ
ドロキシメチル）ピロリジン（8.72g）およびトリエチ
ルアミン（3.86ml）を加え、混合物を100℃で５時間攪
拌する。反応混合物を氷水（300ml）中に注ぎ、酢酸エ
チル（200ml）で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（150g）を使
用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとア
セトンとの混液（2:1、v/v）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4
S）−２−［（2S）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリ
ジン−１−イル］メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピ
ロリジン（5.75g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:5.00−5.28（2H,m）,7.05−7.65（17
H,m）,8.22（2H,d,J＝8Hz） 製造例26 （2S,4S）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（7.1g）のジメ
チルホルムアミド（70ml）溶液に、アジ化ナトリウム
（1.09g）および塩化アンモニウム（0.90g）を加え、混
合物を80−90℃で３時間攪拌する。反応混合物を氷水
（200ml）中に注ぎ、酢酸エチル（200ml）で２回抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣
をシリカゲル（200g）を使用するクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（2:1、v/v）
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減
圧下に留去して、（2S,4S）−２−アジドメチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリ
フェニルメチルチオ）ピロリジン（5.20g）を得る。
IR（ニート）:2120,1710−1700,1610,1525cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.58−3.93（2H,m）,5.12（2H,s）,
7.06−7.60（17H,m）,8.25（2H,d,J＝8Hz） 製造例27 （2S,4S）−２−アジドメチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチル
チオ）ピロリジン（5.18g）およびトリフェニルホスフ
ィン（3.75g）のピリジン（15ml）溶液を常温で１時間
攪拌する。反応混合物に濃アンモニア水（1.2ml）を攪
拌下常温で加え、混合物を同温で一夜放置する。溶媒を
減圧下に留去して残渣を得る。残渣をシリカゲル（100
g）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混液（9:1、v/v）で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、
（2S,4S）−２−アミノメチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチルチ
オ）ピロリジン（6.13g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:3.50−3.83（1H,m）,5.12（2H,s）,
8.25（2H,d,J＝8Hz） 製造例28 （2S,4S）−２−アミノメチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチル
チオ）ピロリジン（7.78g）のテトラヒドロフラン（120
ml）および水（40ml）の混合物溶液に、塩化クロロアセ
チル（1.23ml）をトリエチルアミンでpH8−10に保ちな
がら氷冷攪拌下に滴下する。混合物を同温で１時間攪拌
する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去して有機層を除
去する。残渣を酢酸エチル（100ml）で２回抽出する。
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（2
S,4S）−２−（クロロアセチルアミノ）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリ
フェニルメチルチオ）ピロリジン（7.35g）を得る。
製造例29 （2S,4S）−２−（クロロアセチルアミノ）メチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（1.0g）、シア
ン酸カリウム（1.3g）および沃化テトラｎ−ブチルアン
モニウム（0.2g）のアセトニトリル（50ml）溶液を60−
80℃で８時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル（150m
l）を加え、有機層を分取して塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減
圧下に留去する。残渣をシリカゲル（50g）を使用する
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムのアセトンと
の混液（9:1、v/v）で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4S）−２−
（2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（0.82g）を得
る。
IR（ヌジョール）:1775,1710−1700,1600,1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.25−1.77（1H,m）,1.90−2.40（1
H,m）,2.50−3.25（3H,m）,3.35−3.93（4H,m）,3.94−
4.33（1H,m）,5.06（2H,ブロード s）,5.43−5.80（1H,
m）,7.00−7.68（17H,m）,8.18（2H,d,J＝8Hz） 製造例30−１） （2S,4S）−２−［（2S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）ピロリジン−１−イル］メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチ
ルチオ）ピロリジン（5.74g）のトリフルオロ酢酸（30m
l）溶液に、２−メルカプトエタノール（0.95ml）を氷
冷下に加え、混合物を常温で15分間攪拌する。反応混合
物の溶媒を減圧下に留去する。残渣をトルエン（30ml）
に溶解し、溶液の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。
残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、溶液を順次炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム水溶液
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
留去する。残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混
液（9:1、v/v）で溶出する。所望の化合物を含む画分を
集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4S）−２−［（2
S）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イ
ル］メチル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（1.77g）を得る。
IR（ヌジョール）:1710−1660,1610,1545cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.68−2.35（5H,m）,2.58−3.02（2
H,m）,3.27−4.37（12H,m）,5.26（2H,s）,7.55（2H,d,
J＝9Hz）,8.27（4H,d,J＝9Hz） 製造例30−２） 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−（2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチ
ル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジンを収率13.6％で得る。
IR（ニート）:1760,1710−1685,1605,1525cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.05−3.46（2H,m）,5.10−5.38（2
H,m）,5.70−6.00（1H,m）,7.40−7.70（2H,m）,8.20
（2H,d,J＝9Hz） FB Mass:395（M+＋１） 製造例31−１） 製造例３−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−（メタンスルホニルオキシ）メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニル
メチルチオ）ピロリジン（5.5g）に２−オキソピペラジ
ン（1.76g）を反応させて、（2S,4S）−２−（３−オキ
ソピペラジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチル
チオ）ピロリジン（3.50g）を得る。
IR（ニート）:1700,1605,1525,1265cm-1 NMR（CDCl3，δ）:5.07−5.33（2H,m）,7.10−7.68（17
H,m）,8.28（2H,d,J＝8Hz） 製造例31−２） 製造例３−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−（メタンスルホニルオキシ）メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニル
メチルチオ）ピロリジン（5.0g）にモルホリン（2.07m
l）を反応させて、（2S,4S）−２−（モルホリノメチ
ル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（2.49g）
を得る。
製造例32 （2S,4S）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（2.28g）およ
びピペラジン（0.93g）のジメチルホルムアミド（40m
l）中混合物を80−90℃で５時間攪拌する。反応混合物
を氷水（150ml）中に注ぐ。沈殿を濾取し、水洗して酢
酸エチル（100ml）に溶解する。溶液を塩化ナトリウム
飽和水溶液（30ml）で２回洗浄して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣
をテトラヒドロフラン（20ml）と水（10ml）との混合物
に溶解する。溶液に濃塩酸（0.60ml）およびシアン酸カ
リウム（0.44g）を加え、混合物を50℃で30分間攪拌す
る。酢酸エチルを反応混合物に攪拌下に加える。有機層
を分取して塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（2:
1、v/vおよび次いで1:2、v/v）で溶出する。所望の化合
物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4
S）−２−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（1.30
g）を得る。
IR（ヌジョール）:1710−1700,1690,1670−1650,1590,1
520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:4.40−4.58（2H,m）,5.11（2H,s）,
7.15−7.65（17H,m）,8.25（2H,d,J＝8Hz） 製造例33−１） 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル−４−
メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジンを収率27.4％で得る。
製造例33−２） 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−メルカプト−２−（モルホリノメチル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率
66.4％で得る。
mp:93−94℃ NMR（CDCl3，δ）:1.66−2.05（2H,m）,2.30−2.85（6
H,m）,3.00−3.50（2H,m）,3.55−3.75（4H,m）,3.83−
4.26（2H,m）,5.19（2H,s）,7.52（2H,d,J＝8Hz）,8.25
（2H、d,J＝8Hz） EI Mass:381（M+） 製造例33−３） 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）メチル
−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジンを収率42.9％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.66−2.13（2H,m）,2.33−2.86（7
H,m）,3.05−3.55（6H,m）,3.80−4.28（2H,m）,4.55
（2H,ブロード s）,5.22（2H,s）,7.53（2H,d,J＝8H
z）,8.25（2H、d,J＝8Hz） 製造例34 ２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール（25g）
および炭酸ジメチル（75ml）の混合物を４時間還流す
る。反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。
残渣をシリカゲル（500g）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム、メタノールおよび濃アンモニ
ア水の混液（4:1:0.1、v/v）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して残渣（24.0
3g）を得る。残渣に1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン
デス−７−エン（2.23ml）を加え、混合物を150℃で３
時間攪拌する。反応混合物を冷却し、シリカゲル（200
g）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム、メタノールおよび濃アンモニア水の混液（9:1:0.
