JPH04154782A - ２―（２―ビニルピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｉｔよΩ■■公■ 本発明は、新規なカルバペネム（７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２−カルボ
ン酸）化合物、該化合物を有効成分として含有する抗菌
剤および該化合物の製造方法に関する。

匡來孜１ 近年、ペニシリン類およびセファロスポリン類と同じβ
−ラクタム環を持ちながら、これらと基本骨格の異なっ
た新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と天然から発見さ
れている。

例えば、ストレプトミセス　カドレア（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓｃａｔｔｌｅｙａ　）の醗酵より単離された
チェナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ）　［ジャー
ナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサエティ（
Ｊ　、　Ａ　ｍ　、　Ｃｈ　ｅ　ｍ　。

Ｓｏｃ、）、第１００巻、６４９１頁（１９７８年）〕
のような天然由来のカルバペネム化合物が挙げられる。

チェナマイシンは、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に
対して、広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルと強い抗
菌力を有するので、有用性の高いβ−ラクタム剤として
、その開発が期待された。しかしながら、チェナマイシ
ンそのものが化学的に不安定であり、またある種の生体
内酵素、例えば腎デヒドロペプチダーゼ■（以下、ＤＨ
Ｐ−１と略す）により分解されて、その抗菌活性の効力
を減じ、尿中回収率が低いことが報告されている［アン
チミクロビアルアジエント　アンド　ヶモテラピ−（Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ、）、第２２巻、６２頁（１９８２年）：同、第２
３巻、３００頁（１９８３年）］。

メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チェナマイシンの優れた
抗菌活性を維持肱且っ、その化学的安定性の確保を狙っ
て、数多くのチェナマイシン類縁体を合成した。その結
果、チェナマイシンのアミノ基をホルムイミドイル化し
たイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）［ジャーナル　オブ
　メゾイノナル　ケミストリー（Ｊ　、　Ｍ　ｅ　ｄ　
、　Ｃｈ　ｅ　ｍ　、　）、第２２巻、１４３５頁（１
９７９年）］が医薬品としての実用化に至った。

イミペネムは、種々の菌種に対してチェナマイシンと同
程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ抵抗性を保
持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作用が２〜４倍
優れている。また、イミペネムの水溶液および固体とし
ての安定性は、チェナマイシンに較べ著しく改善された
。

しかしながら、イミペネムはチェナマイシン同様、人の
腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、尿路感染症に
使用できないだけでなく、分解産物による腎毒性を示す
。そのためにイミペネムは、単独で投与することができ
ず、シラスフチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）のようなり
ＨＰ−Ｉ阻害剤と併用して用いなければならない［アン
チミクロビアル　アジエンド　アンド　ケモテラピー（
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ、）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ、Ｄ）、１頁（１９８
３年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療およ
び予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリ
ン高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨
床の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは
充分な治療効果を示していない。

本発明に最も類似する先行技術としては、特公昭６３−
５５５１４号公報があげられる。該公報には、メロベネ
ム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ　；　５Ｍ−７３３８）を代表
化合物とする、カルバペネム骨格の２位に２−（アミノ
カルボニルまたはＮ−モノもしくはＮ、Ｎ−ジ低級アル
キルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ基を
有するカルバペネム化合物が記載されている。

日が　決しよ−と　る問題 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使
用され、有用性の高い薬剤である。

しかしながら、近年、メチシリン高度耐性黄色ブドウ球
菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患者から難治性
の感染症の起炎菌として、しばしば分離され、臨床上大
きな問題になりつつある。従って、これらの耐性菌に対
する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開発、特にカル
バペネム化合物においては、抗菌力の改善、ＤＨＰ−Ｉ
に対する安定性の改善、腎毒性の軽減、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。

また特公昭６３−５５５１４号公報に記載された化合物
、特にメロペネムはＤＨＰ−Ｉに対する安定性が大幅に
改善された。しかしながら、前記のメチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は充分ではなく、より
優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物が求められ
ている。

本発明の特徴であるカルバペネム骨格の２位に２−［２
−（Ｎ−未置換、Ｎ−置換またはＮ、Ｎ−ジ置換アミノ
カルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ基を有
するカルバペネム化合物は、文献未記載の新規な化合物
であり、文献および特許出願明細書において、全く開示
されておらず、また示唆すらされていない。

ｆ題を　決　るための 本発明者等は、特にメチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌
に対して優れた抗菌力を有し、且つＤＨＰ−■に耐性の
新規なカルバペネム化合物を提供することを目的とし、
鋭意研究した。その結果、カルバペネム骨格の２位に２
−（２−（Ｎ−未置換、Ｎ−置換またはＮ、Ｎ−ジ置換
アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ
基を有する新規なカルバペネム化合物が、黄色ブドウ球
菌等のグラム陽性菌、緑膿菌を含むグラム陰性菌等に対
して、強い抗菌力を有し、更にＤＨｐ−■に対しても優
れた安定性を示すことを見出し、本発明を完成した。

本発明は、一般式 ［式中、Ｒ’は水素原子またはメチル基、Ｒ２は水素原
子または低級アルキル基、Ｒ３、Ｒ″およびＲ５は水素
原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ３およびＲ４は
互いに結合してメチレン基、エチレン基もしくはプロピ
レン基を形成するか、またはＲ４およびＲ３は隣接する
窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピ
ロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基もしくは
モルホリノ基を形成する］て表される化合物またはその
医薬として許容される塩またはエステル、その製造法お
よびその用途に関するものである。

本明細書に記載された記号および用語について説明する
。

本発明の化合物は、基本構造 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビンクロ［３２
，０］へブタ−２−エン−２−カルボン酸と呼１ｆれる
。

本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用される
カルバペネム に基づく番号を付し、その基本構造を１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸と記載する。

本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体を包含するが、
これら異性体で好適な化合物は、チェナマイシンのよう
な立体配置を有する（５Ｒ，６Ｓ）配Ｈ（５，６−トラ
ンス）で、且つ８位の炭素原子がＲ配置の化合物である
（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）配置の化合物、または１位にメチ
ル基を有する場合は（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ。

８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

カルバペネム骨格の２位側鎖の２’　−［２−（Ｎ＝未
置換、Ｎ−置換またはＮ、Ｎ−ジ置換アミノカルボニル
）ビニル］ピロリジン−４°−イルチオ基についても、
ピロリジン骨格の２位および４位の不斉炭素に基づく異
性体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は（２
’Ｓ、４’Ｓ）配置および（２°Ｒ，４“Ｒ）配置の化
合物を挙げることができる。

従って、一般式［１］の化合物中、好適な立体配置を有
する化合物群は、一般式［Ｔ−ａ］［式中、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ″およびＲ５は前記の意味を有する］で表さ
れる化合物である。

一般式［１−ａ］の化合物中、Ｒ３およびＲ“が互いに
結合して、メチレン基、エチレン基、またはプロピレン
基を形成する化合物群ならびにＲ“およびＲ５の少なく
とも一方が水素原子の化合物群が特に良好な抗菌活性を
有する。

また、２−（Ｎ−未置換、Ｎ−置換またはＮ、Ｎ−ジ置
換アミノカルボニル）ビニル基の二重結合に関して、シ
ス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）幾何異性体が存在するが
、いずれの異性体も本発明に包含される。これらの異性
体のうち、特に（Ｅ）−異性体が良好な抗菌活性を有す
る。

低級アルキル基とは、直鎖状または分岐状の炭　゛素数
１ないし６゛個、好適には】ないし４個のアルキル基を
意味し、特にメチル基、エチル基、ｔｃｒｔ−ブチル基
等が好適である。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｙｒｔ−ブチ
ル基等の低級アルキル基：例えば２，２．２−　トリク
ロロエチル基、２，２．２−　トリフルオロエチル基等
のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキンメチル基
、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチ
ル基、ｌ−アセトキンエチル基、ｌ−プロピオニルオキ
シエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基：例
えばｌ（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、ｌ（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシ力
ルポニルオキンアルキル基１例えば２−プロペニル基、
２−クロロ−２−プロペニル基、３−メトキシカルボニ
ル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基
、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級アルケニル基
１例えばベンジル基、ｐ−メトキンベンジル基、３．４
−ジメトキシベンジル基、０−ニトロベンジル基、ｐ−
ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビスω−メトキ
シフェニル）メチル基等のアラルキル基；例えば（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル
）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオ
キン−ルー４−イル）メチル基：例えばトリメチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アル
キルシリル基；インダニル基、フタリジル基、メトキシ
メチル基等が挙げられ、特に２−プロペニル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒド
リル基、ｔｃｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が好まし
い。

水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシ
リル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラ
ヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、２．４−ジメトキシベンジル基、０−ニトロ
ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のア
ラルキル基：例えばホルミル基、アセチル基等のアシル
基；例えばｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル基、２−ヨ
ードエトキシ力ルボニル基、２，２．２−　トリクロロ
エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基
；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロ
ロ−２−プロペニルオキソカルボニル基、３−メトキシ
カルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−
メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテ
ニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル
基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキンカル
ボニル基、０−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオ
キシカルボニル基等が挙げられ、特に２−プロペニルオ
キシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔａｒｌ−ブチルジメチルフリル基等が好ましい
。

イミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、３．４−ンメトキソベンジル基、０
−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒ
ドリル基、ビス（ｐ−メトキノフェニル）メチル基等の
アラルキル基１例えばホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクソニル基、
ピバロイル基等の低級アルカノイル基１例えばクロロア
セチル基、ノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基
、トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイ
ル基。

例えばフェニルアセチル基、フェノキンアセチル基等の
アリールアルカノイル基：例えばメトキノカルボニル基
、エトキソ力ルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカル
ボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル基、２
，２．２−トリクロロエトキンカルボニル基等のハロ置
換低級アルコキンカルボニル基；例えば２−プロペニル
オキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキ
シカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペ
ニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニル
オキ７カルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基
、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシ
カルボニル基；例えばベンジルオキ７カルボニル基、０
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−二トロベン
ジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基：例えばトリメチ
ルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、ｔｅｒｒ−ブトキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が好まし
い。

本明細書における略号の意味を以下に示す。

ＡＣニアセチル基 Ｍｅ　　：メチル基 Ｅｔ：　エチル基 Ｐｒ　　：プロピル基 ｔＢｕ　　：　ｔｅｒｔ−ブチル基 Ｍｓ　　二メタンスルホニル基 ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル基 Ｔｒ：）リチル基 一般式［Ｉ］の化合物の好適な具体例を例示する。

一般式［１］の化合物の好適な具体例は、以下のとおり
である。

上記化合物中、好適な化合物は、 （１）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２
−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （２）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２
−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸（５）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）−２
−メチルビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸（１３）　　（５Ｒ，６Ｓ）−
２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１７）　
　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｅ
）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−
メチルビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 （２０）　　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）
　−２−［（Ｅ）　−２−（１−アジリジニルカルボニ
ル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル〕刊−力ルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（２２）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［
（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（１−ピロリジニ
ルカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］　
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸（２４）　　（５Ｒ，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（
ｌ−ピペラジニルカルボニル）ビニル］ピロＩＪジンー
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−１−力ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（３２
）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
（Ｅ）−（２−オキソアゼチジン−３−イリデン）メチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸（３５）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ
、４Ｓ）−２−［（Ｅ）−（２−オ千ソピロリジン−３
−イリデン）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸（４１）　　（５Ｒ，６Ｓ
）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｚ）−２−（アミ
ノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−］−ヒドロキシエエチル−１−カルバペ
ン−２−エム；３−カルボン酸 （５３）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−
２−［（Ｚ）−２−（ｌ−ピペラジニルカルボニル）ビ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（６７）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｚ）−（２−オキソピロリジン−
３−イリデン）メチル］ピｂリンンー４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸（７３）　　（５Ｒ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（ア
ミノカルボニル）ビニル］−１−メチルビロリンン−４
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（８５）
　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（
Ｅ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ビニ
ル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 （９２）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−
２−［（Ｅ）−２−（ｌ−アジリジニルカルボニル）ビ
ニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（９６）　　（５Ｒ１６Ｓ）
−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−ＩＣＥ）−２−（１−ピ
ペラジニルカルボニル）ビニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（
１０７）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−
２−［（Ｅ）’費２−オキソピロリジン−３−イリデン
）メチル］＝１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 （１４５）　　（１Ｒ、５３，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−力ルバペン−２
−エム−３−カルボン酸（１４６）　　（１Ｒ、５５，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（
Ｎ−メチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４
−イルチオ］　−６−［（Ｒ）−■−ヒドロキシエチル
］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 （１４９）　　（１Ｒ、５５，６ｓ）−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）−２
−メチルビニル］ピロリジン−４−イルチオ］　−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
力ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１５７）　　（１Ｒ、５５，６８）−２−［（２５，
４ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１６１）　　（１Ｒ、５５，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル）−２−メチルビニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−ニムー３−カルボン酸 （１６４）　　（１Ｒ、５５，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（１−アジリジニルカルボ
ニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 （１６６）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（ｌ−ピロリジニルカルボ
ニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 （１６８）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）　−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ
、４Ｓ）−２−［（Ｅ’）　−２−（ｌ−ピペラジニル
カルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１７６）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）　−２−［（Ｅ）　−（２−オキソアゼチジン−
３−イリデン）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１７９）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
］−ヒドロキシエエチル−１−メチル−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）　−２−［（Ｅ）　−（２−オキソピロリジン−
３−イリデン）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１８２）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシ゛　エチル］−１−メチル−２−［（２
Ｓ、４Ｓ）　−２−［（Ｅ）　−（２−オキソピペリジ
ン−３−イリデン）メチル］ピロリジン−４−イルチオ
］−１−力ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１８５）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２５，
４Ｓ）−２−［（Ｚ）−２−（アミノカルボニル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸（１８９）　　（１Ｒ、５Ｓ、
６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｚ）−２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （１９７）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）刊
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ、４
Ｓ）　−２−［（Ｚ）　−２−（ｌ−ピペラジニルカル
ボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （２１１）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）　−２−［（Ｚ）　−（２−オキソピロリジン−
３−イリデン）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−
１−力ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （２１７）　　（１Ｒ、５５，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニ
ル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （２２９）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、
４５）−２−［（Ｅ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル）ビニル１−１−メチルピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルごくペン−２−エム−３−カルボン酸 （２３６）　　（１Ｒ、５５，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（１−アジリジニルカルボ
ニル）ビニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ
］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル＝１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （２４０）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）　−２−［（Ｅ）　−２−（ｌ−ピペラジニルカ
ルボニル）ビニル］−１−メチルピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバベンー２−エム−３−カルボン酸 および （２５１）　　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−
イリデン）メチル］−１−メチルピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペンー２−エム−３−カルボン酸 の化合物であり、特に（１）、（２）、（５）、（１３
）、（３５）。

（７３）、（８５）、（９６）、（１４５）、（１４６
）、（１４９）、（＋５７）。

（１６４）、（１６８）、（１７９）、（１８２）、（
１８５）、（１８９）、（２１１）。

（２１７）、（２２９）および（２４０）の化合物が好
適である。

前記の一般式［Ｉ］の化合物および一般式［１］の化合
物の具体例中、より好適な化合物群は、−般式［１−ｂ
］ ［式中、Ｒ″およびＲ”の少なくとも一方は水素原子を
示し、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有する１で
表される化合物および一般式［Ｉ　−ｃ］［式中、Ｒ”
およびＲ”は互いに結合して、メチレン基、エチレン基
またはプロピレン基を形成し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は
前記の意味を有する］で表される化合物である。

一般式［１］の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる塩またはエステルとすることができる。

一般式［１］の塩としては、医薬上許容される慣用的な
ものを意味し、カルバペネム骨格の３位のカルボキシル
基または２位側鎖部分のピロリジン環上の塩形成可能な
窒素原子における塩類を挙げることができる。

該カルボキシル基における塩基性付加塩としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩：例えばアンモニウム塩：例えばトリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミ゛ン塩、プロピレン基等の脂肪族アミン塩；例
えばＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキ
ルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン
塩、イソキノリン塩等の芳香族複素環アミン塩：例えば
テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウ
ム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ヘンシルト
リエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニ
ウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブ
チルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩：アルギ
ニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる
。

ピロリジン塩基における酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、
過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、
りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸
塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスル
ホン酸塩：例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等
の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、カルバペネム
骨格の３位のカルボキシル基における医薬上許容される
慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチ
ル基とのエステル、ｌ−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基等のアルコキンカルボニルオキシアルキル基と
のエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチ
ル基等の（５−置換一２−オキソ−１，３−ジオキソ−
ルー４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

本発明の化合物の製法について説明する。

本発明の化合物は、以下の製造法Ａおよび製造法Ｂによ
って製造することができる。

製造広込 本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、一般式［式中、Ｒ１
は水素原子またはメチル基、Ｒ６は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基、Ｒ７は水素原子または水酸基の保
護基を示す］で表される化合物またはその反応性銹導体
と、一般式 ［式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ″は水素原子または低級ア
ルキル基を示すか、Ｒ３およびＲ４は互いに結合して、
メチレン基、エチレン基もしくはブロレフ基を形成する
か、またはＲ４およびＲ５は隣接する窒素原子と共に、
アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピ
ペリジノ基、ピペラジニル基もしくはモルホリノ基を形
成し、Ｒ８は水素原子またはイミノ基の保護基を示す］
で表される化合物とを反応させて、一般式 ［式中、Ｒ■、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ＠、Ｒ７およびＲ
８は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要
に応じて一般式［■］の化合物の保護基を除去すること
により製造することができる。

