JPH07291973A

JPH07291973A - 新規な２−ピロリジニルチオカルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH07291973A
Application number: JP6112013A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nakagawa; 晋中川; Hiroshi Fukatsu; 弘深津; Ryosuke Ushijima; 良輔牛嶋
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1994-04-27
Filing date: 1994-04-27
Publication date: 1995-11-07

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式［Ｉ］［式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ²は水
素原子または低級アルキル基、Ｒ³は水素原子、陰電
荷、エステル残基またはアルカリ金属、Ｒ⁴は水素原
子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、Ｒ⁵、Ｒ⁶
およびＲ⁷は、水素原子、低級アルキル基、カルバモイ
ル低級アルキル基またはカルボキシ低級アルキル基、Ｒ
⁸は水素原子または水酸基の保護基、Ａはチアゾリル
基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリ
ミジニル基およびピラジニル基からなる群から選ばれる
複素環基、ｍおよびｎは０または１の整数を示す］で表
される化合物、その医薬上許容される塩またはエステ
ル、その製造法および抗菌剤としてのその用途。【効果】上記化合物は、ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌
およびグラム陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマ
ーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有し、抗
菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。

【０００３】例えば、ストレプトミセスカトレア（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵よ
り単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉ
ｎ）［ジャ−ナルオブジアメリカンケミカル
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１０
０巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性
の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定で
あり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプ
チダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている［アンチミクロビアルアジェンツ
アンドケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２頁
（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８３
年）］。

【０００４】メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム［Ｉｍｉｐｅｎｅｍ：（５
Ｒ，６Ｓ）−３−［［２−（ホルムイミドイルアミノ）
エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸・１水和物；ジャーナ
ルオブメディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７９年）］
が医薬品としての実用化に至った。

【０００５】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同等以上の抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ
抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作用
が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液およ
び固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著しく
改善された。

【０００６】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
尿路感染症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［ジャーナルオブアンチミクロビアルケモテラ
ピィ（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．）、第１２巻（ＳｕｐｐｌＤ）、１頁（１９８３
年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。

【０００７】本発明に最も類似する先行技術としては、
特開昭６３−１７９８７６号公報（以下、Ａ公報とい
う。）および特開平２−２０４４９０号公報（以下、Ｂ
公報という。）が挙げられる。Ａ公報には、カルバペネ
ム化合物として、カルバペネムの２位に、基：Ａ−Ｘ−
Ｒ⁴なる置換基が置換したピロリジニルチオ基を有する
化合物が記載されている。Ｂ公報には、カルバペネム化
合物として、カルバペネムの２位に、基：Ａ−Ｏ−Ｒ⁴
なる置換基が置換したピロリジニルチオ基を有する化合
物が記載されている。

【０００８】しかしながら、Ａ公報の記載によれば、当
該置換基の置換部分Ｒ⁴の定義は、適当な置換基を有す
る低級アルキル基、適当な置換基によって置換されてい
てもよい複素環基または低級アルキルスルホニル基に限
定されている。またＢ公報の記載も同様に置換部分Ｒ⁴
の定義は、モノハロ（低級）アルキル基、モノ−または
ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、保護さ
れたモノ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、
モノ−またはジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）
アルキル、もしくは保護されたまたは保護されていない
カルボキシ（低級）アルキル基の置換低級アルキル基に
限定されている。

【０００９】さらには、上記の先行技術には、その発明
の有用性として、抗菌作用を有することが記載され、試
験菌として、黄色ブドウ球菌または緑膿菌のデータが示
されているにすぎない。

【００１０】すなわち、これらの先行技術には、本発明
の特徴であるカルバペネム骨格の置換ピロリジニルチオ
基の置換基が、

【００１１】

【化７】［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、水
素原子、低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基
またはカルボキシ低級アルキル基、Ｒ⁸は水素原子また
は水酸基の保護基、Ａはチアゾリル基、オキサゾリル
基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基および
ピラジニル基からなる群から選ばれる複素環基、ｍおよ
びｎは同一または異なって、０または１の整数を示す］
である化合物のみならず、該化合物が、メチシリン耐性
黄色ブドウ球菌に顕著な効果を有することは、開示も示
唆もされていない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。

