JPH08259566A - 二環式化合物およびその製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
化合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ³ は水素また
は低級アルキル基、Ｒ⁴ は適当な置換基で置換されてい
てもよい複素環基、Ｒ⁵ は水素またはイミノ保護基、Ａ
はヒドロキシ（低級）アルキレン基を意味する］で示さ
れる化合物または医薬として許容されるその塩類であ
り、抗菌活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規な二環式化合物
および医薬として許容されるその塩類に関するものであ
る。詳細には、この発明は、新規な３−ピロリジニルチ
オ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸誘導体および医薬として許容されるそ
の塩類に関するものである。

【０００２】さらに詳細には、この発明は、抗菌活性を
有する新規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導
体および医薬として許容されるその塩類、それらの製造
方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関するもの
である。

【０００３】

【発明の目的】従って、この発明の一つの目的は、多く
の病原菌に対して非常に有効であり且つ抗菌剤として有
用な新規の３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導
体および医薬として許容されるその塩類を提供すること
である。

【０００４】この発明のもう一つの目的は、上記３−ピ
ロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその塩類の
製造方法を提供することである。

【０００５】この発明のさらにもう一つの目的は、上記
３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医
薬として許容されるその塩類を有効成分として含有する
医薬組成物を提供することである。

【０００６】

【発明の構成】目的とする３−ピロリジニルチオ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸誘導体は新規であり、下記一般式：

【０００７】

【化１４】

【０００８】［式中、Ｒ¹ はカルボキシ基または保護さ
れたカルボキシ基、Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル
基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ
³ は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴ は適当な置換基で
置換されていてもよい複素環基、Ｒ⁵ は水素またはイミ
ノ保護基、Ａはヒドロキシ（低級）アルキレン基を意味
する］で示される化合物または医薬として許容されるそ
の塩類で示すことができる。

【０００９】

【発明の構成の説明】目的化合物（Ｉ）の医薬として許
容される好適な塩類は常用の無毒性塩類であり、その様
な例としては、無機塩基塩［例えばアルカリ金属塩（例
えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属
塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモ
ニウム塩］、有機塩基塩［例えば有機アミン塩（トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩等）］、有機酸付加塩（例えばギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等）、無機酸付加塩（例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸と
の塩（例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩等）、分子間第四級塩または分子内第四級塩等
が含まれる。

【００１０】上記分子間第四級塩は、化合物（Ｉ）にお
いてＲ⁴ の複素環基が例えばピリジン−４−イル、ピリ
ジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル等
の様な第三級窒素原子を含むときに形成される。好適な
分子間第四級塩としては、例えばピリジニオ・メチル硫
酸塩、ピリジニオ・エチル硫酸塩等のピリジニオ・（低
級）アルキル硫酸塩、例えばピリジニオ沃化物等のピリ
ジニオハロゲン化物、例えば１−メチルイミダゾリオ・
メチル硫酸塩、１−エチルイミダゾリオ・エチル硫酸塩
等の１−（低級）アルキルイミダゾリオ・（低級）アル
キル硫酸塩、例えば１−メチルイミダゾリオ沃化物、１
−エチルイミダゾリオ沃化物等の１−（低級）アルキル
イミダゾリオハロゲン化物等が挙げられる。

【００１１】上記分子内第四級塩は、化合物（Ｉ）のＲ
⁴ の複素環基が例えばピリジン−４−イル、ピリジン−
２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル等の様に
第三級窒素原子を含み、且つＲ¹ がカルボキシ基である
ときに形成される。好適な分子内塩としては、例えばピ
リジニオカルボキシレート、例えば１−メチルイミダゾ
リオカルボキシレート、１−エチルイミダゾリオカルボ
キシレート、１−プロピルイミダゾリオカルボキシレー
ト、１−イソプロイミダゾリオカルボキシレート、１−
ブチルイミダゾリオカルボキシレート等の１−（低級）
アルキルイミダゾリオカルボキシレート等が挙げられ
る。

【００１２】目的化合物（Ｉ）および後記中間体には、
不斉炭素原子に起因する光学異性体等の立体異性体対１
個以上が存在することがあるが、その様な異性体もこの
発明の範囲内に包含されるものとする。この発明の目的
化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩類は、
以下の反応式で示される製造法によって製造することが
できる。製造法１

【００１３】

【化１５】 製造法２

【００１４】

【化１６】 製造法３

【００１５】

【化１７】 製造法４

【００１６】

【化１８】 製造法５

【００１７】

【化１９】

【００１８】［式中、Ｒ¹ はカルボキシ基または保護さ
れたカルボキシ基、Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル
基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ
³ は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴ は適当な置換基で
置換されていてもよい複素環基、Ｒ⁴ _aは、適当な置換基
で置換されていてもよい第三級Ｎ含有複素環基、Ｒ⁴ _a ⁺
は、Ｒ⁴ _a中のＮ原子の１個が４級化されている複素環
基、Ｒ⁵ は水素またはイミノ保護基、Ｒ¹ _aは保護された
カルボキシ基、Ｒ² _aは保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル基、Ｒ² _bはヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ⁵ _a
はイミノ保護基、Ｒ⁶ は低級アルキル基またはカルバモ
イル（低級）アルキル基、Ｘは酸残基、Ａはヒドロキシ
（低級）アルキレン基を意味する］ 製造法１で使用される出発化合物（III ）は新規であ
り、例えば以下に示す製造法また常法によって製造する
ことができる。製造法Ａ

【００１９】

【化２０】 製造法Ｂ

【００２０】

【化２１】

【００２１】［式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＡはそれぞれ前
と同じ意味であり、Ｒ⁷ はメルカプト保護基である］ 上記及び以下のこの明細書の記載において、この発明の
範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明を
以下詳細に述べる。

【００２２】「低級」とは、特に指示がない限り、炭素
原子数１〜６個を意味するものとする。好適な「保護さ
れたカルボキシ基」としては、エステル化されたカルボ
キシ基が挙げられ、「エステル化されたカルボキシ基」
については下記のものを参照すればよい。

【００２３】エステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の好適な例としては、例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の
低級アルキルエステルが挙げられ、それらは１個以上の
適当な置換基によって置換されていてもよく、その様な
例としては、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
エステル［例えば、アセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１
−（または２−または３−）アセトキシプロピルエステ
ル、１−（または２−または３−または４−）アセトキ
シブチルエステル、１−（または２−）プロピオニルオ
キシエチルエステル、１−（または２−または３−）プ
ロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２
−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２
−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または
２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または
２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリ
ルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメ
チルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチル
エステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチ
ルエステル等］；低級アルカンスルホニル（低級）アル
キルエステル（例えば２−メシルエチルエステル等）；
モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエス
テル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２，２
−トリクロロエチルエステル等）；低級アルコキシカル
ボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、メト
キシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキ
シメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニル
オキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等］；フ
タリジリデン（低級）アルキルエステル；（５−低級ア
ルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチ
ルエステル等］；低級アルケニルエステル（例えばビニ
ルエステル、アリルエステル等）；低級アルキニルエス
テル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステル
等）：１個以上の適当な置換基によって置換されていて
もよいアル（低級）アルキルエステル［例えば、ベンジ
ルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニト
ロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェ
ニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエ
ステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベン
ジルエステル等］；１個以上の適当な置換基によって置
換されていてもよいアリールエステル（例えば、フェニ
ルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエス
テル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル等）；フタリ
ジルエステル等が挙げられる。

【００２４】この様な意味における保護されたカルボキ
シ基の好ましい例としては、低級アルケニルオキシカル
ボニル基およびフェニル（またはニトロフェニル）（低
級）アルコキシカルボニル基が挙げられ、さらに好まし
い例としては、（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルケニルオキシカルボ
ニル基およびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ ₁
−Ｃ₄ ）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最も好ま
しいものとしてはアリルオキシカルボニル基が挙げられ
る。

【００２５】好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」
としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、
ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等の様な、ヒ
ドロキシ基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはヒド
ロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基が挙げられ、最も好ま
しいものとしては１−ヒドロキシエチル基が挙げられ
る。

【００２６】好適な「保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル基」とは、後述のイミノ保護基の説明で述べる様
な保護基、好ましくは低級アルケニルオキシカルボニル
基およびフェニル（またはニトロフェニル）（低級）ア
ルコキシカルボニル基；例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等のモノ−またはジ−またはトリフェニル
（低級）アルキル基等の（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低級）ア
ルキル基；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチ
ルシリル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低
級）アルキルシリル基、例えばトリフェニルシリル等の
トリ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールシリル基、例えばトリベン
ジルシリル等のトリス［フェニル（低級）アルキル］シ
リルがその例として挙げられる様なトリス［（Ｃ₆ −Ｃ
₁₀）アル（低級）アルキル］シリル基、等の様なトリ置
換シリル基；等の様な常用のヒドロキシ保護基によって
ヒドロキシが保護されている前記ヒドロキシ（低級）ア
ルキル基を意味する。

【００２７】この様な意味における「保護されたヒドロ
キシ（低級）アルキル基」の好ましい例としては、［フ
ェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシ］
カルボニルオキシ（低級）アルキル基および［トリ（低
級）アルキルシリル］オキシ（低級）アルキル基が挙げ
られ、さらに好ましい例としては、［フェニル（または
ニトロフェニル）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ］カルボニ
ルオキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル基および［トリ（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルキルシリル］オキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキ
ル基が挙げられる。

【００２８】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アル
キル基が挙げられ、それらのなかでさらに好ましい例と
しては、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基が挙げられ、最も好
ましい例としてはメチル基が挙げられる。

【００２９】好適な「複素環基」としては、酸素原子、
硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を少なくとも１個含
有する飽和または不飽和単環式または多環式複素環基が
挙げられ、従って脂肪族複素環基も包含される。

【００３０】このうち、特に好ましい複素環基として
は、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員不飽和複素
単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニ
ル、テトラヒドロピリダジニル、トリアゾリル（例えば
１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラ
ゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリ
ル等）、ジヒドロトリアジニル（例えば４，５−ジヒド
ロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−
１，２，４，−トリアジニル等）等；１〜４個の窒素原
子を含有する３〜８員飽和複素単環基、例えばピロリジ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ホルモリニル、モル
ホリノ等；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複
素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリ
ニル、イソインドリニル、インドリジニル、ベンゾイミ
ダゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロ
キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル
（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）、
ジヒドロトリアゾロピリダジニル等；１〜２個の酸素原
子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員不飽和複素
単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒ
ドロイソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，
２，４−オキサジゾリル、１，３，４−オキサジアゾリ
ル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１〜２個の
酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員飽和
複素単環基、例えばモルホリニル等；１〜２個の酸素原
子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環
基、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリ
ル等；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有
する３〜８員不飽和複素単環基、例えば１，３−チアゾ
リル、１，２−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾ
リル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，
２，３，−チアジアゾリル等）等；１〜２個の硫黄原子
と１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員飽和複素単環
基、例えばチアゾリジニル等；１個の酸素原子を含有す
る３〜８員不飽和複素単環基、例えばフリル等；１個の
硫黄原子を含有する３〜８員不飽和複素単環基、例えば
チエニル等；１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合
複素環基、例えばベンゾジオキサニル（例えば１，４−
ベンゾジオキサニル等）等；１〜２個の硫黄原子と１〜
３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば
ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル（例えば１，
２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチ
アジアゾリル等）等；等が挙げられる。

