JPH0242081A - ３―ピロリジニオチオ‐１‐アザビシクロ［３．２．０．］ヘプト‐２‐エン‐２‐カルボキシレート化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規な３−ピロリジニオチオ−１−アザビシ
クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシ
レート化合物に関するものである。

さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規３−
ピロリジニオチオ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレート化合物並びにそ
の製造方法に関するものである。

すなわち、この発明の目的は、多くの病原菌に対して非
常に有効であり、かつ抗菌剤として有用。

な３−ピロリジニオチオ−１−アザビシクロ［３，２，
０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート化合物を
提供することである。

この発明の他の目的は新規な３−ピロリジニオチオ−１
−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレート化合物の製造方法を提供することであ
る。

［課題を解決するための手段コ 目的とする一ピロリジニオチオー１−アザビシクロ［３
，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート化
合物は、新規であり、下記一般式％式％ ［式中、Ｒ＋はヒドロキシ（低級）アルキル基、または
保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ２は水素
または低級アルキル基、Ｒ３は水素またはカルバモイル
基、Ｒ４は低級アルキル基またはカルバモイル（低級）
アルキル基、Ｒ５は低級アルキル基を意味する］目的化
合物（Ｉ）および後述の中間化合物においては、１又は
それ以上の立体的異性体対、例えば不斉炭素原子に基づ
く光学的異性体が存在することがあり、そのような異性
体もまたこの発明の範囲内に包含されるものとする。

この発明の目的化合物（Ｉ）は下記反応式で示される製
造方法によフて製造することができる。

製造法１ ［式中、Ｈｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は（Ｉ
Ｉ） 製造法２ 前と同じ意味、Ｒ二は保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル基、Ｒ二はヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ６
は保護されたカルボキシ基、Ｘは酸残基を示す］ 製造法１で用いられる化合物（ＩＩ）は新規であり、例
えば以下の方法または汎用されている通常の方法によっ
て製造することができる。

ＣＩ−ａ） Ｃｍ−ａ） またはその塩類 ＣＩ−ｂ） おける反応性誘導体 Ｌ３ ［但し方法Ａ、Ｂ、Ｃにおいて式中ＲＩ　、　Ｒ２Ｒ３
、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ８およびＸは前と同じ意味、Ｒ７はメ
ルカプト保護基を示す］ この明細書における前述の記載および後述の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および発明を以下に述べる。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、下記のよ
うなエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエ
ステル、適当な置換基を少なくとも１個有していてもよ
い低級アルキルエステル、その例としては、例えばアセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘ
キサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）
アセトキシエチルエステル、１−（または２−５または
３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−
　または３−　または４−）アセトキシブチルエステル
、１−（または２−）プロピオニルオキシエ、ヂルエス
テル、１−（または２−　または３−）プロピオニルオ
キシプロビルエステル、１−（または２−）ブチリルオ
キシエチルエステル、１−（または２−）イソブチリル
オキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイル
オキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイ
ルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエ
ステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３
．３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（
または２−）ペンタノイルオキシエチルエステル等の低
級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例え
ば２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニ
ル（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨードエチル
エステル、２，２．２−トリクロロエチルエステル等の
モノ（またはジ、またはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポ
キシカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）
メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（また
は２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１
−（または２−）イソプロピルオキシカルボニルオキシ
エチルエステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ（
低級）アルキルエステル、フタリジリデン（低級）アル
キルエステル、または例えば（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル、
（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４
−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）エチルエステル等
の（５−低級アルキルー２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イル）（低級）アルキルエステル；例えばビ
ニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエス
テル；例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等
の低級アルキニルエステル；例えばベンジルエステル、
４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベン
ズヒドリルエステル、ビス（４−メトキシフェニル）メ
チルエステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエス
テル等の適当な置換基を少なくとも１個有していてもよ
いアル（低級）アルキルエステル；例えばフェニルエス
テル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、
第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メ
シチルエステル、クメニルエステル等の適当な置換基を
少なくとも１個有していてもよいアリールエステル；フ
タリジルエステル等のようなものが挙げられる。

このような意味における保護されたカルボキシ基のさら
に好ましい例としては、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシカ
ルボニル基およびニトロ基を有していてもよいフェニル
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最
も好ましいものとしては４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基が挙げられる。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としは、ヒド
ロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル
、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペン
チル、ヒドロキシヘキシル等のようなヒドロキシを有す
る直鎖または分岐鎖低級アルキル基が挙げられ、それら
の巾でさらに好ましい例としてはヒドロキシ（ａｔＣ４
）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては１
−ヒドロキシエチル基が挙げられる。