【００１３】しかしながら、近年、メチシリン耐性黄色
ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａ
ｎｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ；
以下、ＭＲＳＡと略記する。）、メチシリン耐性コアグ
ラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅ
ｓｉｓｔａｎｔｃｏａｇｕｌａｓｅｎｅｇａｔｉｖ
ｅＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ；以下、ＭＲＣＮＳと
略記する。）および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患者
から難治性感染症の起炎菌として、しばしば分離され、
大きな社会問題になっている。更に、最近、ＭＲＳＡに
対して選択的に使用されているバンコマイシン（Ｖａｎ
ｃｏｍｙｃｉｎ）は腎毒性が強く、またＭＲＳＡおよび
ＭＲＣＮＳ病原菌による耐性が増加しつつあり、臨床上
大きな問題になりつつある。従って、これらの耐性菌に
対する優れた抗菌力を有する抗菌剤の開発が強く望まれ
ているが、このような要求に応えるβ−ラクタム抗菌剤
は未だ開発されていない。カルバペネム化合物において
は、難治性感染症の起炎菌、特にＭＲＳＡおよびＭＲＣ
ＮＳに対する抗菌力の改善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性
の向上、腎毒性の軽減、中枢神経系に対する副作用のな
い薬剤の開発が強く望まれている。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の２位に、一般式

【００１５】

【化８】［式中、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基またはイミノ
基の保護基、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ａ、ｍおよびｎは前
記の意味を有する］で表される基を有する本発明のカル
バペネム化合物は文献未記載の新規な化合物であり、Ｍ
ＲＳＡを含むグラム陽性菌および緑膿菌を含むグラム陰
性菌に対して、強い抗菌力を有し、更にＤＨＰ−Ｉに対
しても優れた安定性を示すことを見出した。

【００１６】本発明は、一般式

【００１７】

【化９】［式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ²は水
素原子または低級アルキル基、Ｒ³は水素原子、陰電
荷、エステル残基またはアルカリ金属、Ｒ⁴は水素原
子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、Ｒ⁵、Ｒ⁶
およびＲ⁷は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、カルバモイル低級アルキル基またはカルボキシ
低級アルキル基、Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護
基、Ａはチアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル
基、ピリジル基、ピリミジニル基およびピラジニル基か
らなる群から選ばれる複素環基、ｍおよびｎは同一また
は異なって、０または１の整数を示す］で表される化合
物、その製造法および抗菌剤としてのその用途に関す
る。

【００１８】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。

【００１９】本発明の化合物は基本構造

【００２０】

【化１０】を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載
する。

【００２１】

【化１１】本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

【００２２】

【化１２】本発明は、カルバペネム核２位の置換ピロリジニルチオ
基についても、置換ピロリジン核の不斉炭素に基づく異
性体を包含する。該置換ピロリジン環の置換様式は、特
に限定されず、何れの位置にでも置換することができ
る。

【００２３】好適な置換様式としては、

【００２４】

【化１３】が挙げられ、特に

【００２５】

【化１４】で示される置換様式が好適である。

【００２６】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６個
の直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基等が挙げられ、中でも、メチル基、エチル基、
ｔ−ブチル基等が好適である。

【００２７】カルバモイル低級アルキル基とは、カルバ
モイル基が置換した上記の低級アルキル基を意味し、例
えばカルバモイルメチル基、１−カルバモイルエチル
基、２−カルバモイルエチル基、１−カルバモイルプロ
ピル基、２−カルバモイルプロピル基、３−カルバモイ
ルプロピル基、１−カルバモイル−１−メチルエチル
基、１−カルバモイルメチルエチル基、１−カルバモイ
ルブチル基、２−カルバモイルブチル基、３−カルバモ
イルブチル基、４−カルバモイルブチル基、１−カルバ
モイル−１，１−ジメチルエチル基、５−カルバモイル
ペンチル基、６−カルバモイルヘキシル基等が挙げら
れ、中でも、カルバモイルメチル基、２−カルバモイル
エチル基、１−カルバモイル−１，１−ジメチルエチル
基、等が好適である。