【００３１】「１個以上の適当な置換基によって置換さ
れていてもよい複素環基」における好適な「置換基」と
しては、上記低級アルキル、低級アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソ
ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペン
チルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等）、低級アルケニル（例えばビニル、１−プロペニ
ル、アリル、１−メチルアリル、１または２または３−
ブテニル、１または２または３または４−ペンテニル、
１または２または３または４または５−ヘキセニル
等）、低級アルキニル（例えばエチニル、１−プロピニ
ル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１または
２または３−ブチニル、１または２または３または４−
ベンチニル、１または２または３または４または５−ヘ
キシニル等）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキル（例えばフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチ
ル、トリブロモメチル、１または２−フルオロエチル、
１または２−ブロモエチル、１または２−クロロエチ
ル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエ
チル等）、ハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ素、沃
素）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシ、アリール（例えばフェニ
ル、ナフチル等）、フェニル（低級）アルキル（例えば
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等）等のアル
（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護
されたカルボキシ（低級）アルキル、オキソ、ニトロ、
アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ
（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチル
アミノ、エチルプロピルアミノ等）、ヒドロキシ（低
級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ
（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ブチルチオ等）等が挙げられ、それらの
中でさらに好ましい例としては、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキ
ル基が挙げられ、最も好ましい例としてはメチル基が挙
げられる。

【００３２】好適な「イミノ保護基」としては、カルボ
ン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導さ
れた脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環アシルおよび
芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシルの様
なアシル基が挙げられる。

【００３３】このうち脂肪族アシル基としては飽和また
は不飽和の非環式または環式アシル基、その例として例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘ
キサノイル等の低級アルカノイル基の様なアルカノイル
基、例えばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イ
ソブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルス
ルホニル等の低級アルキルスルホニル基の様なアルキル
スルホニル基、カルバモイル基、例えばメチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル等のＮ−アルキルカルバモイ
ル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三
級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基
の様なアルコキシカルボニル基、例えばビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニル等の低級アルケニル
オキシカルボニル基の様なアルケニルオキシカルボニル
基、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ル等の低級アルケノイル基の様なアルケノイル基、例え
ばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニ
ル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロ（低級）アル
カンカルボニル基の様なシクロアルカンカルボニル基等
が挙げられる。

【００３４】また上記芳香族アシル基としては、例えば
ベンゾイル、トルオイル、キシロイル等の（Ｃ₆ −
Ｃ₁₀）アロイル基、例えばＮ−フェニルカルバモイル、
Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチルカルバモイル等
のＮ−（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールカルバモイル基、例えば
ベンゼンスルホニル、トシル等の（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アレー
ンスルホニル基等が挙げられる。

【００３５】更に上記芳香族基で置換された脂肪族アシ
ル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェ
ネチルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキ
シカルボニル基の様なアラルコキシカルボニル基が挙げ
られる。

【００３６】これらのアシル基は、さらにニトロ等の様
な適当な置換基１個以上で置換されていてもよく、その
様な置換基を有するアシル基としては例えばニトロベン
ジルオキシカルボニル等のニトロアラルコキシカルボニ
ル基等が挙げられる。

【００３７】この様な意味における「イミノ保護基」の
好ましい例としては、低級アルケニルオキシカルボニル
基およびフェニル（またはニトロフェニル）（低級）ア
ルコキシカルボニル基が挙げられ、さらに好ましい例と
しては、（Ｃ₂ −Ｃ₄)アルケニルオキシカルボニル基お
よびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシカルボニル基が挙げられ、最も好ましいものと
してはアリルオキシカルボニル基が挙げられる。

【００３８】好適な「ヒドロキシ（低級）アルキレン
基」としては、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレ
ン、１−（ヒドロキシメチル）エチレン、１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチレン、１−ヒドロキシ−２−メチル
エチレン、１−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキ
シテトラメチレン、３−ヒドロキシペンタメチレン、４
−ヒドロキシヘキサメチレン等の様な、ヒドロキシ基を
有する直鎖または分枝鎖低級アルキレン基が挙げられ
る。但し、上記命名における置換位置は式（Ｉ）の化合
物におけるピロリジン骨格側から見たときの位置を示
す。それらの中でさらに好ましい例としてはヒドロキシ
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキレン基が挙げられ、最も好ましい
ものとしてはヒドロキシメチレン基が挙げられる。

【００３９】好適な「カルバモイル（低級）アルキル
基」としては、例えばカルバモイルメチル、カルバモイ
ルエチル、カルバモイルプロピル、１−（カルバモイル
メチル）エチル、１−カルバモイル−１−メチルエチ
ル、カルバモイルブチル、カルバモイルペンチル、カル
バモイルヘキシル等の様なカルバモイル基を有する直鎖
または分枝鎖の低級アルキル基が挙げられ、より好まし
い例としては、カルバモイル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基
が挙げられ、最も好ましくはカルバモイルメチル基が挙
げられる。

【００４０】好適な「酸残基」としては、アジド、例え
ば塩素、臭素、フッ素または沃素の様なハロゲン等の様
な無機酸残基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシ
ルオキシ、メタンスルホニルオキシ等のアシルオキシ等
の様な有機酸残基が挙げられる。それらのなかで更に好
ましい例としてはハロゲンが挙げられ、最も好ましいも
のとしては塩素および沃素が挙げられる。

【００４１】好適な「メルカプト保護基」としては、前
記アシル基、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒド
リル、トリチル等のモノ−またはジ−またはトリフェニ
ル（低級）アルキル基の様な（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低
級）アルキル基等が挙げられ、それらの中で好ましい例
としては低級アルカノイル基、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アロイル
基およびトリフェニル（低級）アルキル基が挙げられ、
更に好ましい例としては（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカノイル
基、アロイル基およびトリフェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
キル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはベンゾイ
ル基が挙げられる。この発明の目的化合物（Ｉ）の製造
法を以下に詳述する。

【００４２】（１）製造法１：化合物（I ）またはその
塩類は、化合物（II）またはそのオキソ基における反応
性誘導体またはその塩類を化合物（III ）またはその塩
類と反応させることにより製造することができる。化合
物（II）の好適な塩類としては、化合物（I ）の塩類と
同じものが挙げられる。

【００４３】化合物（II）のオキソ基における反応性誘
導体は、下式（II' ）で表すことができる。これはこの
反応に好適に用いられるものであり、化合物（II）また
はその塩類をアシル化剤と反応させることによって製造
することができる。

【００４４】

【化２２】

【００４５】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ
前と同じ意味であり、Ｒ⁸ はイミノ保護基用のアシル
基、および後述する有機リン酸等から誘導されるＯ，Ｏ
−置換ホスホノである］

【００４６】好適なアシル化剤としては、化合物（II）
中に上記アシル基を導入することができる常用のアシル
化剤が挙げられ、このうち好適なアシル化剤としては、
有機スルホン酸または有機リン酸または例えば酸ハロゲ
ン化物、酸無水物等の様なそれらの反応性誘導体、例え
ばアレーンスルホニルハロゲン化物（例えばベンゼンス
ルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベ
ンゼンスルホニルクロリド等）、アレーンスルホン酸無
水物（例えばベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエン
スルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水
物等）、さらにハロゲンを有していてもよい低級アルカ
ンスルホニルハロゲン化物（例えばメタンスルホニルク
ロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタ
ンスルホニルクロリド等）、ハロゲンを有していてもよ
い低級アルカンスルホン酸無水物（例えばメタンスルホ
ン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物等）、ジ（低級）アルキルホスホ
ロハロゲン化物（例えばジエチルホスホロクロリデート
等）、ジアリールホスホロハロリデート（例えばジフェ
ニルホスホロクロリデート等）等が挙げられる。

【００４７】このアシル化反応は、通常アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の様な
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれら
の混合物中で行われる。

【００４８】上記アシル化剤を反応中遊離酸型またはそ
の塩型で用いる場合には、この反応は、好適には、カル
ボジイミド化合物［例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等］；Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾール）；ケテンイミン化合
物（例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン
等）；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロ
ロエチレン；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピ
ル；オキシ塩化リン；三塩化リン；塩化チオニル；塩化
オキサリル；トリフェニルホスフィンと、四塩化炭素ま
たはジアゼンジカルボン酸塩との化合物；２−エチル−
７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；２−エチル
−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウムヒドロ
キシドの分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化リン等との反応によって製造されるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の通常用いられる濃縮剤の存
在下に行われる。

【００４９】このアシル化反応は、アルカリ金属炭酸水
素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等）、トリ（低級）アル
キルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等）、
ピリジン化合物［例えばピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のＮ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルアミノピリジン等］、キノリン、Ｎ−
低級アルキルモルホリン（例えばＮ−メチルモルホリン
等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン（例
えばＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン等）、アルカリ金
属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムブトキシド等）等の無機塩基
または有機塩基の存在下に行われる。このアシル化反応
の反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温
下に行われる。

【００５０】化合物（II）に関して、下式（IIA ）で表
される３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプタン環系は、下式（IIB ）で表される３−ヒド
ロキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン環系と互変異性の関係にあることは周
知である。従って、これらの環系は両方とも、実質的に
同じものである。

【００５１】

【化２３】

【００５２】この化合物（II' ）またはその塩類は、化
合物（III ）またはその塩類との二次反応の際には単離
してまたは単離せずに用いられる。化合物（III ）の好
適な塩類としては、化合物（I ）の塩類と同じもの並び
に銀塩が挙げられる。

【００５３】化合物（II）またはその反応性誘導体また
はそれらの塩類と、化合物（III ）またはその塩類の反
応は、上記アシル化反応で説明した様な有機塩基または
無機塩基の存在下に行われる。この反応は、アシル化反
応で説明した様に反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒
中で行われる。上記反応温度は特に限定されず、反応は
通常、冷却〜加温下に行われる。

【００５４】（２）製造法２：化合物（I-b ）またはそ
の塩類は、化合物（I-a ）またはその塩類をＲ¹ _aのカル
ボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造するこ
とができる。化合物（I-a ）及び（I-b ）の好適な塩類
としては化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等の様な常法によって
行われる。

【００５５】（ｉ）加水分解：加水分解は、酸または塩
基の存在下に行うのが好ましい。好適な塩基としては、
アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水
酸化物（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ金属炭酸
水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等）、アルカリ金属酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム等）、アルカリ土類金属リン酸塩（例えばリ
ン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等）、アルカリ金
属水素リン酸塩（例えばリン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素二カリウム等）等の様な無機塩基、トリアルキル
アミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の様な有機塩基が挙げられる。

【００５６】好適な酸としては、有機酸（例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）及び無機酸（例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）等が挙げられ
る。トリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等）等の様なルイス酸を用いた酸性加水分解は、
通常例えば陽イオン捕捉剤（例えばフェノール、アニソ
ール等）の添加によって促進される。

【００５７】この反応は通常、水、塩化メチレン、アル
コール（例えばメタノール、エタノール等）、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン等の様な反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行なわれる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
下ないし加熱下に行なわれる。

【００５８】(ii)還元：還元方法は、化学還元及び接触
還元等の常法に従って行なわれる。上記化学還元に用い
られる好適な還元剤は、金属（例えば亜鉛、亜鉛アマル
ガム等）またはクロム化合物塩（例えば塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等）と、有機酸（例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸）または無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）
とを組合せたものである。

【００５９】また、上記接触還元に用いられる好適な触
媒としては、パラジウム系触媒（例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭等）、ニ
ッケル系触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等）、白金系触媒（白金板、白金海綿、白
金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）等の様な常
用の触媒が挙げられる。この還元は、中性付近で反応を
行うのが好ましい。

【００６０】この反応は通常、水、アルコール（例えば
メタノール、エタノール、プロパノール等）、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝溶液（例えばリン
酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等）等の様な反応に悪影響を
及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行
なわれる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし加熱下に行なわれる。カルボキシ保護基がアリル
基である場合には、アリル基はパラジウム化合物を使用
する水素化分解によって脱保護される。

