JPH06211859A

JPH06211859A - ２−（２−置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH06211859A
Application number: JP5019279A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nakagawa; 晋中川; Kenichi Otake; 憲一大嶽; Shigemitsu Okada; 茂満岡田; Ryosuke Ushijima; 良輔牛嶋
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1993-01-11
Filing date: 1993-01-11
Publication date: 1994-08-02

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は、一般式【化１】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の群から選ばれる二種の置換基は、
窒素原子と共に互いに結合して、５員または６員の置換
されていてもよい複素環基を形成し（但し、該窒素原子
はアンモニオ基を形成していてもよい）、残りの置換基
は、水素原子または低級アルキル基、Ｙは低級アルキレ
ン基または単結合を示す］で表される化合物またはその
医薬として許容される塩またはエステル、その製造法お
よび抗菌剤としてのその用途に関する。【効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物
であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性
菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ
−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。

【０００３】例えば、ストレプトミセスカトレア（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵よ
り単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉ
ｎ）［ジャ−ナルオブジアメリカンケミカル
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１０
０巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性
の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定で
あり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプ
チダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている［アンチミクロビアルアジェンツ
アンドケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２頁
（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８３
年）］。

【０００４】メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム［Ｉｍｉｐｅｎｅｍ：（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−［［２−（ホルムイミドイルア
ミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸・１水和物；ジャーナル
オブメディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７９年）］が医
薬品としての実用化に至った。

【０００５】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。

【０００６】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
尿路感染症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［ジャーナルオブアンチミクロビアルケモテラ
ピィ（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．）、第１２巻（ＳｕｐｐｌＤ）、１頁（１９８３
年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。

【０００７】本発明に最も類似する先行技術としては、
特開昭６３−１７０３７９号公報が挙げられる。該公報
には、カルバペネム化合物として、カルバペネムの２位
に、適当な置換基を有していてもよい複素環基が置換し
たピロリジニルチオ基を有する化合物が記載されてい
る。また好ましい複素環基として５０種以上の複素環基
が一般的に挙げられている。それらの複素環基群の１つ
に、ピロリニル基およびテトラヒドロピリジル基は挙げ
られている。

【０００８】しかしながら、これらの記載は単なる一般
的な記載にすぎず、明細書の詳細な説明部分および実施
例・参考例等の記載から現実に当業者が製造可能と判断
される化合物群は、芳香族複素環基および酸素原子また
は硫黄原子のみを含有する脂肪族複素環基に限られてお
り、本発明に関するピロリニル基、テトラヒドロピリジ
ル基等の脂肪族複素環基については、何ら具体的に言及
されていない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。

【００１０】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性の改善、腎毒性の軽減、
中枢神経系に対する副作用の軽減等が強く望まれてい
る。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の２位に、一般式

【００１２】

【化９】［式中、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、Ｒ⁴、Ｒ
⁵およびＲ⁶の群から選ばれる二種の置換基は、窒素原子
と共に互いに結合して５員または６員の置換されていて
もよい複素環基を形成し（但し、該窒素原子はアンモニ
オ基を形成していてもよい）、残りの置換基は、水素原
子または低級アルキル基、Ｙは低級アルキレン基または
単結合を示す］で表される基を有する本発明のカルバペ
ネム化合物は文献未記載の新規な化合物であり、黄色ブ
ドウ球菌等のグラム陽性菌および緑膿菌を含むグラム陰
性菌に対して、強い抗菌力を有し、更にＤＨＰ−Ｉに対
しても優れた安定性を示すことを見出し、本発明を完成
した。

【００１３】本発明は、一般式

【００１４】

【化１０】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の群から選ばれる二種の置換基は、
窒素原子と共に互いに結合して、５員または６員の置換
されていてもよい複素環基を形成し（但し、該窒素原子
はアンモニオ基を形成していてもよい）、残りの置換基
は、水素原子または低級アルキル基、Ｙは低級アルキレ
ン基または単結合を示す］で表される化合物またはその
医薬として許容される塩またはエステル、その製造法お
よび抗菌剤としてのその用途に関する。