好適な［保護されたヒドロキシ（低級）アルキる基」と
は、ヒドロキシが後述のヒドロキシ保護基の説明で述べ
るもの；例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等
のモノまたはジーまたはトリフェニル（低級）アルキル
基；例えばトリメデルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル
、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）アルキ
ルシリル基、例えばトリフェニルシリル等のトリアリー
ルシリル基、例えばトリベンジルシリル等のトリアル（
低級）アルキルシリル基等のようなトリ置換シリル基等
のような常用のヒドロキシ保護基で保護された前述のヒ
ドロキシ（低級）アルキル基を意味する。

このような意味における「保護されたヒドロキシ（低級
）アルキル基」のさらに好ましい例としては、［フェニ
ル（またはニトロフェニル）（ＣＩ−Ｃ４）アリルキシ
カルボニルオキシ（ＣＩ　−Ｃ４）アルキル基および［
トリ（ＣＩ−Ｃ４）アルキルシリル］オキシ（ＣＩ　−
Ｃ４）アルキル基が挙げられる。

好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のような直鎖または分岐鎖アルキル基
が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としては（
ＣＩ−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最も好ましいもの
としてはメチル基が挙げられる。

好適な「カルバモイル（低級）アルキル基」としては、
カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイ
ルプロピル、１−（カルバモイルメチル）エチル、１−
カルバモイル−１−メチルエチル、カルバモイルブチル
、カルバモイルペンチル、カルバモイルヘキシル等のよ
うなカルバモイルを有する直鎖または分岐鎖低級アルキ
ルが挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としては
カルバモイル（ＣＩ　−Ｃａ　）アルキル基が挙げられ
、最も好ましいものとしてはカルバモイルメチル基が挙
げられる。

好適な「酸残基」としては、アジド、例えば塩素、臭素
、弗素または沃素のようなハロゲン等の無機酸残基、例
えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メタン
スルホニルオキシ等のような有機酸残基が挙げられ、そ
れらの中でさらに好ましい例としてはハロゲンが挙げら
れ、最も好ましいものとしては沃素が挙げられる。

好適な「メルカプト保護基」としては、後述する様なア
シル、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、
トリチル等のようなモノまたはジまたはトリフェニル（
低級）アルキルのようなアル（低級）アルキルが挙げら
れ、それらの中でさらに好ましい例としては（ＣＩ　−
Ｃ４）アルカノイル、アロイル、フェニル（Ｃ鳳−Ｃ４
）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはト
リチル基が挙げられる。

メルカプト保護基として例示した前記「アシル」におけ
る好適な例としては、カルボン酸、炭酸、スルホン酸お
よびカルバミン酸から誘導された脂肪族アシル基、芳香
族アシル基、複素環アシル基および芳香族基または複素
環基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基が挙
げられる。

脂肪族アシル基としては飽和または不飽和の非環式また
は環式アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基
のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホ
ニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイル基
、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等の
Ｎ−アルキルカルバモイル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級ア
ルコキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基
、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基のようなア
ルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイル基の
ようなアルケノイル基、例えばシクロプロパンカルボニ
ル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボ
ニル等のシクロ（低級）アルカンカルボニル基のような
シクロアルカンカルボニル基等がその例として挙げられ
る。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル等のフェニル（低級）アルコキシカルボニル基等のよ
うなアル（低級）アルコキシカルボニル基が挙げられる
。

これらのアシル基はざらにニトロ等のような適当な置換
基１個以上で置換されていてもよく、そのような置換基
を有する好ましいアシル基としては例えばニトロベンジ
ルオキシカルボニル等のニトロアル（低級）アルコキシ
カルボニル基等が挙げられる。

このような意味における「メルカプト保護基」の好まし
い例としては、（Ｃ２ｃ４）　アルケニルオキシカルボ
ニル基およびニトロ基で置換されていてもよいフェニル
（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシカルボニル基が挙げられ、
最も好ましいものとしては４−ニトロベンジルカルボニ
ル基が挙げられる。

この発明の目的化合物ＣＩ）の製造法を以下詳細に説明
する。

（１）毀遣抹工 化合物（１）は、化合物（ＩＴ）をＲ６のカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができる
。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

（ｉ）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカ
リ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩等が挙げられる。