【００２８】カルボキシル低級アルキル基とは、カルボ
キシル基が置換した上記の低級アルキル基を意味し、例
えばカルボキシルメチル基、１−カルボキシルエチル
基、２−カルボキシルエチル基、１−カルボキシルプロ
ピル基、２−カルボキシルプロピル基、３−カルボキシ
ルプロピル基、１−カルボキシル−１−メチルエチル
基、１−カルボキシルメチルエチル基、１−カルボキシ
ルブチル基、２−カルボキシルブチル基、３−カルボキ
シルブチル基、４−カルボキシルブチル基、１−カルボ
キシル−１，１−ジメチルエチル基、５−カルボキシル
ペンチル基、６−カルボキシルヘキシル基等が挙げら
れ、中でも、カルボキシルメチル基、２−カルボキシル
エチル基、１−カルボキシル−１，１−ジメチルエチル
基、等が好適である。

【００２９】カルボキシル基の保護基とは、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブ
チル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリク
ロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等の
ハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシメチル基、
プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオニルオキシ
エチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基；例え
ば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキ
シカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プロペニル
基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メトキシカル
ボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニ
ル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級アルケニ
ル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル基；
例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基；インダニル基、フタリジル基、メ
トキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロペニル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベン
ズヒドリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が好まし
い。

【００３０】水酸基の保護基とは、例えばトリメチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキル
シリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエト
キシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテト
ラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニト
ロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等の
アラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシ
ル基；例えばｔ−ブトキシカルボニル基、２−ヨードエ
トキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば
２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−
プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニ
ル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−
２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキ
シカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のア
ルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカ
ルボニル基等が挙げられ、特に２−プロペニルオキシカ
ルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、
ｔ−ブチルジメチルシリル基等が好ましい。

【００３１】イミノ基の保護基とは、例えばベンジリデ
ン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリ
デン基、サリチリデン基、α−ナフチリデン基、β−ナ
フチリデン基等のアラルキリデン基；例えばベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベン
ジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）
メチル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキ
サリル基、スクシニル基、ピバロイル基等の低級アルカ
ノイル基；例えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル
基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等
のハロ置換低級アルカノイル基；例えばフェニルアセチ
ル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル
基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−ヨード
エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル基等のハロ置換低級アルコキシカルボニル
基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ク
ロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキ
シカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２
−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブ
テニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニ
ル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジ
ルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フ
ェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカル
ボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、
特に、２−プロペニルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等が好ましい。

【００３２】エステル残基とは、例えばアセトキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキ
シメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタリ
ジル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等が挙げ
られる。

【００３３】アルカリ金属とは、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属等が挙げられる。

【００３４】Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基を示
す。

【００３５】Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示
す。

【００３６】Ｒ³は水素原子、陰電荷、エステル残基ま
たはアルカリ金属を示し、Ｒ³が陰電荷の場合、Ａなる
複素環基上のアンモニウム基とイオン対を形成する。

【００３７】Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基またはイ
ミノ基の保護基を示す。

【００３８】Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基、カルバモイル低級アル
キル基またはカルボキシ低級アルキル基を示す。

【００３９】Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護基を示
す。

【００４０】Ａはチアゾリル基、オキサゾリル基、ピラ
ゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基およびピラジニ
ル基からなる群から選ばれる複素環基を示し、当該複素
環基との窒素原子は、低級アルキル基等との置換基と共
にアンモニウムイオンを形成することができる。

【００４１】ｍおよびｎは同一または異なって、０また
は１の整数を示す。ここで、一般式［Ｉ］の化合物を具
体的に説明する。

【００４２】一般式［Ｉ］の化合物の好適な化合物群
は、一般式

【００４３】

【化１５】一般式

【００４４】

【化１６】一般式

【００４５】

【化１７】および一般式

【００４６】

【化１８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、
Ａ、ｍおよびｎは前記の意味を有する］で表される化合
物であり、特に一般式［Ｉ−ｄ］の化合物が好適であ
る。

【００４７】一般式［Ｉ］の化合物の医薬として許容さ
れる塩としては、医薬上許容される慣用的なものを意味
し、カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基または２
位側鎖のピロリジン塩基もしくは該ピロリジン核に置換
する側鎖上の塩基における塩類を挙げることができる。