【００１５】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。

【００１６】本発明の化合物は基本構造

【００１７】

【化１１】を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載
する。

【００１８】

【化１２】本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

【００１９】

【化１３】本発明は、２位側鎖の２−置換ピロリジン−４−イルチ
オ基についても、ピロリジン核の２位、４位および２位
側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包含するが、これら異
性体で好適な化合物は（２’Ｓ，４’Ｓ）配置および
（２’Ｒ，４’Ｒ）配置の化合物を挙げることができ
る。

【００２０】更には、ピロリジン核の２位に置換する側
鎖についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、本
発明は両異性体とも包含する。

【００２１】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６個
の直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも、メチル基、エチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。

【００２２】複素環基としては、例えばピロリニル基、
Ｎ−低級アルキルピロリニル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
ルピロリニウム基、テトラヒドロピリジル基、Ｎ−低級
アルキルテトラヒドロピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルテトラヒドロピリジニウム基、ピロリジニリデン
基、Ｎ−低級アルキルピロリジニリデン基、Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルピロリジニウムイリデン基、ピペリジリデ
ン基、Ｎ−低級アルキルピペリジリデン基およびＮ，Ｎ
−ジ低級アルキルピペリジニウムイリデン基等が挙げら
れ、中でもピロリニル基、Ｎ−低級アルキルピロリニル
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルピロリニウム基が挙げら
れ、特にピロリニル基が好ましい。尚、該複素環基は複
素環上の置換可能な任意の位置に少なくとも１つの置換
基を有することができる。

【００２３】複素環基の置換基としては、例えばカルバ
モイル基、シアノ基、メタンスルホニル基、アミノ基；
ホルミル基、アセチル基等の低級アルカノイル基；メチ
ルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカ
ルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等の前記の低級
アルキル基がモノ置換またはジ置換した低級アルキルカ
ルバモイル基；Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ基等の前記の低級アルキル基がモノ置換またはジ置換
したアミノ基；Ｎ−ホルミルアミノ基、Ｎ−アセチルア
ミノ基等の低級アルカノイルアミノ基および前記の置換
基を有していてもよい低級アルキル基等が挙げられる。

【００２４】低級アルキレン基とは、炭素数１ないし６
個の直鎖状または分岐状のアルキレン基を示し、例えば
メチレン基、エチレン基、プロピレン基、１−メチルエ
チレン基、２−メチルエチレン基、メチルメチレン基、
ジメチルメチレン基、ブチレン基、１−メチルプロピレ
ン基、２−メチルプロピレン基、３−メチルプロピレン
基、１，１−ジメチルエチレン基、２，２−ジメチルエ
チレン基等が挙げられ、中でも、メチレン基、エチレン
基、プロピレン基等が好適である。

【００２５】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル
基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロ
ペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。

【００２６】ヒドロキシ基の保護基としては、例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、
アセチル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アル
コキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニ
ル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシ
カルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミ
ルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル
基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特
に２−プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。

【００２７】イミノ基の保護基としては、例えばベンジ
リデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｐ−ニトロベン
ジリデン基、サリチリデン基、α−ナフチリデン基、β
−ナフチリデン基等のアラルキリデン基；例えばベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベ
ンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）
メチル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキ
サリル基、スクシニル基、ピバロイル基等の低級アルカ
ノイル基；例えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル
基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等
のハロ置換低級アルカノイル基；例えばフェニルアセチ
ル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル
基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−
ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル基等のハロ置換低級アルコキシカル
ボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、
２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−
メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、
２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカ
ルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えば
ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキ
シカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等
が挙げられ、特に、２−プロペニルオキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基等が好ましい。

【００２８】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶
の群から選ばれる二種の置換基が、窒素原子と共に互い
に結合して、５員または６員の置換されていてもよい複
素環基を形成する。残りの置換基は、水素原子または低
級アルキル基を示す。

【００２９】Ｒ²は水素原子または陰電荷を示す。ピロ
リジン核の２位側鎖が、アンモニオ基を形成する場合、
Ｒ²は陰電荷を示し、該アンモニウムイオンと対をなす
ことにより、一般式［Ｉ］の化合物は分子内塩を形成す
る。