好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）−ルエン
スルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸
を使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノール、ア
ニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって加速される
。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、例えばフッ化トリブチルアンモニウム等の
ハロゲン化トリ（低級）アルキルアンモニウムの存在下
に加水分解を行うことができる。

この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさ
ない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる
。液状の塩基または酸は溶媒として使用することができ
る。

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下に反応
を行うことができる。

（ｉｆ）還元 この脱離反応に適用されうる還元法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属、または例えば塩化第一ク
ロム、酢酸第一クロム等のクロム化合物の塩と、例えば
酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機
酸との組合わせを用いる還元：および例えばパラジウム
海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭
素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、
パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素等
のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル
、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒等のような常用の金属触媒の存在下における慣
用の接触還元がその例として挙げられる。

接触還元を適用する場合には、中性付近の条件で反応を
行うのが好ましい。

この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール、アセトン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン１．酢酸、例えば燐酸ｗｉ衝液、酢
酸緩衝液等の緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさ
ない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる
。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

カルボキシ保護基がアリル基である場合には、該保護基
はパラジウム化合物を用いる水素化分解によって脱保護
することができる。

この反応に使用される好適なパラジウム化合物としては
パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パラ
ジウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム（Ｏ）、ジ［１゜２−ビス（ジフェニルホスフィノ）
エタン】パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸トリフ
ェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸トリエ
チル）パラジウム（０）等のようなパラジウム−配位子
錯体が挙げられる。

反応は、例えばそルホリン、Ｎ−メチルアニリン等のア
ミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−
３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例えばシア
ン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等のシア
ノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウ
ム、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム
等の低級アルカン酸またはその塩、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド等のような、その場で発生するアリル基の捕
捉剤の存在下に行うのが好ましい。

この反応は、例えばブチルアミン、トリエチルアミン等
の低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基の存在
下に行うことができる。

パラジウム−配位子錯体をこの反応に使用する場合には
、例えばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリフェニル
、亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反応
を行うのが好ましい。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。

脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類に従って
選択することができる。

この製造法においては、Ｒ′のヒドロキシ保護基が反応
中間時に脱離する場合もその範囲内に包含される。

（２）艷産抹ユ 化合物（１−ｂ）は、化合物（Ｉ−ａ）をＲ；のヒドロ
キシ保護基の脱離反応に付すことにより製造することが
できる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によフ
て行われる。

加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法１の化合物（１夏）のカル
ボキシ保護基の脱蔑反応の説明と実質的に同じであり、
従って前記説明を参照すればよい。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、この保護基の脱離は例えばフッ化テトラブ
チルアンモニウム等のハロゲン化テトラ（低級）アルキ
ルアンモニウムの存在下に行うこともできる。

製造例１および２に従って得られた目的化合物（Ｉ）お
よび（Ｉ−ｂ）は、例えば抽出、沈澱、分別結晶、再結
晶、クロマトグラフィー等の常法により単離、精製する
ことができる。

新規原料化合物（ＩＩ　）の製造方法Ａ、Ｂ、Ｃを以下
詳細に説明する。

（八）　シリニｔｌ虹！う。

化合物（ＩＩＩ　）またはその塩類は、化合物（＋ｎ　
−ａ　）をメルカプト保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。

化合物（１１１）の好適な塩類としては、水酸化ナトリ
ウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物や水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金
属水酸化物等のアルカリ土類金属水酸化物、水素化ナト
リウムや水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水
素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、ナトリ
ウムメトキサイドやナトリウムエトキサイド等のアルカ
リ金属アルコキサイド、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウムや炭酸カル
シウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ムや炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の
塩基との塩或は銀塩が示される。

この脱離反応は下記常法によって行うことができ、その
方法は脱離すべきメルカプト保護基の種類によって選択
することができる。

保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、該保
護基は一般的には、例を挙げると、例えは硝酸銀、炭酸
銀等の銀化合物処理、または例えばトリフルオロ酢酸等
の酸の存在下に例えば２−メルカプトエタノール等のメ
ルカプト化合物と反応させることにより脱離することが
できる。

上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが好ましい。

生成する化合物（Ｉｌｌ）の銀塩は、必要に応じて例え
ば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロ
ゲン化物と反応させることによりアルカリ金属塩に変化
させることができる。

さらに、保護基がアシル基である場合には、保護基は一
般的には酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用
する加アルコール分解等のような加溶媒分解によって脱
離することができる。