【００４８】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、前記のＲ²がアルカリ金属である例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩の他；例えばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；
例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノ
ールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えば
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキル
アミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン
塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えば
テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウ
ム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルト
リエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニ
ウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブ
チルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギ
ニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられ
る。

【００４９】ピロリジン塩基または該ピロリジン核に置
換する側鎖上の塩基における酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

【００５０】一般式［Ｉ］の化合物の医薬として許容さ
れる無毒性エステルとしては、カルバペネム骨格の３位
のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的なも
のを意味し、前記のＲ²のエステル残基とのエステルを
挙げることができる。

【００５１】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。

【００５２】一般式

【００５３】

【化１９】［式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ²は水
素原子または低級アルキル基、Ｒ³⁰は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物に、不
活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させ
て、一般式

【００５４】

【化２０】［式中、Ｌは脱離基を示し、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³⁰は前記
の意味を有する］で表される反応性誘導体［ＩＩ’］に
誘導する。

【００５５】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。

【００５６】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。

【００５７】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。

【００５８】一般式［ＩＩ’］の基Ｌは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。

【００５９】反応は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。

【００６０】反応は−４０〜５０℃、好ましくは−２０
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。

【００６１】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。

【００６２】反応性誘導体［ＩＩ’］と一般式

【００６３】

【化２１】［式中、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基またはイミノ
基の保護基、Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ
⁵⁰、Ｒ⁶⁰およびＲ⁷⁰は同一または異なって、水素原子、
低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基または保
護されていてもよいカルボキシ低級アルキル基、Ａはチ
アゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル
基、ピリミジニル基およびピラジニル基からなる群から
選ばれる複素環基、ｍおよびｎは同一または異なって、
０または１の整数を示す］で表される化合物との反応
は、前記記載の不活性有機溶媒および塩基を用いて行わ
れ、一般式

【００６４】

【化２２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ｒ³⁰、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁶⁰、
Ｒ⁷⁰、Ａ、ｍおよびｎは前記の意味を有する］で表され
る化合物とする。

【００６５】反応は、反応性誘導体［ＩＩ’］１モルに
対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル、
一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モルが使用され、
−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲
で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。

【００６６】また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した反応性
誘導体［ＩＩ’］を単離することなく、同一反応系で一
般式［ＩＩＩ］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して、
塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用い
る。

【００６７】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。

【００６８】このようにして得られた一般式［ＩＶ］の
化合物から、必要に応じて、水酸基、イミノ基およびカ
ルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せて行
い、更に必要に応じて、このようにして得られた化合物
をその医薬として許容される塩または無毒性エステルに
変換することにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造する
ことができる。

【００６９】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。

【００７０】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基で
あり、カルボキシル基の保護基が、例えばベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキ
ル基である場合には、例えば酸化白金、白金線、白金黒
等の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等のパラジ
ウム触媒を用いる接触水素化により保護基を除去するこ
とができる。

【００７１】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

【００７２】反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。

【００７３】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキシル基の
保護基が、例えばアリル基である場合には、アリル基の
捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラ
ジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去することがで
きる［Ｗ．マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等の方法、
ザジャーナルオブオーガニックケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜５９
０頁（１９８２年）およびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲ｅ
▼）等の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９９
３（１９８７年）参照］。

【００７４】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。

【００７５】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフ
ィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジ
フェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）アセタート等が挙げられる。

【００７６】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。

【００７７】反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに
対して、触媒０．０１〜０．５モル、求核剤１〜６モル
を使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜
３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結
する。

【００７８】また、前記一般式［ＩＶ］において、水酸
基および／またはイミノ基の保護基がｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基で、カルボキシル基の保護基がｏ
−ニトロベンジル基である場合には、光反応によって保
護基を除去することができる［アミット（Ａｍｉｔ）等
の方法、ザジャーナルオブオーガニックケミス
トリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、１９２
〜１９６（１９７４年）参照］。

【００７９】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離す
ることができる。

【００８０】尚、一般式［ＩＶ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

【００８１】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。

【００８２】一般式［ＩＩ］で表される出発原料は、例
えばＲ²が水素原子である場合、ザルツマン（Ｓａｌｚ
ｍａｎｎ）等の方法［ジャーナルオブジアメリカ
ンケミカルソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１
年）参照］；Ｒ²がメチル基である場合、シー（Ｓｈｉ
ｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参
照］またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。