1、v/v）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソイミダゾリジン（13.53g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:3.20−4.00（9H,m）,5.23−5.52（1
H,m） 製造例35 N,N−ジメチルホルムアミド（0.6ml）およびテトラヒ
ドロフラン（1.2ml）の混合物に、オキシ塩化燐（0.58m
l）を−５℃で滴下し、混合物を５℃で５分間攪拌す
る。混合物に（2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロリ
ン（2.0g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を氷冷下
に加える。溶液を同温で30分間攪拌する。この溶液に３
−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジ
ン（1.0g）および濃硫酸（0.035ml）を加え、混合物を4
5−50℃で２時間攪拌する。酢酸エチル（50ml）および
水（30ml）を反応混合物に加える。有機層を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣をシリカ
ゲル（50g）を使用するクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムとメタノールとの混液（19:1、v/v）で溶出
する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に
留去し、（2S,4R）−２−［３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］カルボニ
ル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.19g）を得
る。
IR（ニート）:1725−1670,1605,1530−1510cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.50−1.90（1H,m）,2.07−2.43（2
H,m）,2.61−3.00（1H,m）,3.05（3H,s）,3.30−4.03
（10H,m）,5.07−5.47（2H,m）,5.60−5.95（1H,m）,7.
52（1H,d,J＝8Hz）,8.18（2H,d,J＝8Hz） FB Mass:501（M+） 製造例36 水素化ホウ素ナトリウム（0.71g）のテトラヒドロフ
ラン（25ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エーテル付
加化合物（11.8ml）を氷冷下に滴下し、同温で10分間攪
拌する。混合物に（2S,4R）−２−［３−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］
カルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（4.73
g）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を加え、混合物
を常温で一夜攪拌する。反応混合物にメタノール（60m
l）を氷冷下に滴下し、溶媒を減圧下に留去する。残渣
をメタノール（30ml）および濃塩酸（1ml）に溶解し、
常温で３時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留
去して残渣を得る。残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解
し、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル
（100g）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムとメタノールとの混液（19:1、v/v）で溶出す
る。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留
去して、（2S,4R）−２−［３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］メチル−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（2.70g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:2.06−2.50（2H,m）,3.02（3H,s）,
3.10−4.46（13H,m）,5.03−5.35（3H,br.s）,7.50（2
H,d,J＝8Hz）,8.12（2H,d,J＝8Hz） 製造例37 （2S,4R）−２−アミノメチル−４−（第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（15g）のテトラヒドロフ
ラン（100ml）および水（50ml）の混合物溶液に、塩化
２−クロロプロピオニル（4.27ml）を、4N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH9−10に保ちなたら氷冷攪拌下に滴下す
る。混合物を同温で１時間攪拌する。反応混合物を減圧
蒸留して有機層を留去する。残渣を酢酸エチル（100m
l）で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去して（2S,4R）−４−（第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２−（２−クロロプロピオニル）ア
ミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（18.36g）を得る。
製造例38 （2S,4R）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−（２−クロロプロピオニル）アミノメチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（18.4g）、シアン酸カリウム（14.9g）および沃化テ
トラブチルアンモニウム（13.6g）のN,N−ジメチルホル
ムアミド（180ml）溶液を100−110℃で３時間攪拌す
る。反応混合物を水（300ml）中で注ぎ、酢酸エチル（2
00ml）で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下に留去する。残渣をメタノール（150ml）と濃塩
酸（6.1ml）との混合物に溶解する。溶液を常温で２時
間攪拌して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル
（250g）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムとメタノールとの混液（19:1、v/v）で溶出す
る。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留
去して、（2S,4R）−４−ヒドロキシ−２−（４−メチ
ル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（8.16g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.36（3H,d,J＝7Hz）,1.73−2.30（3
H,m）,2.53−2.88（1H,m）,3.30−4.20（5H,m）,4.22−
4.68（2H,m）,5.06−5.45（2H,m）,5.98−6.35（1H,
m）,7.46（1H,d,J＝8Hz）,7.59（1H,d,J＝8Hz）,8.19
（4H,d,J＝8Hz） 製造例39 水素化ホウ素ナトリウム（1.81g）のテトラヒドロフ
ラン（50ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エーテル付
加化合物（23.4ml）を氷冷下に滴下し、混合物を同温で
15分間攪拌する。この溶液に（2S,4R）−４−ヒドロキ
シ−２−（４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（9.37g）のテトラヒドロフラ
ン（50ml）溶液を氷冷下に加え、混合物を常温で一夜攪
拌する。反応混合物にメタノール（30ml）を滴下し、混
合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣を
メタノール（100ml）および濃塩酸（5ml）に溶解する。
溶液を常温で３時間放置する。反応混合物の溶媒を減圧
下に留去して、酢酸エチル（300ml）に溶解する。溶液
を順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（150g）を使用
するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとの混液（19:1、v/v）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4
R）−４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（4.31g）を得
る。
IR（ニート）:1705（sh）,1690,1605,1525,1495cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.19（3H,d,J＝6Hz）,1.90−2.20（2
H,m）,2.70−3.10（1H,m）,3.13−3.90（7H,m）,4.00−
4.30（1H,m）,4.33−4.60（1H,m）,4.73−8.00（1H,
m）,5.20（2H,s）,7.50（2H,d,J＝8Hz）,8.28（2H,d,J
＝8Hz） 製造例40 （2S,4R）−４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（4.30
g）のジクロロメタン（50ml）溶液に、順次ピリジン
（1.1ml）、４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（1.