これらの反応に使用される好適な酸または塩基としては
、製造法２の加水分解の説明で挙げたようなものと同じ
ものが挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等
のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、または
それらの混合物中で行われ、またさらに使用する塩基ま
たは酸が液体である場合にはそれらも溶媒として使用す
ることかできる。

加アルコール分解は通常メタノール、エタノール等のよ
うな常用のアルコール中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

（１１）　　方ン去Ｂ 化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）またはそのオキソ基に
おける反応性誘導体を化合物（ＩＩＩ）またはその温順
と反応させることにより製造することがてきる。

この反応に使用される化合物（ＩＶ）のオキソ基におけ
る好ましい反応性誘導体は下記式（ＩＶ’）で示すこと
ができ、化合物（ＩＶ）をアシル化剤と反応させること
により製造することができる。

（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　（］Ｖ’）（式
中、ＲＩ　　Ｒ２およびＲ６はそれぞれ前と同じ意味で
あり　Ｒ６はメルカプト保護基について例示したような
アシル基およびさらに例えば後述の有機燐酸から誘導さ
れた０、０−置換ホスホノ基を意味する） 好適なアシル化剤としては前記した様なアシル基を化合
物（ＩＶ）に導入しつる常用のものが挙げられ、好まし
いアシル化剤としては有機スルホン酸または有機燐酸、
または酸ハロゲン化物、酸無水物等のようなそれらの反
応性誘導体、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−
１−ルエンスルポニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル等のアレーン
スルホニルハロゲン化物、例えば無水ベンゼンスルホン
酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸等のアレーンスルホン酸無水物、例えば
塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ト
リフルオロメタンスルホニル等のさらにハロゲンを有し
ていてもよい低級アルカンスルホニルハロケン化物、例
えば無水メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無
水トリフルオロメタンスルホン酸等のハロゲンを有して
いてもよい低級アルカンスルホン酸無水物、例えばクロ
ロ燐酸ジエチル等のハロ燐酸ジ（低級）アルキル、例え
ばクロロ燐酸ジフェニル等のハロ燐酸ジアリール等がそ
の例として挙げられる。

このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメ
チルホスホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で
行われる。

アシル化剤を遊離酸の形またはその塩の形でこの反応に
使用する場合には、例えばＮ、Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロへキシル−Ｎｏ−モルホリノエチルカルボジイミド
、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシ
クロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ”　−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカ
ルボジイミド化合物、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（２−メチルイミダ
ゾール）：例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン等のケテンイミン化合物；エトキシアセチレン；
１−アルコキシ−１−クロロエチレン；ポリ燐酸エチル
；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐；三塩化燐；塩
化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン
と四塩化炭素またはジアゼンジカルボキシレートとの組
合わせ；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサ
ゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）
イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ
−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
と塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応に
よって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬；等のよう
な常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。

このアシル化反応は例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類
金属炭酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低級
）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなＮ、Ｎ−
ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリジン化合物
、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等のＮ−低級
アルキルモルホリン、例えばＮ・、Ｎ−ジメチルベンジ
ルアミン等のＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド
等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っても
よい。

このアシル化反応の反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行なわれる。

化合物（１ｖ）に間して付言すると、下記式（ＩＶＡ）
の３．７−シオキソー１−アザビシクロ［３，２，０］
へブタン環系が、下記式（ＩＶＢ）の３−ヒドロキシ−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏｌヘプト−
２−エン環系と互変異性の関係にあることは周知のこと
であり、従ってこれらの両環系は実質的に同じものであ
ると理解される。

（ＩＶＡ） ＣＩＶＢ） 化合物（ＩＶ’）またはその塩類は！＃離または単離せ
ずに、化合物（ＩＩＩ）またはその塩類との次の反応に
使用することができる。

化合物（！Ｖ）またはその反応性誘導体と化合物（ＩＩ
Ｉ　）またはその塩類との反応は、上記アシル化反応の
説明で挙げたような有機塩基または無機塩基の存在下に
行うことができる。

この反応はアシル化反応の説明で挙げたような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒中で行うことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

（Ｃ）友迭旦 化合物（１１）は化合物（Ｖ）と化合物（ｖｒ　）を反
応させることによって製造することができる。

この反応は、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトン等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒
中、或はこれらの混合溶媒中で行なうことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行なわれる。

この発明の目的化合物（Ｉ）は新規であり、強い抗菌作
用を発揮してダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む病
原菌の生育を阻止し、抗菌剤として有用である。