贅血抹１ 本発明の一般式［１］の化合物は、一般式［式中、Ｒ１
は水素原子またはメチル基、Ｒ６は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基、Ｒ７は水素原子または水酸基の保
護基、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基またはイミノ基
の保護基を示す］で表される化合物に酸化剤を反応させ
て、一般式［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記
の意味を有する］で表される化合物とし、一般式［ＶＩ
］の化合物と一般式 （Ｒ’）、Ｐ：Ｃぐこ二り：［■−ａ］または ［式中、Ｒ８、Ｒ４およびＲ５は水素原子または低級ア
ルキル基を示すか、Ｒ３およびＲ４は互いに結合して、
メチレン基、エチレン基もしくはプロピレン基を形成す
るか、またはＲ４およびＲ８は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基もしくはモルホリノ基を
形成し、Ｒ１はメチル基、エチル基、イソプロピル基、
　２，２．２−トリフルオロエチル基またはフェニル基
を示す］で表される化合物とを反応させて、一般式 ［式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８５Ｒ６、Ｒ’　オヨヒ
Ｒ’　ハ前記の意味を有する］で表される化合物とし、
必要に応じて一般式［ＩＶ］の化合物の保護基を除去す
ることにより製造することができる。

一般式［ｎ］の化合物と一般式［１１１］の化合物との
反応は、一般式［ＩＩ］の化合物として、その反応性誘
導体を使用するのが良好である。即ち、一般式［Ｉｒ］
の化合物に不活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試
薬を反応させて、一般式Ｅ式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７
は前記の意味を有し、Ｙは脱離基を示すコで表される反
応性誘導体に誘導することができる。

反応に使用する不活性有機溶媒としては、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチ
レン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミ
ド等または上配溶媒の混合物であり、特にアセトニトリ
ル、ベンゼンが好ましい。

反応に使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン
、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、１
．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エ
ン（ＤＢＵ）、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］
ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例
えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン
、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族アミン
等が挙げられ、特にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミンが好ましい。

反応に使用する活性化試薬としては、例えばトリフルオ
ロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水
物等の酸無水物：例えばメタンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド、ジフェニルクロロホス
ファート等の酸クロリド等が挙げられ、特にジフェニル
クロロホスファートが好ましい。

一般式［■′〕の基Ｙは脱離基を意味し、例えばトリフ
ルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基等が
挙げられ、特にジフェノキシホスホリルオキシ基が好ま
しい。

反応は一般式［１１］の化合物１モルに対して、塩基１
〜３モル、好ましくは１−１．５モル、活性化試薬１〜
１．２モルが使用される。

反応は一４０〜５０℃、好ましくは一２０〜２０℃の温
度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量的に完結する
。

反応終了後、常法に従って処理して、一般式［ｎ］の反
応性誘導体［■゛］が定量的に得られる。

一般式［■゛］の化合物は単離または単離することなく
一般式［１［［］の化合物と反応させることができる。

反応は、前記の不活性有機溶媒および塩基を用いて行わ
れ、一般式［■°］の化合物１モルに対して、塩基１〜
２モル、好ましくはｌ−１，５モル、一般式［１［Ｉ］
の化合物１〜１．２モルが使用され、−４０〜５０℃、
好ましくは一２０〜２０’Ｃの温度範囲で行われ、通常
０．５〜３時間で定量的に完結する。

また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式［ＩＩ］の化
合物から、−段階で製造することもできる。即ち、一般
式［１１］の化合物から銹導した一般式［■′］の反応
性誘導体を単離することなく、同一反応系で一般式［１
［１］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］の化合物
を効率良く製造することができる。−段階で行う場合に
は、一般式［Ｉ［］の化合物１モルに対して、塩基２〜
４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用いる。

反応終了後、通常の処理を行い一般式［ＴＶ］で表され
る粗生成物を得、精製することなく脱保護反応に付すこ
とができるが、粗生成物［ＴＶ］は結晶化またはシリカ
ゲル等によるカラムクロマトグラフィーに付し、精製す
ることが好ましい。

このようにして得られた一般式［ｒＶ］の化合物から、
必要に応じて、水酸基、イミノ基およびカルボキシル基
等の保護基の除去反応を適宜組み合せて行うことにより
、一般式［１］の化合物を得ることができる。

一般式［■］で表される出発原料は、例えば、Ｒ１が水
素原子である場合、サルラマン（Ｓａｌｚｍａｎｎ）等
の方法［ジャーナル　オブ　ジ　アメリカンケミカル　
ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、
第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１年）参照
］：Ｒ１がメチル基である場合、シー（Ｓｈｉｈ）等の
方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）
、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参照］等に従
い製造することができる。

（以下余白） 出発原料である一般式［ｎ＋１の化合物は、ヒドロキシ
プロリンから下記反応式に従って合成される。

［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の意味を有し、Ｒ
１０はイミノ基の保護基、Ｒ”はトリチル基またはｐ−
メトキシベンジル基を示す］。

次に、製造法Ｂについて説明する。

一般式［ＶＩの化合物を酸化反応に付し、一般式［ＶＩ
］の化合物に誘導する方法について説明する。

一般に１級アルコールの酸化反応によるアルデヒドの製
造法は、数多く知られている。しかしながら、カルバペ
ネム骨格を有するヒドロキシル化合物からアルデヒド化
合物に変換する合成法は、カルバペネム骨格が不安定で
あるため、全く報告されていない。このような変換反応
について、鋭意検討した結果、酸化剤として六価クロム
またはジメチルスルホキシドと求電子試薬との組合せを
用いることにより、カルバペネム骨格を分解させること
なく、一般式［Ｖ［］の化合物を容易に製造できること
を見出した。

好適なりロム（ＶＴ）酸化剤きしては、例えば酸化クロ
ム−ピリジン錯体（Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬）、ピリジニウ
ム　ジクロマート（ＰＤＣ）、ピリジニウム　りロロク
ロマート（ＦＣＣ）、４−ジメチルアミノピリジニウム
　りロロクロマート、ｔｅｒｔ−ブチル　クロマート等
が挙げられる。

ジメチルスルホキシドとの組合せに用いる好適な求電子
試薬としては、例えばオキサリルクロリド、チオニルク
ロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド、ベンゾイルクロリド、アセチルクロリ
ド、アセチルプロミド、塩化シアヌル、メチルクロロホ
ルマート、エチルクロロホルマート、無水酢酸、トリフ
ルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トル
エンスルホン酸無水物、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、三酸化いおう−ビリジン錯体、三塩化りん、オキシ
塩化りん、五酸化りん等が挙げられ、特に好ましい求電
子試薬はオキサリルクロリド、チオニルクロリド、メタ
ンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリ
フルオロ酢酸無水物である。

酸化反応は一般式［ＶＩの化合物および酸化試薬の種類
により、試薬の使用量、溶媒、反応温度、反応時間は異
なるが、これらの条件を適宜組合せて実施することがで
きる。

例えば、酸化クロム（ＶＩ）−ピリジン錯体による酸化
反応は、不活性溶媒中、一般式［ＶＩの化合物１モルに
対して該錯体４〜８モル、好ましくは５〜６モルを使用
する。反応時間は、室温下で５〜３０分間、好ましくは
１０〜１５分間である。好ましい溶媒としては、例えば
ピリジン、アセトン、塩化メチレンまたはこれらの混合
溶媒等の不活性溶媒が挙げられ、特に塩化メチレンが好
適である。

例えば、ピリジニウム　ジクロマートを酸化剤とする酸
化反応は、不活性溶媒中、一般式［ＶＩの化合物１モル
に対して該酸化剤１−１．５モル、好ましくは１．２〜
ｌ。３モルを用いる。反応は−１０〜２０°Ｃ１好まし
くは０−１０’ｃで、２〜５時間で完結する。好ましい
溶媒としては、例えば水、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、アセトンま
たはこれらの混合溶媒等の不活性有機溶媒が挙げられ、
特にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンが好
適である。

例えば、ピリジニウム　りロロクロマートを酸化剤とす
る酸化反応は、不活性溶媒中、一般式［Ｖ］の化合物１
モルに対して該酸化剤１〜２モル、好ましくは１．２〜
１．５モルを使用する。反応時間は室温下で１〜２時間
である。好ましい溶媒としては、例えば、水、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メ
チレン、アセトンまたはこれらの混合溶媒等の不活性有
機溶媒が挙げられ、特にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、塩化メチレンが好適である。尚、一般式［Ｖ］の化合
物が酸に対して不安定である場合には、酸化剤１モルに
対して２モルの酢酸ナトリウム等の弱アルカリ性塩を添
加して行うのが好ましい。

例えば、ジメチルスルホキシドと求電子試薬との組合せ
による酸化反応は、Ｄ、スワン（Ｓｗｅｒｎ）等のシン
セシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１６Ｓ〜＋８５頁（１
９８１年）に記載の方法に準じて実施される。

反応は、不活性溶媒中、−７５°Ｃ〜室温下で、一般式
［Ｖ］の化合物１モルに対してジメチルスルホキシド１
．５モルないしは大過剰に求電子試薬１〜２モルを作用
させて、ジメチルスルホキソニウム塩を生成させ、これ
に一般式［Ｖ］の化合物を加えて反応させ、更に必要に
応じてトリエチルアミン１〜８モルを作用させることに
より、一般式［ＶＴ］の化合物に変換できる。

好ましい溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、
塩化メチレン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチ
ルエーテル、アセトン、アセトニトリル、ヘキサメチル
りん酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等の不活性有
機溶媒が挙げられ、特に塩化メチレン、ヘキサメチルり
ん酸トリアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの
混合溶媒が好適である。

反応に用いる求電子試薬の種類によって、その使用量、
溶媒、反応温度等を適宜選択することができる。

求電子試薬として、例えばオキサリルクロリドまたはチ
オニルクロリドを用いる場合、一般式［ｎ］の化合物１
モルに対してジメチルスルホキシド２〜３モルを含む塩
化メチレン溶液に、−７８〜−６０℃で求電子試薬１．
２〜１．５モルを加える。この溶液を同温度で３０分間
撹拌した後、生成したジメチルスルホキソニウム塩の溶
液に、−７８〜−６０°Ｃで一般式［Ｖ］の化合物を加
える。１５〜３０分間撹拌した後、反応液にトリエチル
アミン２〜７モルを加える。この溶液を−７８〜−３０
℃で１５〜３０分間、更に室温で３０〜６０分間撹拌し
て、酸化反応を完結させる。

求電子試薬として、例えばメタンスルホン酸無水物、ｐ
−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物
等の酸無水物、例えばメタンスルホン酸クロリド、ｐ−
トルエンスルホン酸クロリド、ベンゾイルクロリド等の
酸クロリドを用いる場合、一般式［Ｖ］の化合物１モル
およびジメチルスルホキシド５〜２０モルを含むヘキサ
メチルりん酸トリアミド、塩化メチレンまたはこれらの
混合溶液に、−３０〜−２０°Ｃで求電子試薬１．５〜
２モルを加える。同温度で２〜４時間撹拌した後、反応
液にトリエチルアミン２〜４モルを加える。この溶液を
室温で１０〜３０分間撹拌して、酸化反応を完結させる
。

酸化反応終了後、通常の処理を行い、一般式［ＶＩ］の
化合物を塩化メチレンで抽出する。この抽出液を乾燥し
た後、精製することなく、その濾液または濃縮残渣を次
反応に使用する。

一般式［ＶＩ］の化合物と一般式［■−ａ］の化合物ま
たは一般式［■−ｂ］の化合物とを反応させ、一般式［
ＩＶ］の化合物を製造する方法について説明する。

ビッティヒ（Ｗ　ｉ　ｔ　ｔ　ｉ　ｇ　）反応によるα
、β−不飽和不飽和ニルボニル誘導体は、Ａ、マーカー
（Ｍａｅｒｃｋｅｒ）［オーガニック　リアクション（
Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、第１４巻、３４４頁
（１９６Ｓ年）］、向山ら［ケミストリー　レターズ（
Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ、）、４０５〜４０８頁（１９８
４年）］、Ｗ、Ｃ，ステイル（Ｓｔｉｌｌ）ら［テトラ
ヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）、第２４巻、４４０５〜４４０８頁（１９
８３年）］等の文献に記載の方法に準じて行われる。

一般式［ｒＶ］の化合物は、二重結合に関するシス（Ｚ
）およびトランス（Ｅ）幾何異性体が存在する。ビッテ
ィヒ反応において、一般式［■−ａ］の化合物または一
般式［■−ｂ］の化合物の種類、反応溶媒および反応温
度を適宜選択することにより、（Ｚ）−異性体または（
Ｅ）−異性体の一方を選択的に、または優先的に製造す
ることができる。

一般式［■−ａ］で表されるホスホラン化合物によるビ
ッティヒ反応は、不活性有機溶媒中、一般式［ＶＴ］の
化合物１モルに対して一般式［■−ａ］の化合物１〜２
モルを０〜８０°Ｃ１好ましくは室温で２〜６時間反応
させることにより行われる。

反応に使用する不活性有機溶媒としては、例えば塩化メ
チレン、ベンゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシ
エタン、ヘキサン、メタノール、エタノールまたはこれ
らの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒を適宜選択
することによって、（Ｚ）−異性体または（Ｅ）−異性
体の一方を選択的に、または優先的に製造できる。

反応に使用するホスホラン化合物としては、例えばアミ
ノカルボニルメチレン（トリフェニル）ホスホラン、Ｎ
−メチルアミノカルボニルメチレン（トリフェニル）ホ
スホラン、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチレン（トリ
フェニル）ホスホラン、トリフェニル（Ｎ−プロピルア
ミノカルボニルメチレン）ホスホラン、トリフェニル（
Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチレン）ホスホラ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチレン（トリ
フェニル）ホスホラン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボ
ニルメチレン（トリフェニル）ホスホラン、トリフェニ
ル（Ｎ。

Ｎ−ジプロピルアミノカルボニルメチレン）ホスホラン
、トリフェニル（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボ
ニルメチレン）ホスホラン、ｌ−アジリジニルカルボニ
ルメチレン（トリフェニル）ホスホラン、１−アゼチジ
ニルカルボニルメチレン（トリフェニル）ホスホラン、
トリフェニル（ｌ−ピロリジニルカルボニルメチレン）
ホスホラン、ピペリジノカルボニルメチレン（トリフェ
ニル）ホスホラン、（２−オキソ−３−ビロリジニリデ
ン）トリフェニルホスホラン、（２−オキソ−３−ピペ
リジリデン）トリフェニルホスホラン等が挙げられる。

一般式［■−ｂ］で表されるホスホナート化合物による
ビッティヒ反応は、前記の不活性有機溶媒中、一般式［
■−ｂ１の化合物に塩基を作用させて、イリド（ｙｌｉ
ｄｅ）を生成させ、該イリドと一般式［ＶＩ］の化合物
とを反応させるか、または一般式［■−ｂ］の化合物と
一般式［ＶＩ］の化合物の共存下で塩基を作用させるこ
とにより行われる。

反応は、触媒量もしくは過剰のクラウンエーテル等の金
属キレート試薬の存在下に行うことにより、緩和な条件
下で円滑に進行する。

反応に使用する塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水
素化ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。

反応に使用するホスホナート化合物としては、例えばジ
（２，２，２−トリフルオロエチル）　（アミノカルボ
ニルメチル）ホスホナート、ジ（２，２，２−１−リフ
ルオロエチル）　　（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチ
ル）ホスホナート、ジ（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）　　（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）ホスホ
ナート、ジ（２，２，２−１−リフルオロエチル）　（
Ｎ−プロビルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、
ジ（２，２，２−）リフルオロエチル）　　（Ｎ−イソ
プロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジ（
２，２，２−）リフルオロエチル）　　（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジ（２゜
２．２−トリフルオロエチル）　　（Ｎ、Ｎ−ジエチル
アミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジ（２，２，
２−トリフルオロエチル）　　（Ｎ、Ｎ−ジプロピルア
ミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジ（２，２，２
−トリフルオロエチル）　　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
アミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジ（２，２，
２−トリフルオロエチル）　　（１−アジリジニルカル
ボニルメチル）ホスホナート、ジ（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）　　（１−アゼチジニルカルボニルメチ
ル）ホスホナート、ジ（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）（ｌ−ピロリジニルカルボニルメチル）ホスホナー
ト、ジ（２，２，２−トリフルオロエチル）　（ピペリ
ジノカルボニルメチル）ホスホナート、ジ（２，２，２
−トリフルオロエチル）　（２−オキソ−３−ピロリジ
ニル）ホスホナート、ジ（２，２，２−１−リフルオロ
エチル）（２−オキソ−３−ピペリジル）ホスホナート
、ジメチルアミノ力ルポニルメチルポスホナート、ジメ
チル　（Ｎ〜メチルアミノカルボニルメチル）ホスホナ
ート、ジメチル　（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル
）ホスホナート、ジメチル　（Ｎ−プロピルアミノカル
ボニルメチル）ホスホナート、ジメチル（Ｎ−イソプロ
ピルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジメチル
　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）ホスホ
ナート、ジメチル　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ルメチル）ポスホナ′−ト、ジメチル　（Ｎ、Ｎ−ジプ
ロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジメチ
ル　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル
）ホスホナート、ジメチル　（１−アジリジニルカルボ
ニルメチル）ホスホナート、ジメチル　（ｌ−アゼチジ
ニルカルボニルメチル）ホスホナート、ジメチル　（ｌ
−ピロリジニルカルボニルメチル）ホスホナート、ジメ
チル（ピペリジノカルボニルメチル）ホスホナート、ジ
メチル　（２−オキ゛へ３−ピロリジニル）ホスホナー
ト、ジメチル　（２−オキソ−３−ピペリジル）ホスホ
ナート、ジエチル　（アミノカルボニルメチル）ホスホ
ナート、ジエチル　（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチ
ル）ホスホナート、ジエチル　（Ｎ−エチルアミノカル
ボニルメチル）ホスホナート、ジエチル（Ｎ−プロピル
アミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジエチル　（
Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナー
ト、ジエチル　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメ
チル）ホスホナート、ジエチル　（Ｎ、Ｎ−ジエチルア
ミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジエチル　（Ｎ
、Ｎ〜ジプロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナー
ト、ジエチル　（Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナ
ート、ジエチル　（ｌ−アジリジニルカルボニルメチル
）ホスホナートジエチル　（ｌ−アゼチジニルカルボニ
ルメチル）ホスホナート、ジエチル（１−ピロリジニル
カルボニルメチル）ホスホナート、ジエチル　（ピペリ
ジノカルボニルメチル）ホスホナート、ジエチル　（２
−オキソ−３−ピロリジニル）ホスホナート、ジエチル
　（２−オキソ−３〜ピペリジル）ホスホナート、ジイ
ソプロピル　（アミノカルボニルメチル）ホスホナート
、ジイソプロピル（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル
）ポスホナー・　　ト、ジイソプロピル　（Ｎ−エチル
アミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジイソプロピ
ル　（Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナ
ート、ジイソプロピル　（Ｎ−イソプロピルアミノカル
ボニルメチル）ホスホナート、ジイソプロピル　（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、
ジインプロピル　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニル
メチル）ホスホナート、ジイソプロピル　（Ｎ、Ｎ−ジ
プロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジイ
ソプロピル　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニ
ルメチル）ホスホナート、ジイソプロピル　（ｌ−アジ
リジニルカルボニルメチル）ホスホナート、ジイソプロ
ピル　（Ｊ−アゼチジニルカルボニルメチル）ホスホナ
ート、ジイソプロピル　（１ピロリジニルカルボニルメ
チル）ホスホナート、ジイソプロピル　（ピペリジノカ
ルボニルメチル）ホスホナート、ジイソプロピル　（２
−オキソ−３−ピロリジニル）ホスホナート、ジイソプ
ロピル　（２−オキソ−３−ピペリジル）ホスホナート
等が挙げられる。