39g）および塩化メタンスルホニル（0.97ml）を氷冷下
に加え、混合物を常温で３時間攪拌する。反応混合物を
順次1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（100g）を使
用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムをメタ
ノールとの混液（19:1、v/v）で溶出する。所望の化合
物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4
R）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（４−メチル
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（4.76g）を得る。
IR（ニート）:1710−1680,1610,1525,1495,1270,1175cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.19（3H,d,J＝6Hz）,2.20−2.46（2
H,m）,2.70−3.00（1H,m）,3.03（3H,s）,3.15−4.43
（7H,m）,5.06−5.50（4H,br.s）,7.51（2H,d,J＝8H
z）,8.17（2H,d,J＝8Hz） 製造例41−１） 製造例23と実質的に同様にして、（2S,4S）−４−ア
セチルチオ−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル］メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率
71.0％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.55−2.18（2H,m）,2.32（3H,s）,
2.32−4.30（15H,m）,5.20（2H,s）,7.50（2H,d,J＝8H
z）,8.18（2H,d,J＝8Hz） 製造例41−２） 製造例23と実質的に同様にして、（2S,4S）−４−ア
セチルチオ−２−（４−メチル−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジンを収率81.0％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.17（3H,d.J＝6Hz）,1.65−2.10（2
H,m）,2.30−2.66（1H,m）,2.90−4.26（8H,m）,4.58
（1H,br.s）,5.18（2H,s）,7.48（2H,d.J＝8Hz）,8.18
（2H,d,J＝8Hz） 製造例42−１） 製造例24と実質的に同様にして、（2S,4S）−２−
［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル］メチル−４−メルカプト−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率
89.1％で得る。
IR（ニート）1710−1650,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.60−2.16（3H,m）,2.26−2.76（1
H,m）,2.95−3.62（8H,m）,3.72（2H,t,J＝5Hz）,3.88
−4.25（2H,m）,5.18（2H,s）,7.49（2H,d,J＝8Hz）,8.
18（2H,d,J＝8Hz） EI Mass:425（M+＋１）,424（M+） 製造冷42−２） 製造例24と実質的に同様にして、（2S,4S）−４−メ
ルカプト−２−（４−メチル−２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジンを収率92.8％で得る。
IR（ニート）1710,1690,1605,1520,1490,1345,1270cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.20（3H,d,J＝6Hz）,1.66−2.13（2
H,m）,2.31−2.72（1H,m）,2.76−4.30（9H,m）,5.21
（3H,br.s）7.50（2H,d,J＝8Hz）,8.18（2H,d,J＝8Hz） EI Mass:394（M+）,361（M+−33） 製造例43 （2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン（5.60
g）および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（1.36
g）のジクロロメタン（60ml）溶液に、塩化アセチル
（1.48ml）を氷冷下に滴下し、混合物を同温で一夜攪拌
する。反応混合物を順次1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリ
カゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとメタノールとの混液（19:1、v/v）で溶
出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下
に留去して、（2S,4R）−２−（３−アセチル−２−オ
キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（1.13g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.66−1.95（1H,m）,2.13（3H,s）,
2.13−2.65（2H,m）,3.00（3H,s）,3.20−4.46（9H,
m）,5.20（2H,s）,7.46（2H,d,J＝8Hz）,8.16（2H,d,J
＝8Hz） 製造例44 水素化ホウ素ナトリウム（0.16g）のテトラヒドロフ
ラン（11ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エーテル付
加化合物（2.83ml）を氷冷下に滴下し、混合物を同温で
15分間攪拌する。この溶液に（2S,4R）−２−（３−ア
セチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル
−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.12g）のテトラ
ヒドロフラン（2.83ml）溶液を氷冷下に加え、混合物を
常温で一夜攪拌する。反応混合物にメタノール（30ml）
を滴下し、混合物を濾過する。濾液の溶媒を減圧下に留
去する。残渣をメタノール（30ml）および濃塩酸（0.5m
l）に溶解し、溶液を常温で一夜放置する。反応混合物
の溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチル（50ml）に溶解す
る。溶液を順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（100
g）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混液（19:1、v/v）で溶出する。所
望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て、（2S,4R）−２−（３−エチル−２−オキソイミダ
ゾリジン−１−イル）メチル−４−メタンスルホニルオ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（1.04g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.06（3H,t,J＝6Hz）,2.20−2.55（2
H,m）,2.99（3H,s）,3.05−4.40（11H,m）,5.05−5.40
（3H,m）,7.48（2H,d,J＝8Hz）,8.18（2H,d,J＝8Hz） 製造例45 製造例23と実質的に同様にして、（2S,4S）−４−ア
セチルチオ−２−（３−エチル−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジンを収率93.0％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.08（3H,t,J＝7Hz）,1.76−2.19（2
H,m）,2.30（3H,s）,2.30−2.70（1H,m）,3.07−3.68
（8H,m）,3.70−4.28（3H,m）,5.20（2H,s）,7.50（2H,
d,J＝9Hz）,8.18（2H,d,J＝9Hz） 製造例46 製造例24と実質的に同様にして、（2S,4S）−２−
（３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）
メチル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジンを収率85.4％で得る。
IR（ニート）:1710,1790,1610,1525,1495cm-1 製造例47 （2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）カルボニルピロリジン
（30g）、10％パラジウム−炭素（10g）、メタノール
（300ml）およびテトラヒドロフラン（150ml）の混合物
を水素雰囲気中大気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を
濾去した後、濾液を減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシ
リカゲル（250g）を使用するクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムとメタノールの混液（9:1、v/v）で溶
出する。目的化合物を含む画分を集め減圧濃縮して、
（2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（２−
オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニルピロリジ
ン（14.92g）を得る。
mp:115−118℃ IR（ヌジョール）:1740,1725,1660,1380cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.23−2.37（1H,m）,2.47−2.59（1
H,m）,2.80（1H,br s）,3.05（3H,s）,3.28−3.31（2H,
m）,3.47−3.58（3H,m）,3.85−4.02（2H,m）,4.96−5.