【００３０】Ｙは、低級アルキレン基または単結合を示
し、好ましくは、メチレン基または単結合であり、中で
も単結合がより好適である。

【００３１】ここで、一般式［Ｉ］の化合物を具体的に
説明する。

【００３２】一般式［Ｉ］の化合物は、一般式

【００３３】

【化１４】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ^4aおよびＲ^5aまたはＲ^4aおよびＲ^6aは窒素原子と共に
互いに結合して、５員または６員の置換されていてもよ
い複素環基を形成し（但し、該窒素原子はアンモニオ基
を形成していてもよい）、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aの内互
いに結合しない置換基は、水素原子または低級アルキル
基、Ｙは低級アルキレン基または単結合を示す］で表さ
れる化合物またはその医薬として許容される塩またはエ
ステルおよび一般式

【００３４】

【化１５】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ^4bは水素原子または低級アルキル基、Ｒ^5bおよびＲ^6b
は窒素原子と共に互いに結合して、５員または６員の置
換されていてもよい複素環基を形成し（但し、該窒素原
子はアンモニオ基を形成していてもよい）、Ｙは低級ア
ルキレン基または単結合を示す］で表される化合物また
はその医薬として許容される塩またはエステルに類別さ
れる。

【００３５】一般式［Ｉ］の塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の３位の
カルボキシル基または２位側鎖のピロリジン塩基もしく
は該ピロリジン核に置換する側鎖上の塩基における塩類
を挙げることができる。

【００３６】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。

【００３７】ピロリジン塩基または該ピロリジン核に置
換する側鎖上の塩基における酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

【００３８】一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が
挙げられる。

【００３９】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。一般式

【００４０】

【化１６】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ⁹は水素原子
またはヒドロキシ基の保護基、Ｒ²⁰は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物に、不
活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させ
て、一般式

【００４１】

【化１７】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁹およびＲ²⁰は前記の意味を有し、Ｚは
脱離基を示す］で表される反応性誘導体［ＩＩ’］に誘
導する。

【００４２】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。

【００４３】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。

【００４４】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。

【００４５】一般式［ＩＩ’］の基Ｚは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。

【００４６】反応は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。

【００４７】反応は−４０〜５０℃、好ましくは−２０
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。

【００４８】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。

【００４９】反応性誘導体［ＩＩ’］と一般式

【００５０】

【化１８】［式中、Ｒ³⁰は水素原子、低級アルキル基またはイミノ
基の保護基、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰の群から選ばれる二
種の置換基は、窒素原子と共に互いに結合して、５員ま
たは６員の置換されていてもよい複素環基を形成し（但
し、該窒素原子はアンモニオ基を形成していてもよ
い）、残りの置換基は、水素原子または低級アルキル
基、Ｙは低級アルキレン基または単結合を示す（但し、
複素環基の置換基および複素環上のイミノ基は必要に応
じ、保護されていてもよい）］で表される化合物との反
応は、前記記載の不活性有機溶媒および塩基を用いて行
われ、一般式

【００５１】

【化１９】［式中、Ｒ¹、Ｒ⁹、Ｒ²⁰、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁶⁰およ
びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とする。

【００５２】反応は、反応性誘導体［ＩＩ’］１モルに
対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル、
一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モルが使用され、
−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲
で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。

【００５３】また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した反応性
誘導体［ＩＩ’］を単離することなく、同一反応系で一
般式［ＩＩＩ］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して、
塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用い
る。

【００５４】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。

【００５５】このようにして得られた一般式［ＩＶ］の
化合物から、必要に応じて、ヒドロキシ基、イミノ基お
よびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せ
て行うことにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造するこ
とができる。

【００５６】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。

【００５７】前記一般式［ＩＶ］において、ヒドロキシ
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基であり、カルボキシル基の保護基が、例えばベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等の
アラルキル基である場合には、例えば酸化白金、白金
線、白金黒等の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒を用いる接触水素化により保護基を
除去することができる。