反応に使用する金属キレート試薬としては、例えば１５
−クラウン−５，１８−クラウン−６、ジシクロへキサ
ノー１８−クラウン−６、ヘキサメチルりん酸トリアミ
ド、クリプタンド（ｃｒｙｐｔａｎｄ）　２２２等が挙
げられ、特に１５−クラウン−５および１８−クラウン
−６が好適である。

反応はホスホナート化合物および塩基の種類、それらの
組合せ、更には反応溶媒および反応温度の選択によって
、二重結合の幾何異性体のＺ／Ｅ比および収率に著しく
影響を与える。

反応は、一般に一般式［ＶＩ］の化合物１モルに対して
一般式［■−ｂ］の化合物１〜１．１５モル、塩基１〜
５モルまた必要に応じて金属キレート試薬１〜５モルを
用いて行われる。反応温度は一７５〜５０’Ｃで、反応
時間は０．５〜３時間である。

反応終了後、通常の処理を行い一般式［ｒＶ］で表され
る粗生成物を得、精製することなく脱保護反応に付すこ
とができるが、粗生成物［ＩＶ］は結晶化またはシリカ
ゲル等によるカラムクロマトグラフィーに付し、精製す
ることが好ましい。

製造法Ａ及び製造法Ｂで得られた一般式［１”／］の化
合物から、必要に応じて、水酸基、イミノ基およびカル
ボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せて行うこ
とにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造することができ
る。

保護基の除去はその種類により方法が異なるが、常法に
従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水素化に
より行われる。

前記一般式［ＩＶ］において、水酸基および／またはイ
ミノ基の保護基が、例えばベンジルオキシカルボニル基
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキ
ルオキシカルボニル基で、カルボキシル基の保護基が、
例えばベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒド
リル基等のアラルキル基である場合には、例えば酸化白
金、白金線、白金黒等の白金触媒；例えばパラジウム黒
、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウ
ム−炭素等のパラジウム触媒を用いる接触水素化により
保護基を除去することができる。

接触水素化反応に用いる溶媒としてｊ４、例えばメタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
酢酸、またはこれらの有機溶媒と水もしくはりん酸塩等
の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０〜５０°Ｃの
温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。

前記一般式［ＩＶ］において、水酸基および／またはイ
ミノ基の保護基が、例えばアリルオキシカルボニル基で
、カルボニル基の保護基が、例えばアリル基である場合
には、アリル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、
有機可溶性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護基を
除去することができる［Ｗ、マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂ
ｉｅ）等の方法、ザ　ジャーナル　オブ　オーガニック
　ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、第４
７巻、５８７〜５９０頁（１９８２年）およびＦ、グイ
ベ（Ｇｕｉｂ６）等の方法、同一文献、第５２巻、４９
８４〜４９９３　（１９８７年）参照］。

反応に用いる溶媒としては、例えば水、アセトン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム
またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

この反応に使用される好適なパラジウム触媒としては、
例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩
化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（■）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テ
トラキス（トリフエノキシホスフィン）パラジウム（０
）、テトラキス（十すエトキシホスフィン）パラジウム
（０）、ビスしエチレンビス（ジフェニルホスフィン）
］パラジウム（０）、テトラキス［トリ（２−フリル）
ホスフィン］パラジウム（０）　、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）　　クロリド、ビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）　　アセ
タート等が挙げられる。

アリル基の捕捉剤としては、例えばジメドン、ぎ酸、酢
酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム、
ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチルすず等を挙
げることができる。

反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに対して、パラ
ジウム錯体触媒０，０１〜０．５モル、捕捉剤１〜６モ
ルを使用し、−１０〜５０°Ｃの温度範囲、好ましくは
０〜３０°Ｃの温度範囲で行われ、通常１５〜３時間で
完結する。

また、前記一般式［ＴＶ］において、水酸基および／ま
たはイミノ基の保護基が０−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基で、カルボキシル基の保護基が０−ニトロベン
ジル基である場合には、光反応によって保護基を除去す
ることができる［アミット（Ａ　ｍ　ｉ　ｔ　）等の方
法、ザ　ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリ
ー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、第３９巻、１９２
〜１９６頁（１９７４年）参照］。

保護基の除去反応の終了後、通常の処理法により、例え
ばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマト
グラフィーに付し、凍結乾燥または結晶化等の操作によ
り、一般式［Ｉ］の化合物を単離することができる。

尚、一般式［ＩＶ］で表される化合物の３位のカルボキ
シル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピバロ
イルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基１例えばメトキシメチル基、インダニル基、フタリ
ジル基等である場合、このようなエステルは生体内で生
理的に加水分解されるので、保護基を除去することなく
、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

出発原料である一般式［Ｖ］の化合物は、下記反応式に
示すように一般式［ｎ］の化合物の活性誘導体に一般式
［■］で表される４−メルカプトピロリジン誘導体を反
応させて得られる（参考例８および参考例９）。

以下余白 ［式中、Ｒ’、Ｒ＠、Ｒ７およびＲ８は前記と同じ意味
を有する〕 出発原料である一般式［■−ａ］で表されるホスホラン
化合物は、トリペット（Ｔｒｉｐｐｅｔｔ）等のジャー
ナル　オブ　ザ　ケミカル　ソサエティ（Ｊ、　Ｃｈｅ
ｍ。

Ｓｏｃ、）、３８７４頁（１９５９年）の方法に準じて
製造される。また一般式［ｒＶ−ｂ］で表されるホスフ
ァ−ト化合物はＰ、Ｄ、ランド−（Ｌａｎｄｏｒ）等の
ジャーナル　オブ　ザ　ケミカル　ソサエティ（Ｊ、　
ＣｈｅｍＳｏｃ、）、９３頁（１９７７年）の方法に準
じて製造される。

本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して強い抗菌活性を示す。

本発明の化合物の有用性を具体的に示すために、細菌に
対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により
測定した［日本化学療法学会標準法：ケモテラピー（Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）第２９巻、７６〜７９頁（１
９８１年）］。ミューラー　ヒントン　ブロス（Ｍｕｅ
ｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ　　ｂｒｏｔｈ）中で一夜培養
した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：　１０’　ＣＦ
Ｕ／ｍ／）をミューラー　ヒントン　アガー（ＭＨａｇ
ａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が各濃度で含ま
れており、３７°Ｃで１６時間培養した後、最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ；μｃｔ／ｍりを測定した。

ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋｒｏｐｐ）等の方法
［アンチミクロビアル　アジエンド　アンドケモテラピ
イ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ、）、第２２巻、６２〜７０頁（１９８２年
）］によって定量し、イミペネム（＝　１．０）との割
合で示されるが数字が小さいほど安定性が高い。

本発明化合物の抗菌力およびＤＨＰ−１安定性を、比較
化合物としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）を用い、
測定した。その結果を表に示す。

最小発育阻止濃度（ＭＩＣ；μｑ／ｍ１）ＤＨＰ−Ｉ感
受性 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のために
、抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に
感受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィ
ロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エン
テロコツカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェ
リキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　）属、エンテロバク
タ−（Ｅｎｔａｒｏｂａｃｔｅｒ　）属、クレブシェラ
（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　）属、セレイシア（５ｅｒｒ
ａｔｉａ　）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シ
ュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　）属等の菌種
挙げることができ、特にメチシリン耐性スタフロコツ力
ス　アウレウス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ　ｒｅｓｉｓ
ｔａｎＳｔａｐｈｇｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　
）およびチェナマイシン耐ナシュードモナス　アエルギ
ノーサ（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｒ　ｅ　ｓ　ｉ　ｓ　ｔ
　ａ　ｎ　ｔ　　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ａｅｎｔ
ｇｉｎｏｓａ　）に対してｅれた抗菌活性を示した。

本発明の化合物は、各々の化合物によって異４るが、Ｄ
ＨＰ−１に対して極めて安定であり、且つ生理化学的安
定性および水に対する溶解性にも優オている。

本発明化合物は、当分野で公知の固体または沼体の賦形
剤の担体と混合し、非経口投与、経口８与、外部投与に
適した医薬製剤の形で使用することができる。主なもの
は、局所的または注射による非経口的（静注もしくは筋
注）な投与である。医薬製剤としては、例えば注射剤、
シロップ剤、乳剤等の液剤：錠剤、カプセル剤、粒剤等
の固形剤。

軟膏、半開等の外用剤が挙げられる。これらの製剤には
、必要に応じて塩基、助剤、安定化剤、湿お　　　側割
、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常イ　　　使
用される添加剤が含まれていてもよい。

ｔ　　　　添加剤としては例えば注射用蒸留水、リンゲ
ルＬ　　　液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン
、食１　　　用油、カカオ脂、エチレングリコール、し
ょ糖、と）　　　うもろこし澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等が挙げられる。

Ｃ投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投り　　
　与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成１　
　　人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｙ
ｒ＋ｇ／ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２
５ｍ（７７ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回
に分けて投与するのが好ましい。

本発明の化合物は、必要に応じてシラスタチン［（Ｚ）
−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２
−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）
−２−ヘプテノイン酸ナトリウムコ等のＤＨＰ−Ｉ阻害
剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州特許第２８，
７７８号、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミスト
リイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、第３０巻、１０
７４頁（＋９８７年）］と組合せて投与することもでき
る。

および 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。

実施例および参考例の薄層クロマトグラフは、プレート
としてＳｉｌｉｃａｇｅｌ　６０Ｆｚａｓ　（Ｍｅｒｃ
ｋ）を、検出法としてＵＶ検出器またはニンヒドリン発
′色法を用いた。カラム用シリカゲルとしてはＷａｋｏ
ｇｅｌ＠Ｃ−３００（和光紬薬）を、逆相カラム用シリ
カゲルとしてはＬＣ−ＳＯＲＢ”ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃ
ｈｅｍｃｏ）を用いた。高速液体クロマトグラフとして
は、Ｊ　／ＶＳ　ＣＯ＠８００シリーズ（日本分光）を
用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド
または重クロロホルム溶液で測定する場合には内部基準
としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）、重水溶液で測定
する場合には２．２−ジメチル−２−シラペンクン−５
−スルホナート（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２０
０ＭＨｚ　；　Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用
いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。

Ｓ　　　：　シングレット ｄ　　　：ダブレット ｔ　　　：　トリプレット ｑ　　　：　クワルテット ＡＢｑ：ＡＢ型クりルテット ｄｄ：　ダブル　ダブレット ｍ　　：マルチブレット ｂｒニブロード Ｊ　　　：カップリング定数 Ｈ２：ヘルツ ＤＭＳＯ−ｄａ：重ジメチルスルホキッド、ＣＤＣｌ５
　：　重クロロホルム Ｄ２０：重水 （以下余白） 実施例１ ペン−２−エム−３−カルホキシラー ｌ） ジメチルスルホキシド（０、２９ｍｌ　、　４　、０　
ｍｍｏｌ　）と塩化メチレン（１２ｍ／）の溶液を一７
８°Ｃに冷却し、オキサリルクロリド（０，１８ｍ１．
２．２ｍｍｏ／）を滴下した後、この溶液を同温度で３
０分間撹拌した。反応溶液に一７８℃でアリル　（５Ｒ
，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシラード（０，７７ｇ、
　１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ　）の溶液
を滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液に一７８℃でト
リエチルアミン（１，０ｍ／、　７．２ｒｒ＋ｍｏ／）
を滴下し、３０分間撹拌した後、冷却浴を除き更に１時
間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水した。この溶液にアミノカルボニルメチレン（
トリフェニル）ホスホラン［０，６９ｇ、　２．２ｍｍ
ｏｌ；　）リベット（Ｔｒｉｐｐｅｔｔ）等、ジャーナ
ル　オブ　ザ　ケミカル　ソサエティ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、）、３８７４頁（１９５９年）により製造
］を加え、室温で４時間撹拌した後、反応液を濃縮した
。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ
［Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ−３００，４０ｍ１　；酢酸エチ
ルで溶出］に付し、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−２：［（２
Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−
２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル
オキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラード（０，２０ｇ、収率：２４％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、　１．９（ＩＴ−１゜ｍ）、２．７（ＩＨ
，ｍ）、３．１〜３．４（４Ｈ，ｍ）。

３．６（ＩＨ，ｍ）、　４．１〜４．３（２Ｈ，ｍ）、
　４．６〜４．９（７Ｈ，ｍ）、５．１５（ＩＨ，ｍ）
、５．・２〜５．６（８Ｈ，ｍ）、６．０（４Ｈ，ｍ）
、６．８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．１５Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７８０，１７５０，１７０
０，１６Ｓ０．１２６０前記反応で得られた化合物（２
００ｍｇ　、　０　、３５ｍｍｏ！　）を脱気したアセ
トン（１０ｍ／）に溶解した。この溶液に水冷下、窒素
気流中でトリフェニルホスフィン（４１ｍｇ、　０．１
６ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルすず−（０３１ｍ／、
　１．１５ｍｍｏ／）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ　、　０　、０５２
　ｍｍｏｌ　）を順次加え、反応溶液を同温度で３０分
間、更に室温で３０分間撹拌した。反応液に０．５Ｍ　
２−エチルヘキサン酸カリウムー酢酸エチル溶液（０，
７６ｍ１．０．３８ｍｍｏ！　）を加え、１０分間撹拌
した後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ　）を加え、この
溶液を水冷下で３０分間撹拌し、析出物を濾取した。こ
の析出物を水（５ｍｌ）に溶解し、不溶物を濾別した後
、逆相カラムクロマドグ５フｒ　［ＬＣ−５ＯＲＢ”　
５Ｐ−Ｂ−ＯＤ５．５０ｍ！；５％ＭｅＯＨ−Ｈ，Ｏで
溶出］で精製し、減圧下で有機溶媒を留去した後、濃縮
溶液を凍結乾燥して、標記化合物（２８，５ｒｒ＋σ、
収率、２０％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄρ）δ：　１．４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、１．８（ＩＨ。

ｍ）、２．８（ＩＨ，ｍ）、３．２〜３．７（５Ｈ，ｍ
）。

４．０〜４．４（４Ｈ，ｍ）、　６．３５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ）。

６．９５（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ
）ｃｍ−１＋　１７６０．　１６８０．　１５９０．　
１４００ＨＰＬＣ； カラム：　ＹＭＣ”−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ−、５μ。

４６φＸ１５０ｍｍ、移動相：０．０１Ｍ　　りん酸緩
衝液（ｐＨ６，５）／ＭｅＯＨ（９０／　１０）、流速
：　１．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０”Ｃ１検出：ＵＶ
２９０ｎｒｒ＋、保持時間：　２．７３　ｍｉｎ実施例
２ ０リジン−４−イルチオ　−６−Ｒ−１−ヒ　゛ロキシ
ェチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ード 実施例１−１）と同様にアリル（５Ｒ，６Ｓ）−２−［
（２Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシラード（０，７７１７
，１，４ｍｍｏｌ）を用い、スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化
反応を行った後、’Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル
メチレン（トリフェニル）ホスホラン（０、７５ｇ　、
　２　、２　ｍｍｏｌ　）を反応させて、アリル　（５
Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−２−［（Ｅ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３〜カルボキシラ
ード＜１７０ｍｇ、　収率　２０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．４８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　６Ｈｚ）、１．８４（ＩＨ，ｍ）、２．６４（ＩＨ
，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）。

３．０６（３Ｈ，ｓ）、３．１−３．６（５Ｈ，ｍ）、
４．２（２Ｈ，ｍ）、　　４．５−４．８（７Ｈ，ｍ）
、　　５．１〜５．５（７Ｈ，ｍ）、５．９（３Ｈ，ｍ
＞、６．３５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．７（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ
）前記反応で得られた化合物（１７０ｒｒ＋ｇ、　０．
２８ｍｍｏ／）より、実施例１−２）と同様の反応を行
い、標記化合物（３２ｍ（７，収率：２６％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＩ））δ　：　　１．４４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、　　１．９５　　（ＩＨ。

ｍ）、　２．９（ＩＨ，ｍ）、　３．２（３Ｈ，ｓ）、
　３．３５（３Ｈ，ｓ）、　３．３−３．７　（５Ｈ，
ｍ）、　４．０〜４．２（２Ｈ，ｍ）、　４．４５　（
２Ｈ，ｍ）、　６．８（ＩＨｌｄ。