05（1H,m）,5.21−5.29（1H,m）,6.07（1H,s） FD Mass:277（M+） 製造例48 （2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニルピロリ
ジン（14.9g）のメタノール（150ml）およびテトラヒド
ロフラン（150ml）の混合物溶液にトリエチルアミン（3
2.5ml）および沃化メチル（11.4ml）を加え、混合物を4
0℃で２時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する。残
渣をシリカゲル（600g）を使用するクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールの混液（9:1、v/v）
で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し
て残渣を得る。残渣をジクロロメタン（100ml）で洗浄
する。生成する結晶を集め、減圧乾燥して、（2S,4R）
−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２−（２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニルピロリ
ジン（2.30g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:2.09−2.36（1H,m）,2.43（3H,s）,
2.55−2.79（2H,m）,3.03（3H,s）,3.49−3.64（3H,
m）,3.93−4.02（2H,m）,4.60（1H,t,J＝7.5Hz）,5.18
−5.30（1H,m）,5.65（1H,br s） 製造例49 水素化ホウ素ナトリウム（0.60g）のテトラヒドロフ
ラン（25ml）溶液に三フッ化ホウ素・エーテル付加化合
物（5.8ml）を氷冷下滴下し、混合物を同温で15分間攪
拌する。混合物に（2S,4R）−４−メタンスルホニルオ
キシ−１−メチル−２−（２−オキソイミダゾリジン−
１−イル）カルボニルピロリジン（2.3g）のテトラヒド
ロフラン（15ml）溶液を加え、混合物を同温で５時間攪
拌す。反応混合物にメタノール（15ml）を氷冷下滴下す
る。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をメタ
ノール（50ml）と濃塩酸（2ml）の混液に溶解し、溶液
を常温で一夜攪拌する。残渣を酢酸エチル（50ml）に溶
解し、溶液を順次飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（100g）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノー
ル（9:1、v/v）で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め減圧濃縮して、（2S,4R）−４−メタンスルホニルオ
キシ−１−メチル−２−（２−オキソイミダゾリジン−
１−イル）メチルピロリジン（1.89g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:2.09−2.17（2H,m）,2.40（3H,s）,
2.48−2.56（1H,m）,2.62−2.74（1H,m）,3.00（3H,
s）,2.97−3.08（1H,m）,3.38−3.70（6H,m）,4.73（1
H,br s）,5.03−5.15（1H,m） 製造例50 （2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチ
ル−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチ
ルピロリジン（2.50g）およびチオ酢酸テトラｎ−ブチ
ルアンモニウム（4.16g）のアセトニトリル（70ml）溶
液を50−60℃で４時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮
して、残渣を得る。残渣をシリカゲル（200g）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノー
ルの混液（20:1、v/v）で溶出する。目的化合物を含む
画分を集め減圧濃縮して、（2S,4R）−４−アセチルチ
オ−１−メチル−２−（２−オキソイミダゾリジン−１
−イル）メチルピロリジン（1.84g）を得る。
IR（ニート）:1690−1680,1495,1270cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.29（3H,s）,2.35（3H,s）,3.82−
3.91（1H,m）,4.61（1H,br s） 製造例51 （2S,4R）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリ
ジン（1.83g）のメタノール（20ml）溶液にメタノール
中28％ナトリウムメトキシド溶液（150ml）を−10〜−
５℃で加え、混合物を同温で30分間攪拌する。反応混合
物に酢酸（0.45ml）を同温で加え、混合物を減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールの混液（9:
1、v/v）で溶出する。目的化合物を含む画分を集め減圧
濃縮して（2S,4S）−４−メルカプト−１−メチル−２
−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロ
リジン（0.60g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.67−1.79（2H,m）,2.38（3H,s）,
2.39−2.58（3H,m）,2.69（1H,d,d,J＝10Hz,J＝7Hz）,
2.97−3.10（2H,m）,3.20−3.59（6H,m）,3.66−3.86
（1H,m） 製造例52−１） 塩酸Ｌ−アラニンメチルエステル（39.2g）とシアン
酸カリウム（34.1g）のテトラヒドロフラン（300ml）お
よび水（100ml）溶液を50〜60℃で１時間、100℃で30分
間攪拌する。反応混合物をテトラヒドロフラン（300m
l）およびテトラヒドロフラン（200ml）と水（100ml）
の混液で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲル（200g）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムとメタノール（19:1、v/v）の
混液で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め減圧濃
縮して、（4S）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン（18.6g）を得る。
NMR（CD3OD，δ）:1.35（3H,d,J＝7Hz）,4.08（1H,q,J
＝7Hz） 製造例52−２） 製造例52−１）と実質的に同様にして、（4R）−４−
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジンを定量的に得
る。
NMR（CD3OD，δ）:1.37（3H,d,J＝7Hz）,4.12（1H,q,J
＝7Hz） 製造例53−１） 水素化ホウ素ナトリウム（12.3g）のテトラヒドロフ
ラン（180ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素エーテル付
加化合物（50ml）を氷冷攪拌下滴下し、混合物を同温で
15分間攪拌する。この溶液に（4S）−４−メチル−2,5
−ジオキソイミダゾリジン（18.6g）のテトラヒドロフ
ラン（90ml）溶液を氷冷下加え、混合物を常温で一夜攪
拌する。その溶液にメタノール（100ml）を加え、混合
物を濾過する。濾液を減圧濃縮する。残渣をメタノール
（200ml）と濃塩酸（5ml）に溶解する。この溶液を一夜
常温で放置する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲル（200g）を使用するクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとメタノール（19:1、v/v）の混液で溶出
する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、
（4S）−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン（12.2
1g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.25（3H,d,J＝7Hz）,3.06（1H,t,J
＝7Hz）,3.58（1H,t,J＝7Hz）,3.90（1H,q,J＝7Hz）,5.
10−5.90（2H,ブロードｓ） 製造例53−２） 製造例53−１）と実質的に同様にして、（4R）−４−
メチル−２−オキソイミダリジンを収率38.6％で得る。
mp:90−92℃ NMR（CDCl3，δ）:1.25（3H,d,J＝7Hz）,3.02−3.10（1
H,m）,3.55−3.64（1H,m）,3.82−3.96（1H,m）,5.93
（2H,m） EI Mass:100（M+） 製造例54−１） 製造例18と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−［（4S）−４−メチル−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル］カルボニル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを
収率23.4％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.30（3H,d,J＝6Hz）,3.04（3H,s）,
7.45（1H,d,J＝8Hz）,7.52（1H,d,J＝8Hz）,8.20（2H,
ブロードd,J＝8Hz） 製造例54−２） 製造例18と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−［（4R）−４−メチル−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル］カルボニル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを
収率29.7％で得る。
IR（ニート）:1725−1685,1610,1525,1170cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.13,1.32（3H,ダブルd,J＝7Hz）,2.