【００６１】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物としては、パラジウム−炭、水酸化パラジウム−
炭、塩化パラジウム、例えばテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンゾジリデ
ンアセトン）パラジウム（０）、ジ［１，２−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、テト
ラキス（亜リン酸トリフェニル）パラジウム（０）、テ
トラキス（亜リン酸トリエチル）パラジウム（０）等の
様なパラジウム−配位子錯体が挙げられる。

【００６２】この反応は、アミン（例えばモルホリン、
Ｎ−メチルアニリン等）、活性メチレン化合物（例えば
ジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−３−オキソ吉
草酸等）、シアノヒドリン化合物（例えばシアン化α−
テトラヒドロピラニルオキシベンジル等）、アルカン酸
またはその塩（例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、酢酸ナ
トリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム等）、Ｎ−
イドロキシこはく酸イミド等の様な、反応中発生するア
リル基の捕集剤の存在下に行うことが好ましい。この反
応は低級アルキルアミン（例えばブチルアミン、トリエ
チルアミン等）、ピリジン等の様な塩基の存在下に行わ
れる。

【００６３】この反応にパラジウム−配位子錯体を使用
する場合には、対応する配位子（例えばトリフェニルホ
スフィン、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリエチル
等）の存在下に反応を行うことが好ましい。

【００６４】この反応は通常、水、アルコール（例えば
メタノール、エタノール、プロパノール等）、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝溶液（例えばリン
酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等）等の様な反応に悪影響を
及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行
なわれる。

【００６５】脱離反応は、脱離すべきカルボキシ保護基
の種類によって選択することができる。Ｒ² のヒドロキ
シ保護基および／またはＲ⁵ のイミノ保護基が反応中同
時に脱離される場合もこの製造法の範囲内に包含され
る。

【００６６】（３）製造法３：化合物（I-d ）またはそ
の塩類は、化合物（I-c ）またはその塩類をＲ⁵ _aのイミ
ノ保護基の脱離反応に付すことにより製造することがで
きる。化合物（I-c ）および（I-d ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。こ
の反応は通常、加水分解、還元等の様な常法によって行
われる。

【００６７】加水分解法および還元法ならびに反応条件
（例えば反応温度、溶媒等）は、製造法２の化合物（I-
a ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法なら
びに条件と実質的に同じであり、従って上記説明を参照
すればよい。Ｒ¹ のカルボキシ保護基および／またはＲ
² のヒドロキシ保護基が反応中同時に脱離される場合も
この製造法の範囲内に包含される。

【００６８】（４）製造法４：化合物（I-f ）またはそ
の塩類は、化合物（I-e ）またはその塩類をＲ² _aのヒド
ロキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。化合物（I-e ）および（I-f ）の好適な塩類
としては、化合物（I ）の塩類と同じものが挙げられ
る。この反応は通常、加水分解、還元等の様な常法によ
って行われる。

【００６９】加水分解法および還元法ならびに反応条件
（例えば反応温度、溶媒等）は、製造法２の化合物（I-
a ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法なら
びに条件と実質的に同じであり、従って上記説明を参照
すればよい。

【００７０】ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキル
シリル基である場合には、この保護基の脱離はまた、フ
ッ化テトラ（低級）アルキルアンモニウム（例えばフッ
化テトラブチルアンモニウム）の存在下に行われる。Ｒ
¹ のカルボキシ保護基および／またはＲ⁵ のイミノ保護
基が反応中同時に脱離される場合も、この製造法の範囲
内に包含される。

【００７１】（５）製造法５：化合物（I-h ）またはそ
の塩類は、化合物（I-g ）またはその塩類を化合物：Ｒ
⁶ −Ｘと反応させることにより製造することができる。
化合物（I-g ）および（I-h ）の好適な塩類としては、
化合物（I ）の塩類と同じものが挙げられる。

【００７２】この反応は通常、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の様な反応に悪影響を及ぼさない様な溶媒またはそれ
らの混合物中で行われる。ハロゲン化剤が液体である場
合には、これも溶媒として用いられる。この反応温度は
特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に行われ
る。

【００７３】上記製造法に従って得られる目的化合物
は、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグ
ラフィー等の常法によって単離、精製することができ
る。新規出発化合物（III ）またはその塩類を製造する
方法を下記に詳述する。

【００７４】製造法Ａ 化合物（III-a ）またはその塩類は、化合物（IV）また
はそのヒドロキシ保護基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類を、化合物（V ）またはその塩類と反応させ
ることによって製造することができる。化合物（III-a
）、（IV）および（V ）の好適な塩類は、化合物（III
）の塩類と同じものが挙げられる。

【００７５】化合物（IV）のヒドロキシ基の好適な反応
性誘導体は、ハロゲン化物（例えば塩素、フッ素、ヨウ
素等）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）等の常用の反
応性誘導体が挙げられ、より好ましくはスルホン酸塩で
ある。

【００７６】この方法に用いられる上記出発化合物（I
V）またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体は新
規であり、下記製造法で詳述する方法または常用の製造
法によって製造することができる。

【００７７】化合物（V ）の好適な例としては、モノま
たはジまたはトリフェニル（低級）アルカンチオール等
のアル（低級）アルカンチオール（例えばフェニルメタ
ンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニル
メタンチオール等）、Ｓ−チオ（低級）アルカン酸（例
えばＳ−チオ酢酸等）、Ｓ−チオアレン酸（例えばＳ−
チオベンゼン酸等）等が挙げられ、より好ましい例とし
ては、トリフェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンチオール、
Ｓ−チオ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカン酸およびＳ−チオ（Ｃ
₆ −Ｃ₁₀）アレン酸が挙げられ、最も好ましくはＳ−チ
オ酢酸である。

【００７８】化合物（VI）がアル（低級）アルカンチオ
ールまたはＳ−チオ（低級）アルカン酸の場合には、こ
の反応の出発化合物（V ）は好ましくは、ヒドロキシ基
における反応性誘導体の形で用いられる。その様な場合
には、この反応は通常、製造法１で説明した様な有機塩
基または無機塩基の存在下に行われる。

【００７９】化合物（VI）の好適な例がＳ−チオ（低
級）アルカン酸またはＳ−チオアレン酸である場合に
は、この反応は好ましくは、トリアリールホスフィン
（例えばトリフェニルホスフィン等）およびアゾジカル
ボン酸ジ（低級）アルキル（例えばアゾジカルボン酸ジ
エチル等）の様な慣用の濃縮剤の存在下に行われる。

【００８０】この反応は通常、塩化メチレン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノン、テ
トラヒドロフラン等の様な反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。この反応
温度は特に限定されず、反応は通常、冷却〜加温下に行
われる。この方法では、化合物（IV）のヒドロキシ基に
より置換される炭素原子の立体配置は化合物（III-a ）
に反転する。

【００８１】（Ｂ）製造法Ｂ 化合物（III ）またはその塩類は、化合物（III-a ）ま
たはその塩類をＲ⁷ のメルカプト保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。化合物（III-a ）
の好適な塩類としては、化合物（III ）の塩類と同じも
のが挙げられる。この脱離反応は、以下に記載する慣用
の方法によって行われ、脱離すべきメルカプト保護基の
種類に従って選択することができる。

【００８２】この保護基がアル（低級）アルキル基の場
合には、例えば銀化合物（例えば硝酸銀、炭酸銀等）で
処理することによって、または酸（例えばトリフルオロ
酢酸等）の存在下にメルカプト化合物（たとえは２−メ
ルカプトエタノール等）と反応させることによって通常
脱離することができる。上記銀化合物との反応は好まし
くは、有機塩基（例えばピリジン等）の存在下に行われ
る。

【００８３】必要ならば、生成した化合物（III ）の銀
塩は、アルカリ金属のハロゲン化物（例えばヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウム等）と反応させることによっ
て、そのアルカリ金属塩中に導入することができる。

【００８４】さらに、この保護基がアシル基である場合
には、該保護基は通常、酸または塩基を使用する加水分
解、塩基を使用するアルコール分解等の様な加溶媒分解
によって除去することができる。これらの反応に用いら
れる好適な酸または塩基としては、製造法２の加水分解
で説明した酸または塩基と同じものが挙げられる。

【００８５】この反応は通常、水、アルコール（例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、アリルアルコ
ール等）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の様な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれ
らの混合物中で行われる。さらに、用いられる塩基また
は酸が液体である場合には、溶媒としても用いられる。
アルコール分解は通常、メタノール、エタノール、プロ
パノール、アリルアルコール等の慣用のアルコール中で
行われる。この反応温度は特に限定されず、反応は通
常、冷却〜加温下に行われる。

【００８６】この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬と
して許容されるその塩類は新規であり、強い抗菌活性を
発揮してグラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な
病原菌の生育を阻止するので抗菌剤として有用である。
この発明において、より強力な抗菌活性を有する目的化
合物（Ｉ）は下式で表すことができる化合物および医薬
として許容されるその塩類である。

【００８７】

【化２４】

【００８８】［式中、Ｒ² _bはヒドロキシ（低級）アルキ
ル、Ｒ³ _aは低級アルキル、Ｒ⁴ _bはピリジン−４−イル、
ピリジン−２−イル、１−アルキルイミダゾール−２−
イル、１−アルキルイミダゾール−５−イル、１−アル
キルピリジニオ（ハライド）−４−イル、１−アルキル
ピリジニオ（ハライド）−２−イル、１，３−ジアルキ
ルイミダゾリオ（ハライド）−２−イル、１，３−ジア
ルキルイミダゾリオ（ハライド）−５−イル、Ａはヒド
ロキシ（低級）アルキレン基を意味する］

【００８９】ここに、目的化合物（Ｉ）の有用性を示す
ために、この発明の目的化合物（Ｉ）の代表的化合物に
おける抗菌活性の試験結果を以下に示す。

【００９０】イン・ビトロ抗菌活性 試験法 ：イン・ビトロ抗菌活性を下記寒天平板倍々希釈
法により測定した。試験菌株をトリプトケース・ソイ・
ブロス中一晩培養してその１白金耳（生菌数１０⁶ 個／
ｍｌ）を、各濃度段階の試験化合物を含むハート・イン
フュージョン寒天（ＨＩ寒天）上に画線し、３７℃で２
０時間インキュベート後に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
をμｇ／ｍｌで表した。試験化合物 ： 実施例３−２の化合物試験結果 ：

【００９１】

【表１】

【００９２】治療用として投与するために、この発明の
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類
は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機
もしくは無機の、固体状賦形剤もしくは液状賦形剤の様
な医薬として許容される担体と混合して、上記化合物を
有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で使用され
る。医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤の様
な固形状であっても、液剤、懸濁液、シロップ剤、乳
剤、リモナーデ剤等の様な液状であってもよい。

【００９３】必要に応じて、上記製剤中に溶解補助剤、
安定剤、湿潤剤およびその他乳糖、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーンスターチ、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリー
ブ油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン
酸、フマル酸等の様な通常使用される添加剤が含まれて
いてもよい。

【００９４】化合物（１）の投与量は、患者の年齢およ
び状態、疾患の種類、適用する化合物（Ｉ）の種類等に
よって変化する。一般的には１日当たり１ｍｇと約４０
００ｍｇとの間の量もしくはそれ以上を患者に投与すれ
ばよい。この発明の目的化合物（Ｉ）は、平均１回投与
量約１ｍｇ，１０ｍｇ，５０ｍｇ，１００ｍｇ，２５０
ｍｇ，５００ｍｇ，１０００ｍｇ，２０００ｍｇを病原
菌感染症の治療に使用すればよい。以下、製造例および
実施例に従ってこの発明をさらに詳細に説明する。

【００９５】製造例１−１ ４−ブロモピリジン・塩酸塩（２５０ｇ）を、イソプロ
ピルエーテル（７５０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の混液
に溶解した溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え
てｐＨを９．０に調整した。この混液をイソプロピルエ
ーテルで抽出して得られた有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮して残渣を得た。