更にこの発明の化合物（Ｉ）はデヒドロペプチダーゼに
対して極めて安定であり、尿からの排泄率が高い。従っ
て各種感染症の治療、とくに尿路感染症の治療に対して
非常に有用な位置を占めるものである。

この発明において非常に有効な抗菌作用を有する目的化
合物（１）は下記式で示すことがで誇る。

（式中、Ｒ：、Ｒ２Ｒ３Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前と
同じ意味） とりわけ、最も有効な抗菌作用を有する化合物（Ｉ）は
下記式によって示すことができる。

度（ＭＩＣ）をμｇ／　ｍＡで表わした。

試験化合物 実施例３の生成物 試験結果 （式中、Ｒ２Ｒ３Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前と同じ意
味） ［発明の効果］ ここに、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この
発明の化合物（１）の代表的化合物の抗菌作用について
の試験結果を以下に示す。

管内抗菌作用 試験法 管内抗菌作用を下記寒天板倍々希釈法によって測定した
。

試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−後培養し
、その−白金耳（生菌数１０６個／ｍｆｌを各濃度段階
の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天（）
ＩＩ寒天）に画線し、３７℃で２０時間インキュベート
した後、最小発育阻止濃この発明の目的化合物（Ｉ）を
治療目的に用いるに当たっては、経口投与、非経口投与
および外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしく
は液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合
して前記化合物を有効成分として含有する常用の医薬製
剤の形として使用される。

医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状
であってもよく、また溶液、懸濁液、シロップ、エマル
ジョン、レモネード等のような液状であってもよい。

必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他、乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等の
ような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、使用する化合物（Ｉ）の種類等によりて変化する。一
般的には１日当り１ｍｇと約４０００ｍｇとの間の量も
しくはそれ以上を患者に投与すればよい。この発明の目
的化合物（１）は平均１回投与量約１　ｍｇ、　ｌｏｍ
ｇ、５０ｍｇ、　１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ
、１０００ｍｇ、２０００ｍｇを病原菌感染症治療に投
与すればよい。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

製造例１ （２Ｓ、４Ｓ）　−４−アセチルチオ−２−カルバモイ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（４，８ｇ）　　と２８％ナトリウムメトキシド
−メタノール（２，８１ｍ１）をメタノール（５０ｍｌ
）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合溶媒中に加
え、得られた溶液を水冷下に１５分攪拌した。この溶液
に塩化トリチル（４，０７ｇ）を加え、反応混合物を水
冷下に２時間攪拌した。その後減圧下に溶媒を蒸発し、
得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。

この溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧留去した。

残留物をシリカゲル（１５０ｇ）の充填されたカラムク
ロマトグラフに展開し、ジクロロメタンとアセトンの混
合溶媒（体積比、９：１）で溶出した。目的物質を含む
両分を集め、溶媒を留去すると、（２Ｓ、４Ｓ）−２−
カルバモイル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−トリチルチオピロリジン（５，５５ｇ）が
得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　　：　５．００−５．３０
　　（２Ｈ，ｍ）　、６．９５−７．５５（１７Ｈ，ｍ
）、８．１８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８１１ｚ） 製Ｊｄ１ス （２Ｓ、４Ｓ）　−２−カルバモイル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−トリチルチオピロ
リジン（２０，０ｇ）、濃塩酸（２，６４ｍ１）及び２
０％水酸化パラジウム−炭素（５，０ｇ）をメタノール
（４００ｍｌ）に加え、得られた反応混合物を室温、水
素気流下に３時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を
減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（２００ｇ）
の充填されたカラムクロマトグラフに展開し、クロロホ
ルムとメタノールの混合溶媒（体積比、１０：１）で溶
出した。目的物質を含む画分を集め、溶媒を減圧留去す
ると、（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−トリチ
ルチオピロリジン塩酸塩（８，５７ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤに１３．　δ）　　：　１．５０−２．０
３　（ｔ＋ｔ、ｍ）、　２．２６−３．１８　（４Ｈ，
ｍ）　、　４．０９（ＩＨ，ｍ）　、　７．０５−７．
５５（１５Ｈ，ｍ）、　　７．８０ （ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ） 退１百１ユ （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−トリチルチオ
ピロリジン塩酸塩（７，１４ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（７０ｍｌ）溶液に、攪拌下トリエチルアミン（５，
１５ｍ１）と沃化メチル（１，３１ｍ１）を加え、更に
４０℃で２時間攪拌した。得られた反応混合物を氷水（
３００ｍｌ）中に注ぎ、析出した沈殿物を集め、水（１
００ｍｌ）で洗浄した後、酢酸エチル（３００ｍｌ）で
抽出した。酢酸エチル溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に溶媒を減圧留去した。