22−2.34（1H,m）,2.75−2.87（1H,m）,3.07（3H,s）,
3.83−4.09（4H,m）,5.06−5.37（3H,m）,5.66−5.83
（2H,m）,7.44−7.54（2H,m）,8.17−8.25（2H,m） 製造例55−１） 製造例22と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−［（4S）−４−メチル−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル］メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率
43.9％で得る。
IR（ニート）:1710−1670,1605,1525,1495,1270,1175cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.20（3H,d,J＝6Hz）,2.21−2.49（2
H,m）,3.01（3H,s）,4.72−5.00（1H,m）,5.23（2H,
s）,7.50（2H,d,J＝8Hz）,8.20（2H,d,J＝8Hz） 製造例55−２） 製造例22と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−［（4R）−４−メチル−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル］メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率
43.8％で得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.19（3H,d,J＝6Hz）,2.21−2.52（2
H,m）,3.02（3H,s）,5.24（2H,ブロードｓ）,7.53（2H,
d,J＝8Hz）,8.28（2H,d,J＝8Hz） 製造例56−１） 製造例22と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−ア
セチルチオ−２−［（4S）−４−メチル−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル］メチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率54.9％で得
る。
NMR（CDCl3，δ）:1.20（3H,d,J＝6Hz）,2.33（3H,s）,
5.22（2H,ブロードｓ）,7.53（2H,d,J＝8Hz）,8.22（2
H,d,J＝8Hz） 製造例56−２） 製造例23と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−ア
セチルチオ−２−［（4R）−４−メチル−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル］メチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率79.5％で得
る。
NMR（CDCl3，δ）:1.23（3H,d,J＝5Hz）,2.34（3H,s）,
5.22（2H,s）,7.53（2H,d,J＝8Hz）,8.24（2H,d,J＝8H
z） 製造例57−１） 製造例24と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−メ
ルカプト−２−［（4S）−４−メチル−２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル］メチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率76.2％で得
る。
IR（ニート）:1720−1670,1605,1520,1490cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.21（3H,d,J＝6Hz）,4.92（1H,ブロ
ードｓ）,5.23（1H,s）,7.50（2H,d,J＝8Hz）,8.23（2
H,d,J＝8Hz） EI Mass:395（M+＋１）,394（M+）,361（M+−33） 製造例57−２） 製造例24と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−メ
ルカプト−２−［（4R）−４−メチル−２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル］メチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率76.2％で得
る。
IR（ニート）:1710−1675,1610,1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.29（3H,d,J＝5Hz）,1.70−2.28（2
H,m）,2.33−2.72（1H,m）,5.22（2H,s）,7.52（2H,d,J
＝8Hz）,8.22（2H,d,J＝8Hz） 実施例１ （PNB:4−ニトロベンジル基、PNZ:4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジ
ル（0.80g）の1,2−ジクロロエタン（16ml）溶液に、酢
酸ロジウム（II）（2mg）を還流下に加える。30分間還
流後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に留去して残
渣を得る。残渣を無水アセトニトリル（10ml）に溶解
し、次いで溶媒を留去する。この操作を再度繰返し、残
渣を真空乾燥して、（4R,5R,6S）−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−3,7−ジオキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸４
−ニトロベンジルを得る。上記で得られる化合物を含む
残渣を無水アセトニトリル（16ml）に溶解し、窒素ガス
雰囲気中０℃に冷却する。この溶液にクロロ燐酸ジフェ
ニル（0.45ml）およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン（0.46ml）を順次加え、溶液を０℃で40分間攪
拌する。この溶液に（2S,4S）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシアルボニル）−２−［４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イル］メチルピロリジン（1.50g）のアセトニトリ
ル（4ml）およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ン（0.46ml）溶液を攪拌下５℃で滴下し、同温で２時間
攪拌する。反応混合物に酢酸エチル（30ml）および水
（10ml）を攪拌下に加え、有機層を分取する。この層を
塩化ナトリウム飽和水溶液（30ml）で３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲル（80g）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタンとアセトンとの混液（2:1、v/v）で溶出す
る。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留
去して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛４−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル｝メチルピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸４−ニトロベンジル（1.20g）を得る。
IR（ヌジョール）:1765,1705−1685,1605,1520,1345,12
40cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.26（3H,d,J＝6Hz）,1.32（3H,d,J
＝7Hz）,5.06−5.62（6H,m）,7.49（4H,d,J＝8Hz）,7.6
3（2H,d,J＝9Hz）,8.28（6H,d,J＝8Hz） 実施例２ （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−｛４−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル｝
メチルピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸４−ニトロベンジル（1.20g）、20％水酸化パラジ
ウム−炭素（0.6g）、0.2M酢酸ナトリウム−酢酸緩衝液
（pH＝5.8、50ml）およびテトラヒドロフラン（50ml）
の混合物を、水素雰囲気中大気圧下常温で５時間攪拌す
る。触媒を濾去後、濾液の有機溶媒を減圧下に留去す
る。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」
（商標、三菱化成工業社製）（30ml）を使用するクロマ
トグラフィーに付し、順次水（80ml）および５％アセト
ン水溶液（90ml）で溶出する。所望の化合物を含む画分
を集め、凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３
−［（2S,4S）−２−（ピペラジン−１−イル）メチル
ピロリジン−４−イル］チオ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（0.23g）を得
る。
mp:＞181℃（分解） IR（ヌジョール）:1755−1735,1580−1540cm-1 NMR（D2O，δ）:1.23（3H,d,J＝8Hz）,1.29（3H,d,J＝6
Hz）,1.50−1.90（2H,m）,2.50−3.06（6H,m）,3.10−
4.40（12H,m） SI Mass:411（M+） 実施例１と実質的に同様にして下記化合物を得る。
実施例３ （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］
チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル IR（ヌジョール）:1770,1690,1605,1520,1350,1275cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.30（3H,d,J＝6Hz）,1.33（3H,d,J
＝6Hz）,3.06−4.93（14H,m）,5.12−5.73（4H,m）,7.6
0（2H,d,J＝8Hz）,7.67（2H,d,J＝8Hz）,8.26（4H,d,J
＝8Hz） 実施例４ （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−｛（2S）−２
−カルバモイルピロリジン−１−イル｝メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル IR（ヌジョール）:1770−1760,1710−1670,1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.29（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J
＝6Hz）,1.70−2.10（4H,m）,5.10−5.70（4H,m）,7.60
（2H,d,J＝9Hz）,7.69（2H,d,J＝9Hz）,8.27（4H,d,J＝
9Hz） 実施例２と実質的に同様にして、下記化合物を得る。
実施例５ （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２
−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロ
リジン−４−イル］チオ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 mp:＞184℃（分解） IR（ヌジョール）:1760,1690−1680,1590,1280cm-1 NMR（D2O，δ）:1.21（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.50−2.15（2H,m）,2.50−2.93（1H,m）,3.20−
4.35（13H,m） SI Mass:411（M+＋１） 実施例６ （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−｛（2S）−２
−カルバモイルピロリジン−１−イル｝メチルピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR（ヌジョール）:1755−1740,1665−1650,1590−1580c
m-1 NMR（D2O，δ）:1.17（3H,d,J＝7Hz）,1.25（3H,d,J＝6
Hz）,1.50−2.05（4H,m）,4.10−4.40（2H,m） SI Mass:439（M+） 実施例７ 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（2S,4S）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