【００９６】この様にして得られた残渣をイソプロピル
エーテル（１．２５Ｌ）に溶解した後、ｎ−ブチルリチ
ウム（１．６３Ｎのｎ−ヘキサン溶液）（１．１Ｌ）を
−７０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、（２
Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）ピロリジンカルバルデヒド（３９０ｇ）
のイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を−５０℃で加
えた。更に−７０℃で１時間攪拌した後、水（１．５
Ｌ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥してから濃縮することにより残渣（５０１
ｇ）を得た。この様にして得られた残渣を、シリカゲル
（キエセルゲル６０，７０〜２３０メッシュ，８Ｌ）充
填のカラムクロマトグラフィーに展開し、酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混液（３５：６５）で溶出すると、４−
［（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−
イル｝−１−（ヒドロキシ）メチル］ピリジン（８６．
７８ｇ）が得られた。更に酢酸エチルで溶出すると、４
−［（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２
−イル｝−１−（ヒドロキシ）メチル］ピリジン（４
８．６ｇ）が得られた。

【００９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００ＭＨｚ） Ｒ−アイソマー：０．０（６Ｈ，ｓ），０．８５（９
Ｈ，ｓ），１．１−１．３（１Ｈ，ｍ），１．７−２．
０（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），３．１
−３．４（３Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），
４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ），７．２−７．３（７Ｈ，ｍ），８．５
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） Ｓ−アイソマー：０．０（６Ｈ，ｓ），０．８５（９
Ｈ，ｓ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．４７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），３．０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），３．
３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．
２−４．３（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ），８．５２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）

【００９８】製造例１−２ ４−［（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−
２−イル｝−１−（ヒドロキシ）メチル］ピリジン
（３．２１ｇ）のメタノール（３．２ｍＬ）溶液に、ギ
酸アンモニウム（３．０２ｇ）と活性パラジウム−炭素
（湿重量１．２５ｇ）を加え、還流下で１．５時間攪拌
した。この混液を濾過し、濃縮して得られた残渣に、水
（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混液
を加えた。この溶液にクロロギ酸アリル（０．９４ｍ
Ｌ）を０℃で加えた後、水酸化ナトリウム（３０％水溶
液）を加えてｐＨを９〜１０に調整した。この溶液を０
℃で１時間攪拌してから、酢酸エチルで抽出して得られ
た残渣を濃縮し、シリカゲル（キエセルゲル６０，７０
〜２３０メッシュ，１００ｍＬ）充填のカラムクロマト
グラフィーに展開し、酢酸エチルで溶出すると、油状の
４−［（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ピロリジン−２−イル｝−１−（ヒドロキシ）メチ
ル］ピリジン（２．３４ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００ＭＨｚ）：０．０７（６
Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．５−１．８（２
Ｈ，ｍ），３．３−３．７（２Ｈ，ｍ），４．１−４．
５（３Ｈ，ｍ），４．６−４．８（３Ｈ，ｍ），５．２
−５．４（２Ｈ，ｍ），５．９−６．１（１Ｈ，ｍ），
７．３２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．６１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）

【００９９】製造例１−３ ４−［（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ピロリジン−２−イル｝−１−（ヒドロキシ）メチ
ル］ピリジン（２７．１ｇ）のエタノール（１４０ｍ
Ｌ）溶液に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，１４０ｍＬ）を加えた
後、室温で１時間攪拌した。この混液に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出した（２０
０ｍＬ×５回）。得られた有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮し、シリカゲル（キエセルゲル６０，
７０〜２３０メッシュ，６００ｍＬ）充填のカラムクロ
マトグラフィーに展開し、メタノールと酢酸エチルの混
液（５：９５）で溶出すると、４−［（Ｓ）−１−
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシピロリジン−２−イル｝−１−（ヒドロキ
シ）メチル］ピリジン（１４．４３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００ＭＨｚ）：１．５−１．９
（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），３．３−
３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），
４．１−４．５（２Ｈ，ｍ），４．５−４．８（３Ｈ，
ｍ），５．２−５．５（２Ｈ，ｍ），５．８−６．１
（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）

【０１００】製造例１−４ ４−［（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル｝
−１−（ヒドロキシ）メチル］ピリジン（１３．１ｇ）
とトリフェニルホスフィン（１６．１ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１３０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエ
チル（９．６４ｍＬ）を−７０℃で加えた後、０℃で１
０分間攪拌した。この混液にチオ安息香酸（７．７６ｍ
Ｌ）を加えて、０℃で６０分間攪拌した後、炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽
出した（５００ｍＬ×３回）。得られた有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥してから濃縮した。得られた濃縮物
を、シリカゲル（キエセルゲル６０，７０〜２３０メッ
シュ，１．０Ｌ）充填のカラムクロマトグラフィーに展
開し、アセトンと塩化メチレンの混液（１５：８５）で
溶出すると、油状の４−［（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチ
オピロリジン−２−イル｝−１−（ヒドロキシ）メチ
ル］ピリジン（１９．０４ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００ＭＨｚ）：１．５−１．８
（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（１Ｈ，ｍ），３．１−
３．４（１Ｈ，ｍ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），
４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．６−５．０（３Ｈ，
ｍ），５．２−５．５（２Ｈ，ｍ），５．８−６．１
（１Ｈ，ｍ），７．３−７．７（５Ｈ，ｍ），８．５６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ）

【０１０１】製造例２−１ 製造例１−２と実質的に同じ方法で、４−［（Ｒ）−１
−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２
−イル｝−１−（ヒドロキシ）メチル］ピリジン（２．
７０ｇ）を得た（５５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００ＭＨｚ):０．０（６Ｈ，
ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．０−２．０（２Ｈ，
ｍ），３．１−３．６（２Ｈ，ｍ），４．１−４．５
（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（２Ｈ，ｍ），５．１−
５．４（３Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），
７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）

【０１０２】製造例２−２ 製造例１−３と実質的に同じ方法で、４−［（Ｒ）−１
−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシピロリジン−２−イル｝−１−（ヒドロキ
シ）メチル］ピリジン（２１．４５ｇ）を得た（８７．
５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００ＭＨｚ):１．４−２．３
（２Ｈ，ｍ），３．２−３．９（２Ｈ，ｍ），４．２−
４．６（２Ｈ，ｍ），４．６−４．７（２Ｈ，ｍ），
５．２−５．５（３Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，
ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）

【０１０３】製造例２−３ 製造例１−４と実質的に同じ方法で、４−［（Ｒ）−１
−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４
−ベンゾイルチオピロリジン−２−イル｝−１−（ヒド
ロキシ）メチル］ピリジン（２６．７９ｇ）を得た（８
７．２％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００ＭＨｚ):１．８−２．２
（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７−
４．０（１Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），
４．６−４．７（２Ｈ，ｍ），５．２−５．５（３Ｈ，
ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），５．８−６．１
（１Ｈ，ｍ），７．３−７．７（５Ｈ，ｍ），７．９０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ）

【０１０４】製造例３−１ 塩化オキサリル（１．７８ｍＬ）の塩化メチレン（６２
ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（２．８９ｍＬ）
を−４５℃で滴下しながら加え、同温度で１５分間攪拌
した。この溶液に、２−［１−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−
アリルオキシカルボニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１−（ヒドロキ
シ）メチル］ピリジンの（Ｒ，Ｓ）混合物（６．１５
ｇ）を−４５℃で滴下した後、３０分間攪拌してから、
更にトリエチルアミン（１０．９ｍＬ）を−４５℃で滴
下しながら加えた。この反応混液の温度を−３０℃まで
高めＬ後、水を加えて急冷し、得られた水層を分離して
塩化メチレンで２回抽出したＬ得られた有機層を水で２
回洗浄した後、ブラインで更に洗浄した。この溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２−
［｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２
−イル｝カルボニル］ピリジン（５．０６ｇ）が得られ
た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９５，１５８０ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０７（６Ｈ，
ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．９−２．２（１Ｈ，
ｍ），２．３−２．６（１Ｈ，ｍ），３．４−３．８
（２Ｈ，ｍ），４．４−４．７（４Ｈ，ｍ），４．９−
５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ），
７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，
ｍ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．６
−８．７（１Ｈ，ｍ）

【０１０５】製造例３−２ 製造例１−３と実質的に同じ方法で、２−［｛（２Ｓ，
４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝カル
ボニル］ピリジン（５．０６ｇ）から、２−［｛（２
Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシピロリジン−２−イル｝カルボニル］ピリジン
（２．７８ｇ）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，１６８０ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：２．０−２．３（１
Ｈ，ｍ），２．４−２．７（１Ｈ，ｍ），３．６−３．
９（２Ｈ，ｍ），４．３−４．６（３Ｈ，ｍ），４．９
−５．４（２Ｈ，ｍ），５．６−６．０（２Ｈ，ｍ），
７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．７−７．９（１Ｈ，
ｍ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６
−８．７（１Ｈ，ｍ）

【０１０６】製造例３−３ 製造例１−４と実質的に同じ方法で、２−［｛（２Ｓ，
４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
ピロリジン−２−イル｝カルボニル］ピリジン（２．７
５ｇ）から、２−［｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−イ
ル｝カルボニル］ピリジン（３．９４ｇ）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１０，１６８０ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．９−２．２（１
Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），４．０−４．
３５（３Ｈ，ｍ），４．４−４．６（２Ｈ，ｍ），４．
９−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，
ｍ），６．３−６．６（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６
（４Ｈ，ｍ），７．８−８．０（３Ｈ，ｍ），８．０９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．６−８．７（１
Ｈ，ｍ）

【０１０７】製造例３−４ ２−［｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−イル｝カルボニ
ル］ピリジン（３．９４ｇ）のエタノール（１００ｍ
Ｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５２ｍｇ）を
室温下で少しずつ加えた後、４時間攪拌した。溶媒を減
圧留去した後、残渣を酢酸エチルと水で希釈した。水層
を分離して酢酸エチルで２回抽出し、有機層と合わせて
水とブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
てから溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル
充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、ヘキサンと
酢酸エチルの混液（２：１〜１：１）で溶出すると、２
−［｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−
４−ベンゾイルチオピロリジン−２−イル｝（ヒドロキ
シ）メチル］ピリジンの（Ｒ，Ｓ）混合物（４．１０
ｇ）が得られた。得られた粗製物を次の反応工程に用い
た。

【０１０８】製造例４−１ （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−｛１−（１−メチ
ルイミダゾール−２−イル）−１−（ヒドロキシ）メチ
ル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリ
ジン（アイソマーＡ）（４７．１ｇ）のメタノール（４
７５ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（２９．６ｇ）と
１０％パラジウム−炭素（湿重量１４．１ｇ）を加えて
２０分間攪拌した後、１５分間還流してから冷却した。
パラジウム−炭素を濾去した後、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣をクロロホルム（４００ｍＬ）中に溶解して
溶媒を減圧留去することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−
｛１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−
（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ピロリジン・ギ酸塩（アイソマーＡ）（４
３．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０３（６Ｈ，ｓ），０
８７（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．
９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），
２．８−３．３（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（１Ｈ，
ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（１Ｈ，
ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
１Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｂｓ），８．４８（１Ｈ，
ｂｓ）