残漬をシリカゲル（１５０ｇ）の充填されたカラムクロ
マトグラフに展開し、クロロホルムとメタノールの混合
溶媒（体積比、１９：１）で溶出した。目的物質を含む
画分を集め、溶媒を減圧留去すると、（２Ｓ、４Ｓ）　
−２−カルバモイル−１−メチル−４−トリチルチオピ
ロリジン（５，１９ｇ）が得られた。

ＮＭｎ　（ＣＤＣＩｓ、δ）　　：　１．６０−１．９
５　（ＩＯ，ｍ）、　２．２１（３Ｈ，ｓ）、７．１０
−７．５５　（１５８，ｍ）製造例４ （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチル−４−
トリチルチオピロリジン（３，６４ｇ）のトリフルオロ
酢酸（２０ｍｌ）溶液に、水冷下２−メルカプトエタノ
ール（０，９５ｍ１）を加え、室温で３０分攪拌した。

反応混合物から溶媒を減圧留去し、残漬をトルエンに溶
解した後、トルエン溶液から溶媒を留去した。この操作
をもう一回繰返し、残留物をシリカゲル（１００ｇ）の
充填されたカラムクロマトグラフに展開した。クロロホ
ルムとメタノールの混合溶媒（体積比、９：１）で溶出
し、目的物質を含む画分を集めて溶媒を留去すると、（
２３，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−メルカプト−１
−メチルピロリジン（０，５８ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ、００．　　δ）　　：　１．７０−２．
１８　　（ＩＨ，ｍ）、　　２．３５（３Ｈ，ｓ）　、
　　２．４５−３．６６　　（５１１，ｍ）製造例５ （Ｓ）−３−１リチルチオピロリジン（５，０ｇ）のジ
メチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルア
ミン（２，０２ｍ１）　　と２−アイオドアセトアミド
（３，２１ｇ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。反応
混合物を氷水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、これを酢酸エチ
ル（１５０＋ｎｌ）で３回抽出した。抽出液を合わせ、
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、更に溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲル（ｔ５ｏｇ）の充填されたカラムクロマトグラ
フに展開し、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（体
積比、９：１）で溶出した。目的物質を含む両分を集め
、溶媒を減圧留去すると、（Ｓ）−１−カルバモイルメ
チル−３−トリチルチオピロリジン（３，５５ｇ）が得
られた。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）　　：　１８９０−１６４０．１５！
１５．１５８０．１４９０１４５０；　１３９０　ｃｍ
”” ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　　：　１．４３−２．２０
　（２１１，ｍ）、　２．２２−２．７３　（４Ｈ，ｍ
）、　５．４２−５．６８（ＬＨ，ｍ）、　６．７０−
７．０３ （ＩＨ，ｍ）、　７．１８−７．６０ （１５８，ｍ） 製造例６ （Ｓ）−１−カルバモイルメチル−３−トリチルチオピ
ロリジン（３，５ｇ）を、製造例４と実質的に同一の方
法に従って、２−メルカプトエタノール（０，９１ｍ１
）及びトリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）　　と反応させた
ところ、（Ｓ）−ｔ−カルバモイルメチル−３−メルカ
プトピロリジン（０，３９ｇ）が得られた。

ＮＭｌｌ　　（０２０，δ）　　：　１．５３−１．９
８　　（ｉｌｌ、ｍ）、　　２．１６−２．５３　　（
ｉｌｌ、ｍ）、２．５５−３．４８（５Ｈ，ｍ）、　　
３．５３　　（２１＋、　　５）ＥＩ　Ｍａｓｓ　　：
　１６１　（Ｍ”　＋１）実施例１ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチ
ジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベ
ンジル（１，２０ｇ）の１．２−ジクロロエタン（２５
ｍｌ）溶液に、酢酸ロジウム（Ｉ＋）（５ｍｇ）を還流
下に加えた。３０分還流後、反応混合物を冷却し、溶媒
を減圧下に留去して残渣を得た。残渣をベンゼン（１０
ｍｌ）　に溶解し、次いで溶媒を留去した。この操作を
もう１回繰返し、残渣を減圧乾固すると、（４Ｒ，５Ｒ
。