【００５８】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

【００５９】反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。

【００６０】前記一般式［ＩＶ］において、ヒドロキシ
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキ
シル基の保護基が、例えばアリル基である場合には、ア
リル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶
性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去する
ことができる［Ｗ．マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等
の方法、ザジャーナルオブオーガニックケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜
５９０頁（１９８２年）およびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲
ｅ▼）等の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９
９３（１９８７年）参照］。

【００６１】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。

【００６２】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフ
ィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジ
フェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）アセタート等が挙げられる。

【００６３】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。

【００６４】反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに
対して、触媒０．０１〜０．５モル、求核剤１〜６モル
を使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜
３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結
する。

【００６５】また、前記一般式［ＩＶ］において、ヒド
ロキシ基および／またはイミノ基の保護基がｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基で、カルボキシル基の保護
基がｏ−ニトロベンジル基である場合には、光反応によ
って保護基を除去することができる［アミット（Ａｍｉ
ｔ）等の方法、ザジャーナルオブオーガニックケ
ミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、１
９２〜１９６（１９７４年）参照］。

【００６６】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離す
ることができる。

【００６７】尚、一般式［ＩＶ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

【００６８】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。

【００６９】一般式［ＩＩ］で表される出発原料は、例
えばＲ¹が水素原子である場合、ザルツマン（Ｓａｌｚ
ｍａｎｎ）等の方法［ジャーナルオブジアメリカ
ンケミカルソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１
年）参照］；Ｒ¹がメチル基である場合、シー（Ｓｈｉ
ｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参
照］またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。

【００７０】一般式［ＩＩＩ］で表される出発原料は、
例えば以下の方法により合成することができる。

【００７１】化合物１のヒドロキシ基を常法により活性
化した後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させ
て、アセチルチオ誘導体３とし、次いでアルカリ加水分
解または酸加水分解により一般式［ＩＩＩ］で表される
チオール誘導体を得ることができる。

【００７２】

【化２０】［式中、Ｒ¹⁰は水素原子またはヒドロキシ基の保護基、
Ｚ^*は塩素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロ
アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基からなる群より選ばれる脱離基、Ａｃはアセチ
ル基を示し、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁶⁰およびＹは前記の
意味を有する］化合物１の構造式を有する化合物群は、
参考例に示した製造法に準じて各々製造することができ
る。

【００７３】本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。

【００７４】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、本発明化合物の代表例として実施例で例示される
本発明の化合物の抗菌活性を、バウエル（Ｂａｕｅｒ）
等の方法［ジアメリカンジャーナルオブクリニ
カルパソロジィ（Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐ
ａｔｈｏｌ．）、第４５巻、４９３頁（１９６６年）］
によるディスク拡散検定によって測定を行った。チエナ
マイシンまたはイミペネムを内部標準として使用した。

【００７５】試験化合物のＭＩＣは、試験化合物を含有
するディスクによって生じた阻止円径から、ハンフレー
（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ）およびライトボウン（Ｌｉｇｈｔ
ｂｏｗｎ）によって報告された計算式［ザジャーナル
オブジェネラルミクロバイオロジィ（Ｊ．Ｇｅ
ｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．）、第７巻、１２９頁（１
９５２年）］を使用して計算された。各菌種毎にＭＩＣ
の幾何平均を求めチエナマイシンとの活性比を計算し
た。

【００７６】抗菌効力は、チエナマイシン（＝１．０）
との割合で示されるが数字が大きいほど活性が強い。

【００７７】ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋｒｏｐ
ｐ）等の方法［アンチミクロビアルアジェントアンド
ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔ
ｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２〜７０頁
（１９８２年）］によって定量し、イミペネム（＝１．
０）との割合で示されるが、数字が小さいほど安定性が
高い。

【００７８】本発明化合物の抗菌効力およびＤＨＰ−Ｉ
感受性を、比較化合物としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎ
ｅｍ）を用いて測定した。その結果を表１に示す。

【００７９】

【表１】本発明の化合物は、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の群から選ばれ
る二種の置換基が互いに結合して、窒素原子と共に５員
または６員の置換されていてもよい複素環基を形成する
ことを特徴とし、種々のグラム陽性菌およびグラム陰性
菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起炎
菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための抗
菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感受
性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロコ
ッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロ
コッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリキ
ア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカスアウレウ
ス（ＭｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔＳ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）およびチ
エナマイシン耐性シュードモナスアエルギノーサ（ｔ
ｈｉｅｎａｍｙｃｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔＰｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して優れ
た抗菌活性を示した。