【０１０９】製造例４−２ （２Ｓ，４Ｒ）−２−｛１−（１−メチルイミダゾール
−２−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン・ギ酸塩
（アイソマーＡ）（４３．０ｇ）の、テトラヒドロフラ
ン（６４０ｍＬ）と水（４３０ｍＬ）の混液中に、クロ
ロギ酸アリル（１５．３ｍＬ）のテトラヒドロフラン
（３０ｍＬ）溶液を４〜７℃で１０分間かけて滴下した
後、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調
整した。この混液を同温度で５０分間攪拌した後、酢酸
エチル（１６００ｍＬ）を加え、分離した有機層を水と
ブラインで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去することにより、油状の（２Ｓ，
４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１
−メチルイミダゾール−２−イル）−１−（ヒドロキ
シ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ピロリジン（アイソマーＡ）（４８．３ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０３（６Ｈ，ｓ），０
８４（９Ｈ，ｓ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），２．
２−２．４（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，
ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，
ｓ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．３−４．７
（４Ｈ，ｍ），５．１−５．４（３Ｈ，ｍ），５．８−
６．０（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２
Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（ＭＨ⁺ ）

【０１１０】製造例４−３ （２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−
（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ピロリジン（アイソマーＡ）（４７ｇ）の
ピリジン（２３５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１４．６ｍ
Ｌ）を氷冷下でゆっくり加えた後、室温で１．５時間攪
拌した。この溶液に冷水（１００ｍＬ）を加えて１５分
間攪拌し、溶媒を減圧留去して乾燥した。得られた残渣
を酢酸エチル（２．０Ｌ）と水（５００ｍＬ）の混液に
溶解した後、分離した有機層を水とブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥してから溶媒を減圧留去する
と、油状の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）
−１−（アセトキシ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）ピロリジン（アイソマーＡ）（５
４．４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），０
８５（９Ｈ，ｓ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．
０９（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．
４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，
ｍ），３．８０３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（１Ｈ，
ｍ），４．５−４．７（３Ｈ，ｍ），５．２−５．４
（２Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），６．２−
６．４（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２
Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（ＭＨ⁺ ）

【０１１１】製造例４−４ 後述する製造例６−３と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，
４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１
−メチルイミダゾール−２−イル）−１−（アセトキ
シ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ピロリジン（アイソマーＡ）（５４．３ｇ）から、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−
（アセトキシ）メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン
（アイソマーＡ）（２９．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：２．０−２．３（１Ｈ，
ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（１Ｈ，
ｍ），３．４−３．８（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，
ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），４．５−４．８
（３Ｈ，ｍ），５．１−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−
６．１（１Ｈ，ｍ），６．３−６．５（１Ｈ，ｍ），
６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（ＭＨ⁺ ）

【０１１２】製造例４−５ 製造例１−４と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）−１−（アセトキシ）メチ
ル｝−４−ヒドロキシピロリジン（アイソマーＡ）（２
９．４ｇ）から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−２−
イル）−１−（アセトキシ）メチル｝−４−ベンゾイル
チオピロリジン（アイソマーＡ）（２８．７ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：２．１４（３Ｈ，ｓ），
２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．５Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｂ
ｓ），３．９−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２−４．５
（２Ｈ，ｍ），４．６−４．７（２Ｈ，ｍ），５．２−
５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），
６．３−６．６（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．１Ｈｚ），７．４−７．７（３Ｈ，ｍ），７．９
−８．０（２Ｈ，ｍ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（ＭＨ⁺ ）

【０１１３】製造例４−６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−
（アセトキシ）メチル｝−４−ベンゾイルチオピロリジ
ン（アイソマーＡ）（５．０ｇ）のアセトニトリル（５
０ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液（２．２７ｍＬ）を−３５〜−３８℃で３分間
滴下しながら加えた後、更に−３８〜−２０℃で４０分
間攪拌した。この反応混液に酢酸（０．６９６ｍＬ）を
加えた後、室温で３０分間攪拌してから溶媒を減圧留去
した。得られた残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）中に
溶解した後、不溶性物質を濾去して得られた濾液を減圧
留去した。この様にして得られた残渣をシリカゲル（２
５０ｇ）充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、塩
化メチレンとメタノールの混液（２５：１）で溶出する
と、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−｛１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−
（ヒドロキシ）メチル｝−４−メルカプトピロリジン
（アイソマーＡ）（１．５２ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．５−２．０（１Ｈ，
ｍ），２．１−２．５（２Ｈ，ｍ），３．０−３．３
（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０−４．３
（２Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），５．１−
５．５（３Ｈ，ｍ），５．７−６．１（１Ｈ，ｍ），
６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（ＭＨ⁺ ）

【０１１４】製造例５−１ 製造例４−１と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−
１−ベンジル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−
２−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（アイソマー
Ｂ：アイソマーＡ＝８３：１７）（７５ｇ）から、（２
Ｓ，４Ｒ）−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−２
−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）ピロリジン・ギ酸塩（アイ
ソマーＢ）（４３．８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０３（６Ｈ，ｓ），
０．８６（９Ｈ，ｓ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），
３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．１Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，
ｓ），４．４−４．６（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．９１（３Ｈ，ｂｓ）

【０１１５】製造例５−２ 製造例４−２と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−
２−｛１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１
−（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）ピロリジン・ギ酸塩（アイソマーＢ）
（４９．４ｇ）から、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−
２−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（アイソマー
Ｂ）（４９．４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０（６Ｈ，ｓ），０．
８２（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．
８−２．１（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），３．４−３．６（１Ｈ，
ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０−４．２（１Ｈ，
ｍ），４．４−４．７（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１−５．４（３Ｈ，
ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，
ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（ＭＨ⁺ ）

【０１１６】製造例５−３ 製造例４−３と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）−１−（ヒドロキシ）メチ
ル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリ
ジン（アイソマーＢ）（３０ｇ）から、（２Ｓ，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１−メチ
ルイミダゾール−２−イル）−１−（アセトキシ）メチ
ル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリ
ジン（アイソマーＢ）（３０．２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０１−０．０３（tota
l ６Ｈ，each ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．９−
２．１（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．８−
３．０（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．６５（３Ｈ，ｂｓ），４．０−４．２（１Ｈ，
ｍ），４．４−４．８（３Ｈ，ｍ），５．１−５．４
（２Ｈ，ｍ），５．７−６．０（１Ｈ，ｍ），６．０−
６．３（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０
Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｂｓ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（ＭＨ⁺ ）

【０１１７】製造例５−４ 後述する製造例６−３と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，
４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１
−メチルイミダゾール−２−イル）−１−（アセトキ
シ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ピロリジン（アイソマーＢ）（３０ｇ）から、（２
Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−
（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−（アセト
キシ）メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン（アイソマ
ーＢ）（１６．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：２．０−２．２（１Ｈ，
ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．８−３．１（２Ｈ，
ｍ），３．３−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，
ｓ），４．２２（１Ｈ，ｂｓ），４．５−４．７（３
Ｈ，ｍ），５．１−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．
１（１Ｈ，ｍ），６．１−６．３（１Ｈ，ｍ），６．８
１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（ＭＨ⁺ ）

【０１１８】製造例５−５ 製造例１−４と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）−１−（アセトキシ）メチ
ル｝−４−ヒドロキシピロリジン（アイソマーＢ）（１
６．２ｇ）から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−２−
イル）−１−（アセトキシ）メチル｝−４−ベンゾイル
チオピロリジン（アイソマーＢ）（１６．６ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：２．０７（３Ｈ，ｓ），
２．５−３．２（３Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），
３．９−４．３（２Ｈ，ｍ），４．５−４．８（３Ｈ，
ｍ），５．２−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．１
（１Ｈ，ｍ），６．２−６．４（１Ｈ，ｍ），６．８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．０Ｈｚ），７．４−７．７（３Ｈ，ｍ），７．９
−８．０（２Ｈ，ｍ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（ＭＨ⁺ ）

【０１１９】製造例５−６ 製造例４−６と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）−１−（アセトキシ）メチ
ル｝−４−ベンゾイルチオピロリジン（アイソマーＢ）
（１６．５ｇ）から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−
２−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−メルカ
プトピロリジン（アイソマーＢ）（８．０８ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．５−２．０（２Ｈ，
ｍ），２．３−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９−３．３
（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０−４．２
（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（３Ｈ，ｍ），５．００
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２−５．４（２
Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），６．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（ＭＨ⁺ ）

【０１２０】製造例６−１ ４−メチルピリジン（１４．５ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（２３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６
３Ｎ，ｎ−ヘキサン溶液）（１１５ｍＬ）を−５５〜４
８℃で６０分間加えた後、同温度で３０分間攪拌した。
得られた反応混液に（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンカル
バルデヒド（５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍ
Ｌ）溶液を−５５〜−５０℃で６０分間加えた後、同温
度で６０分間攪拌し、更に−５０〜−２０℃で３０分間
攪拌した。この反応混液を水（１Ｌ）を加えて急冷した
後、酢酸エチルで抽出して得られた有機層をブラインで
洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
して得られた残渣（５９．１ｇ）をシリカゲル（１．２
ｋｇ）充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、塩化
メチレンとアセトンの混液（４：１〜２：１）で溶出す
ると、４−［（２ＲＳ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−
ベンジル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピ
ロリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシエチル］ピリジ
ン（３４．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０および０．０１８
（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．６−３．６
（９Ｈ，ｍ），３．９４および３．８２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．１−４．４（１Ｈ，
ｍ），７．１−７．３（７Ｈ，ｍ），８．４−８．５
（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＮａＣｌ，ｎｅａｔ）：３５００〜３２００，１
６０４，１４９５，１４７１，１４１６，１３６１，１
２５５ｃｍ^-1 ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（ＭＨ⁺ ）

【０１２１】製造例６−２ 製造例１−２と実質的に同じ方法で、４−［（２ＲＳ）
−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−
２−ヒドロキシエチル］ピリジン（３４．３ｇ）から、
４−［（２ＲＳ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリル
オキシカルボニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ピロリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシエチ
ル］ピリジン（３０．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０１（６Ｈ，ｓ），
０．８０および０．８１（９Ｈ，ｓ），１．７−２．１
（３Ｈ，ｍ），２．５−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−
４．４（５Ｈ，ｍ），４．５−４．６（２Ｈ，ｍ），
５．１−５．３（２Ｈ，ｍ），５．７−６．０（１Ｈ，
ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），８．３−８．５
（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＮａＣｌ，ｎｅａｔ）：３４００，３２５０，１
７００，１６７８，１６０５，１４７１，１４１０，１
３６１，１３４０，１２５５ｃｍ^-1 ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（ＭＨ⁺ ）

【０１２２】製造例６−３ ４−［（２ＲＳ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリル
オキシカルボニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ピロリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシエチ
ル］ピリジン（３０．３ｇ）のメタノール（１５０ｍ
Ｌ）溶液に、濃塩酸（１２．８ｍＬ）を室温で加えて５
５分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（１４．４ｇ）
を加えた。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣
（３８．４ｇ）をシリカゲル充填のカラムクロマトグラ
フィーに展開し、塩化メチレンとメタノールの混液［２
０：１〜１０：１（ｖ／ｖ）］で溶出すると、４−
［（２ＲＳ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル｝
−２−ヒドロキシエチル］ピリジン（１５．７ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．７−２．３（３Ｈ，
ｍ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９
（１Ｈ，ｍ），２．９−３．５（２Ｈ，ｍ），３．６−
４．５（４Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），
５．１−５．４（２Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，
ｍ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），８．３−８．５
（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＮａＣｌ，ｎｅａｔ）：２９００，１６８４，１
６７４，１６０６，１５６０，１４１０，１３３８ｃｍ
^-1 ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（ＭＨ⁺ ）

【０１２３】製造例６−４ 製造例１−４と実質的に同じ方法で、４−［（２ＲＳ）
−２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル｝−２−ヒドロ
キシエチル］ピリジン（１５．５ｇ）から、４−［（２
ＲＳ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−イル｝−
２−ヒドロキシエチル］ピリジン（１７．３ｇ）を得
た。

【０１２４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．８−３．
０（４Ｈ，ｍ），３．２−３．９（１Ｈ，ｍ），３．９
−４．２（４Ｈ，ｍ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），
４．５−４．７（２Ｈ，ｍ），５．２−５．４（２Ｈ，
ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３
（２Ｈ，ｍ），７．３−８．０（５Ｈ，ｍ），８．３−
８．５（２Ｈ，ｍ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（ＭＨ⁺ ）