６Ｓ）　−６−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−３，７−シオキソー１−アザビシクロ［
３，２，Ｏ］］ヘプタンー２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジが得られた。この化合物を無水アセトニトリル（２
５ｍｌ）に溶解し、窒素気流下に０℃まで冷却した。次
いでクロロ燐酸ジフェニル（０，６７ｍ１）とＮ、Ｎ−
ジイソプロピル−Ｎ−ｘチルアミン（０，５９ｍ１）を
順次加え、０℃で４０分攪拌した。得られた溶液に、（
２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−メルカプト−１
−メチルピロリジン（ｏ、ｓ７ｇ）のアセトニトリル（
２０ｍｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ、ル
アミン（０，５９ｍ１）の混合溶液を５℃で攪拌下に加
え、同温度で２時間攪拌を継続する。反応混合物に酢酸
エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を攪拌下に加え、
次いで有機層を分離した。有機層を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去した。残漬をシリカゲル（１００ｇ）の
充填されたカラムクロマトグラフに展開し、クロロホル
ムとメタノールの混合溶媒（体積比、９：１）で溶出し
た。目的物質を含む両分を集め、溶媒を減圧留去すると
、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）　−２
−カルバそイル−１−メチルピロリジン−４−イルコチ
オ−６−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチルゴー４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
（０，４５ｇ）が得られた。

Ｉｎ　（Ｍｕｊｏｌ）　：　１７６０−１７５０．１．
６６０−１６５０．１５１５ｃｍ−’ＮＭＲ（ｃｏｃｔ
３．δ）　　：　１．２７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈ２
）。

１．３５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７１１ｚ）。

１．７５−２゜１８　　（４１１，ｌｌ１）　、　　２
．３７（３Ｈ，ｓ）、　　２．５４−３．５１ｉ（８１
１，ｍ）、　　３．５７−３．８７（ＩＩＩ、　　ｍ）
、　　４．１０−４．４０（２１１，ｍ）、　　５．０
７−５！：１（４１１，ｍ）　、　　６．９０−７．１
７（ＩＨ，ｍ）　、　　７．６２　　（２１１，ｄ。

Ｊ−ｆｌｌｌｚ）　、　　８．１８　　（２１１，ｄ。

Ｊ−８１１ｚ）。

夫Ａ■ユ 実施例１と実質的に同様の方法に従フて（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル
］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジル（０，７
０ｇ）を酢酸ロジウム（１（３ｍｇ）と反応させ、次い
でクロロ燐酸ジフェニル、更に（Ｓ）−１−カルバモイ
ルメチル−３−メルカプトピロリドン（０，３８ｇ）と
順次反応させることによって、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−
３−［（Ｓ）−１−カルバモイルメチルピロリジン−３
−イルコチオ−６−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ルゴー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
，２，０］］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸４ニト
ロベンジル（ａ、４３ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）　　：　１７６Ｇ−１７５０，１６６
５−１６５０，１５３０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋、
δ）　　：　１．２８　（３ｔｌ、　ｄ、Ｊ−７１１ｚ
）。

１．３５　（３１１，ｄ、Ｊ−７１１ｚ）　。

１．５５−２．０５　（３１１，ｍ）、　３．１５−３
．５３　（４１１，ｍ）　、　３．５５−３．９５（１
）１．ｍ）、　４．１０−４．４２（２１１，ｍ）　、
　５．０８−５．６８（３Ｂ、ｍ）　、　６．８２−７
．０３（１）１．ｍ）、　１．８５（２）１．　ｄ。

Ｊ−８）ＩＺ）、　８．２１　（２）１．　ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ） 蕊五班旦 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−カ
ルバモイル−１−メチルピロリジン−４−イルコチオ−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルゴー４−メチル
−７−オキソ−■−アサビシクロ［３，２，０］］ヘプ
トー２−エンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（０，
４３ｇ）のアセトン（５ｍｌ）溶液に、室温下沃化メチ
ル（０，２７ｍ１）を加え、同温度で一夜攪拌した。反
応混合物から溶媒を減圧留去すると、（４Ｒ，５Ｓ、６
Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−１，
１−ジメチルピロリジニオ−４−イル］ヂオー６−　［
（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチルゴー４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルアイオダイ
ドが得られた。