【００８３】一般式［ＩＩＩ］で表される出発原料は、
参考例に示した製造法に準じて各々製造することができ
る。

【００８４】本発明の化合物は、ＭＲＳＡを含む各種の
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性
を示す。

【００８５】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６〜７９頁（１９８１年）］。ミューラーヒントン
ブロス（ＭｕｅｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎｂｒｏｔｈ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：１
０⁶ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラーヒントンアガー
（ＭＨａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した後、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。
本発明化合物の最小発育阻止濃度を、比較化合物として
イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）を用いて測定した。そ
の結果を表１に示す。

【００８６】

【表１】また、ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋｒｏｐｐ）等
の方法［アンチミクロビアルアジェントアンドケ
モテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２〜７０頁（１
９８２年）］によって定量し、イミペネム（＝１．０）
との割合で示されるが、数字が小さいほど安定性が高
い。

【００８７】本発明化合物のＤＨＰ−Ｉ感受性を、比較
化合物としてイミペネムを用いて測定した。その結果を
表２に示す。

【００８８】

【表２】本発明の化合物は、特にＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に
対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起炎菌と
するヒトの細菌感染症の治療および予防のための抗菌剤
として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感受性の
ある代表的な病原体としては、例えばスタフィロコッカ
ス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッ
カス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリキア
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅ
ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌｅｂ
ｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、
プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることができ
る。

【００８９】さらには、本発明化合物は、イミペネムに
比べて、中枢神経症状及び腎毒性が顕著に改善された化
合物である。

【００９０】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。

【００９１】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００９２】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。

【００９３】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。

【００９４】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許第２８，７７８号、ジャーナルオブメディシナ
ルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３０
巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与するこ
ともできる。

【００９５】

【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【００９６】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ
₂₄₅（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、ＬＣ−ＳＯＲＢ^TM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅ
ｍｃｏ）またはＹＭＣ−ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ１２
０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、ＪＡＳＣＯ８００シリーズ（日
本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホナート
（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａ
ｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をｐｐｍで示した。

【００９７】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。ｓ：シングレットｄ：ダブレットｄｄ：ダブルダブレットｍ：マルチプレットｂｒ：ブロードＪ：カップリング定数Ｈｚ：ヘルツＣＤＣｌ₃：重クロロホルムＤ₂Ｏ：重水反応式における略号の意味を以下に示す。Ａｃ：アセチル基Ａｌｌ：アリル基Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基ＭＯＭ：メトキシメチル基Ｐｈ：フェニル基ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル基ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル基製造例１ａ（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［ヒドロキシ
（３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン

【００９８】

【化２３】（工程１）窒素気流中、−７８℃で、３−ブロモピリジ
ン（１．１７ｍｌ，１２．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液（１０ｍｌ）を５０分間かけて、１．６Ｍ
ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８．３６ｍｌ，１３．
３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）
に滴下した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した
後、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロリナール（４．
０ｇ，１２．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１０ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。−７８℃で３
０分間撹拌した後、反応溶液を徐々に昇温し、室温で３
時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、この溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を
酢酸エチルおよび水の混液にあけ、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００ヘプタン−
酢酸エチル１：１→１：３）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−２−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチ
ル］ピロリジン（１．５８ｇ，収率：３１．８％）の黄
色油状物を得た。

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０１
（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．５１（９
Ｈ，ｓ），１．７４−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．２８
−６．３１（５Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，
ｍ），７．６１−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．５５−
８．６２（２Ｈ，ｍ）（工程２）工程１で得られた化合物（１．３ｇ，３．１
９ｍｍｏｌ）の３．７Ｎ塩化水素−メタノール溶液（１
０ｍｌ）を室温で１時間５０分撹拌した。反応溶液を減
圧下に濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、揮
発成分を減圧下に留去し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル］ピロ
リジン２塩酸塩を含む赤色油状残渣（９００ｍｇ）を
得た。