【００８０】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。

【００８１】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００８２】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。

【００８３】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。

【００８４】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許第２８，７７８号、ジャーナルオブメディシナ
ルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３０
巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与するこ
ともできる。

【００８５】

【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【００８６】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ
₂₄₅（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、ＬＣ−ＳＯＲＢ^TM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅ
ｍｃｏ）またはＹＭＣ−ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ１２
０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、ＪＡＳＣＯ８００シリーズ（日
本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホナート
（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａ
ｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をｐｐｍで示した。

【００８７】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。ｓ：シングレットｄ：ダブレットｄｄ：ダブルダブレットｍ：マルチプレットｂｒ：ブロードＪ：カップリング定数Ｈｚ：ヘルツＣＤＣｌ₃：重クロロホルムＤ₂Ｏ：重水反応式における略号の意味を以下に示す。Ａｃ：アセチル基Ａｌｌ：アリル基Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基Ｐｈ：フェニル基ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ピロリン−３−イル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１）

【００８８】

【化２１】アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（４５６ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
（Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−ピロリン−３−イ
ル）−４−メルカプトピロリジン（３１０ｍｇ，０．９
２ｍｍｏｌ，参考例１の化合物）をアセトニトリル（２
５ｍｌ）に溶解し、窒素気流中、−１０℃でＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ，０．９２ｍ
ｍｏｌ）を滴下後、５℃で一夜撹拌した。反応溶液を減
圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸
エチル（１：４）］に付し、アリル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−ピロリ
ン−３−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（２０５
ｍｇ，収率：３８．２％）を得た。

【００８９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７８０，１７１
０，１４１０，１３３０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８８
（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），３．１８〜３．
４８（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），５．１２〜
５．５３（６Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｍ），５．７
８〜６．１０（３Ｈ，ｍ）２）

【００９０】

【化２２】前記反応で得た化合物（２０５ｍｇ，０．３５ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（７．５ｍｌ）に、窒素気流
中、氷冷下で水（３１μｌ）、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．３ｍｇ，
０．０１７ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルすず
（０．３７５ｍｌ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、この反
応溶液を同温で２０分間、室温で２０分間撹拌した。反
応混合物を水（７０ｍｌ）で抽出し、水層をクロロホル
ムで２回洗浄後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下、約
１５ｍｌまで濃縮後、逆層カラムクロマトグラフィー
（ＹＭＣ−ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０，
５０ｍｌ，２０％メタノール水溶液）に付し、標記化合
物（５４ｍｇ，収率：４０．８％）を得た。

【００９１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７６０，１５９
０，１３９０ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５４
（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ），３．１８〜３．４３
（３Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），４．１３（４
Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ^TM−ＰａｃｋＯＤＳ−Ａ
Ｑ，５μ，４．６φ×１５０ｍｍ、移動相：０．０１Ｍ
りん酸緩衝液（ｐＨ６．５）−メタノール（８０：２
０）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０℃、検
出：２９０ｎｍ、保持時間：３．１７ｍｉｎ参考例１（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
（Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−ピロリン−３−イ
ル）−４−メルカプトピロリジン１）

【００９２】

【化２３】ヘキサメチルジシラザン（１．７３ｍｌ，８．２ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に、窒素気
流中、−７８℃で１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（４．
９３ｍｌ，７．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を０
℃で１０分間、更に−７８℃で２５分間撹拌した。この
溶液に（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン
−４−イル）ピロリジン［２．９４ｇ，６．０７ｍｍｏ
ｌ；特願平３−８７６２８参考例５−１）の化合物］
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下し、−７
８℃で３０分間撹拌後、塩化フェニルセレニル（１．７
５ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１０ｍｌ）を滴下し、同温で５０分間撹拌した。反応
溶液に−７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍ
ｌ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TMＣ−３０
０，ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルセレニル−２−
ピロリドン−４−イル）ピロリジン（１．５ｇ，収率：
３８．６％）を得た。