ここに得られた化合物、２０％水酸化パラジウム−炭素
（０，３ｇ）　、０．２　Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ＝５．８
．２０ｍ１）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）から
なる混合物を常温常圧の水素ガス雰囲気下に５時間攪拌
した。触媒を濾去した後、濾液から溶媒を減圧留去した
。残留物を非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０
（商品名、三菱化成工業社製）（２０ｍｌ）の充填され
たカラムクロマトグラフに展開し、水（６０ｍｌ）、次
いで５％水性アセトン（６０ｍｌ）の順序で溶出を行な
った。目的物質を含む両分を集め、凍結乾燥すると、（
４Ｒ９５Ｓ、６Ｓ）　−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−カ
ルバモイル−１，１−ジメチル−４−ピロリジニオコチ
オ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルホキシレー）−（０，２４ｇ
）が得られた。

ｍｐ：　＞１９７℃　（ｄｅｃ、） ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：　１７５０．１６９０．１５８
５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｏ、ｏ、　　δ）　　：　１．２
０　　（３＋１．　　ｄ、Ｊ−７１１ｚ）、　　１．２
８（３１１，ｄ、Ｊ−７１１ｘ）　、　　２．１６−２
．６０（ｉｌｌ、ｍ）、　　２．７６−３．２２　　（
１ｏ、ｍ）。

３．２６　　（３Ｈ，ｓ）、３．３３ （３１１，ｓ）、　　３．４４　　（ＩＩＩ、　　ｄ　
　ｄ。

Ｊ＝３１１ｚ、Ｊ−６１１ｚ）　。

ＦＢ　　Ｍａｓｓ　　：　３８４　　（Ｍ”　　＋１）
衷溝己生ユ 実施例３と実質的に同様の方法に従って、（４Ｒ，５Ｓ
、６Ｓ）−３−［（Ｓ）　−１−カルバモイルメチルピ
ロリジン−３−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メヂルー７−オキソー１−アザビ
シクロ［３，２，０］ヘフトー２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル（ｏ、４ｔｇ）と沃化メチル（０
，１６ｍ１）を反応させ、得られた（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ
）−３＝　［（Ｓ）１−カルバモイルメチル）−１−メ
チルピロリジニオ−３−イルコチオ−６−（（Ｉ　Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸４−ニトロベンジルアイオダイドを接触還
元すると、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−
（カルバモイルメチル）−１−メチル−３−ピロリジニ
オコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０，２
０ｇ）が得られた。

ｍｐ：＞１８３℃　（ｄｅｃ、） ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：　１７５０．１６９０．１５９
０−１５８０　ｃｍ−’ＮＭ、Ｉ＋　（０２０，δ）　
　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７１（Ｚ）、　１．
２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７１１ｚ）　、　２．００−２．
４６（ＩＨ，ｍ）、　２．５０−３．０５ （ＩＨ，ｍ）、　３．３２　（２Ｈ，Ｓ）。

３．３８　　（３Ｈ，ｓ）　、　３．６２−４．３９（
９１（、ｍ）。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はヒドロキシ（低級）アルキル基、また
   は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾２は
   水素または低級アルキル基、Ｒ＾３は水素またはカルバ
   モイル基、Ｒ＾４は低級アルキル基またはカルバモイル
   （低級）アルキル基、Ｒ＾５は低級アルキル基を意味す
   る］で示されることを特徴とする３−ピロリジニオチオ
   −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
   ２−カルボキシレート化合物。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はヒドロキシ（低級）アルキル基、また
   は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾２は
   水素または低級アルキル基、Ｒ＾３は水素またはカルバ
   モイル基、Ｒ＾４は低級アルキル基またはカルバモイル
   （低級）アルキル基、Ｒ＾５は低級アルキル基、Ｒ＾６
   は保護されたカルボキシ基、Ｘは酸残基を示す］ で示される化合物を、Ｒ＾６におけるカルボキシ保護基
   の脱離反応に付すことにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   前と同じ意味］ で示される３−ピロリジニオチオ−１−アザビシクロ［
   ３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
   化合物を製造する方法。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１＿ａは保護されたヒドロキシ（低級）アル
   キル基、Ｒ＾２は水素または低級アルキル基、Ｒ＾３は
   水素またはカルバモイル基、Ｒ＾４は低級アルキル基ま
   たはカルバモイル（低級）アルキル基、Ｒ＾５は低級ア
   ルキル基を意味する］で示される化合物を、Ｒ＾１＿ａ
   におけるヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１＿ｂはヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ
   ＾２は水素または低級アルキル基、Ｒ＾３は水素または
   カルバモイル基、Ｒ＾４は低級アルキル基またはカルバ
   モイル（低級）アルキル基、Ｒ＾５は低級アルキル基を
   意味する］ で示される３−ピロリジニオチオ−１−アザビシクロ［
   ３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
   化合物を製造する方法。