Ｊ１５Ｈｚ）、　６．９（ＩＨ，ｄｃｌ、Ｊ＝５．１５
Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ”）ｃｍ−’　：　１７６Ｓ．　１
６００．　１４００ＨＰＬＣ。

カラム：　ＹＭＣ”−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５７ｚ
。

４．６φＸ１５０ｍｍ、　　移動相：　０．０１Ｍ　り
ん酸緩衝液（ｐＨ６，５）／ＭｅＯＨ（８０／２０）、
流速：　１．Ｏｍｌ／ｍｉｎ、　　温度：４０°Ｃ１検
出：Ｕｖ２９０ｒ＋ｍ、保持時間：　３．３２　ｍｉｎ
実施例３ １立ユわ二重り差 実施例１−１）と同様にして、アリル　（Ｊ　Ｒ，５Ｓ
、６Ｓ　）　−２−［（２５，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ルオキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシラード（４１０ｍｇ　、　０　、
７４　ｍｍｏｌ　）を用い、スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化
反応を行った後、アミノカルボニルメチレン（トリフェ
ニル）ホスホラン＜３５７ｍｇ、　’１．１ｍｍｏ！”
）を反応させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００，４０ｍ１　；酢
酸エチルで溶出］にて分離精製して、アリル（１Ｒ、５
Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）
ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−１−メチ
ル−１−力ルバペン−２−エム−３−カルボキシラード
（１４０ｍｇ、収率・３２％）およびアリル（１Ｒ、５
Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−２−［（Ｚ）−２−（アミノカルボニル）
ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラード
（５０ｍｑ、収率：１１％）を得た。

（Ｅ）−異性体。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δ：　１．２６（３Ｈ，ｄｊ
＝７Ｈｚ）、　１．４８（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８（ＩＨｌｍ）、　２．６Ｓ
（ＩＨ，ｍ）。

３．３５（３Ｈ，ｍ）、　３．６６（１８９ｍ）、　４
．０〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、　４．５−４．９（７Ｈ
，ｍ）、　５．１５（ＩＨ。

ｍ）、　５．２５〜５．５（７Ｈ，ｍ）、　５．６Ｓ（
ＩＨ，ｂｒｓ）、　５．９５（４Ｈ，ｍ）、　６．７６
（ＩＴ（、ｄｄ、Ｊ＝６゜１５Ｈｚ） （Ｚ）−異性体； Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ　１．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．４８（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８（１８９ｍ）、　２．８（
ＩＨ，ｍ）。

３．４　（３Ｈ，ｍ）、３．６６（ＩＩ、ｍ）、　３．
９〜４．３（３Ｈ，ｍ）、　４．６〜４．９　（６Ｈ，
ｍ）、　５．１〜５．５（９Ｈ，ｍ）、５．７（ＩＨ，
ｂｒｓ）、６．０（５Ｈ１ｍ）２）−八 前記反応で得られた（Ｅ）−異性体（１４０ｍｇ、　０
．２４ｍｍｏｌ　）を用いて実施例１−２）と同様の反
応を行った後、逆相カラムクロマトグラフィ［ＹＭＣ−
ＧＥＬ＠０ＤＳ−ＡＱ　１２０−５５０．５０ｍ１　；
　１０〜ｊ５％ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで溶出］で精製、凍結
乾燥して標記化合物の（Ｅ）−異性体（４１，３ｍｑ、
収率、４１％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、０）δ：　１．４３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝
　７Ｈｚ）、　１．５０（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８４（ＩＨ，ｍ）、　２．９
　（ＩＨ。

ｍ）、　３．３８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．１２Ｈｚ）
、　３．６Ｓ（３Ｈ，ｍ）、　４．１　（ＩＨ，ｍ）、
　４．２５　（ＩＨ，ｍ）。

４．４５（２Ｈ，ｍ）、　６．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
５Ｈｚ）。

７．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−１：　１７５０．１６８０．１５９０．１
３’ｊＯＨＰＬＣ。

カラム：　ＹＭＣ”−Ｐａｃｋ　　０ＤＳ−Ａ、　５Ｌ
４．６φＸ１５０ｒｙ＋ｍ、移動相：０．ＯＩＭ　りん
酸緩衝液（ｐＨ６，５）／ＭｅＯＨ（９５１５）、流速
：　２　、　Ｑ　ｍｌ　／ｍｉｎ、温度：４０°Ｃ１検
出：Ｕｖ２９０ｎｒｎ、保持時間：１６．４ｍ１ｎ２）
−Ｂ 前記反応で得られた化合物（Ｚ）−異性体（５０ｍｇ。

０．０８５ｍｒｙ＋ｏｌ）を用いて、実施例１−２）と
同様に反応を行った後、逆相カラムクロマトグラフィ［
ＬＣ−５ＯＲ１３”５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ、　１４ｍ１；　
１５％ＭｅＯＨ−Ｈ，Ｏで溶出］で精製し、濃縮溶液を
凍結乾燥して標記化合物の（Ｚ）−異性体（９、０ｍｇ
　、収率：２５％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄρ）δ：　１．４８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、　１．５２（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９（ＩＨ，ｍ）、　３．０（
ＩＨ，ｍ）。

３．４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．１２Ｈｚ）、　３．７
（３Ｈ，ｍ）。

４．２（ＩＨ，ｍ）、　４．５（３Ｈ，ｍ）、　５．１
　（ＩＨ，ｍ）。

６．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、　６．４９
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７．１２．５Ｈｚ） −ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７５０．１６８０．
１６０’０．１３９０ＨＰ１．Ｃ； カラム：　ＹＭＣ”−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５μ’
。

４．６φＸ１５０ｍｍ、移動相：０．０１Ｍ　　りん酸
緩衝液（ｐＨ６，５）／ＭｅＯＨ（９５１５）、流速：
　２．０ｍ１７ｍ１ｎ、　　温度：４０℃、検出；Ｕｖ
２９０ｎｍ、　　保持時間：Ｌ８．９ｍ１ｎ実施例４ 土乞乏二上 実施例１−１）と同様にして、アリル（１Ｒ、５５，６
ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン−４−イルチオ
］−６−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシ
エチル］−１−メチル−１−力ルバペン−２−エム−３
−カルボキシラード（３２０ｍｇ　、　０　、５８　ｍ
ｍｏｌ　）を用いスワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化反応を行っ
た後、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルポニルメチレフ（ト
リフェニル）ホスホラン（３０３ｍ（７，０，８７ｍｍ
ｏｌ　）を反応させ、アリル（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２
−［（２Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−
２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−アリルオキシカル
ボニルオキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラード（２４０ｍ（７，収率
：６７％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２６　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４８　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９（ＩＨ，ｍ）、２．７（ＩＨ
，ｍ）。

３．０（３Ｈ，ｓ）、　３．０６（３Ｈ，ｓ）、　３．
４（３Ｈ，ｍ）。

３．６Ｓ（ＩＨ，ｍ）、　４．０〜４．２５（２Ｈ１ｍ
）、　４．６〜４．９（７Ｈ，ｍ）、　５．１〜５．５
（７Ｈ，ｍ）’、　６．０（３Ｈ，ｍ）、　６．４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　６．７（ＩＨ。

ｂｒｄｊ＝１５Ｈｚ） 前記反応で得られた化合物（２４０ｍｇ　、　０　、３
９ｍｍｏｌ　）を用いて実施例１−２）と同様の反応を
行った後、逆相カラムクロマトグラフィ［ＹＭＣ−ＧＥ
Ｌ＠０ＤＳ−ＡＱＩ２０−５５０．５０ｍ／　；　１５
％Ｍ　ｅ　ＯＨＨ２０で溶出］で精製し、濃縮溶液を凍
結乾燥して標記化合物（５８，６ｍｇ、収率：３４％）
を得た。

ＮＭＲ（Ｄρ）δ：　１．４３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、　１．５０（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．７５（ＩＨ，ｍ）、　２．８
５（ＩＨ。

ｍ）、　３．２１（３Ｈ，ｓ）、　３．２６（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝４゜１２Ｈｚ）、　３．３６　（３Ｈ，ｓ）、
　３．６　（３Ｈ，ｍ）。

４．１（２Ｈ，ｍ）、　４．４５（２Ｈ，ｍ）、　６．
８０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝＝１６Ｈｚ）、　６．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
６．１６Ｈｚ）ＩＲＣＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７５０
．１６６０．１６００．１４００ＨＰＬＣ； カラム：　ＭＭＣ”−Ｐａｃｋ　　０ＤＳ−Ａ、　５μ
。

４．６φＸ１５０ｍｍ、移動相：０．０１Ｍ　　りん酸
緩衝液（ｐＨ６，５）／ＭｅＯＨ（７０／３０）、流速
：　１．Ｏｍｌ／ｍｉｎ、温度４０℃、検出　ＵＶ２９
０ｎｍ、保持時間：　２．８６　ｍｉｎ 実施例５ ５Ｒ６Ｓ　−２−２Ｓ　４Ｓ　−２−２−Ｅ　−２−ア
ミノカルボニル　−２−メチルビニル　ピロリジン−４
−ルチオ　−！−ヒドロ　ジエチル　−１−窒素気流中
、（Ｅ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−４−（／Ｊ−メトキシベンジルチオ）ピロリ
ジン−２−イル］−２−メチルアクリルアミド［参考例
２−４）の化合物；　４４５ｍｇ、　１．２７ｍｍｏｌ
’Ｊのトリフルオロ酢酸（２，０ｍ１）溶液に水冷下、
アニソール（０，１２５ｍ／）およびトリフルオロメタ
ンスルホン酸（０、５ｍｌ）を加えた。水冷下で４５分
間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸
エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層をＩＭ　りん酸
緩衝液（ｐＨ５，７）で３回、飽和食塩水で１回洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去
することにより、（Ｅ）　−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ
−アリルオキシカルボニル−４−メルカプトピロリジン
−２−イル］−２−メチルアクリルアミドの残渣を得、
精製することなく、次の反応に用いた。

アリル（５Ｒ，６Ｓ）−２−ジフェノキシポスボリルオ
キシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラード（３００ｍ
ｇ、　０．６２ｍｍｏｌ　）のアセトニトリル（ＩＯＦ
ＦＩ／）溶液に窒素気流中、水冷下、Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０，１１３ｍ１　、０　、６Ｓ　
ｍｍｏｌ　）および前記反応で得られた粗製の（Ｅ）　
−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル
−４−メルカプトピロリジン−２−イル］−２−メチル
アクリルアミドのアセトニトリル（５ｍｌ　）溶液を滴
下し、同温度で５．５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エ
チル５０ｍ／で抽出し、有機層を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶液
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー　［Ｗａｋｏｇｅｌ”　Ｃ−３００；５％メタノール
−クロロホルムで溶出］に付し、アリル（５Ｒ１６Ｓ）
　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−７リルオキシ力ルボニ
ルー２−　［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）−２−
メチルビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー１−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシラード（１５１ｂｒ＋ｑ、収率　
５０．６％）を得た。

ＩＲＣＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７８０．１７００．１
６４０．　＋４１０゜１３３０、１１３Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ：　１．３０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．９３（３Ｈ，ｂｒｓ）、　５．１
６〜５．５４　（４Ｈ，ｍ）、　５．９４（２Ｈ，ｍ）
、　６．１４〜６．４８　（３Ｈ，ｍ）前記反応で得ら
た化合物（１５８ｍｇ、　０．３１ｍｍｏりの塩化メチ
レン（３、２ｍｌ　）溶液に窒素気流中、水冷下、水（
２８ｔ１１）およびビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＴ）クロリド（５ｍｇ、　０．００７１ｍ
ｍｏｌ）を加え、次いで水素化トリブチルすず（０，３
７ｍ１゜１　、３８　ｍｍｏｌ　）を滴下し、この溶液
を同温度で５分間、室温で１５分間撹拌した。反応混合
物に水（１０ｍｌ’）を加え、この混合物を分液した。

有機層を水（ｌｏｍｌ）で抽出し、水層をあわせ、酢酸
エチル（１５ｍ／）で洗浄した。不溶物を濾去した後、
濾液、を約１０ｍ／まで濃縮した。濃縮残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィー［ＬＣ−５ＯＲＢ＠５Ｐ−Ｂ−Ｏ
ＤＳ；　１５％メタノール水溶液で溶出］に付した。目
的物を含む画分を減圧下に濃縮、凍結乾燥して標記化合
物（４７ｍｇ、収率：　３９．４％）を得た。

ｒＲ（ＫＥｒ）ｃｍ−’　：　１７６０．１６８０．１
６Ｓ０．１６００゜３９Ｏ ＮＭＲＣＤρ）δ：　１．４２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、　２．１２（３Ｈ，ｂｒｓ）、　２．５３　（２Ｈ
，ｍ）、　６．４９’（ＩＨ。

ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ） ＨＰＬＣ； カラム：ＹＭＣ”−Ｐａｃｋ　　０ＤＳ−Ａ、５Ｌ４．
６φＸ１５０ｒｒ＋ｍ、移動相：０．ＯＩＭ　　りん酸
緩衝液（ｐＨ６，５）／ＭｅＯＨ（８０／２０）、流速
　１．５ｍ１７ｍ１ｎ、温度：４０°Ｃ１検出：Ｕｖ２
９０ｎｍ、保持時間：　１．９８ｍ１ｎ実施例６ メチル−ニーカルバペン−２−エム−３−カルボンｌ） アリル（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホ
リルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シラード（３００ｍｇ　、　０　、６０　ｍｍｏｌ　）
のアセトニトリル（ｌｏｍｌ）溶液に窒素気流中、水冷
下、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，１１ｍ
ｌ、　０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−［（２５
，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカプ
トピロリジン−２−イル］−２−メチルアクリルアミド
［実施例５−１）に従って（Ｅ）　−３−［（２Ｓ、４
Ｓ）　−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−（ｐ−メト
キシベンジルチオ）ピロリジン−２−イル］−２−メチ
ルアクリルアミド（参考例２−４）の化合物；　４４５
ｍｇ、　１．２７ｍｍｏｌ　）より調製］のアセトニト
リル（５ｍｌ　）溶液を滴下し、この溶液を５．５時間
撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍｌ　）を加え
、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムク０７トグラフイ　　［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ
−３００；　　４％メタノール−クロロホルムで溶出］
に付し、アリル　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ
、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）
　−２−（アミノカルボニル）−２−メチルビニル］ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）　−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−力ルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシラード（１５４ｍ（７，収率：　４
９．３％）を得た。

ｒＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　１７７０．　１７００．　
１６４０．　１４１０゜１４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）δ：　１．２６　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
　１．９６　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．１５〜５．５
４　（４Ｈ，ｍ）、　５．７５〜６．０８　（４Ｈ，ｍ
）。

６．２４　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）前記反応
で得られた化合物（１５４ｍｇ、　０．３０ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（３、２ｍｌ　）溶液に窒素気流中、水
冷下、水（２７１１りおよびビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ｎ）クロリド（５ｍ（７，０，００
７１ｍｍ０／）を加え、次いで水素化トリブチルすず（
０、３５ｍｌ　。

１　、３０　ｍｍｏ！　）を滴下する。この溶液を同温
度で５分間、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に水
（１０ｒｒＬｌ）を加え、この混合物を分液した。有機
層を水（１０ｍｌ　）で抽出し、水層をあわせ、酢酸エ
チル（１５ｍｌ）で洗浄した。不溶物を濾去した後、濾
液を約１０ｍ１まで濃縮した。濃縮残渣を逆相クロマト
グラフィー［ＬＣ−５ＯＲＢ＠５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ；　　
１５％メタノール水溶液で溶出］に付した。目的物を含
む画分を減圧下に濃縮、凍結乾燥して標記化合物（５４
ｍｇ、収率：４６％）を得た。

ＩＲＣＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７６０．１６８０．　
＋６Ｓ０．１６００゜３９Ｏ ＮＭＲ（Ｄρ）δ：　　１．３８　（３Ｈ，ｄｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．４５（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ＞、　２．１３
　（３Ｈ，ｂｒｓ）、　２．５４（２Ｈ，ｍ）、６．５
２　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ＨＰＬＣ（条件は実
施例５に同じ） 保持時間：　３．２２ｍｒｎ 実施例７ 窒素気流中、（Ｚ）　−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−４−トリチルチオピロリジン−
２−イルコアクリルアミド（１，０２ｇ、　２．０６ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（Ｉｍ／）溶液にトリフルオロ
酢酸（１ｍ／）を加え、水冷下、トリエチルソラン（０
，３３ｍ／、　２．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液
を同温度で３０分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した
後、残渣に塩化メチレン（５ｍｌ　）を加え、再び減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ　）で抽出し
た。有機層をＩＭりん酸緩衝液（ｐＨ５，７）で２度、
飽和食塩水で１度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した
後、減圧下に溶媒を留去することにより、（Ｚ）　−３
−［（２５゜４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４
−メルカプトピロリジン−２−イルコアクリルアミドの
残渣を得、精製することなく次の反応に用いた。

アリル（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホ
リルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルコー
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シラード（６Ｓ０ｍｇ　、　１　、３　ｍｍｏ！　）の
アセトニトリル（２０ｍｌ　）溶液に、０℃でＮ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０，２３ｍ１　、１　、
３　ｍｍｏ！　）、次いで前記反応で得られた（Ｚ）−
３−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
４−メルカプトピロリジン−２−イルコアクリルアミド
を含む残渣のアセトニトリル溶液（ｌｏｒｒ＋／）を滴
下し、同温度で６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル
（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー　［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００：５％メタノール
−クロロホルムで溶出］に付し、アリル（ＩＲ。

５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−２−［（Ｚ）−２−（アミノカルボニル
）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］、−６−［（Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルホキシラー）　（２３６ｒｒ
＋ｇ、収率：　３５．９％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　１７７０．　１６８０．　
１４１ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２６　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ　＝８Ｈｚ＞、　１．３３（３Ｈ，ｄｊ＝８Ｈ
ｚ）、　５．１２〜５．５３　（４Ｈ，ｍ）。