【０１００】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．６９−２．
２９（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．６２（３Ｈ，ｍ），
４．２０−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７３
（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．６４（１Ｈ，ｍ），８．
１２−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．６９−８．８６（２
Ｈ，ｍ），８．９３−８．９８（１Ｈ，ｍ）（工程３）工程２で得られた残渣（９００ｍｇ）のジオ
キサン−水（２：１，３０ｍｌ）溶液を１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１０．５とした。この溶液に氷冷下
で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．６〜１０．５
を維持しながら、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
クロリド（９００ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン溶液（５ｍｌ）を滴下した。反応溶液を酢酸エチル−
水の混液に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ^TM Ｃ−３００クロロホルム−メタノール３
０：１→１０：２）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル］−
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（７９０ｍｇ，収率：６６．５％）の淡黄色油状物を
得た。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７２−
２．０３（２Ｈ，ｍ），３．０９−５．３１（７Ｈ，
ｍ），７．２１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１−７．７９（１
Ｈ，ｍ），８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．５０−８．６８（２Ｈ，ｍ）（工程４）工程３で得られた化合物（７９０ｍｇ，２．
１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）に窒
素気流中、氷冷下で、トリエチルアミン（３２５μｌ，
２．３３ｍｍｏｌ）およびメシルクロリド（１８０μ
ｌ，２．３３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を同温度
で１０分間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００ク
ロロホルム−アセトン４：１）に付し、（２Ｓ，４
Ｒ）−２−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル］−４
−メシルオキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（４４０ｍｇ，収率：４６．１％）
の黄色固体を得た。

【０１０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７６−
２．３８（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ａｐａｉｒ
ｏｆｓｉｎｇｌｅｔ），３．４２−３．５９（１
Ｈ，ｍ），４．０１−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２４
−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．７７−５．０４（１Ｈ，
ｍ），５．３０（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．４７（１
Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１−７．７６（１Ｈ，
ｍ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４
３−８．６２（２Ｈ，ｍ）（工程５）工程４で得られた化合物（４４０ｍｇ，０．
８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（２０ｍｌ）にチオ酢酸カリウム（３３５ｍｇ，２．９
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素気流中、７０℃
で３時間加熱した後、反応溶液を酢酸エチルと水の混液
に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００クロロホルム−アセトン４：１→３：１）に付
し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［ヒドロ
キシ（３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（３５０ｍｇ，収
率：８３．２％）の淡黄色油状物を得た。

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０−
２．３９（５Ｈ，ｍ），３．１１−５．９２（７Ｈ，
ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），
７．５０−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．２８
（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．６２（２Ｈ，ｍ）製造例１ｂ〜１ｃ製造法１ａと同様の反応を行い下記化合物を製造した。

【０１０４】

【表３】製造例２ａ（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［１−ヒドロ
キシ−２−（２−ピリジル）エチル］−Ｎ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン

【０１０５】

【化２４】（工程１）窒素気流中、−７８℃で、α−ピコリン（６
ｍｌ，６０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（５０ｍｌ）を４０分間かけて、１．６Ｍブチルリチウ
ム−ヘキサン溶液（３８ｍｌ，６０．８ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）に滴下した。反応
溶液を徐々に昇温し、室温で３０分間撹拌した後、氷浴
下で（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロリナール（２０
ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０
ｍｌ）を４０分間かけて滴下した。反応溶液を同温度に
て３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、この溶液を
減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水
の混液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた油状
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏ
ｇｅｌ^TM Ｃ−３００ヘプタン−酢酸エチル２：１
→１：１）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
［１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）エチル］ピロ
リジン（３．３４ｇ，収率：１３．０％）の黄色油状物
を得た。

【０１０６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５
（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．３５（９
Ｈ，ｓ），１．４４−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．７６
−４．８０（７Ｈ，ｍ），７．１３−７．２４（２Ｈ，
ｍ），７．５５−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．０２−
８．５２（１Ｈ，ｍ）（工程２，３）製造例１ａと同様の反応を行い、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［１−ヒドロキシ
−２−（２−ピリジル）エチル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジンを製造した。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５６−
４．９１（１２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｍ），７．
０８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．６６（１Ｈ，ｍ），
８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．４２−
８．５３（１Ｈ，ｍ）製造例２ｂ〜２ｄ製造例５ａと同様の反応を行い下記化合物を製造した。

【０１０８】

【表４】製造例３（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［ヒドロキシ
（２−チアゾリル）メチル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン

【０１０９】

【化２５】（工程１）氷冷下で、２−トリメチルシリルチアゾール
（５．１ｍｌ，３１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶
液（６５ｍｌ）を４０分間かけて、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）プロリナール（７．０ｇ，２１．３ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に滴下した。
反応溶液を徐々に昇温し、室温で１９時間撹拌した。反
応溶液を減圧下に濃縮した後、氷冷下で、１．０Ｍテト
ラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（３
１．９ｍｌ，３１．９ｍｍｏｌ）を５０分間かけて滴下
した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸
エチルおよび水の混液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００ヘプタン−酢
酸エチル４：１→１：１）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−［ヒドロキシ（２−チアゾリル）メチ
ル］ピロリジン（３．０７ｇ，収率：３４．９％）の黄
色油状物を得た。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０１
（６Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），１．２１（１
Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，
ｍ），２．８９−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９２−
４．６８（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．１２（１Ｈ，
ｍ），６．４１（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），
８．８８（１Ｈ，ｍ）（工程２，３）製造例１ａと同様の反応を行い（２Ｓ，
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［ヒドロキシ（２−チ
アゾリル）メチル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジンを製造した。

【０１１１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３２
（３Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．８０（１
Ｈ，ｍ），４．１３−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．９６
−５．７８（５Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｍ），８．２６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｍ）実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［ヒドロキシ
（３−ピリジル）メチル］ピロリジン−３−イルチオ］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸

【０１１２】

【化２６】（工程１）窒素気流中、氷冷下で、（２Ｓ，４Ｓ）−４
−アセチルチオ−２−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メ
チル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（７５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０分間
撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を
加え、この溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢
酸エチルおよび水の混液にあけ、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［ヒドロキシ（３−ピリジ
ル）メチル］−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジンの粗生成物を得た。

【０１１３】窒素気流中、氷冷下、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリル
オキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ート（９４５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル溶液（１０ｍｌ）に、前記粗生成物のアセトニトリル
溶液（８ｍｌ）を滴下し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミン（２９１μｌ，１．６７ｍｍｏｌ）を滴下し
た。反応溶液を同温度で２０時間撹拌後、反応溶液を減
圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよび水の混
液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００クロロホルム−アセトン１０：１）に
付し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（３Ｓ，
５Ｓ）−５−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル］−
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−３−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシラート（６１８ｍｇ，収率：５
３．０％）を得た。

【０１１４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１９−
１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），１．９６−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．２４
−３．５６（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．３３（３Ｈ，
ｍ），５．１９−５．６０（３Ｈ，ｍ），７．２９（１
Ｈ，ｍ），７．６７−７．７８（３Ｈ，ｍ），８．１８
−８．２５（３Ｈ，ｍ），８．４４−８．６０（２Ｈ，
ｍ）（工程２）工程１で得られた化合物（２９０ｍｇ，０．
４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）
に、０．１Ｍ３−モルホリノプロパンスルホン酸ナト
リウム緩衝液（２０ｍｌ，ｐＨ７．０）および１０％
パラジウム−炭素触媒（２９０ｍｇ）を加え、反応溶液
を水素気流中、室温で、３時間激しく撹拌した。反応混
合物から触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、水溶液を
得た。不溶物を濾別した後、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いてｐＨ６．４とし、逆相カラムクロマト
グラフィー（ＹＭＣ・ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ−１２０
−Ｓ５０１４ｍｌ；メタノール−水２：８）に付
し、目的物を含む分画を濃縮、凍結乾燥して、標記化合
物（９３．６ｍｇ収率：５６．５％）を得た。

【０１１５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，１７５５，１６００¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２２（３Ｈ，ｍ），１．
３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．６４−２．０
３（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５９（１Ｈ，ｍ），
３．２４−４．３６（８Ｈ，ｍ），５．０３−５．１７
（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．
７７−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．６４（２
Ｈ，ｍ）実施例２〜１２実施例１と同様の反応を行い、下記化合物を製造した。

【０１１６】

【表５】

【０１１７】

【表６】実施例９（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［ヒドロキシ
（１−メチル−３−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−
３−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシラートジアステレオマーＡおよび
Ｂ