【０１２５】製造例７ （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−｛１−（１−メチ
ル−２−フェニルチオイミダゾール−５−イル）−１−
（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ピロリジンの（Ｒ，Ｓ）混合物（２７５
ｇ）に、酢酸エチルと塩化メチレンの混液（１：１，１
Ｌ）を加えた後、２時間攪拌した。不溶性物質を濾過し
て集めた後、酢酸エチルで洗浄してから乾燥すると、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−｛１−（１−メチ
ル−２−フェニルチオイミダゾール−５−イル）−１−
（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ピロリジン（アイソマーＢ，Ｒｆ＝０．４
［クロロホルム−酢酸エチル（１：１）］）（１１５
ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０３，０．０５
（each s, total６Ｈ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．
７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（１
Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，
２．２Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ，４．５Ｈｚ），３．４４−３．５５（１Ｈ，ｍ），
３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．０Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈ
ｚ），４．１１（１Ｈ，ｂｒ），４．２６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０−４．４３（１Ｈ，ｍ），
７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（１０Ｈ，
ｍ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１２０，１２５４，１０９９，
１０３４ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（ＭＨ⁺ ）

【０１２６】一方濾液については、７００〜８００ｍＬ
まで濃縮して沈殿物を析出させた。この沈殿物を８０℃
まで加熱して溶解し後、室温まで冷却した。得られた沈
殿物を濾過して集めた。この沈殿物を酢酸エチルで洗浄
してから、シリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー
に展開し、塩化メチレンと酢酸エチルの混液（５：１→
３：１）で溶出すると、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル
−２−｛１−（１−メチル−２−フェニルチオイミダゾ
ール−５−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（アイ
ソマーＡ，Ｒｆ＝０．６［クロロホルム−酢酸エチル
（１：１）］）（４４．５ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０２，０．０３
（each s, total６Ｈ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．
７２−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（１
Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，
６．２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈ
ｚ，５．４Ｈｚ），３．２５−３．４３（２Ｈ，ｍ），
３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．０Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈ
ｚ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），
７．０８−７．３８（１０Ｈ，ｍ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１８０，１２５９，１１３４，
１１０７ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（ＭＨ⁺ ）

【０１２７】製造例８−１ 窒素雰囲気下、ラネーニッケル（ＮＤＴ−９０，２６０
ｍＬ）に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−｛１−
（１−メチル−２−フェニルチオイミダゾール−５−イ
ル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）ピロリジン（アイソマーＡ）
（４４ｇ）のエタノール（９００ｍＬ）溶液を加えた
後、室温で３時間攪拌した。このラネーニッケルを濾去
した後、エタノールで洗浄し（２００ｍＬ×６回）、得
られた濾液と洗浄液を合わせた。この混液を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去すると、（２
Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−｛１−（１−メチルイ
ミダゾール−５−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝
−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン
（アイソマーＡ）（２８ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０１，０．０２
（each s, total６Ｈ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．
７３−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３４（１
Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，
６．４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，５．５Ｈｚ），３．２６−３．４０（２Ｈ，ｍ），
３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．６２
（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈ
ｚ），４．１９−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．６４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），
７．２２−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，
ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３０００，１５０８，１１０７，
９１４，８３５ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（ＭＨ⁺ ）

【０１２８】製造例８−２ （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−｛１−（１−メチ
ルイミダゾール−５−イル）−１−（ヒドロキシ）メチ
ル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリ
ジン（アイソマーＡ）（２８ｇ）のメタノール（２５０
ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（１７．６ｇ）とパラ
ジウム−炭素（湿重量５ｇ）を加えて１時間還流した
後、冷却した。パラジウム−炭素を濾去した後、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフランと水
の混液（１：１，５００ｍＬ）中に溶解した後、クロロ
ギ酸アリル（８．９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０
ｍＬ）溶液を０〜５℃で加えた。４Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いてｐＨを８．５〜１０に調整した後、同
温度で３０分間攪拌してから塩化メチレンで抽出した。
得られた有機層を水とブラインで洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、（２Ｓ，４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１−
メチルイミダゾール−５−イル）−１−（ヒドロキシ）
メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピ
ロリジン（アイソマーＡ）（２６．７ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０５（６Ｈ，
ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．６５−２．１５（２
Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，
４．３Ｈｚ），３．４９−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．
６９（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．６７（４Ｈ，ｍ），
５．０７−５．３９（３Ｈ，ｍ），５．８５−６．０５
（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．３８（１
Ｈ，ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１２０，１６８７，１６４５，
１５１０，１４１０ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（ＭＨ⁺ ）

【０１２９】製造例８−３ （２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛１−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１−
（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ピロリジン（アイソマーＡ，２６．７ｇ）
のメタノール（２７０ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（１３５ｍ
Ｌ）を室温で加えた後、１時間攪拌した。次に、炭酸水
素ナトリウム（１１．９ｇ）を加えてから濾過し、溶媒
を減圧留去して乾燥した。得られた残渣をクロロホルム
−メタノール（５：１，１Ｌ）中に溶解した後、残渣を
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲル（５００ｇ）充填のカラムクロマ
トグラフィーに展開し、クロロホルムとメタノールの混
液（４：１）で溶出すると、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾ
ール−５−イル）−１−−（ヒドロキシ）メチル｝−４
−ヒドロキシピロリジン（アイソマーＡ）（１８．５
ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ₆ ，δ）：１．６２−１．
８２（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３５（１Ｈ，ｍ），
３．５０−３．６６（３Ｈ，ｍ），４．００−４．１８
（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．
３７−４．６６（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．５８（５
Ｈ，ｍ），５．８０−６．０６（１Ｈ，ｍ），６．７３
（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６８０，１５１２，１
４１４，１３３６ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（ＭＨ⁺ ）

【０１３０】製造例８−４ （２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛１−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１−
（ヒドロキシ）メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン
（アイソマーＡ）（１７．８ｇ）とトリフェニルホスフ
ィン（３３．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２６０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２
０ｍＬ）を−２０℃で加えた後１５分してから、チオ安
息香酸（１４．９ｍＬ）を加えた。この混液を３０分間
かけて室温まで戻した後、２時間攪拌し、酢酸エチル
（３Ｌ）で希釈した。この希釈液を水、炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液、水およびブラインで順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣に、酢酸エチル（１Ｌ）を加えると沈殿物が析
出した。この沈殿物を濾過して集めた後、エーテルで洗
浄すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−５−イル）
−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−ベンゾイルチオピ
ロリジン（アイソマーＡ）（１９．５ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：２．０３−２．３０
（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．
２９（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．
６９（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．１７（１Ｈ，ｍ），
４．２３−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６８
（２Ｈ，ｍ），５．１７−５．４０（３Ｈ，ｍ），５．
８０−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），
７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３５−８．２０（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１００，１６９５，１６６０，
１５０８，１４１６ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（ＭＨ⁺ ）

【０１３１】製造例９−１ 製造例８−１と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−
１−ベンジル−２−｛１−（１−メチル−２−フェニル
チオイミダゾール−５−イル）−１−（ヒドロキシ）メ
チル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロ
リジン（アイソマーＢ）（８０ｇ）から、（２Ｓ，４
Ｒ）−１−ベンジル−２−｛１−（１−メチルイミダゾ
ール−５−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（アイ
ソマーＢ）（５１．５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０３，０．０４
（each s, total６Ｈ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．
６９−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０９（１
Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，
２．２Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ，４．５Ｈｚ），３．４７−３．５７（１Ｈ，ｍ），
３．６１（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．０Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈ
ｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３
０−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），
７．２２−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，
ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１２０，１５０６，１１０９，
１０６３，８３９ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（ＭＨ⁺ ）

【０１３２】製造例９−２ 製造例８−２と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−
１−ベンジル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−
５−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（アイソマー
Ｂ）（５７．６ｇ）から、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリル
オキシカルボニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾー
ル−５−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（アイ
ソマーＢ）（５５．５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．０２，０．０３
（each s, total６Ｈ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．
４８−１．８３（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．５８−３．６９
（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．
２７（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．７３（４Ｈ，ｍ），
５．２０−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８６−６．０２
（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３８（１
Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３１２０，１６９５，１６５１，
１４０８ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（ＭＨ⁺ ）

【０１３３】製造例９−３ 製造例８−３と実質的に同じ方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１−メチル
イミダゾール−５−イル）−１−（ヒドロキシ）メチ
ル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリ
ジン（アイソマーＢ）（５０．４ｇ）から、（２Ｓ，４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛（１−メチ
ルイミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル｝−
４−ヒドロキシピロリジン（アイソマーＢ）（２９．３
ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．５０−２．００
（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．
５４−３．８０（１Ｈ，ｍ),３．７４（３Ｈ，ｓ），
４．２５−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．７５
（４Ｈ，ｍ），５．１８−５．４２（２Ｈ，ｍ），５．
８５−６．０８（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），
７．３６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３３１３，１７０９，１５１０，
１４０６，１３１３ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（ＭＨ⁺ ）

【０１３４】製造例９−４ （２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛１−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１−
（ヒドロキシ）メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン
（アイソマーＡ）（１７．８ｇ）とトリフェニルホスフ
ィン（アイソマーＢ）（１９．９ｇ）とトリフェニルホ
スフィン（２０．４３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２４０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル
（１２．３ｍＬ）を−２０℃で加えた後１５分してか
ら、チオ安息香酸（９．２ｍＬ）を加え、３０分間かけ
て室温まで戻した。この反応混液を２．５時間攪拌して
から酢酸エチル（３Ｌ）で希釈した後、水、炭酸水素ナ
トリウムの飽和溶液、水、ブラインで順次洗浄した。こ
の洗浄液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲル（１ｋｇ）充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、塩化メチレンとメタ
ノールの混液（１０：１）で溶出すると、（２Ｓ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１−
メチルイミダゾール−５−イル）−１−（ヒドロキシ）
メチル｝−４−ベンゾイルチオピロリジン（アイソマー
Ｂ）（１９．２ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．５８−１．８０
（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．
２８−３．４３（１Ｈ，ｍ),３．７７（３Ｈ，ｓ），
３．９５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，７．２Ｈｚ），４．４２−４．
５６（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７２（２Ｈ，ｍ），
４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２３−
５．４３（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．０６（１Ｈ，
ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），
７．３６−８．２０（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１００，１６９７，１６６４，１
５０８，１４０８ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（ＭＨ⁺ ）

【０１３５】実施例１−１ 窒素気流下、室温で（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２
Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝
−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペン
タン酸アリル（１４．７ｇ）の酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）溶液に、オクタン酸ロジウム（II）（１９０ｍｇ）
を攪拌しながら加えた後、３０分間還流した。この混液
を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣をアセトニトリル（７０ｍＬ）中に溶解し、ジフェニ
ルホスフィン酸クロリド（１１．３６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（９．９８ｍＬ）お
よびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ）を
順次０〜５℃で攪拌しながら加えた。この溶液を更に同
温度で２時間攪拌した。

【０１３６】一方、４−［（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチ
オピロリジン−２−イル｝−１−（ヒドロキシ）メチ
ル］ピリジン（１９．０４ｇ）のアセトニトリル（１４
０ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液（１０ｍＬ）を−２０℃で攪拌しながら滴下し
た。更に０℃で１０分間攪拌してから、酢酸（２．８８
ｍＬ）を加えた。この反応液を酢酸エチル（６００ｍ
Ｌ）と水（２００ｍＬ）の混液中に注いだ後、分離した
有機層をブラインで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
アセトニトリル（１４０ｍＬ）中に溶解した。この溶液
にＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１２．
１ｍＬ）を氷冷下で攪拌しながら加えた後、０℃で８時
間放置した。