｛（3S）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）ピロリジン−１−イル｝メチルピロリジン−４
−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−
ニトロベンジルを収率57.5％で得る。
IR（ヌジョール）:1760,1710−1700,1605,1520,1345cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.31（3H,d,J＝7Hz）,1.40（3H,d,J
＝7Hz）,5.05−5.60（6H,m）,7.58（4H,d,J＝9Hz）,7.7
0（2H,d,J＝9Hz）,8.28（6H,d,J＝9Hz） 実施例８ 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（2S,4S）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（ピロリジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニト
ロベンジルを収率33.5％で得る。
IR（ニート）:1770,1705,1610,1525,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J
＝7Hz）,1.55−1.85（4H,m）,3.05−3.75（4H,m）,3.86
−4.38（4H,m）,5.10−5.53（4H,m）,7.54（2H,d,J＝9H
z）,7.67（2H,d,J＝9Hz）,8.26（4H,d,J＝8Hz） 実施例９ 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（2S,4S）
−２−｛４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）ピペリジン−１−イル｝メチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］
チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルを収率55.3％で得る。
IR（ヌジョール）:1765,1710−1690,1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.25（3H,d,J＝6Hz）,1.33（3H,d,J
＝6Hz）,5.03−5.49（4H,m）,7.50（2H,d,J＝8Hz）,7.6
6（2H,d,J＝9Hz）,8.22（4H,d,J＝9Hz） 実施例10 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（2S,4S）
−２−｛３−メチル−４−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イル｝メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジルを収率64.6％で得る。
IR（ヌジョール）:1765,1710,1790,1605,1515cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.30（6H,m）,1.37（3H,d,J＝6Hz）,
5.10−5.65（4H,m）,7.55（2H,d,J＝8Hz）,7.70（2H,d,
J＝8Hz）,8.28（4H,d,J＝8Hz） 実施例11 （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジ
ル（1.50g）の1,2−ジクロロエタン（30ml）溶液に酢酸
ロジウム（II）（5mg）を還流下に加える。30分間還流
後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に留去して残渣
を得る。残渣を無水アセトニトリル（10ml）に溶解し、
次いで溶媒を留去する。この操作を再度繰返し、残渣を
減圧乾燥して、（4R,5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−3,7−ジオキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジルを得る。得られた化合物を無水アセトニト
リル（30ml）に溶解し、窒素ガス雰囲気中０℃に冷却す
る。この溶液にクロロ燐酸ジフェニル（0.84ml）および
N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.74ml）を
順次加え、溶液を０℃で40分間攪拌する。この溶液に
（2S,4S）−４−メルカプト−２−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（1.97g）のアセトニトリ
ル（10ml）およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルア
ミン（0.87ml）溶液を攪拌下５℃で滴下し、同温で２時
間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル（50ml）および水
（20ml）攪拌下に加え、有機層を分取する。この層を塩
化ナトリウム飽和水溶液（40ml）で３回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ル（100g）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムとメタノールとの混液（9:1、v/v）で溶出す
る。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留
去して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−３−［（2S,4S）−２−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（2.38
g）を得る。
IR（ヌジョール）:1760−1750,1690,1525cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.26（3H,d,J＝6Hz）,1.33（3H,d,J
＝6Hz）,1.80−2.18（2H,m）,2.27（3H,s）,5.10−5.63
（4H,m）,7.48（2H,d,J＝8Hz）,7.62（2H,d,J＝8Hz）,
8.16（4H,d,J＝8Hz） 実施例12 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（2S,4S）
−２−（３−メチルスルホニル−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを収率
49.5％で得る。
IR（ヌジョール）:1765,1710−1700,1605,1520,1350cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.27（3H,d,J＝8Hz）,1.36（3H,d,J
＝6Hz）,1.60−2.05（3H,m）,2.36−2.86（1H,m）,3.20
−4.40（18H,m）,5.12−5.67（4H,m）,7.56（2H,d,J＝9
Hz）,7.69（2H,d,J＝9Hz）,8.26（4H,d,J＝9Hz） 実施例13 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−２−（2,4−ジオキソイミダゾリジン−１
−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸４−ニトロベンジルを収率50％で得る。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6，δ）:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.3
2（3H,d,J＝7Hz）,3.15−4.45（11H,m）,5.15−5.65（4
H,m）,7.58（2H,d,J＝8Hz）,7.68（2H,d,J＝8Hz）,8.26
（4H,d） 実施例14 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（4
R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−｛（3S）−３−アミ
ノピロリジン−１−イル｝メチルピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸を収率54.1％で得る。
mp:＞187℃（分解） IR（ヌジョール）:1755−1740,1580−1560cm-1 NMR（D2O，δ）:1.20（3H,d,J＝7Hz）,1.27（3H,d,J＝6
Hz）,1.46−2.06（2H,m）,2.27−4.35（17H,m） SI Mass:411（M+） 実施例15 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（4
R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
３−［（2S,4S）−２−（ピロリジン−１−イル）メチ
ルピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸を収率59.7％で得る。
mp:＞193℃（分解） IR（ヌジョール）:1750,1590,1150cm-1 NMR（D2O，δ）:1.20（3H,d,J＝8Hz）,1.27（3H,d,J＝8
Hz）,1.83−2.26（4H,m）,2.42−3.10（3H,m） SI Mass:396（M+） 実施例16 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（4
R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−｛４−アミノピペリ
ジン−１−イル｝メチルピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸を収率26.7％で得る。
mp:＞195℃（分解） IR（ヌジョール）:1755−1740,1590−1560cm-1 NMR（D2O，δ）:1.21（3H,d,J＝7Hz）,1.27（3H,d,J＝7
Hz）,1.46−1.86（2H,m）,1.92−2.43（4H,m） SIMS:425（M+） 実施例17 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（4
R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
３−［（2S,4S）−２−｛３−メチルピペラジン−１−
イル｝メチルピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸を収率28.9％で得る。
mp:＞196℃（分解） IR（ヌジョール）:1755,1585−1560cm-1 NMR（D2O，δ）:1.18（3H,d,J＝8Hz）,1.25（6H,d,J＝8
Hz）,4.13−4.35（2H,m） SI Mass:425（M+） 実施例18 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−２−（４−メチルピペラジン
−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（1.40
g）、20％水酸化パラジウム−炭素（0.7g）、0.2M酢酸
ナトリウム−酢酸緩衝液（pH5.8、50ml）およびテトラ
ヒドロフラン（50ml）の混合物を水素雰囲気中大気圧下
常温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、濾液を減圧蒸留
して有機溶媒を留去する。水層を酢酸エチル（20ml）で
２回洗浄し、減圧蒸留して有機溶媒を回収する。残渣を
非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（50ml）を使
用するクロマトグラフィーに付し、順次水（100ml）お
よび10％アセトン水溶液（200ml）で溶出する。所望の
化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（4R,5S,6S）
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（2
S,4S）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチ
ルピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸（0.40g）を得る。
mp:＞145℃（分解） IR（ヌジョール）:1760−1735,1600−1580cm-1 NMR（D2O，δ）:1.23（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝8
Hz）,1.45−1.85（1H,m）,2.30−2.66（3H,m）,2.88（3
H,s） FB Mass:425（M+） 実施例19 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（4
R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