５　、７４〜６　、２４　（４Ｈ、ｍ　）前記反応で得
られた化合物（２３６ｍｇ　、　０　、４７　ｍｍｏｌ
　）の塩化メチレン（５ｍＡ’）溶液に窒素気流中、水
冷下、水（４２＃Ｌ　ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ｆｆ）クロリド（７，５ｍｇ、　０．０１
１ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルすず（０、５５ｍ
ｌ　、　２　、０４　ｍｍｏｌ　）を加え、この溶液を
同温度で５分間、次いで室温で１５分間撹拌した。反応
溶液に水（１０ｍ／）を加え、塩化メチレンを減圧下で
留去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した後
、不溶物を濾去し、その濾液を減圧下で濃縮した。濃縮
残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［ＬＣ−５ＯＲＢ
’　５Ｐ−Ｂ−ＯＤ５゜１４ｒｒ＋ｌ；１０％メタノー
ル水溶液で溶出］に付し、目的物を含む両分を濃縮、凍
結乾燥することにより標記化合物（８７ｍｇ　、収率：
４８％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＩ））　　δ　・　　１．３８　　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　　１．４５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝
　６Ｈｚ）、　２．０３　（ＩＨ，ｍ）、　３．０６（
ＩＨ，ｍ）、３．４４〜３．５８　（３Ｈ，ｍ）、３．
９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　１２．６Ｈｚ）、４．２４　
（ｌ）１．ｍ）。

４．４１　　（２Ｈ，ｍ）、　　５．３６　　（ＩＨ，
ｑｊ　　＝８Ｈｚ１６．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１２
Ｈｚ）、６．５０　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝　１２．６Ｈｚ） ＨＰＬＣ（条件は実施例５に同じ） 保持時間・２．６７ｍ１ｎ 実施例８ ルバペンー２−エムー３−カルボン ｌ） アリル　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラード（２７，０Ｏｃｔ　、　５４　、０６　ｍｍ
ｏｌ　）および（Ｅ）　−３−［（２Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカプト
ピロリジン−２−イルコアクリルアミド（１６，６３ｇ
。

６４　、８８　ｍｍｏｌ　）をアセトニトリル（４０５
ｍｌ　）に溶解し、−３０℃でＮ、Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（９４２ｍｌ　、　５４　、０６　ｍｍｏ
ｌ　）を１５分間がけて滴下した。同温度で４時間、更
に５℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４０
０ｍ／）および水（４００ｍｌ　）を加え分液し、更に
水層より酢酸エチル（２００ｍｌ　）で抽出した。有機
層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水（３００ｍ／）
、飽和食塩水（３００ｒｒ＋／）で順次洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。残渣をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［Ｗａｋｏ
ｇｅｌ＠Ｃ−３００；　４００ｍ１゜酢酸エチル−アセ
トン（７：　３）で溶出コにて精製し、フオーム状のア
リル　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−
２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］　−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
］−メチル−】−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シラード（２２，６ｈ。

収率：８２８％）を得た。

ＮＭＲＣＣＤＣ１，）　　δ：　　１．２５　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ）、　　１．３４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．８４　（ｌＨ，ｍ）、２．６８（ＩＨ，ｍ
）、　３．２〜３．４　（３Ｈ，ｍ）、　３．６８　（
ＩＨ。

ｍ）、　３．９〜４．３　（３Ｈ，ｍ）、　４．５〜４
．９　（５Ｈ。

ｍ）、　５．１〜５．５　（４Ｈ，ｍ）、　５．７〜６
．１　（５Ｈ。

ｍ）、６．７４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）〜 前記反応で得られた化合物＜２２．６４ａ、４４．７８
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５０ｍ／）溶液に水冷下
、水（４，０３ｍ！　、　２２４　ｍｍｏｌ　）、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリ
ド（６２９ｍ（Ｊ　、　０　、８９６　ｍｍｏｌ　）お
よび水素化トリブチルすず（３１，３２ｍ／、　１１６
．４ｍｍｏｌ）を加え同温度で５分間、更に室温で１５
分間撹拌した後、水（４００ｍ／、　１０（ｂｒ＋／　
ｘ　３）で抽出した。減圧下、有機溶媒を留去した後、
活性炭（１！７）を加え、３０分間撹拌した後、濾過し
た。濾液を６６９まで濃縮し、室温でエタノール（５４
０ｍＺ）を１時間３０分かけて滴下した。同温度で３０
分間撹拌した後、更に５°Ｃで１６時間撹拌した。析出
物を濾取し、９０％エタノール（２０ｍｌｘ　２）およ
びアセトン（６０ｍｊ’　）で順次洗浄した後、２時間
減圧乾燥して、標記化合物（１３，６９ｇ、収率：８０
．１％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７５０．１６９０．１
６Ｓ０．１６１０゜１４５０、１４００．１２９０．１
２７ＯＮＭＲ（Ｄρ）δ：　１．２０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　
１．９０　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝６．８．１４Ｈｚ）、
　２．８６　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝７．７゜１４Ｈｚ）
、　３．３〜３．５　（３Ｈ，ｍ）、　３．７６　（Ｉ
Ｈ。

ｄｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）、　４．０８　（ＩＨ，ｍ）
、−４，２−４，３（２Ｈ，ｍ）、　４．４４　（ＩＨ
，ｄｄｄ、Ｊ＝６．７゜７Ｈｚ）、　６．３４　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝　１５Ｈｚ）、　６．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
　＝　７．１５Ｈｚ）実施例９ ルバペンー２−エムー３−カルホン 実施例８−１）と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）　
−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラード（３５９ｍｇ　、　０　、７４　
ｍｍｏｌ　）、（Ｅ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−４−メルカプトピロリジン−２
−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（２００ｍｇ　、
　０　、７４　ｍｍｏｌ　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０，１２９ｍ１．０．”１４ｍｍｏ
ｌ）を用いて反応を行い、フオーム状のアリル（５Ｒ，
６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−２−［（Ｅ）　−２−（Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラード（２９６
ｒｒ＋ｇ、収率：　７９．２％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｈ　）δ：　　１．３４　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．８４（ＩＨ，ｍ）、　２．
６４　（ＩＨ，ｍ）、　２．８８　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　３．０〜３．４　（４Ｈ，ｍ）、
　３．６２（ＩＨ，ｍ）、　４．０−４．３　（３Ｈ，
ｍ）、　４．５−４．９（５Ｈ，ｍ）、　５．１−５．
５　（４Ｈ，ｍ）、　５．７−６．１（４Ｈ，ｍ）、　
６．７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　７．１５Ｈｚ）実施例
８−２）と同様にして、前記反応で得られた化合物（２
９６ｍａ、　０．５８５ｍｍｏ／）、水（５３ｄ、　２
．９３ｍｍｏｌ　）　、ビス（トリフェニルホスフィン
）ノ々ラジウム（旧クロリド（８，２ｒｙ＋ｇ、　Ｏ，
Ｏ１２ｍｒｒ＋ｏＡ’）および水素化トリブチルすず（
０，４０９ｙｒ＋／、　１．５２ｙｙ＋ｙｎδｌ）を用
いて反応を行い、粉末状の標記化合物（１６０ｍ（７゜
収率ニア１．７％）を得た。

ＩＲ（Ｋ＆）ｃｍ−’　：　１７７０．１６８０．１６
３０．１５５０゜１４４０、１４００．１２９０．１２
８０．１２３ＯＮＭＲ（Ｄρ）δ：　１．２７　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．９４（ＩＨ，ｍ）、　２．
７〜２．９　（ＩＨ，ｍ）、　２．８２　（３Ｈ。

ｓ）、３．２０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８Ｈｚ）、　３．
４６　（２Ｈ。

ｍ）、　３．８３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ）
、　４．０８（ＩＨ，ｍ）、４．２　（２Ｈ，ｍ）、４
．４　（ＩＨ，ｍ）、６．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　
１５Ｈｚ）、６．７５　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝　８．１５Ｈｚ） 実施例１０ チオ　−１−力ルバペン−２−エム−３−カルボンｌ） 実施例８−１）と同様にして、アリル　（１Ｒ、５Ｓ、
６Ｓ）　−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［
（Ｒ）−１ヒドロキシエチル］、−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−ニムー３−カルボキシラード（７７６ｍ
ｇ　、　１　、５５　ｍｍｏｌ　）、（Ｅ）　−ａ−［
（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メ
ルカプトピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチルアクリル
アミド（４２０ｍｇ　、　１　、５５　ｍｍｏｌ　）お
よびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，２７ｍ
／、１．５５ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、フオーム
状のアリル（ＩＲ。

５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−２−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルアミノ
カルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラード（２５６ｍｑ　。

収率　３１．７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　
１．８４　（ＩＨ，ｍ）、　２．６４（ＩＨ，ｍ）、　
２．８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　４Ｈｚ）、　３．２−
３．４　（３Ｈ，ｍ）、　３．６９　（ＩＨ，ｍ）、　
３．９〜４．３（３Ｈ，ｍ）、　４．５〜４．９　（５
Ｈ，ｍ）、　５１〜５．５（４Ｈ，ｍ）、　５．７〜６
．＋　（４Ｈ，ｍ）、　６．７２　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　＝　７４５Ｈｚ） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化合
物（２５６ｍｇ　、　０　、４９　ｍｍｏｌ　）、水（
４５ｄ、　２．４６ｍｍｏｌ　）、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７ｍｇ、　
０．ＯＩｍｍｏｌ）および水素化トリブチルすず（０，
３４５ｍ／、　１．２８ｒｙ＋ｍｏｉ’）を用いて反応
を行い、粉末状の標記化合物（８３ｍｑ、収率４２．６
％）を得た。

ＩＲＣＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７６０．　１６８０．
　１６３０．　１５８０゜１４５０．１３９０，１２８
０．１２６ＯＮＭＲ（Ｄθ）δ：　　１．２２　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　１．９０　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝７．９．１６
Ｈｚ）、　２．７５〜２．９　（ＩＨ，ｍ）、　２．８
２（３Ｈ，ｓ）、　３．３〜３．５　（３Ｈ，ｍ）、　
３．７６　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　＝　７．１２Ｈｚ）、　　４．０４　　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　　４．２２（２Ｈ，ｍ）、　４．４０　（
ＩＨ，ｂｒｑ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

６．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１５Ｈｚ）、　６．７７
　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝　７．１５Ｈｚ） 実施例１１ カルバペン−２−エム−３−カルボン 実施例８−１）と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）　
−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−（（Ｒ）−
１ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラード（３７８ｍＱ　、　０　、７７９　
ｍｍｏｌ　）、（２Ｓ、４Ｓ）　−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−４−メルカプト−２−［（Ｅ）　−（２−オ
キソピロリジン−３−イリデン）メチル］ピロリジン（
２２０ｍｇ　、　０　、７７９　ｍｍｏｌ　）およびＮ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，１３６ｍ／、
　０．７７９’ｍｍｏりを用いて反応を行い、フオーム
状のアリル（５Ｒ１６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−（２−オ
キソピロリジン−３−イリデン）メチル］ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラード（２７６ｍｇ、収率　６８５％）を得た。

ＮｖｒＲ（ＣＤＣ１，）　　δ：　１．３５　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８（ＩＨ，ｍ）、　　２．５
〜２．９　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．０〜３．６（８Ｈ
，ｍ）、　　４．１〜４．３　（３Ｈ，ｍ）、　　４．
４〜４．９（５Ｈ，ｍ）、　　５．２〜５．５　（４Ｈ
，ｍ）、　　５．８〜６．２（３Ｈ，ｍ）、６．３５　
（ＩＨ，ｍ）実施例８−２）と同様にして、前記反応で
得られた化合物（２７６ｍａ　、　０　、５３３　ｍｍ
ｏｌ　）、水（４８ｍ、　２．７ｍｍｏ！　）　、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリ
ド（７，５ｍ（７，０，ＯＩｍｍｏｌ）および水素化ト
リブチルすず（０，３７２ｒｙ＋／、　１．３９ｍｍｏ
／）を用いて反応を行い、粉末状の標記化合物（＋　４
７　ｍｃｔ　。

収率：　７０．０％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７５０．１６８０．　
１６１０．１５８０゜３９Ｏ ＮＭＲ（Ｄρ−ＣＤ３０Ｄ＞δ・１．２３　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ　＝　６Ｈｚ）。

１．９　（ＩＨ，ｍ）、　２．７−２．９　（３Ｈ，ｍ
）、　３．１６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．３７
　（２Ｈ，ｍ）、　３．４８（２Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ　＝
　６Ｈｚ）、　３．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝８．１
２Ｈｚ）、４．０２　（ＩＨ，ｍ）、４．１８　　（２
Ｈ。

ｍ）、　　４．４４　　（’ＩＨ，ｂｒｑ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　　６．３２（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　８．２Ｈｚ） 実施例１２ イルチオ　−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
ｌ） 実施例８−１）と同様にして、アリル　（１Ｒ、５Ｓ、
６Ｓ）　−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラードＣ５，３４
ｃｔ、　１０．６９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−
アリルオキシカルボニル−４−メルカプト−２−［（Ｅ
）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチル］
ピロリジン（３，０２ｑ、　Ｉｏ、６９ｍｒｙ＋ｏｌ）
およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１，８６
ｍ１゜１０　、６９　ｍｍｏｌ　）を用いて反応を行い
、フオーム状のアリル　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［
（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［
（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキンラード（３，４８
（７，収率：６１２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞δ：　　１．２７　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　　１．８　（ＩＨ，ｍ）、　２．５〜２．９　（２Ｈ
，ｍ）、　３．２〜３．５　（６Ｈ，ｍ）、　３．６Ｓ
（ＩＨ，ｍ）、　４．０〜４．３　（３Ｈ，ｍ）、　４
．５−４．９（５Ｈ，ｍ）、　５．２〜５．５　（４Ｈ
，ｍ）、　５．８〜６．２（３Ｈ，ｍ）、６．３５　（
ＩＨ，ｂｒｓ）実施例８−２）と同様にして、前記反応
で得られた化合物（３、４８！７　、６　、５５　ｍｍ
ｏｌ　）、水（０、５８９ｍｌ　。

３２　、７ｍｍｏ！　）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９２ｍｇ　、　０　
、１３　ｍｍｏｌ　）および水素化トリブチルすず（５
，２８ｍ１．１９．６ｍｒｒ＋ｏｒ）を用いて反応を行
い、粉末状の標記化合物（１，９５ｑ、収率：　７３．
３％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７６０．　１６８０．
　１６２０．１５８０゜１４５０、　１３９０．１３１
０．　１２８ＯＮＭＲ（Ｄρ）δ：　１．２４　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　１．９２　（ＩＨ９ｍ）、　２．８〜３．０　
（３Ｈ，ｍ）、　３．３〜３．６　（５Ｈ，ｍ）、　３
．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ）、　４．１２
　（ＩＨ，ｍ）。

４．２８　（２Ｈ，ｍ）、　４．５２　（ＩＨ，ｂｒ　
ｑ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）。

６．４２　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　８．２Ｈｚ）実施例
１３ イルチオ　−１−力ルバペン−２−エム−３−カルボン
ｌ） 実施例８−１）と同様にして、アリル　（１Ｒ、５Ｓ、
６Ｓ）　−２−ジフェノキシホスホリルオキソ−６−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラード（９９０ｍ
ｇ　、　１　、９８　ｍｍｏｌ　）、（２Ｓ、４Ｓ）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカプト−２−［
（Ｚ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチ
ル］ピロリジン（５６０ｍｇ　、　１　、９８　ｍｍｏ
ｌ　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
，３４５ｍｒ。

１　、９８　ｍｍｏｌ　）を用いて反応を行い、フオー
ム状のアリル　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｚ）−
（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラード（４４３ｍｇ、収率
：　４２．０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　　１．２８　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
　１．８　（ＩＨ，ｍ）、　２．７〜２．９　（２Ｈ，
ｍ）、　３．３〜３．５　（６Ｈ，ｍ）、　３．６６（
ＩＨ，ｍ）、　４．０〜４．３　（３Ｈ，ｍ）、　４．
５〜４．９（４Ｈ，ｍ）、　５．１〜５．５　（４Ｈ，
ｍ）、　５．７〜６．１（５Ｈ、ｍ　） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化合
物（４４０ｍｇ、　０．８２８ｒｒ＋ｒｙ＋ｏｌ）、水
（７５Ｉｉｌ、　４．］４ｍｍｏｌ　）　、ビス（トリ
フェニルホスフィン）！々ラジウム（ＩＩ）クロリド（
１２ｍ（７，Ｏ，Ｏ１７ｍｍｏｌ）および水素化トリブ
チルすず（０，６６８ｒｒ＋１．２．４８ｍｍｏｌ）を
用いて反応を行った後、逆相カラムクロマトグラフィ　
　［ＹＭＣ−ＧＥＬ＠　０ＤＳ−ＡＱ　　　１２０−３
５０．　５０ｍ／；メタノール−水（］：４）で溶出］
にて精製した後凍結乾燥して、標記化合物（１６Ｓｙｒ
＋ｇ、収率：　４８．９％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　１７５０，１６９０，
１６７０，１６００゜１４５０、　１４００．１２９Ｏ ＮＭＲ（Ｄρ）δ　　１．２＋　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ）、　１．
８４　（ＩＴ−Ｌｍ）、　２．７−２．９　（３Ｈ，ｍ
）、　３．３−３．５　（５Ｈ，ｍ）、　３．７４（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ）、　４．０６　（ＩＮ、
ｍ）。