【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０３（６
Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．８８（１Ｈ，ｍ），
２．７８（１Ｈ，ｍ），４．０２〜４．２８（２Ｈ，
ｍ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ）２）

【００９４】

【化２４】前記反応で得られた化合物（１．５ｇ，２．３５ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に、窒素気
流中、室温でボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．７
ｍｌ，７．０ｍｍｏｌ）を滴下後、５０〜６０℃で１．
５時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノール（５
ｍｌ）を加え、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３０
０，ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルセレニルピロリ
ジン−４−イル）ピロリジン（８８３ｍｇ，収率：６
０．２％）を得た。

【００９５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０２（３
Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，
ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），
１．５６〜１．９８（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，
ｍ），７．３１（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ）３）

【００９６】

【化２５】前記反応で得られた化合物（８８３ｍｇ，１．４１ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、室温でｍ−
クロロ過安息香酸（３０５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を
加え、同温で一夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１
００ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和重曹水で３回、水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏ
ｇｅｌ^TMＣ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（１０：
１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロ
リン−３−イル）ピロリジン（５８８ｍｇ，収率：８
８．９％）を得た。

【００９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，
ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７２〜２．１０（２
Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．９４〜４．１８
（４Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．５３（１
Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）４）

【００９８】

【化２６】前記反応で得られた化合物（５８８ｍｇ，１．２６ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に、窒素気流
中、氷冷下で２，６−ルチジン（０．５９ｍｌ，５．０
６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホナート（０．７６ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）を滴
下し、同温で１．５時間撹拌した。反応溶液に、メタノ
ール（３ｍｌ）を加え、減圧下に濃縮した。残渣を塩化
メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルア
ミン（０．４４ｍｌ，３．１６ｍｍｏｌ）およびクロロ
ギ酸アリル（０．３２ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を加
え、同温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮
し、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−３−ピロリン−３−イル）−４−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシロキシピロリジン（４８５ｍｇ，収
率：８８．５％）を得た。５）

【００９９】

【化２７】前記反応で得られた化合物（４８５ｍｇ，１．１１ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、室温で４
６％フッ化水素酸（０．５ｍｌ）を加え、同温で１時間
撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出
し、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏ
ｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（１：
２）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−ピロ
リン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン（３２０
ｍｇ，収率：８９．３％）を得た。

【０１００】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９８（１
Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），３．４５〜３．７４
（２Ｈ，ｍ），４．０４〜４．２６（４Ｈ，ｍ），４．
４０〜４．７８（６Ｈ，ｍ），５．１４〜５．４０（４
Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８０〜
６．０７（２Ｈ，ｍ）６）

【０１０１】

【化２８】前記反応で得られた化合物（３２０ｍｇ，０．９９ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、窒素
気流中、氷冷下でトリフェニルホスフィン（４３３ｍ
ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチ
ルエステル（０．２６６ｍｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加
え、同温で３０分間撹拌後、チオ酢酸（０．１２１ｍ
ｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間撹拌した。
反応溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）］に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
（Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−ピロリン−３−イ
ル）ピロリジン（３５１ｍｇ，収率：９２．９％）を得
た。

【０１０２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８６（１
Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，
ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ），
３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０６〜４．３０（５Ｈ，
ｍ），４．６３（４Ｈ，ｍ），５．１４〜５．４０（４
Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｍ），５．７６〜６．０８
（２Ｈ，ｍ）７）

【０１０３】

【化２９】前記反応で得られた化合物（３５１ｍｇ，０．９２ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、窒素気流中、
氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９２ｍ
ｌ）を滴下し、同温で１５分間撹拌した。反応溶液に１
Ｎ塩酸（０．９７ｍｌ）を加え、減圧下に濃縮し、残
渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下に濃縮することにより、標記化合物（３１０ｍｇ，
収率：９９．３％）を得た。