３−［（2S,4S）−２−（３−メチルスルホニル−２−
オキソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン−
４−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を
収率67.8％で得る。
mp:＞183℃（分解） IR（ヌジョール）:1755,1720,1680,1350,1165cm-1 NMR（D2O，δ）:1.21（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.50−2.00（1H,m）,2.55−3.00（1H,m）,3.31（3
H,s）,3.36−4.33（14H,m） SI Mass:489（M+）,488（M+−１）,487（M+−２） 実施例20 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（4
R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（2,4−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸を収率56.9％で得る。
mp:＞191℃（分解） IR（ヌジョール）:1760−1750,1720,1590−1580cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（3H,d,J＝9Hz）,1.29（3H,d,J＝9
Hz）,1.45−2.00（2H,m）,2.50−3.05（1H,m）,3.20−
4.45（11H,m） Mass:425（M+＋１） 実施例21 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（ピロリジン−１−イル）メチル
ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸４−ニトロベンジル（0.35g）のアセトン
（3.5ml）溶液に、沃化メチル（0.15ml）を常温で加え
る。混合物を３時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧
下に留去して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−３−（2S,4S）−２−（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル・沃
化物（0.35g）を得る。
実施例22 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（4
R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
３−［（2S,4S）−２−（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチルピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボキシレートを収率78.1％で得る。
mp:＞178℃（分解） IR（ヌジョール）:1750,1790,1140cm-1 NMR（D2O，δ）:1.20（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.40−1.90（1H,m）,2.00−2.40（4H,m）,2.56−
3.00（2H,m）,3.12（3H,s） SI Mass:410（M+） 実施例23 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）
メチルピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリルを収率38.0％で得る。
この化合物は精製せず実施例46の原料として使用し
た。
実施例１と実質的に同様にして、第１表に掲げる化合
物を得る。
実施例１と実質的に同様にして下記化合物を得る。
実施例31 IR（ニート）:1770−1760,1710−1680,1610−1525cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.26（3H,d,J＝6Hz）,1.33（3H,d,J
＝7Hz）,1.72−2.08（2H,m）,2.28−2.75（2H,m）,3.07
−4.43（18H,m）,5.06−5.60（4H,m）,7.49（2H,d,J＝8
Hz）,7.60（2H,d,J＝8Hz）,8.18（4H,d,J＝8Hz） 実施例21と実質的に同様にして、第２表に掲げる化合
物を得る。
これらの化合物は精製せずそれぞれ実施例41または42
の原料として使用した。
実施例34 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（ピロリジン−１−イル）メチ
ルピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.77g）のアセトン
（8ml）溶液に、ヨードアセトアミド（0.93g）を常温で
加える。混合物を常温で一夜攪拌する。反応混合物の溶
媒を減圧下に留去して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−３−（2S,4S）−２−（１−
カルバモイルメチルプロリジニオ）メチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニト
ロベンジル・沃化物（0.71g）を得る。
IR（ヌジョール）:1760,1710,1690,1605,1520cm-1 NMR（CDCl3＋DMSO−d6，δ）:1.25（3H,d,J＝7Hz）,1.2
7（3H,d,J＝7Hz）,1.80−2.50（6H,m）,7.61（2H,d,J＝
8Hz）,7.82（2H,d,J＝8Hz）,8.23（2H,d,J＝8Hz）,8.27
（2H,d,J＝8Hz）． 実施例２または48と実質的に同様にして、第３表に掲
げる化合物を得る。
実施例２と実質的に同様にして下記化合物を得る。
実施例44 mp:＞171℃（分解） IR（ヌジョール）:1760−1740,1670−1650cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝7
Hz）,1.55−1.96（2H,m）,2.50−2.93（1H,m）,3.20−
4.33（17H,m） FB Mass:455（M+＋１） 実施例45 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−２−（2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシアルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸アリル（1.44g）のテト
ラヒドロフラン（30ml）溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（0.29g）、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（0.41
g）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（0.13g）を順次常温で攪拌下に加える。
同温で１時間攪拌後、反応混合物の溶媒を減圧下に留去
して残渣を得る。残渣、20％水酸化パラジウム−炭素
（0.5g）、0.1M燐酸緩衝液（pH＝5.8、60ml）およびテ
トラヒドロフラン（60ml）の混合物を水素雰囲気中大気
圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、濾液を減圧
蒸留して有機溶媒を留去する。残渣を非イオン吸着樹脂
「ダイヤイオンHP−20」（30ml）を使用するクロマトグ
ラフィーに付し、順次水（80ml）および５％アセトン水
溶液（90ml）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−３−［（2S,4S）−２−（2,5−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン−
４−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（0.40g）を得る。
mp:＞195℃（分解） IR（ヌジョール）:1755,1710,1580cm-1 NMR（D2O，δ）:1.20（3H,d,J＝7Hz）,1.30（3H,d,J＝7
Hz）,1.53−1.98（1H,m）,2.53−2.96（1H,m）,3.12−
4.38（13H,m） FB Mass:425（M+＋１） 実施例46 実施例48と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）
メチルピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリルを反応させて、（4R,5S,6S）−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
３−［（2S,4S）−２−（２−オキソイミダゾリジン−
１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸を得る。
mp:＞184℃（分解） IR（ヌジョール）:1760,1690−1680,1590,1280cm-1 NMR（D2O，δ）:1.21（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.50−2.15（2H,m）,2.50−2.93（1H,m）,3.20−
4.35（13H,m） SI Mass:411（M+＋１） 実施例47 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−２−（４−メチル−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリルを収率66.7％で得る。
IR（ニート）:1770,1710−1690,1525cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.03−1.46（9H,m）,1.73−2.10（2
H,m）,2.32−2.70（2H,m）,2.73−3.86（8H,m）,3.90−
4.36（4H,m）,4.50−4.95（3H,m）,5.10−5.55（4H,
m）,5.70−6.20（1H,m）,7.55（2H,d,J＝8Hz）,8.19（2
H,d,J＝8Hz） 実施例48 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−２−（４−メチ
ル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（2.45
g）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（0.50g）、２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウム（0.70g）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（0.22g）を順次攪拌下常温で
加える。同温で１時間攪拌後、反応混合物の溶媒を減圧
下に留去して残渣を得る。残渣、20％水酸化パラジウム
−炭素（0.5g）、0.1M燐酸緩衝液（pH＝6.0、80ml）お
よびテトラヒドロフラン（80ml）の混合物を水素雰囲気
中大気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、濾液
を減圧蒸留して有機溶媒を留去する。残渣を非イオン吸
着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（30ml）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、順次水（90ml）および５％アセ
トン水溶液（100ml）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（2
S,4S）−２−（４−メチル−２−オキソイミダゾリジン
−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸（0.29g）を得る。
mp:＞183℃（分解） IR（ヌジョール）:1760−1740,1680−1650,1580cm-1 NMR（D2O，δ）:1.00−1.40（9H,m）,1.54−2.15（1H,
m）,2.50−2.95（2H,m）,3.00−4.40（13H,m） FB Mass:425（M+） 実施例49 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−２−（３−エチル−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを収率71.1％で得
る。
IR（ニート）:1770,1710−1690,1610,1525,1495cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.06（3H,t,J＝7Hz）,1.26（3H,d,J
＝7Hz）,1.34（3H,d,J＝7Hz）,1.80−2.75（5H,m）,3.1
0−3.90（10H,m）,3.88−4.42（4H,m）,5.12−5.65（4