４．１−４．３　（２Ｈ，ｍ）、　５．４２　（ＩＨ，
ｂｒｑ、Ｊ　＝８Ｈｚ）、６．０９　（ＩＨ，ｂｒｄ、
Ｊ　＝　８Ｈｚ）実施例１４ 実施例８−■）と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）　
−２−ジフェノキシホスホリルオキソ−６−［（Ｒ’）
−１ヒドロキシエチル］−Ｉ−力ルバペン−２−エム−
３−カルボキシラード（４８５ｍｇ　、　ｌ　、　ＯＯ
ｍｍｏ！　）、（Ｅ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−４−メルカプトピロリジン−２
−イル］−Ｎ、Ｎ−ンメチルアクリルアミド（２８４ｍ
ｇ、　１．ＯＯｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ンイソブロビ
ルエチルアミン（０，１７４ｍ１．１．ＯＯｍｍｏｌ＞
　を用いて反応を行い、フオーム状のアリル　（５Ｒ，
６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−２−［（Ｅ）　−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルホキシラー）　
（３３０ｍ（７，収率：　６３．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．３５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．８６（ＩＨ，ｍ）、　２．６Ｓ　（
ＩＨ，ｍ）、　３．０　（３Ｈ，ｓ）。

３．０６　（３Ｈ，ｓ）、　３．１〜３．３　（４Ｈ，
ｍ）、　３．６（ＩＨ，ｍ）、　４．１〜４．３　（３
Ｆ（；ｍ）、　４．５〜４．９（５Ｈ，ｍ）、　５．２
〜５．５　（４Ｈ，ｍ）、　５．９６　（２Ｈ，ｍ）。

６．３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１６Ｈｚ）、　６．７　
（ＩＨ，ｍ）実施例８−２）と同様にして、前記反応で
得られた化合物（３３０ｍｇ、　０．６３５ｍｍｏｌり
、水（５７ｍ、　３．１８ｍｍｏｌ）、ヒス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９，０
ｍｇ、　０．０１３ｒｙ＋ｍｏ／）および水素化トリブ
チルすず（０，５＋２ｒｒ＋７．１．９１ｒｙ＋ｍｏＡ
’）を用いて反応を行い、粉末状の標記化合物Ｃ１４０
ｍｇ。

収率：　５５．７％）を得た。

ＩＲ（ＫＥｒ）ｃｍ−’　：　１７７０．１６７０．１
６１０．１４００゜２６Ｏ ＮＭＲ（Ｄρ）δ：　１．２９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　２．０（ＩＨ，ｍ）、　２．８６　（ＩＨ，ｍ
）、　３．０１　（３Ｈ。

ｓ）、　３．１４　（３Ｈ，ｓ）、　３．２３　（２Ｈ
，ｄ、Ｊ　＝　９Ｊ（ｚ）。

３．４５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝３．６Ｈｚ）、　３．
４７　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　＝　６．１２Ｈｚ）、　３．８５　（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ　＝　８゜１２Ｈｚ）、　４．１　（ＩＨ，ｍ
）、　４．２５　（２Ｈ，ｍ）。

４．４５　（ｌＨ，ｍ）、　６．７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
　＝　７．１６Ｈｚ）。

６．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１６Ｈｚ）実施例１５ １−メチル−１−力ルバペン−２−エム−３−カルボン
ｌ） 実施例８−１）と同様にして、アリル　（１Ｒ、５Ｓ、
６Ｓ）　−２−ジフェノキノホスホリルオキノ−６−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−力
ルバペン−２−エム−３−カルボキンラード（１，１７
（７，２，３４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）　−３−［（２Ｓ、
４Ｓ）−Ｎ−アリルオキン力ルホニル＝４−メルカプト
ピロリジン−２−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルア
ミド（７３０ｍｇ　、　２　、３４　ｍｍｏｌ　）およ
びＮ。

Ｎ−ンイソブロピルエチルアミン（０，４０６ｍ１．２
．３４ｍｍｏｌ　）を用いて反応を行い、フオーム状の
アリル（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）
−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−１−）ｆｈ−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキンラー）　（６７３ｍｇ　、収率
：５４１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞δ：　　１．２８　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　　１．８６　　（ＩＨ，ｍ）、　　２．６６（ＩＨ，
ｍ）、　３．０１　（３Ｈ，ｓ）、　３．０８　（３＋
−１，ｓ）。

３．２−３．４　（３Ｈ，ｍ）、　３．６６　（ＩＨ，
ｍ）、　４．１−４．３　（３Ｈ，ｍ）、　４．５〜４
．９　（５Ｈ，ｍ）、　６．２〜６．５　　（４Ｈ，ｍ
）、　　５．８−６．１　　（２Ｈ，ｍ）、　　６．３
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１５Ｈｚ）、６．７２　　（Ｉ
Ｈ，ｍ）実施例８−２）と同様にして、前記反応で得ら
れた化合物（６７３ｍｇ　、　１　、２６　ｍｍｏｌ　
）、水（０，１１３ｍ／。

６．３１ｍｍｏｆ）、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７，７ｍｇ、　０．０
２５ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルすず（１，０２
ｒｍ’、　３．７８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、粉
末状の標記化合物（３７３ｍｇ。

収率：　７２．２％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ＞ｃｍ−’　：　１７６０．１６７０．　
１６１０．１４００゜２６Ｏ ＮＭＲ（Ｚ）ρ）δ：　１．２６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　１．３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．
０　　（ＩＨ，ｍ）、　　３．９（ＩＨ，ｍ）、　３．
０　（３Ｈ，ｓ）、　３．１８　（３Ｈ，ｓ）。

３．３−３．５　（３Ｈ，ｍ）、　３．８　（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ）、　４．１　（ＩＨ，ｍ）、　
４．２６　（２Ｈ，ｍ）。

４．４７　（ＩＨ，ｍ）、　６．７２　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ　＝　６．１６Ｈｚ）。

６．８２　　（ＩＨ，ｃｌ、Ｊ　＝　１６Ｈｚ）実施例
１６ チオ　−１−力ルバペン−２−エム−３−カルボンｌ） 実施例８−１）と同様にして、アリル　（１Ｒ、５Ｓ、
６Ｓ）　−２−ジフェノキノホスホリルオキノー６−［
（Ｒ）−＋−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキノラード（１，０ｇ
、　２．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−アリルオキノ力ルボニル−２−［（Ｆ、）
−２−［４−（アリルオキノ力ルボニル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］ビニル］−４−メルカプトピロリジ
ン（８２０ｍｇ　、２　、０　ｍｍｏｌ　）およびＮ、
Ｎ−ノイソプロビルエチルアミン（０、３５ｍｌ　、２
　、０　ｍｍｏｌ　）を用いて反応を行い、フオーム状
のアリル　（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−
２−［４−（アリルオキシカルボニル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル］ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−１−メチルー１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラード（４４０ｍｇ、収率：３２．７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ：　　１．２６　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、　　１．９　（ＩＨ，ｍ）、　　２．６（ＩＨ，ｍ
）、３．２−３．７　（１２Ｈ，ｍ）、４．０〜４．３
　（３Ｈ，ｍ）、　４．５〜４．９　（７Ｈ，ｍ）、　
５．２〜５．５　（６Ｈ，ｍ）、　５．９　（３Ｈ，ｍ
）、　６．３５　（ＩＨｌｄ、Ｊ　＝　１５Ｈｚ）、　
６．７　（ＩＨ，ｍ）実施例８−２）と同様にして、前
記反応で得られた化合物（４４０ｍｇ、　０．６Ｓｍｍ
ｏ／）、水（８８Ｉｌｌ、　４．９ｍｍｏｌ　）　、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロ
リド（９、２ｍｇ　、　０　、０１３　ｍｍｏｌ　）お
よび水素化トリブチルすず（１，０５ｍ／、　３．９ｍ
ｍｏｌ）を用いて反応を行った後、逆相カラムクロマト
グラフィ［ＹＭＣ−ＧＥＬ＠０ＤＳ−ＡＱ　１２０−５
５０．５０ｍ１　；メタノール−水（１４）で溶出］に
て精製し、凍結乾燥して標記化合物（１４７ｍｇ、収率
・４９９％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７６０．　１６００．
　１４５０．　１３８０゜２７Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０）δ・　１．２　（３Ｈ，ｄｊ＝６Ｈｚ
）、　１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、　１．
６２　（ＩＨ，ｍ）、−２，６６（ｌＨ，ｍ）、　３．
１６　（４Ｈ，ｂｒｓ）、　３．３−３．５（３Ｈ９ｍ
）、　３．７〜４．０　（６Ｈ，ｍ）、４．０５　（Ｉ
Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．２〜３．３　（２Ｈ，ｍ）、
　６．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１５Ｈｚ）、　　６．
７９　（ｌＨ，ｄｄ、、１　＝６．１５Ｈｚ） 参考例１ ２Ｓ４Ｓ　−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒ゛ロ
キシメチルー４−メルカプ　ピロリジン参考例１−１） 水冷下、メタノール（１７０ｍｒ）にアセチルクロリド
（１９ｍｌ、　２７０ｍｍｏｌ）を滴下した溶液に、１
７−ヒドロキシプロリン（２５ｇ、　　１９０ｒｙ＋ｍ
ｏｆ）を加え、この溶液を７時間撹拌還流した。反応液
を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（３４０ｒｙ
＋ｆ）を加え、５０Ｃでさらに１時間撹拌した。析出し
た結晶を濾取し、ジエチルエーテル−メタノール（２１
）の混液（５０ｍｌ）で洗浄した後、窒素気流下、４時
間乾燥して標記化合物（３０，６４（７，収率、８９％
）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　２．１４　（２
Ｈ，ｍ）、　３．１　（ＩＩ−Ｃｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）、　３．４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．１２
Ｈｚ）。

３．８２（３Ｈ，ｓ）、　４．４８（２Ｈ，ｍ）、　５
．６６（ＩＨ。

ｂｒｓ）、９．９（２Ｈ，ｂｒｓ） 参考例１−２） Ｌ−ヒドロキシプロリン　メチルエステル　塩酸塩［参
考例１−１）の化合物；　２４．３７ｇ、　１３４ｍｍ
ｏｌＥと塩化メチレン（２４０ｍ／）の懸濁液にトリエ
チルアミン（４１，２ｍ／、　２９５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１０分間撹拌した後、−５℃に冷却し、アリル
クロロホルマー）（１４，９ｍ／、　１４０ｍｍｏ／）
の塩化メチレン（３０ｒｒ＋１）溶液を滴下した。反応
液を同温度で１時間撹拌した。

反応液を水で２回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、溶媒を留去して、油状の標記化合物（３
０，８ｇ、収率：１００％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　２．＋　（ＩＨ，ｍ）、　
２．３５　（ＩＨ，ｍ）。

３．６Ｓ（２Ｈ，ｍ）、　３．７４（１，５Ｈ，ｍ）、
　３．７７（１，５Ｈ，ｓ）、　４．５５（４Ｈ，ｍ）
、　５．３（２Ｈ，ｍ）。

５．９（ＩＨ，ｍ） 参考例１−３） （２Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシプロリン　メチルエステル［参考例１−２）の
化合物；５０．１５ｇ、　２１９ｍｍｏｌＪの塩化メチ
レン（４８０ｍｌ　）溶液に０〜５℃でトリエチルアミ
ン（４５，８ｍｌ。

３２８ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロ
リド（２０、３ｍｌ　、　２６２　ｍｍｏｌ　）の塩化
メチレン（２０ｒｙ＋１’）溶液を滴下した。反応溶液
を０〜５°Ｃで３０分間撹拌した後、水（ｌＯＯｍ／）
を加え、分液した。更に有機層を水（１００ｍｆ）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩
水（ｌｏＯｒｍ’）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、減圧下、溶媒を留去して油状の標記化合
物（６７，２ｇ、収率　１００％）を得た。

Ｎ〜ｆ　Ｒ（ＣＤＣｌ、　）６２．３（ＩＨ，ｍ）、２
．６Ｓ（ＩＨ，ｍ）。

３．０６（３Ｈ１ｓ）、　３．７５（１，５Ｈ，ｓ）、
　３．７８（１，５Ｈ，ｓ）。

３．８５（２Ｈ，ｍ）、４．５５　（３Ｈ，ｍ）、５．
３　（３ｔ−１゜ｍ　）　、　　５　、９　　（］　Ｈ
、ｍ　）参考例１−４） 塩化リチウム（１８、５５ｑ　、　４３７　ｍｍｏｌ　
）および（２Ｓ。

４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メタンスル
ホニルオキシプロリン　メチルエステル〔参考例１−３
〕の化合物；　６７．２ｑ、　２１９ｍｙｒ＋Ｏｌ］の
テトラヒドロフラン（２８０ｍｌ）溶液に水素化はう素
ナトリウム（１６，５５（７゜４３７　ｍｍｏｌ　）お
よびエタノール（４２０ｍｆ）を順次加えた。室温で５
時間撹拌した後、５°Ｃに冷却し、発泡に注意しながら
酢酸（２５’ｍｌｌ　、　４３７　ｍｍｏｌ　）を加え
た。減圧下に溶媒を留去した後、酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）と水（３００ｒｎｌ）を加え、この混液を分岐した
。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を留去して、油状の標記化合物（５６
，２６ｑ、収率、９２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　２．０５　（ＩＨ，ｍ）、
　２．４　（ＩＨ，ｍ）。

３．０５（３Ｈ，ｓ）、　３．６Ｓ（２Ｈ，ｍ）、　３
．９（２Ｈ。

ｍ）、　４．１５（ＩＨ，ｍ）、　４．６３　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．３　（３Ｈ，ｍ）、　５．９５（ＩＨ，ｍ）参考例
１−５） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に５０％
水素化ナトリウム（９，５ｇ、　１９８ｍｍｏｒ）、チ
オ酢酸（１８，２ｍ／。

２５７　ｍｍｏｌ　）を順次加え、この溶液を室温で３
０分間撹拌した。この溶液によう化ナトリウム（３５５
ｓ、、。

２３７　ｍｍｏｌ　）と（２Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−メタンス
ルホニルオキシピロリジン［参考例１−４）の化合物；
　５５．２６ｇ。

１９８　ｍｍｏｌ　］のＮ、Ｎ−ンメチルホルムアミド
（１００ｍｌ　）溶液を加え、７０’Ｃで５時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル（５００ｒｒ＋１）と水（２β
）を加え、混液を分液した。水層に酢酸エチル（２５０
ｍ／）を加え、再び分液した。有機層を合わせ、水（１
１）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｒｒ＋
り、飽和食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。残渣
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［Ｗａ
ｋｏｇｅｌ”Ｃ−３００゜６００ｍ１；酢酸エチル−ヘ
キサン（１：４→２：３）で溶出］に付し、油状の標記
化合物（３０，６３ｇ、収率：６０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ　２．３４　（３Ｈ，ｓ）、　
２．４５　（２Ｈ訓）。

３．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．ＩＩＨｚ）、　３．７
４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

３．８８（ＩＨ，ｍ）、　４．１（２Ｈ，ｍ）、　４．
６２（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２６　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ・２
．１０Ｈｚ）。

５．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１７Ｈｚ）、　　　５
．９４（ＩＨ。

ｄａ　ｔ、Ｊ＝＋０．１７．５Ｈｚ） 参考例１−６） ２Ｓ４Ｓ−Ｎ−アリルオキソカルボニル−２−ヒドロキ
シメチル−４−メルカプ　ピロリジン（２Ｓ、４Ｓ）−
４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチルピロリジン（１，１７ｇ。

４．５ｍｍｏりのメタノール（２５ｍｌ）溶液に、水冷
下、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４，９５ｍ１）を加え
、同温度で３０分間撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸（１，
６Ｓｍ１）、酢酸エチル（ｌｏｏｒｙ＋／）を加え、分
液し、飽和食塩水（３０ｙｙ＋１）で３回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して油
状の標記化合物（８７５ｒｙ＋ｑ。

収率、９０％）を得た。

参考例２ イル　−２−メチルアクリルアミド 参考例２−１） （２Ｓ、４Ｒ）　−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−
メタンスルホニルオキシプロリン　メチルエステル［参
考例１−３）の化合物；　１５．３ｇ、　４９．８ｍ＋
ｙ＋ｏ／］のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＺ）溶液に窒素気
流中、よう化ナトリウム（２，６ｇ、　１７．３ｍｍｏ
ｌ）およびチオ酢酸カリウム（８，５４ｑ、　７４．８
ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０〜７０’Ｃで一夜
撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（５００ｍ／）で抽出
し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇ
ｅｌ’Ｃ−３００；　ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０
：ｌ）で溶出］に付し、標記化合物（１０，２８４７，
収＄　７１９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞　　δ　　２．０２　（ＩＨ，ｍ
）、２．３４　　（３Ｈ。

ｓ）、　２．７７　（］）１１．ｍ、　３．４２　（］
Ｈ，ｍ）、　３．７３（３Ｈ，ｓ）、　４．０５　（２
Ｈ，ｍ）、　４．４４　（ＩＨ，ｍ）。

４．６２　（２Ｈ，ｍ）、　５．３６　（２Ｈ，ｍ）、
　５．９２（ｌＨ，ｍ） 参考例２−２） メ　キンベンジルチオ　プロリン　メチルエステル 窒素気流中、（２Ｓ、４Ｓ）　−４−アセチルチオ−Ｎ
−アリルオキソカルボニルプロリン　メチルエステル［
参考例２−Ｉ）の化合物＋　１０４７．３４．８ｍｍｏ
ｌ］のメタノール（１００ｍ／）溶液に水冷下、ＩＮ　
水酸化ナトリウム水溶液（３４、８ｍｌ　）を滴下した
。同温度て１５分間撹拌後、トリエチルアミン（５，１
ｒｒＬｌ、　３６．７ｍｍｏｌ　）およびｐ−メトキシ
ベンジルクロリド（６，８ｍｌ　、　５０　、０　ｍｍ
ｏｌ　）を加え、同温度で２時間撹拌した。

反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００
７７１１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋ
ｏｇｅｌ＠Ｃ−３００；　ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
５Ｉ）で溶出］に付し、標記化合物（１０（７，収率７
８．６％）を得た。