【０１３７】この溶液を水中に注いだ後、酢酸エチルで
抽出した（３００ｍＬ×３回）。分離した有機層をブラ
インで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル（１Ｌ）
充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、アセトンと
塩化メチレンの混液（１：１）で溶出すると、（４Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−｛（Ｓ）−１−（ピリジン−４−イ
ル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（８．３
４ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００ＭＨｚ）：１．２０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），１．８−２．４（２Ｈ，ｍ），３．１−
３．６（３Ｈ，ｍ），４．０−４．４（４Ｈ，ｍ），
４．５−５．０（５Ｈ，ｍ），５．２−５．６（５Ｈ，
ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
６ＨＺ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：１７７２

【０１３８】実施例１−２ 実施例１−１と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛（Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）−１
−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリル（２２．４８
ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００ＭＨｚ）：
１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８−２．２（２Ｈ，
ｍ），３．１−３．６（４Ｈ，ｍ），４．０−４．４
（４Ｈ，ｍ），４．５−４．９（４Ｈ，ｍ），５．２−
５．５（５Ｈ，ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）：１７７２，１６９９

【０１３９】実施例１−３ 実施例１−１と実質的に同じ方法で、２−［（１ＲＳ）
−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−イル｝−１−
（ヒドロキシ）メチル］ピリジン（４．１ｇ）と（４
Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（３．６５
ｇ）から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛（１ＲＳ）
−１−（ピリジン−２−イル）−１−（ヒドロキシ）メ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸アリル（１．２７４ｇ）を得た。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７５０，１６８０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．５９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），１．６−２．４（３Ｈ，ｍ），３．２−３．
６（３Ｈ，ｍ），４．０−４．８（８Ｈ，ｍ），５．０
−５．５（５Ｈ，ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，ｍ），
７．１−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６−７．８（１Ｈ，
ｍ），８．４−８．６（１Ｈ，ｍ）

【０１４０】実施例１−４ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル
（１．３１ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、オク
タン酸ロジウム（II）（１７．３ｍｇ）を加えた後、２
５分間還流した。この混液を室温まで冷却してから溶媒
を減圧留去して得られた残渣をアセトニトリル（１５ｍ
Ｌ）中に溶解した。この溶液に、ジフェニルホスフィン
酸クロリド（０．９６６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ル−Ｎ−エチルアミン（０．８４９ｍＬ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（２７ｍｇ）を０〜５℃で攪拌し
ながら順次加えた後、同温度で４０分間攪拌した。この
混液に、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
−２−｛（１−メチルイミダゾール−２−イル）（ヒド
ロキシ）メチル｝−４−メルカプトピロリジン（アイソ
マーＡ）（１．４５ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）
溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（１．１６ｍＬ）を０〜５℃で攪拌しながら加えた。

【０１４１】この溶液を同温度で１時間攪拌した後、５
℃で１３時間放置した。この混液に水（１００ｍＬ）と
酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた後、分離した有機層
をブラインで洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル（１３
０ｇ）充填のカラムクロマトグラフィーに展開し、クロ
ロホルムとメタノールの混液（３０：１）で溶出する
と、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１
−アリルオキシカルボニル−２−｛１−（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（アイソマーＡ）（１．４６ｇ）が得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．６−２．２（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５
（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（５Ｈ，ｍ），３．７１
（３Ｈ，ｂｓ），３．９−４．３（４Ｈ，ｍ），４．５
−４．９（４Ｈ，ｍ），５．１−５．５（５Ｈ，ｍ），
５．８−６．１（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），
６．９３（１Ｈ，ｓ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（ＭＨ⁺ ）

【０１４２】実施例１−５ 実施例１−４と実質的に同じ方法で、（４Ｒ）−２−ジ
アゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］
−３−オキソペンタン酸アリル（７．２２ｇ）と（２
Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−
（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−（ヒドロ
キシ）メチル｝−４−メルカプトピロリジン（アイソマ
ーＢ）（８．００ｇ）から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３
−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−｛１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−
（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリル（アイソマーＢ）
（７．７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．６−１．９（１Ｈ，ｍ），２．４−２．７
（１Ｈ，ｍ），３．１−３．５（３Ｈ，ｍ），３．５−
３．７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０−
４．３（３Ｈ，ｍ），４．５−５．０（６Ｈ，ｍ），
５．２−５．５（４Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，
ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（ＭＨ⁺ ）

【０１４３】実施例１−６ 実施例１−１と実質的に同じ方法で、（４Ｒ）−２−ジ
アゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］
−３−オキソペンタン酸アリル（１２．９ｇ）と４−
［（２ＲＳ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−イ
ル｝−２−ヒドロキシエチル］ピリジン（１７．１ｇ）
から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−｛（１ＲＳ）−１−
ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アリル（９．１０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．３−２．９
（５Ｈ，ｍ），３．１−３．７（４Ｈ，ｍ），３．９−
４．４（５Ｈ，ｍ），４．４−４．９（４Ｈ，ｍ），
５．２−５．６（４Ｈ，ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，
ｍ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），８．３−８．５
（２Ｈ，ｍ） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（ＭＨ⁺ ）

【０１４４】実施例１−７ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（１
０．１ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、オクタ
ン酸ロジウム（II）（１３３ｍｇ）を加えた後、３０分
間還流した。この溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をアセトニトリル（１５０ｍ
Ｌ）中に溶解した後、ジフェニルホスフィン酸クロリド
（７．８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミン（７．１ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（４１６ｍｇ）を０〜５℃で順次攪拌しながら加え
た。この溶液を同温度で１時間攪拌した。

【０１４５】一方、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−５
−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝−４−ベンゾイ
ルチオピロリジン（アイソマーＡ）（１３．６５ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）溶液に、
２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（６．５
５ｍＬ）を０〜５℃で滴下した後、１０分間攪拌した。
この混液を上述した溶液中に氷冷下で攪拌しながら注い
だ後、０〜５℃で６時間放置した。

【０１４６】この反応混液を酢酸エチル（２．４Ｌ）で
希釈してから１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した（５
００ｍＬ×１０回）後、ブラインで洗浄した。この溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲル（１．２ｋｇ）充填のカ
ラムクロマトグラフィーに展開し、クロロホルムとメタ
ノールの混液（１０：１）で溶出すると、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−５
−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（ア
イソマーＡ）（１２．１７ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．２５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），１．９０−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．１６
−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．６６（１Ｈ，
ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．００−４．３８（４
Ｈ，ｍ），４．４５−４．９０（４Ｈ，ｍ），５．１４
−５．５４（５Ｈ，ｍ），５．８０−６．１０（２Ｈ，
ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０，１７７０，１６９５，１４
１０，１３２７ ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（ＭＨ⁺ ）

【０１４７】実施例１−８ 実施例１−７と実質的に同じ方法で、（４Ｒ）−２−ジ
アゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］
−３−オキソペンタン酸アリル（１２．８ｇ）と（２
Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛１−
（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１−（ヒドロ
キシ）メチル｝−４−ベンゾイルチオピロリジン（アイ
ソマーＢ）（１７．４ｇ）から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−
１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリル（アイソマー
Ｂ）（８．４７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．２３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），１．５０−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．２０
−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．４０（３Ｈ，
ｍ），３．４５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５（３
Ｈ，ｓ），４．０２−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．３９
−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．９４（５Ｈ，
ｍ），５．１８−５．５３（４Ｈ，ｍ），５．８４−
６．１０（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４
２（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７０，１７７０，１７０１，１４
１０，１３２５ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（ＭＨ⁺ ）

【０１４８】実施例２−１ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛（Ｓ）−１−（ピリジン
−４−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン
−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（８．３４ｇ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、ヨウ
化メチル（４．８ｍＬ）を室温で加えた。この反応混液
を１２時間攪拌してから濃縮すると、油状の（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛（Ｓ）−１−（１−メチル−４−ピ
リジニオ）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル・ヨウ化物（９．４６ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２００ＭＨｚ）：１．０−
１．２（６Ｈ，ｍ），１．６−１．９（１Ｈ，ｍ），
２．５−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．９（３Ｈ，
ｍ），３．９−４．４（４Ｈ，ｍ），４．３３（３Ｈ，
ｓ），４．４−４．９（４Ｈ，ｍ），５．０−５．５
（５Ｈ，ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，ｍ），７．９−
８．１（２Ｈ，ｍ），８．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：１７７２

【０１４９】実施例２−２ 実施例２−１と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛（Ｒ）−１−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・ヨウ化
物（２１．６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２００ＭＨｚ）：１．０−
１．２（６Ｈ，ｍ），１．７−２．１（２Ｈ，ｍ），
３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），３．４−３．８（２Ｈ，
ｍ），３．９−４．３（３Ｈ，ｍ），４．３２（３Ｈ，
ｓ），４．４−４．８（４Ｈ，ｍ），５．０−５．５
（５Ｈ，ｍ），５．８−６．１（２Ｈ，ｍ），７．９−
８．１（２Ｈ，ｍ），８．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６）

【０１５０】実施例２−３ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛（１ＲＳ）−１−（ピリ
ジン−２−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア
リル（７５０ｍｇ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、室
温でヨウ化メチル（０．５８ｍＬ）を加えた後、４．５
日間攪拌してから溶媒を減圧留去すると、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛（１ＲＳ）−１−（１−メチル−２
−ピリジニオ）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル・ヨウ化物（８９９ｍｇ）が得られた。得られた生成
物を次の反応工程に用いた。

【０１５１】実施例２−４ 実施例２−１と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−２−イ
ル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（アイソ
マーＡ）（１．４０ｇ）から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−
２−｛１−（１，３−ジメチル−２−イミダゾリオ）−
１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリル・ヨウ化物（ア
イソマーＡ）（１．４０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５
（１Ｈ，ｍ），２．５−２．８（２Ｈ，ｍ），３．２−
３．５（３Ｈ，ｍ），３．８−４．１（２Ｈ，ｍ），
３．９６（６Ｈ，ｓ），４．２−４．５（５Ｈ，ｍ），
４．６−４．９（２Ｈ，ｍ），５．１−５．７（５Ｈ，
ｍ），５．７−６．１（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，
ｂｓ） ＦＡＢ−ＭＳ：５６１．３（Ｍ−Ｉ^- ）

【０１５２】実施例２−５ 実施例２−１と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−（ピリ
ジン−４−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸アリル（９．０ｇ）か
ら、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１
−アリルオキシカルボニル−２−｛（１ＲＳ）−１−ヒ
ドロキシ−２−（１−メチル−４−ピリジニオ）エチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリル・ヨウ化物（１０．９４ｇ）を得た。こ
の様にして得られた粗製の化合物を直ちに次の反応工程
用の出発物質に用いた。

【０１５３】実施例３−１ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛（Ｓ）−１−（１−メチ
ル−４−ピリジニオ）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル・ヨウ化物（９．４６ｇ）とトリフェニルホ
スフィン（０．７２ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）と
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混液中に溶解した溶
液に、酢酸（２．３７ｍＬ）、テトラビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（０．６４ｇ）および
水素化トリブチルスズ（１１．１４ｍＬ）を順次加えた
後、室温で３０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し
て集めた後、酢酸エチルで洗浄してから水中に溶解し
た。この溶液を塩化メチレンで洗浄した後、ｐＨを３．
５に調整してから、「アンバーリストＡ−２６」（Ｃｌ
^- 型）（６０ｍＬ）に通した。得られた溶液を「ダイヤ
イオンＨＰ−２０」充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、アセトニトリルと水の混液（４：９６）で溶出
し、得られた溶液を濃縮した後、凍結乾燥した。