H,m）,7.56（2H,d,J＝9Hz）,7.66（2H,d,J＝9Hz）,8.25
（4H,d,J＝9Hz） 実施例50 実施例２と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−２−（３−エチル−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸を収率76.8％で得る。
IR（ニート）:1770,1690,1635,1500cm-1 NMR（D2O，δ）:1.08（3H,t,J＝7Hz）,1.22（3H,d,J＝7
Hz）,1.30（3H,d,J＝6Hz）,1.58−2.03（1H,m）,2.53−
2.94（1H,m）,3.06−4.34（16H,m） FB Mass:439（M+＋１） 実施例51 （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジ
ル（1.0g）のジクロロエタン（10ml）溶液に、酢酸ロジ
ウム（II）（10mg）を還流下に加える。30分間還流後、
反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得
る。残渣をベンゼン（5ml）に溶解し、次いで溶媒を留
去して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−3,7−ジオキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルを得る。上記で得られる化合物を含む残渣を無水
アセトニトリル（10ml）に溶解し、窒素ガス雰囲気中０
〜２℃に冷却する。この溶液にクロロ燐酸ジフェニル
（0.56ml）およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルア
ミン（0.49ml）を順次加え、溶液を同温で40分間攪拌す
る。この溶液に（2S,4S）−４−メルカプト−１−メチ
ル−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチ
ルピロリジン（0.60g）のアセトニトリル（6ml）および
N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.49ml）溶
液を攪拌下０−２℃に滴下し、同温で２時間攪拌を継続
する。反応混合物に酢酸エチル（50ml）を加え、溶液を
塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（100g）
を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
とメタノールとの混液（19:1、v/v）で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、
（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−３−［（2S,4S）−１−メチル−２−（２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニト
ロベンジル（0.49g）を得る。
IR（ヌジョール）:1760,1670,1590,1520,1345cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.19（3H,d,J＝7Hz）,1.32（3H,d,J
＝7Hz）,2.25（3H,s）,5.17（1H,d,J＝14Hz）,5.46（1
H,d,J＝14Hz）,7.62（2H,d,J＝9Hz）,8.18（2H,d,J＝9H
z） 実施例52 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−１−メチル−２−（２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン−４−
イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジル（0.47g）をアセトン（5ml）溶液に沃化メ
チル（0.52ml）を加え、混合物を常温で７時間攪拌す
る。生成する沈殿を集め、アセトン（10ml）で洗浄し、
減圧乾燥して（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−３−［（2S,4S）−1,1−ジメチル−２−
（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−４−
ピロリジニオ］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル・沃化物（0.22g）を得る。
NMR（DMSO−d6，δ）:1.16（3H,d,J＝6Hz）,1.17（3H,
d,J＝8Hz）,2.75−2.93（1H,m）,3.14（3H,s）,3.16（3
H,s）,3.70−4.28（6H,m）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.32
（1H,d,J＝14Hz）,5.50（1H,d,J＝14Hz）,7.72（2H,d,J
＝8.5Hz）,8.25（2H,d,J＝8.5Hz） 実施例53 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−1,1−ジメチル−２−（２−オ
キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジニオ］
チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル・沃化物（0.21g）、20％水酸化パラジウム−炭
素（0.20g）、0.1M燐酸塩緩衝液（pH＝5.8、10ml）およ
びテトラヒドロフラン（10ml）の混合物を、水素雰囲気
中大気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、濾液
の有機溶媒を減圧下に留去する。生成する水溶液を酢酸
エチル（150ml）で２回洗浄し、減圧濃縮して有機溶媒
を留去する。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP
−20」（20ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、
順次水（40ml）と５％アセトン水溶液（60ml）で溶出す
る。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、
（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−３−［（2S,4S）−1,1−ジメチル−２−（２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル）メチル−４−ピロリジニ
オ］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（125mg）
を得る。
IR（ヌジョール）:1750−1740,1670−1640,1590,1500,1
280cm-1 NMR（D2O，δ）:1.21（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝7
Hz）,1.40−1.80（1H,m）,1.83−2.26（1H,m）,2.24（6
H,s）,3.35−4.33（13H,m） FB Mass:439（M+） 実施例54−１） 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−２−｛（4S）−４−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル｝メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チ
オ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを収率6
3.3％で得る。
IR（ヌジョール）:1765,1705,1690,1605,1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.20（3H,d,J＝6Hz）,1.28（3H,d,J
＝7Hz）,1.36（3H,d,J＝7Hz）,5.05−5.64（4H,m）,7.5
3（2H,d,J＝8Hz）,7.64（2H,d,J＝8Hz）,8.22（4H,d,J
＝8Hz） 実施例54−２） 実施例１と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−２−｛（4S）−４−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル｝メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チ
オ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを収率6
3.4％で得る。
IR（ヌジョール）:1750,1710,1690−1670,1515cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.15（3H,d,J＝6Hz）,1.27（3H,d,J
＝6Hz）,1.35（3H,d,J＝6Hz）,5.19−5.53（4H,m）,7.5
0−7.70（4H,m）,8.21（2H,d,J＝7Hz）,8.22（2H,d,J＝
7Hz） 実施例55−１） 実施例２と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−２−｛（4S）−４−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル｝メチルピロリジン−４−イ
ル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸を収率53.7％で得る。
mp:176−181℃（分解） IR（ヌジョール）:1755−1735,1675−1650cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（6H,d,J＝6Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,2.50−2.92（2H,m） FB Mass:425（M+） 実施例55−２） 実施例２と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−２−｛（4R）−４−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル｝メチルピロリジン−４−イ
ル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸を収率67.8％で得る。
mp:＞181℃（分解） IR（ヌジョール）:1750,1680−1660,1580,1270−1260cm
-1 NMR（D2O，δ）:1.23（6H,d,J＝6Hz）,1.29（3H,d,J＝6
Hz）,1.52−2.02（1H,m）,3.02−4.36（13H,m） FB Mass:425（M+）
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
    基、R2はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
    たヒドロキシ（低級）アルキル基、R3は水素または低級
    アルキル基、R4は適当な置換基で置換されていてもよい
    脂肪族複素環基であり、該複素環基は窒素原子１個ない
    し４個を含む飽和５員または６員複素単環基または窒素
    原子１個ないし４個および酸素原子１個または２個を含
    む飽和５員または６員複素単環基であり、R5は水素、低
    級アルキル基またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン
    基を意味する］ で示される化合物または医薬として許容されるその塩
    類。
  2. 【請求項２】R1がカルボキシ基、R4がそれぞれの基がア
    ミノ、アシルアミノ、カルバモイル、低級アルキル、オ
    キソ、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ（低級）ア
    ルキル、カルバモイル（低級）アルキルおよびアシルか
    らなる群から選ばれる適当な置換基によって置換されて
    いてもよい、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピ
    ラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラ
    ジニル基、モルホリニル基またはモルホリノ基、R5が水
    素または低級アルキル基である特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
JP1064888A 1988-03-18 1989-03-16 ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物 Expired - Lifetime JP2754679B2 (ja)

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