ＮＭＲＣＣＤＣｌ、）δ：　１．９７　（ＩＨ，ｍ）、
　２．５２　（ＩＨ。

ｍ）、　３．１２　（ＩＨ，ｍ）、　３．３２　（ｌ）
（、ｍ）。

３．７２　（３Ｈ，ｓ）、　３．７５　（２Ｈ，ｓ）、
３．８１　（３）１゜ｓ）、　３．９５　（ＩＨ，ｍ）
、　４．３３　（ＩＨ，ｍ）、　４．６０（２Ｈ，ｍ）
、　５．２６　（２Ｈ，ｍ）、　５．９０．　（ＩＨ。

ｍ）、　６．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　
７．２４　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ） 参考例２−３） ２Ｓ４Ｓ　−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒ゛ロ
キシメチル−４−（−メトキンベンジルチオ）ピロリジ
ン （２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−（
ｐ−メトキシベンジルチオ）プロリン　メチルエステル
［参考例２−２）の化合物；　４．６４ｇ、　１２．７
ｍｍｏｌ］のテトラヒドロフラン（５０ｍｔ’）溶液に
室温で塩化リチウム（１，０８ａ、　２５．５ｍｍｏｌ
）および水素化はう素ナトリウム（９６０ｍｇ　、　２
５　、４　ｍｍｏｌ　）を加え、次いでエタノール（５
０ｍ／）を滴下した。反応液を同温度でで一夜撹拌した
後、反応液に酢酸（５，８ｍｌ、　１０１．３ｍｍｏｌ
）を加え、この混合物を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸
エチル（２００ｍｌ　）を加え、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ４−
　［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００；ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（３：１）で溶出］に付し、標記化合物（３，７
２ｇ、収率・８６．８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　２．３３　（ＩＨ，ｍ）、
　２．９６〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．７
４　　（４Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．９５
　（２Ｈ，ｍ）、４．６０　（２Ｈ，ｃｌ。

Ｊ　＝　６Ｈｚ）、５．３０　（２Ｈ，ｍ）、５．９５
　　（ＩＨ。

ｍ）、６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４
　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ） 参考例２−４） 窒素気流中、−７８°Ｃでオキサリルクロリド（０，５
４ｍ１　、６　、３　ｍｍｏｌ　）の塩化メチレン（２
０ｍｌ　）溶液にジメチルスルホキシド（０、６７ｍｌ
　、　９　、４　ｍｍｏｌ　）の塩化メチレン（５ｍｌ
　）溶液を滴下し、この溶液を同温度で２０分間撹拌し
た。この溶液に一７８℃で（２Ｓ、４５）　−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−（ｐ
−メトキソベンジルチオ）ピロリジン［参考例２−３）
の化合物；　１．５（７，４，４５ｍｍｏｌ］の塩化メ
チレン溶液（１０ｍｌ　）を滴下した。−７８℃で３０
分間撹拌後、トリエチルアミン（２，０４ｍ１．１４．
７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を３０分間撹拌した。反
応混合物に塩化メチレン（１００ｍｌ　）を加え、有機
層を希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去し、２−ホル
ミルピロリジン化合物の残渣を得た。

６０％水素化ナトリウム（２００ｍｇ、　５．０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＮ）溶液に窒素気流
中、水冷下、ジエチル　（１−アミノカルボニルエチル
）ホスホナート（１，０７（７，５，１ｍｍｏ／）を加
え、この混合物を同温度で２０分間撹拌した。この溶液
に水冷下、上記反応で得られた２−ホルミルピロリジン
化合物のテトラヒドロフラン（Ｉｏｍ／）溶液を加えた
。

水冷下で１時間撹拌した後、反応溶液に酢酸エチル（５
０ｍｌ　）を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａ
ｋｏｇｅｌ■Ｃ−３００，１％メタノール−クロロホル
ムで溶出］に付し、標記化合物（９９０ｍｇ、収率、５
７０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　１．８８　（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）、　２．４２　（ＩＨ。

ｍ）、３．０２〜３．４４　（３Ｈ，ｍ）、３．７２　
（２Ｈ’。

ｓ）、３．７９　（３Ｈ，ｓ）、４．４４−４．７５　
（３’Ｈ。

ｍ）、５．２５　　（２Ｈ，ｍ）、５．９２　（３Ｈ，
ｍ）。

６．２８　　（ＩＨ，ｍ）、　　　６．８５　　（２Ｈ
，ｄ、Ｊ　　＝　　８Ｈｚ）。

７．２２　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）参考例３ 参考例３−１） （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキン
カルポニルー２−ヒドロキシメチルピロリジン［参考例
ｌ−５）の化合物；目１．１ｇ、　４２８ｍｍｏｌ］　
、をメタノール（１，１／）に溶解し、水冷下、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（２２５ｍｌ　）を加えた。この
溶液を同温度で３０分間撹拌した後、６Ｎ塩酸（７８，
５ｍ／）、酢酸エチル（ＩＺ）、飽和食塩水（７００ｒ
ｒｔ／）および水（３００ｍｌ）を加え、分液した。更
に水層より酢酸エチル（２５０ｒｒ＋／　ｘ　２）で抽
出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（５００ｍ７　Ｘ
　２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶
媒を留去して油状の残渣（８４，２ｇ）を得た。この油
状物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２０ｍ／）に
溶解し、トリチルクロリド（１１８，８４７゜４２６　
ｍｍｏｌ　）を加え、７０°Ｃで４時間撹拌した。この
溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１／）および
水（１１）を加え、分液した。更に水層より酢酸エチル
（２５０ｍ／　ｘ　２）で抽出した。有機層を合わせ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｒｒ＋１’）お
よび飽和食塩水（５００ｍｌ　）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水した後、溶媒を留去した。残渣をフラソ
ソユシリカゲルカラムクロマトグラフィ−［Ｗａｋｏｇ
ｅｌ＠Ｃ−３００，１，２／　；酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（１：　ｌ）で溶出］にて精製］ノ油状の標記化合
物（ｌ１５．３ｇ、収率：　５８．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞δ　１．３５　（ｌＨ，ｍ）、　
１．９５　（ＩＨ，ｍ）。

２．６Ｓ−３．１　（３Ｈ，ｍ）、　３．５〜３．８　
（３１−Ｌｍ）。

４．４５〜４．７　（３Ｈ，ｍ）、　５．２〜５．３　
（２Ｈ，ｍ）。

５．９　（ＩＨ，ｍ）、　７．２−７．６　（１５Ｈ，
ｍ）参考例３−２） 窒素気流中、−７８°Ｃでオキサリルクロリド（２，２
６ｍ１．２６．５ｍｍｏｆ）の塩化メチレン（５０ｍ／
）溶液にジメチルスルホキシド（３、０５ｍｌ　、　４
２　、９　ｍｍｏｌ　）の塩化メチレン（１０ｍｌ　）
溶液を滴下し、反応溶液を同温度で２０分間撹拌した。

この溶液に一７８°Ｃで（２Ｓ。

４Ｓ）−Ｎ−アリルオキソカルボニル−２−ヒドロキノ
メチル−４−トリチルチオピロリジン［参考例３−１）
の化合物：　８．６７（７，１８，９ｍｍｏｌ］の塩化
メチレン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で３０分間
撹拌後、トリエチルアミン（９，３９ｒｙ＋／、　６７
．５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３０分間撹拌した。反
応混合物に塩化メチレン（２００ｍｌ　）を加え、有機
層を０．５Ｎ塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去し
た。

ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキソ力
ルポニルメチル）ホスホナート（６，Ｏａ、　１８．９
ｍｍｏｌ＞のテトラヒドロフラン（２５０ｒｒ＋／）溶
液に１８−クラウン６　（２４，９６ｇ、　９４．４ｍ
ｍｏｌ’）を加え、窒素気流中、−７８°Ｃで０．５Ｍ
　カリウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのトルエ
ン溶液（３７，７ｍｌ、　１８．９ｍｍｏｌ）を滴下し
た。この溶液に、上記反応で得られた化合物のテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ　）溶液を滴下し、同温度で３０
分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（３００ｍ／）を
加え、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで脱水した後、減圧下に溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　［Ｗａｋ
ｏｇｅｌ＠Ｃ−３００；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８
：１）で溶出］に付し、標記化合物（７，８ｇ、収率：
８０８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．５２　（ｌＨ，ｍ）、
　２．４２　（ＩＨ。

ｍ）、　３．６８　（３Ｈ，ｓ）、　４．４８　（２Ｈ
，ｍ）、　５．１８（２Ｈ，ｍ）、　５．８０　（２Ｈ
，ｍ）、　６．１６　（ＩＨ。

ｍ）、　７．１８〜７．５８　（１５Ｈ，ｍ）参考例３
−３） ルー４−　ジチルチオピロリジン−２−イル　アクリル
酸 （Ｚ）　−３−［（２Ｓ、４５）−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−４−トリチルチオピロリジン−２−イルコア
クリル酸　メチルエステル［参考例３−２）の化合物、
　１．３８ｇ　、　２　、７　ｍｍｏｌ　］のメタノー
ル（５０ｍｌ　）溶液にＩＮ水酸化ナトリウム（４，１
ｍ／）を加え、３０℃〜４０°Ｃで２日間撹拌した。反
応溶液にＩＮ塩酸（４，１ｍ１）を加え、溶媒を減圧下
に留去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍ／）で抽出し
、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で脱水した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ　［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−
３００；　１％メタノール−クロロホルムで溶出１に付
し、標記化合物（１，０６（７，収率ニア９％）を得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．４７　（ＩＨ，ｍ）、
　２．３４　（ＩＨｌｍ）、　４．５０　（２Ｈ，ｍ）
、　４．９５−５．３２　（３Ｈ。

ｍ）、　５．８５　（２Ｈ，ｍ）、　６．１８　（Ｈ（
、ｍ）。

７．１８〜７．６６　（１５Ｈ，ｍ） 参考例３−４） （Ｚ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキンカル
ボニル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アク
リル酸［参考例３−３）の化合物；　６６４ｍｇ、　１
．３４ｍｍｏｌ］のテトラヒドロフラン（ｌｏｍり溶液
に窒素気流中、−２０°Ｃでトリエチルアミン（０，２
３ｍ１．　１．６Ｓｍｍｏｌ）、次いでイソブチルクロ
ロホルマート（０，２２ｍ１．１．７ｍｍｏｌ　）を滴
下し、同温度で３０分間撹拌後、濃アンモニア水（０、
２ｍｌ　、　３　、０　ｍｍｏｌ　）を加え、さらに２
０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１０ｆ）ｍｌ
）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋ
ｏｇｅｌ＠Ｃ−３００；りｏｏホルムで溶出］に付し、
標記化合物（６ｚ３ｍｇ、収率：９４％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　＋　１６８０．　１６００．
１４００．　　＋１１０゜７４０、７０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．５３　（ＩＨ，ｍ）、
　２．２８　（Ｈ（、ｍ）。

２．７：２−２．９５　（３Ｈ，ｍ）、　４．４８　（
２Ｈ，ｍ）。

４．７２　（Ｉ）Ｉ、ｍ）、　５．２５　（２Ｈ，ｍ）
、　５．５８−５．９８　（４Ｈ，ｍ）、　７．１８−
７．６４　（１５Ｈ，ｍ）参考例４ 一辷上 参考例４−１） ジメチルスルホキシド（４９，９ｍｌ、　７０３ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（１，Ｌ／）溶液を一７０°Ｃに冷
却し、オキサリルクロリド（３２，１ｒｍ’、　３７ｆ
３ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で３０分間撹拌した
。この溶液に、−７０°Ｃに冷却した（２Ｓ、４Ｓ）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキンメチル−
４−トリチルチオピロリジン［参考例３−１）の化合物
；　１１５．３（７，２５１ｍｍｏｌｊの塩化メチレン
（４００ｍ／）溶液を加え、３０分間撹拌した後、トリ
エチルアミン（１７４、９ｍｌ　、　　１　、２５　ｍ
ｏｌ　）を−７０’Ｃて滴下した。反応液を一７０°Ｃ
で３０分間撹拌した後、冷却浴を取り除き更に３０分間
撹拌した。

反応液を水（５００ｒｒ＋１）、１Ｍ　　りん酸２水素
ナトリウム水溶液（５００ｍｌ　）および飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮した。油状の残渣と２−（ジエチルホ
スホノ）アセタミド（６３，６（７，３２６ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（１，６１）に溶解し、−５°Ｃ
て６０％水素化ナトリウム（１１（７，２７５ｍｍｏｌ
）を発泡に注意して加えた。水冷下、３０分間撹拌した
後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（１，！Ｍ）
および水（１１）を加え、分液した。有機層を水（５０
０ｒｙ＋／）および飽和食塩水（５００ｒｒ＋１）で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮した
。結晶を含む残渣にジイソプロピルエーテル（６００ｍ
／）を加え、結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチル（
７００ｍｌ）に加熱溶解し、ｎ−ヘキサノ（７００ｍｉ
’）を加え再結晶し、標記化合物（７９，２（７）を得
た。この母液および前記母液を合わせ、フラッシュシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー　［Ｗａｋｏｇｅｌ＠
Ｃ−３００゜４００ｍ／；酢酸エチルで溶出］にて精製
し、標記化合物（１０，２ｇ、合計収率ニア１．５％）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＞δ：　１．５４　（ＩＨ，ｍ）、
　２．１　（ＩＨ，ｍ）。

２．７〜３．４　（３Ｈ，ｍ）、　４．１８　（ＩＨ，
ｑ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）。

４．３〜４．５　（２Ｈ，ｍ）、　５．１〜５．３　（
２Ｈ，ｍ）。

５．４２　（２Ｈ，ｂｒｓ）、、５．７〜５．９　（２
Ｈ，ｍ）。

６．６２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．１５Ｈｚ）、　
７．２〜７．６（１５Ｈ，ｍ） 参考例４−２） 土工 （Ｅ）　−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］ア
クリ沙アミド［参考例４−１）の化合物；　６０ｇ、１
２０ｍｍ０１］の塩化メチレン（６０ｍ／）　Ｗ！濁液
に、水冷下、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）およびトリ
エチルシラン（２０ｍｌ、　１２５ｒｒ＋ｒｙ＋ｏｌ）
を順次加えた後、同温度で１０分間、更に室温で３０分
間撹拌した。反応液を濃縮した後、塩化メチレン（１０
０ｒｙ＋ｆ）を加え、析出物を溶解し、再度濃縮した。

残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解し、ＩＭ　りん
酸緩衝液（ｐＨ５，５）　（５００ｍｌ、　２５０ｍ／
Ｘ３）および飽和食塩水（２５０ｍｌ　）で順次洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。

残渣に酢酸エチル（５０ｒｒ＋７）およびｎ−ヘキサン
（２５０ｒｒ＋／）を加え、３０分間撹拌した後、析出
品を濾取して、標記化合物（３０ｑ、収率：　９７．３
％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．７５　（２Ｈ，ｍ）、
　２．６Ｓ　（ＩＨ，ｍ）。

３．２−３．４　（２Ｈ，ｍ）、　４．１　（ＩＨ，ｂ
ｒｓ）。

４．４５−４．６　　（３）Ｔ、ｍ）、　　５．２〜５
．４　　（２Ｈ，ｍ）。

５．７〜６．１　　（４Ｈ，ｍ）、　　６．８０　　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ） 参考例５ 参考例５−１） 参考例４−１）と同様にして（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−トリ
チルチオピロリジン［参考例３−１）の化合物、　４．
６０ｑ。

１０．０ｍｍｏｊ’］、ジメチルスルホキシド（１，９
９ｒｙ＋１．２８．０ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド
Ｃ１，２８ｍ１．１５．０ｍｍｏり、トリエチルアミン
（６、９８ｍｌ　、　５０　、０　ｍｍｏｌ　）、２−
（ジエチルホスホノ）−Ｎ−メチルアセタミド（２，３
２（７゜１］、Ｏｙｒ＋ｍｏｌ）および６０％水素化ナ
トリウム（４２０ｍＱ、　ｌｏ、５ｍｍｏ／）を用いて
反応を行った後、フラッンユシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００，ｌｏｏｍｌ
；　ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）で溶出］にて
精製し、フオーム状の標記化合物（４，６０ｇ、収率：
　８９．７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．５６　（ＩＨ，ｍ）、
　２．０８　（ＩＨ，ｍ）。

２．８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　２．７〜３．４
　（３Ｈ。

ｍ）、　４．１６　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．
４４　（２Ｈ。

ｍ）、　５．２　（２Ｈ，ｍ）、　５．５〜５．９　（
３Ｈ，ｍ）。

６．６　（ＩＨ，ｍ）、　７．１〜７．５　（１５Ｈ，
ｉｎ）参考例５−２） Ｚｌ悲歩ヱ土工 参考例４−２）と同様にして（Ｅ）　−３−［（２Ｓ、
４Ｓ）　−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−トリチル
チオピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミ
ド（参考例５−１）の化合物；　１，５４（７，３ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルシラン（０，４９ｍ１．３．１
５ｍｒｙ＋Ｏ／）を用いて反応を行った後、フラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ
＠Ｃ−３００，４０ｍ１　；アセトン−塩化メチレン（
１＋　１）で溶出］にて精製し、ジイソプロピルエーテ
ルを加えて結晶化し、標記化合物（６２０ｍｇ　、収率
：　７６．３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、　１．７７（ＩＨ，ｍ）、　　　２．６Ｓ
　　（ＩＨ，ｍ）、　　　２．８６　　　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．１〜３．４　（２Ｈ，ｍ）−
、４，１（ＩＨ，ｍ）、　４．４７　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　４．５６（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝　６Ｈ
ｚ）、　５．２〜５．４°（２Ｈ，ｍ）。

５．７　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　５．８〜６．０　（２Ｈ
，ｍ）。

６．７５　（ＩＨ，ｍ） 参考例６ チルア　リルアミ　゛ 参考例６−１） 参考例４−１）と同様にして、（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ト
リチルチオピロリジン［参考例３−１）の化合物、　２
．００ｇ。