【０１５４】この様にして得られた粉末を「ＯＤＳ」
（ＹＭＣ製，５００ｍＬ）充填のカラムクロマトグラフ
ィーに展開し、アセトニトリルと水の混液（９：９１）
で溶出した。得られた溶液を濃縮した後、凍結乾燥する
と、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２
−｛（Ｓ）−１−（１−メチル−４−ピリジニオ）−１
−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸・塩化物（３．１５
ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，２００ＭＨｚ）：１．２０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），１．８−２．１（１Ｈ，ｍ），２．５−２．
７（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５（３Ｈ，ｍ），３．６
−３．８（１Ｈ，ｍ），４．０−４．４（４Ｈ，
ｍ，），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．
１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．８３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６４

【０１５５】実施例３−２ 実施例３−１と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｒ）−１−（１
−メチル−４−ピリジニオ）−１−（ヒドロキシ）メチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸・塩化物（４．８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，２００ＭＨｚ）：１．１８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），１．８−２．３（２Ｈ，ｍ），３．２−３．
５（３Ｈ，ｍ），３．７−４．１（２Ｈ，ｍ），４．２
−４．４（３Ｈ，ｍ），４．４０（３Ｈ，ｓ），５．５
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５

【０１５６】実施例３−３ 実施例３−１と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛（１ＲＳ）−１−（１−メチル−２−ピリ
ジニオ）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・ヨ
ウ化物から（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４
Ｓ）−２−｛（１ＲＳ）−１−（１−メチル−２−ピリ
ジニオ）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩化物を
得た。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，１７３０ｃｍ^-1 ＦＡＢ−ＭＡＳＳ：Ｍ⁺ ＝４３４１（塩化物として）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．５−２．７
（１Ｈ，ｍ），３．１−４．０（６Ｈ，ｍ），４．１５
−４．４（２Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｓ），５．４
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ），８．０（１Ｈ，
ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ）

【０１５７】実施例３−４ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛１−（１，３−ジメチル
−２−イミダゾリオ）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル・ヨウ化物（アイソマーＡ）（１．７０ｇ）
を、エタノール（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１
０ｍＬ）の混液に溶解した溶液に、トリフェニルホスフ
ィン（１３０ｍｇ）、モルホリン（０．４７５ｍＬ）お
よびテトラビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１１４ｍｇ）を室温で順次加えた。この混液を
５０分間攪拌して得られた沈殿物に、テトラヒドロフラ
ン（３０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過して集
めた後、テトラヒドロフランで洗浄し、水（４０ｍＬ）
に溶解した。この溶液を酢酸エチルで洗浄した（２００
ｍＬ×２回）後、得られた水層を「アンバーリストＡ−
２６」（Ｃｌ^-型）（１０ｍＬ）に通した。得られた溶
液を「ダイヤイオンＨＰ−２０」（１５０ｍＬ）充填の
カラムクロマトグラフィーに展開し、水および３〜７％
のアセトニトリル溶液で順次溶出した後、減圧下で濃縮
した。得られた溶液を１Ｎの塩酸でｐＨを４．０に調整
した後、凍結乾燥すると、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−（１，３−ジメチル−２
−イミダゾリオ）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・
塩化物（アイソマーＡ）（５０２ｍｇ）が得られた。 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．７−２．０（１Ｈ，ｍ），２．５−３．８（１Ｈ，
ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚおよび１
２．０Ｈｚ），３．２−３．５（３Ｈ，ｍ），３．７−
３．９（２Ｈ，ｍ），３．９５（６Ｈ，ｓ），４．１−
４．３（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４
Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ：４３７．３（Ｍ^- Ｃｌ^- ）

【０１５８】実施例３−５ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロ
キシ−２−（１−メチル−４−ピリジニオ）エチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリル・ヨウ化物とトリフェニルホスフィン（５７４
ｍｇ）を、エタノール（４５ｍＬ）とテトラヒドロフラ
ン（３０ｍＬ）の混液に溶解した溶液に、酢酸（１．８
８ｍＬ）、水素化トリブチルスズ（８．８５ｍＬ）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（５０７ｍｇ）を順次加えた。この混液を室温で
６０分間攪拌すると沈殿物が得られた。この沈殿物を濾
過して集めた後、テトラヒドロフランと酢酸エチルで洗
浄してから、水（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を
酢酸エチルで洗浄して得られた水層を「アンバーリスト
Ａ−２６」（Ｃｌ^- 型）（１８ｇ）に通した後、１００
ｍＬまで濃縮した。

【０１５９】この様にして得られた粗製の（Ｒ，Ｓ）混
合溶液を１Ｎの塩酸でｐＨを３に調整した後、直ちに高
速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ，ＯＤＳ
−Ａ，１５μｍ、１００オングストローム，サイズ５０
ｍｍφ×２５０ｍｍ）に展開し、島津製のＬＣ−８Ａポ
ンプ（流速１００ｍＬ／分）を用いてアセトニトリルの
リン酸緩衝液（ｐＨ３，６：９４）で溶出すると、アイ
ソマーＡ溶液とアイソマーＢ溶液に分離した。このう
ち、アイソマーＡは８．０〜１０．５分で溶出するのに
対し、アイソマーＢは１０．５〜１４．５分で溶出し
た。次に、アイソマーＡの化合物を含む画分を２％炭酸
ナトリウム水溶液でｐＨを５に調整した後、減圧留去に
よってアセトニトリルを除去した。得られた残渣を２０
％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７．５に調整した後、
高速液体クロマトグラフィーにかけ（使用したカラムお
よび展開条件は全て前と同様）、１５％アセトニトリル
−水で溶出した。この溶液を減圧下で濃縮した後、得ら
れた溶液を１Ｎの塩酸でｐＨを４に調整してから凍結乾
燥すると、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−（１−
メチル−４−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩化物（アイ
ソマーＡ）（１．９０ｇ）および（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１ＲＳ）−１−ヒド
ロキシ−２−（１−メチル−４−ピリジニオ）エチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸・塩化物（アイソマーＢ）（０．９５ｇ）が得られ
た。

【０１６０】アイソマーＡ： ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１９Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈ
ｚ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９
（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚおよび１４．１Ｈｚ），３．２−３．５（４Ｈ，
ｍ），３．６−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２
（１Ｈ，ｍ），４．２−４．３（３Ｈ，ｍ），４．３５
（３Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７５０，１６５０，１５
９０，１３９０ｃｍ^-1 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２（Ｍ−Ｃｌ^- ）

【０１６１】アイソマーＢ： ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．６−２．９（１Ｈ，
ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１４
Ｈｚ），３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），３．７５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚおよび１２．２Ｈｚ），３．
９−４．１（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，
ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），４．３５（３Ｈ，
ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．７
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００−３２００，１７７０，１７
４０，１６５０，１５８０，１４５０，１３９０，１２
９０ ｃｍ^-1 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２（Ｍ−Ｃｌ）

【０１６２】実施例４−１ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−｛１−（１−メチルイミダ
ゾール−５−イル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アリル（アイソマーＡ，２ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）
溶液にヨウ化メチル（２．３ｍＬ）を室温で加えた後、
２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をテ
トラヒドロフラン−エタノール（１：１，４０ｍＬ）中
に溶解した後、室温でトリフェニルホスフィン（３８６
ｍｇ）、モルホリン（０．８ｍＬ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１２
ｍｇ）を順次加えた。１時間後、この反応混液にテトラ
ヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾
過して集めた。この沈殿物を水（２０ｍＬ）に溶解した
後、１Ｎの塩酸でｐＨを６に調整してから、非イオン吸
着樹脂「ダイヤイオンＳＰ−２０５」（商標、三菱化成
工業製，２００ｍＬ）充填のカラムクロマトグラフィー
に展開し、水および８％アセトン溶液で順次溶出した。
所望の化合物を含む画分を集めて減圧下で濃縮した後、
得られた残渣をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−２
６」（Ｃｌ^- 型，商標、ローム＆ハース社製）（１０ｍ
Ｌ）に通し、水で溶出した。この溶出液を凍結乾燥する
と、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−｛１−（１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）−１
−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸・塩化物（アイソマー
Ａ）（６８３．７ｍｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），２．０１−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．６０−
２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．５５（３Ｈ，
ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，６．
５Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，
ｓ），３．９７−４．３３（４Ｈ，ｍ），５．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），
８．７６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７６１，１５８１ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ−Ｃｌ^- ）

【０１６３】実施例４−２ 実施例４−１と実質的に同じ方法で、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛１−（１−メチルイミダゾール−５−イ
ル）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（アイソ
マーＢ）（１ｇ）から、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−（１，３−ジメチル−４
−イミダゾリオ）−１−（ヒドロキシ）メチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・
塩化物（アイソマーＢ）（４０７．７ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．６５−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．６０−
２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．５８（３Ｈ，
ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，６．
４Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，
ｓ），４．０１−４．３４（４Ｈ，ｍ），５．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），
８．７７（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００，１７５９，１５８１ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ−Ｃｌ^-1）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 薊 英範 大阪府高槻市安満東の町３−９ ルミエー ル安満101 (72)発明者 田中 明 大阪府池田市緑丘２−２−10

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基、 Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護された
   ヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ³ は水素または低級アルキル基、 Ｒ⁴ は適当な置換基で置換されていてもよい複素環基、 Ｒ⁵ は水素またはイミノ保護基、 Ａはヒドロキシ（低級）アルキレン基を意味する］で示
   される化合物または医薬として許容されるその塩類。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＡはそれ
   ぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を
   下記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの方法で製造する方法。 （ａ）式（II）： 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ前と同じ意
   味）で示される化合物またはそのオキソ基における反応
   性誘導体またはその塩類を式（III ）： 【化４】 （式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＡはそれぞれ前と同じ意味）
   で示される化合物またはその塩類と反応させて、式
   （Ｉ）： 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＡはそれ
   ぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を
   得るか； （ｂ）式（I-a ）： 【化６】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＡはそれぞれ前
   と同じ意味であり、 Ｒ¹ _aは保護されたカルボキシ基である）で示される化合
   物またはその塩類を、Ｒ¹ _aのカルボキシ保護基の脱離反
   応に付して、式（I-b ）： 【化７】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＡはそれぞれ前
   と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を得る
   か； （ｃ）式（I-c ）： 【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＡはそれぞれ前
   と同じ意味であり、 Ｒ⁵ _aはイミノ保護基である）で示される化合物またはそ
   の塩類を、Ｒ⁵ _aのイミノ保護基の脱離反応に付して、式
   （I-d ）： 【化９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＡはそれぞれ前
   と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を得る
   か； （ｄ）式（I-e ）： 【化１０】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＡはそれぞれ前
   と同じ意味であり、 Ｒ² _aは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基であ
   る）で示される化合物またはその塩類を、Ｒ² _aのヒドロ
   キシ保護基の脱離反応に付して、式（I-f ）： 【化１１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＡはそれぞれ前
   と同じ意味であり、 Ｒ² _bはヒドロキシ（低級）アルキル基である）で示され
   る化合物またはその塩類を得るか； （ｅ）式（I-g ）： 【化１２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ およびＡはそれぞれ前
   と同じ意味であり、 Ｒ⁴ _aは、適当な置換基で置換されていてもよいＮ含有複
   素環基である）で示される化合物またはその塩類を式：
   Ｒ⁶ −Ｘ （式中、Ｒ⁶ は低級アルキル基またはカルバモイル（低
   級）アルキル基であり、Ｘは酸残基である）で示される
   化合物またはその塩類と反応させて、式（I-h ）： 【化１３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、ＡおよびＸは
   それぞれ前と同じ意味であり、 Ｒ⁴ _a ⁺ は、Ｒ⁴ _a中のＮ原子の１個が４級化されている複
   素環基を意味する）で示される化合物またはその塩類を
   得る。
3. 【請求項３】 活性成分として請求項１に記載の化合物
   を、医薬として許容される担体または賦形剤と混合して
   なる医薬組成物。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の医薬組成物が抗菌剤で
   ある医薬組成物。