【０１０４】

【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。

フロントページの続き (72)発明者牛嶋良輔茨城県つくば市大久保３番萬有製薬株式会社つくば研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の群から選ばれる二種の置換基は、
窒素原子と共に互いに結合して、５員または６員の置換
されていてもよい複素環基を形成し（但し、該窒素原子
はアンモニオ基を形成していてもよい）、残りの置換基
は、水素原子または低級アルキル基、Ｙは低級アルキレ
ン基または単結合を示す］で表される化合物またはその
医薬として許容される塩またはエステル。
【請求項２】一般式【化２】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ^4aおよびＲ^5aまたはＲ^4aおよびＲ^6aは窒素原子と共に
互いに結合して、５員または６員の置換されていてもよ
い複素環基を形成し（但し、該窒素原子はアンモニオ基
を形成していてもよい）、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aの内互
いに結合しない置換基は、水素原子または低級アルキル
基、Ｙは低級アルキレン基または単結合を示す］で表さ
れる請求項１記載の化合物またはその医薬として許容さ
れる塩またはエステル。
【請求項３】一般式【化３】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ^4bは水素原子または低級アルキル基、Ｒ^5bおよびＲ^6b
は窒素原子と共に互いに結合して、５員または６員の置
換されていてもよい複素環基を形成し（但し、該窒素原
子はアンモニオ基を形成していてもよい）、Ｙは低級ア
ルキレン基または単結合を示す］で表される請求項１記
載の化合物またはその医薬として許容される塩またはエ
ステル。
【請求項４】該複素環基が、ピロリニル基、Ｎ−低級ア
ルキルピロリニル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルピロリニ
ウム基、テトラヒドロピリジル基、Ｎ−低級アルキルテ
トラヒドロピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルテトラ
ヒドロピリジニウム基、ピロリジニリデン基、Ｎ−低級
アルキルピロリジニリデン基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
ピロリジニウムイリデン基、ピペリジリデン基、Ｎ−低
級アルキルピペリジリデン基またはＮ，Ｎ−ジ低級アル
キルピペリジニウムイリデン基である請求項１記載の化
合物。
【請求項５】該複素環基が、ピロリニル基である請求項
１記載の化合物。
【請求項６】（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピ
ロリン−３−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸または（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピロ
リン−３−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸である請求項１記
載の化合物。
【請求項７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（３−ピロリン−３−イル）ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項８】一般式［Ｉ］で表される化合物の立体配置
が、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ）である請求項１記載の化合物。
【請求項９】一般式【化４】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ⁹は水素原子
またはヒドロキシ基の保護基、Ｒ²⁰は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物または
その反応性誘導体と一般式【化５】［式中、Ｒ³⁰は水素原子、低級アルキル基またはイミノ
基の保護基、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰の群から選ばれる二
種の置換基は、窒素原子と共に互いに結合して、５員ま
たは６員の置換されていてもよい複素環基を形成し（但
し、該窒素原子はアンモニオ基を形成していてもよ
い）、残りの置換基は、水素原子または低級アルキル
基、Ｙは低級アルキレン基または単結合を示す（但し、
複素環基の置換基および複素環上のイミノ基は必要に応
じ、保護されていてもよい）］で表される化合物とを反
応させて、一般式【化６】［式中、Ｒ¹、Ｒ⁹、Ｒ²⁰、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰
は前記の意味を有する］で表される化合物とし、要すれ
ば、一般式［ＩＶ］の化合物の保護基を除去することを
特徴とする、一般式【化７】［式中、Ｒ²は水素原子または陰電荷、Ｒ³は水素原子ま
たは低級アルキル基、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の群から選ば
れる二種の置換基は、窒素原子と共に互いに結合して、
５員または６員の置換されていてもよい複素環基を形成
し（但し、該窒素原子はアンモニオ基を形成していても
よい）、残りの置換基は、水素原子または低級アルキル
基、Ｙは低級アルキレン基または単結合を示し、Ｒ¹は
前記の意味を有する］で表される化合物またはその医薬
として許容される塩またはエステルの製造法。
【請求項１０】一般式【化８】［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の群から選ばれる二種の置換基は、
窒素原子と共に互いに結合して、５員または６員の置換
されていてもよい複素環基を形成し（但し、該窒素原子
はアンモニオ基を形成していてもよい）、残りの置換基
は、水素原子または低級アルキル基、Ｙは低級アルキレ
ン基または単結合を示す］で表される化合物またはその
医薬として許容される塩またはエステルを有効成分とす
る抗菌剤。