４　、３５　ｍｍｏｌ　］、ジメチルスルホキシド（０
，８７ｒｒ＋１．１２．２ｍｍｏｌ）、オキサリルクロ
リド（０，５６ｍ１．６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（３，０３ｍ１．２１．８ｍｍｏｌ）、２−（ジエ
チルホスホノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド（１，１
７ｇ　、　５　、２２　ｍｍｏｌ　）および６０％水素
化ナトリウム（１７４ｍｇ　、　４　、３５　ｍｍｏｌ
　）を用いて反応を行った後、フラッシュシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ■Ｃ−３００
，４０ｍ１　；　ｎ−ヘキサン−酢酸エチ／ｌ／（１：
］）で溶出］にて精製し、フオーム状の標記化合物（２
，０２ｇ、収率：８８１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．６　（Ｈ（、ｍ）、　
２．１　（ＩＨ，ｍ）。

２．７−３．４　（３Ｈ，ｍ）、　２．９６　（３Ｈ，
ｓ）、　３．０（３Ｈ，ｓ）、　４．１８　（Ｈ（、ｑ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｍ）、　　５．１〜
５．３　　（２Ｈ，ｍ）、　　５．８２　　（ＩＨｌｍ
）、　６．２８　（ＩＨ，ｍ）、　６．６　（ＩＨ，ｍ
）、　７１〜７．５　（１５Ｈ，ｍ） 参考例６−２） 参考例４−２）と同様にして（Ｅ）　−３−［（２Ｓ、
４Ｓ）　−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−トリチル
チオピロリジン−２−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリ
ルアミドし参考例６−１）の化合物：　２．０２ｇ、　
３．８４ｍｍｏｌ］およびトリエチルシラン（０、６４
ｍｌ、　４　、０３　ｍｍｏｌ　）を用いて反応を行っ
た後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
　［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００，４０ｍ１　；アセト
ン−塩化メチレン（１・ｌ）で溶出］にて精製し、油状
の標記化合物（９８０ｍｇ　、収率：　８９．９％）を
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．７３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．７６（ＩＨ，ｍ）、　３．０　（３
Ｈ，ｓ）、　３．０６　（３Ｈ，ｓ）。

３．１〜３．４　（２Ｈ，ｍ）、　４．１　（ＩＨ，ｍ
）、　４．４９（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　４．５８
　（２Ｈ，ｍ）、　５．１５〜５．３５　（２Ｈ，ｍ）
、　５．９　（ＩＨ，ｍ）、　６．３６　（ＩＨ。

ｍ）、　６．７４　（ＩＨ，ｍ） 参考例７ デン　メチル　ピロリジンおよびその　Ｚ　−体 参考例７−１） 参考例４−１）と同様にして、（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ト
リチルチオピロリジン［参考例３−１）の化合物；１１
．１２！７゜２４．２　ｍｍｏｌ　］、ジメチルスルホ
キシド（４，８１ｍ１．６７．７ｒｒ（ｍｏ！　）、オ
キサリルクロリド（３，０９ｍ４３５．４ｒｉｒｍｏｌ
）、トリエチルアミン（１６，９ｒｙ＋ｌ、　　ｌ　２
０ｍｍｏｌ）、３−（ジエチルホスホノ）−２−オキソ
ピロリジン（５，３５（７゜２４　、２　ｍｍｏｌ　）
および６０％水素化ナトリウム（８７０ｍｇ、　２１．
８ｒｒ＋ｍｏｌ）を用いて反応を行った後、フラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ
”Ｃ−３００，１００ｍ１ＨＺ体はｆ（−ヘキサン−酢
酸エチル（１：ｌ）で溶出、Ｅ体は酢酸エチルで溶出］
にて精製し、標記化合物の（Ｚ）−異性体（２，７２ｇ
、収率２１．４％）および（Ｅ）−異性体（５，１５！
７．収率　４０６％）を得た。

（Ｅ）−異性体： ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６１．５５　（ＩＴ−１，ｍ）、
　２．１　（ＩＨ，ｍ）。

２．６−３．１　（５Ｈ，ｍ）、　３．４　（２Ｈ，ｍ
）、　４．１５（ＩＨ，ｍ）、　４．４５　（２１−１
，ｍ）、　５．２　（２Ｈ，ｍ）。

５．８　（ＩＨ，ｍ）、　６．２　（ＩＨｌｂｒｓ）、
　６．４５および６６（合わせてＩＨ，共にｂｒｓ）、
　７．２〜７．６　（１５Ｈ，ｍ） （Ｚ）−異性体； ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ：　１．５５　（ＩＨ，ｍ
）、　２．４〜３．２（５Ｈ，ｍ）、　３．３７　（２
Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　５Ｈｚ）、　’４．３−４．６　（３
Ｈ，ｍ）、　５．１〜５．．３　（２Ｈ，ｍ）、　５．
５（ＩＨ，ｍ）、　５．７〜５．９　（２Ｈ，ｍ）、　
６．２５　（ＩＨ。

ｍ　）　、　７　、２〜７　、７　（］　５８　、　ｍ
　）参考例７−２） 参考例４−２）と同様にして、（２Ｓ、４Ｓ）　−Ｎ−
７１Ｊルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）　−（２−オ
キソピロリジン−３−イリデン）メチル］−４−トリチ
ルチオピロリジン［参考例７−１）の化合物の（Ｅ）−
異性体、６８０ｇ、　１２．９６ｒｒ＋ｍｏ／］および
トリエチルシラン（２１７ｍｌ、　１３．６ｍｍｏｌ）
を用いて反応を行った後、フラッシュシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅ１１″Ｃ−３００，
４０ｍ１　；アセトン−酢酸エチル（１：　Ｉ）で溶出
］にて精製し、フオーム状の標記化合物（３，０２ｇ。

収率・８２．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ　：　　１．７　　（２Ｈ
，ｍ）、　　２．６〜２．９　　（２Ｈ，ｍ）。

３．１〜３．５　（５Ｈ，ｍ）、　４．１　（ＩＨ，ｂ
ｒｓ）。

４．４〜４．６　（３Ｈ，ｍ）、　５．２〜５．４　（
２Ｈ，ｍ）。

５．９　（ＩＨ，ｍ）、　６．４　（ＩＨ，ｍ）、　６
．６および６．８（合わせてＩＨ，共にｂｒｓ）参考例
７−３） 参考例４−２）と同様にして、（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−２−［（Ｚ）　−（２−オキソ
ピロリジン−３−イリデン）メチル］　−４−１−リチ
ルチオビロリジン［参考例７−１）の化合物の（Ｚ）−
異性体、　２．００ｇ。

３　、８１　ｍｍｏｌ　］およびトリエチルシラン（０
、６４ｍｌ　。

４　、　ＯＯｍｍｏｌ　）を用いて反応を行った後、フ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［Ｗａｋｏ
ｇｅｌ＠Ｃ−３００，４０ｍ１　；アセトン−酢酸エチ
ル（ｌ　］）で溶出］にて精製し、フオーム状の標記化
合物（８４４ｍｇ、収率：　７８．４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　１．７　（２Ｈ，ｍ）、　２
．７〜２．９　（３Ｈ，ｍ）。

３．２〜３．５　（４Ｈ，ｍ）、　　４．０　（ＩＨ，
ｍ）、　　４．６　（２１−１゜ｍ）、　５．１〜５．
４　（２Ｈ，ｍ）、　５．７〜６．０　（４Ｈ，ｍ）参
考例８ 参考例８−１） ルカルポニル　ビニル　−４−リチルチオピロリジン 参考例４−１）と同様にして、（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ト
リチルチオピロリジン［参考例３−１）の化合物；ｔ、
５，７゜３．２６ｍｍｏｌコ、ジメチルスルホキンド（
０，６Ｓｒｙ＋ｒ、　９．１．４ｍｍｏｌ）、オキサリ
ルクロリド（０，４２ｍ１．４．９０ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（２ｍｌ、　　１４．９ｍｍｏり、Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−Ｎ−（ジエチルホスホノアセチ
ル）ピペラジン（１、２４ｇ　、３　、９２　ｍｍｏｌ
　）および６０％水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、　３
．２６ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った後、フラッシュ
シリカゲルカラムク０フトグラフイー　［Ｗａｋｏｇｅ
ｌ＠Ｃ−３００，４０ｍ１　；酢酸エチルて溶出］にて
精製し、（２Ｓ、４Ｓ）　−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−［（Ｅ）−２−［４−（アリルオキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル］ビニル］−４−ト
リチルチオピロリジン（１，９７（７，収率：　９２．
６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ＞δ　１．６　（ｌＨ，ｍ）、　２
．１　（ＩＨ，ｍ）。

２．７〜３．２　（３Ｈ，ｍ）、　３．４〜３．７　（
８Ｈ，ｍ）。

４．２　（ＩＨ，ｍ）、　４．５　（２Ｈ，ｂｒｓ）、
　４．６２　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．１〜５．４　（４１（、ｍ）
、　５．８−６．０　（２Ｈ，ｍ）、　６．２６　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１５Ｈｚ）。

６．６　　　（ＩＨ，ｍ）、　　　　７．２〜７．６　
　（１５Ｆ（、ｍ）参考例８−２） 参考例４−２）と同様にして、前記反応で得られた化合
物（１，９７（７，３，０２ｒｙ＋ｍｏ／）およびトリ
エチルアミン（０，５１ｒｙ＋１．３．１７ｒｙ＋ｍｏ
ｌ）を用いて反応を行った後、フラッシュシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー　［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３０
０，４０ｍ１　；アセトン−酢酸エチル（１：２）で溶
出］にて精製し、油状の標記化合物（１，２４ｇ、収率
、１００％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．７　（２Ｈ，ｍ）、　
２．６　（ＩＨ，ｍ）。

３．２〜３．７　（ＩＯＨ，ｍ）、　４．１　（ＩＨ，
ｍ）、　４．４〜４．７　（５Ｈ，ｍ）、　５．１〜５
．４　（４Ｈ，ｍ）、　５．９（２Ｈ，ｍ）、　６．３
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１５Ｈｚ）、　６．７（ＩＨ，
ｍ） 参考例９ Ｚ１二上 アリル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ア
リルオキシカルボニルオキシエチル］−２−オキソ−１
＝カルバベナム−３−カルボキシラード（１，ｏｌｇ、
　３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（０，７３ｍ１．４．２ｍｍｏｌ’）のアセトニト
リル（２０ｍｌ）溶液に、水冷下、ジフェニルクロロホ
スファート（０，７５ｍ１．３．６ｍｍｏｌ＞を滴下し
、この溶液を３０分間撹拌した。水冷下、反応溶液にＮ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，７３ｍ１゜４
　、２　ｍｍｏｌ　）および（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２〜ヒドロキシメチル−４−メル
カプトピロリジン［参考例１の化合物；　７８０ｍｇ、
　３．６ｍｍｏｌ］のアセトニトリル（４ｍｌ　）溶液
を順次加えた。この溶液を水冷下、１時間撹拌した。反
応液に酢酸エチル（６０ｍｌ　）を加え、水（４０ｍｌ
　）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶
媒を留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００，４０ｍ１
　；酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出］にて精製
し、標記化合物（１，２０ｇ、収率・７５％）を得た。

ＮＭＲＣＣＤＣＩ、）δ　：　　１．４６　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　２．５　（２Ｈ，ｍ）。

３．１〜３．４（４Ｈ，ｍ）、　３．５５（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．７５（２Ｈ，ｂｒｓ）、　４．０−４．３（４Ｈ，
ｍ）。

４．７（６Ｈ，ｍ）、　５．１５（Ｈ（、ｍ）、　５．
２〜５．５（６Ｈ，ｍ）、　６．０　（３Ｈ，ｍ）。

参考例ＩＯ ３−カルボキシラー 参考例９と同様にして、アリル　（１Ｒ、３Ｒ，５５，
６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオ
キシエチルＪ−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペ
ナム−３−カルボキシラード（７００ｍｇ　、　２　ｍ
ｍｏｌ　）および（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−メルカプトピロ
リジン［参考例１の化合物：４７０ｍｇ。

１．８ｍｍｏｌ］を用いて反応を行って標記化合物（４
１０ｍ（７゜収率：３７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞δ：　１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　１．４８（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．７（ＩＨ，ｍ）、　２．５（
ＩＨ，ｍ）。

２．３５（３Ｈ，ｍ）、　２．６（ＩＨ，ｍ）、　２．
７５（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．９〜４．３（３Ｈ，ｍ）、　
４．６−４．９（６Ｈ，ｍ）、　５．１５（ＩＨ，ｍ）
、　５．２〜５．５（６Ｈ，ｍ）、　５．９５　（３Ｈ
，ｍ）光曹Ｆυ伽果 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、感
受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する
強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対す
る優れた安定性ををするので、抗菌剤として有用である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２は水
   素原子または低級アルキル基、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ
   ＾５は水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ＾３
   およびＲ＾４は互いに結合して、メチレン基、エチレン
   基もしくはプロピレン基を形成するか、またはＲ＾４お
   よびＲ＾５は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基
   、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピ
   ペラジニル基もしくはモルホリノ基を形成する］で表さ
   れる化合物またはその医薬として許容される塩またはエ
   ステル。 （２）Ｒ＾２がメチル基である第１請求項記載の化合物
   。 （３）Ｒ＾２およびＲ＾３が水素原子である第１請求項
   記載の化合物。 （４）Ｒ＾３およびＲ＾４が互いに結合して、メチレン
   基、エチレン基またはプロピレン基を形成する第１請求
   項記載の化合物。 （５）Ｒ＾４およびＲ＾５の少なくとも一方が水素原子
   である第１請求項記載の化合物。（６）Ｒ＾４およびＲ
   ＾５が隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼ
   チジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジ
   ニル基またはモルホリノ基を形成する第１請求項記載の
   化合物。 （７）一般式［ I ］の化合物の立体配置が、（５Ｒ、
   ６Ｓ、８Ｒ）または（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）である
   第１請求項記載の化合物。 （８）一般式［ I ］の化合物の二重結合の立体異性体
   が（Ｅ）−異性体である第１請求項記載の化合物。 （９）（５Ｒ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
   （Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン
   −４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｅ）
   −２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］
   ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
   ボン酸、（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）
   −２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピ
   ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
   −３−カルボン酸、 （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
   （Ｚ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン
   −４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸、 （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
   （Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ビ
   ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ、６Ｓ）−２−［（
   ２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル
   ）−２−メチルビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−
   ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペ
   ン−２−エム−３−カルボン酸、 （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
   （Ｅ）−２−（アミノカルボニル）−２−メチルビニル
   ］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
   ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
   エム−３−カルボン酸、（５Ｒ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）
   −１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２
   −［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ビニ
   ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
   −エム−３−カルボン酸、 （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
   （Ｅ）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ビニル］
   ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
   ム−３−カルボン酸、（５Ｒ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
   １−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−
   ［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メ
   チル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸、 （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
   （Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチ
   ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
   −エム−３−カルボン酸、（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
   ［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｚ）−（２−オキソピロリ
   ジン−３−イリデン）メチル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸およ
   び （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
   （Ｅ）−２−（１−ピペラジニルカルボニル）ビニル］
   ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
   ム−３−カルボン酸である第１請求項記載の化合物。 （１０）（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）
   −２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピ
   ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
   −３−カルボン酸および（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−［
   （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［
   （２Ｓ、４Ｓ）−２−［（Ｅ）−（２−オキソピロリジ
   ン−３−イリデン）メチル］ピロリジン−４−イルチオ
   ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸である
   第１請求項記載の化合物。 （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾６は水
   素原子またはカルボキシル基の保護基、Ｒ＾７は水素原
   子または水酸基の保護基を示す］で表される化合物また
   はその反応性誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子または
   低級アルキル基を示すか、Ｒ＾３およびＲ＾４は互いに
   結合して、メチレン基、エチレン基もしくはプロレン基
   を形成するか、またはＲ＾４およびＲ＾５は隣接する窒
   素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロ
   リジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基もしくはモ
   ルホリノ基を形成し、Ｒ＾８は水素原子またはイミノ基
   の保護基を示す］で表される化合物とを反応させて、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７およびＲ＾８は前記の意味を有する］で表される化
   合物とし、必要に応じて保護基を除去することを特徴と
   する、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を示し
   、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記の意味を
   する］で表される化合物またはその医薬として許容され
   る塩またはエステルの製造法。 （１２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾６は水
   素原子またはカルボキシル基の保護基、Ｒ＾７は水素原
   子または水酸基の保護基、Ｒ＾８は水素原子またはイミ
   ノ基の保護基を示す］で表される化合物に酸化剤を反応
   させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前記の
   意味を有する］で表される化合物とし、一般式［VI］の
   化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［VII−ａ］ または ▲数式、化学式、表等があります▼［VII−ｂ］ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子または
   低級アルキル基を示すか、Ｒ＾３およびＲ＾４は互いに
   結合して、メチレン基、エチレン基もしくはプロピレン
   基を形成するか、またはＲ＾４およびＲ＾５は隣接する
   窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピ
   ロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基もしくは
   モルホリノ基を形成し、Ｒ＾９はメチル基、エチル基、
   イソプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基ま
   たはフェニル基を示す］で表される化合物とを反応させ
   て、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７およびＲ＾８は前記の意味を有する］で表される化
   合物とし、必要に応じて保護基を除去することを特徴と
   する、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を示し
   、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記の意味を
   有する］で表される化合物またはその医薬として許容さ
   れる塩またはエステルの製造法。 （１３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２は水
   素原子または低級アルキル基、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ
   ＾５は水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ＾３
   およびＲ＾４は互いに結合して、メチレン基、エチレン
   基もしくはプロピレン基を形成するか、またはＲ＾４お
   よびＲ＾５は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基
   、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピ
   ペラジニル基もしくはモルホリノ基を形成する］で表さ
   れる化合物またはその医薬として許容される塩またはエ
   ステルを有効成分とする抗菌剤。