【０１１８】

【化２７】（工程１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（３
Ｓ，５Ｓ）−５−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチ
ル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−３−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート（４００ｍｇ，
０．５５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）によう
化メチル（２ｍｌ，３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温
で６時間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮し、ｐ−
ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５
−［ヒドロキシ（１−メチル−３−ピリジニオ）メチ
ル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−３−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラートの粗生成物を得
た。（工程２）工程１で得た粗生成物を用いて、実施例１−
２と同様に反応を行い、標記化合物のジアステレオマー
Ａ（高極性化合物：３９．７ｍｇ，収率：１６．８％）
およびジアステレオマーＢ（低極性化合物：７１．２ｍ
ｇ，収率：３０．１％）を得た。

【０１１９】ジアステレオマーＡＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，１７４５，１５９５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．５６（１Ｈ，ｍ），２．２５−３．７８（９
Ｈ，ｍ），４．２１−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．４５
（３Ｈ，ｓ），５．０８−５．１０（１Ｈ，ｍ），８．
０６−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．６１（１
Ｈ，ｍ），８．７６−８．７８（１Ｈ，ｍ），８．９２
（１Ｈ，ｂｒｓ）ジアステレオマーＢＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，１７４５，１５９０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），１．６２−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．４０−
２．４５（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９５（１Ｈ，
ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５０（３
Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２５
（２Ｈ，ｍ），４．４３（３Ｈ，ｓ），５．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０８−８．１０（１
Ｈ，ｍ），８．５６−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．７６
−８．７９（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）実施例１０〜１７Ｂ実施例９と同様の反応により、下記化合物を製造した。

【０１２０】

【表７】

【０１２１】

【表８】

【０１２２】

【表９】

【０１２３】

【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用であり、特にＭＲＳＡによる難治性感染症の治
療に多大な貢献が期待される。

【０１２４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/425 31/44 31/495 31/505

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ²は水
素原子または低級アルキル基、Ｒ³は水素原子、陰電
荷、エステル残基またはアルカリ金属、Ｒ⁴は水素原
子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、Ｒ⁵、Ｒ⁶
およびＲ⁷は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、カルバモイル低級アルキル基またはカルボキシ
低級アルキル基、Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護
基、Ａはチアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル
基、ピリジル基、ピリミジニル基およびピラジニル基か
らなる群から選ばれる複素環基、ｍおよびｎは同一また
は異なって、０または１の整数を示す］で表される化合
物。
【請求項２】一般式【化２】［式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ²は水
素原子または低級アルキル基、Ｒ³⁰は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物または
その反応性誘導体と一般式【化３】［式中、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基またはイミノ
基の保護基、Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ
⁵⁰、Ｒ⁶⁰およびＲ⁷⁰は同一または異なって、水素原子、
低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基または保
護されていてもよいカルボキシ低級アルキル基、Ａはチ
アゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル
基、ピリミジニル基およびピラジニル基からなる群から
選ばれる複素環基、ｍおよびｎは同一または異なって、
０または１の整数を示す］で表される化合物とを反応さ
せて、一般式【化４】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ｒ³⁰、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁶⁰、
Ｒ⁷⁰、Ａ、ｍおよびｎは前記の意味を有する］で表され
る化合物とし、要すれば、一般式［ＩＶ］の化合物の保
護基を除去し、更に要すれば、このようにして得られた
化合物をその医薬として許容される塩または無毒性エス
テルに変換することを特徴とする、一般式【化５】［式中、Ｒ³は水素原子、陰電荷、エステル残基または
アルカリ金属、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基、カルバモイル低級アル
キル基またはカルボキシ低級アルキル基、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ
⁴、Ｒ⁸、Ａ、ｍおよびｎは前記の意味を有する］で表さ
れる化合物の製造法。
【請求項３】一般式【化６】［式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ²は水
素原子または低級アルキル基、Ｒ³は水素原子、陰電
荷、エステル残基またはアルカリ金属、Ｒ⁴は水素原
子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、Ｒ⁵、Ｒ⁶
およびＲ⁷は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、カルバモイル低級アルキル基またはカルボキシ
低級アルキル基、Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護
基、Ａはチアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル
基、ピリジル基、ピリミジニル基およびピラジニル基か
らなる群から選ばれる複素環基、ｍおよびｎは同一また
は異なって、０または１の整数を示す］で表される化合
物を有効成分とする抗菌剤。