JPH03236389A - ２―（２―カルバモイルピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星棗よ旦狙里公Ｉ 本発明は、新規なカルバペネム（７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０１へブタ−２−エン−２−カルボ
ン酸）化合物、該化合物を有効成分として含有する抗菌
剤および該化合物の製造方法に関する。

逆朱艮五 近年、ペニシリン類およびセファロスポリン類と同じβ
−ラクタム環を持ちながら、これらと基本骨格の異なっ
た新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と天然から発見さ
れている。

例えば、ストレプトミセス　カドレア（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓｃａｔｔｌｔｒｇａ　）の醗酵より単離され
たチェナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ）　［ジャ
ーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサエティ
（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）、第１００巻、６４９１頁（１９７８年）］
のような天然由来のカルバペネム化合物が挙げられる。

チェナマイシンは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に
対して、広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルと強い抗
菌力を有し、有用性の高いβ−ラクタム剤としての開発
が期待された。しかしながら、チェナマイシンそのもの
が化学的に不安定であり、またある種の生体内酵素、例
えば腎デヒドロペプチダーゼＩ　（以下、ＤＨＰ−Ｉと
略す）により分解されて、その抗菌活性の効力を減じ、
尿中回収率が低いことが報告されている［アンチミクロ
ビアルアジェンツ　アンド　ケモテラピイ（Ａ　ｎ　ｔ
　ｉ　ｍ　ｉ　ｃ　ｒ　ｏ　ｂ。

Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、）、第２２巻、６
２頁（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８
３年）］。

メルク（Ｍ　ｅ　ｒ　ｃ　ｋ　）社では、チェナマイシ
ンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定性
の確保を狙って、数多くのチェナマイシン類縁体を合成
した。その結果、チェナマイシンのアミン基をホルムイ
ミドイル化したイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）［ジャ
ーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー（Ｊ　、　
Ｍ　ｅ　ｄ　、　Ｃｈ　ｅ　ｍ　、）、第２２巻、１４
３５頁（１９７９年）〕が医薬品としての実用化に至っ
た。

イミペネムは、種々の菌種に対してチェナマイシンと同
程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ抵抗性を保
持し、特に緑膿菌に対しては、その抗若作用が２〜４倍
優れている。また、イミペネムの水溶液および固体とし
ての安定性は、チェナマイシンに較べ著しく改善された
。

しかしながら、イミペネムはチェナマイシン同様、人の
腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、尿路感染症に
使用できないだけでなく、分解産物による腎毒性を示す
。そのためにイミペネムは、単独で投与することができ
ず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）のようなり
ＨＰ−Ｉ阻害剤と併用して用いなければならない［アン
チミクロビアル　アジエンツ　アンド　ケモテラピイ（
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ、）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ　Ｄ）、１頁（１９８
３年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療およ
び予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリ
ン高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨
床の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミベネムは
充分な治療効果を示していない。

が　・しよ−と　る β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使
用され、有用性の高い薬剤である。

しかしながら、近年、メチシリン高度耐性黄色ブドウ球
菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患者から難治性
の感染症の起炎菌として、しばしば分離され、臨床上大
きな問題に々りっつある。従って、これらの耐性菌に対
する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開発、特にカル
バペネム化合物においては、抗菌力の改善、ＤＩＰ−Ｉ
に対する安定性の改善、中枢神経系に対する副作用の軽
減等が強く望まれている。

を　・　るための 本発明者等は、優れた抗菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに
耐性の新規なカルバペネム化合物を提供することを目的
とし、鋭意研究した。その結果、カルバペネム骨格の２
位に２−カルバモイル−（ハロまたは低級アルキル）−
ピロリジン−４−イルチオ基を有する新規なカルバペネ
ム化合物が、黄色ブドウ球菌等のダラム陽性菌および緑
膿菌を含むダラム陰性菌に対して、強い抗菌力を有し、
更にＤＨＰ−Ｉに対しても優れた安定性を示すことを見
出し、本発明を完成した。

即ち、カルバペネム骨格の２位に２−カルバモイル−（
ハロまたは低級アルキル）−ピロリジン−４−イルチオ
基を有する本発明のカルバペネム化合物は、文献未記載
の新規な化合物であり、文献および特許出願明細書にお
いて、全く開示されておらず、また示唆すらされていな
い。

本発明は、−数式 すか、Ｒ３およびＲ４は互いに結合して炭素数２ないし
５個からなるアルキレン基を形成し、Ｒ６は低級アルキ
ル基またはハロゲン原子を示す］で表される化合物また
はその医薬として許容される塩またはエステルその製造
法および抗菌剤としてのその用途に関する。

本明細書に記載された記号および用語について説明する
。

本発明の化合物は基本構造 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３，
２，０］へブタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれる
。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用され
ているカルバペネム ［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は水素原
子または低級アルキル基、Ｒ３およびＲ４は同一または
異なって、水素原子または低級アルキル基を示に基づく
番号を付し、その基本構造を１−カルバベン−２−エム
−３−カルボン酸と記載する。

本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チェ
ナマイシンのような立体配位を有する５Ｒ，６Ｓ配位（
５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配位の
化合物である（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）配位の化合物、また
は１位にメチル基を有する場合は（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６Ｓ
、８Ｒ）配位の化合物を挙げることができる。

本発明は、２位側鎖の２−カルバモイル−（ハロまたは
低級アルキル）−ピロリジン−４−イルチオ基について
も、ピロリジン核の２位、４位およびＲ８が置換する不
斉炭素に基づく異性体を包含するが、これら異性体で好
適な化合物は（２’Ｓ、４°Ｓ）配位および（２’Ｒ，
４’Ｒ）配位の化合物を挙げることができる。

Ｒ２（Ｒ”）、Ｒ５１Ｒ４オヨヒＲ６ニオイテ、低級ア
ルキル基とは、炭素数１ないし６個の直鎖状もしくは分
岐状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、５ｅｃ−ブチ
ル基、ｔｔｒｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
等が挙げられ、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基が好適である。

Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子または
上記の低級アルキル基を示すか、ＲｓおよびＲ４は互い
に結合して炭素数２ないし５個からなるアルキレン基を
形成する。該アルキレン基としては、エチレン基、プロ
ピレン基、テトラメチレン基が好適である。

Ｒ６は上記の低級アルキル基またはハロゲン原子を示す
。ハロゲン原子とはふっ素原子、塩素原子、臭素原子、
よう素原子を示し、ふっ素原子が好適である。

一般式［Ｉ］の塩としては、医薬上許容される慣用的な
ものを意味し、カルバペネム骨格の３位のカルボキシル
基または２位側鎖のピロリジン塩基における塩類を挙げ
ることができる。

カルボキシル基における塩基性付加塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタ
ノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、プロピレン基等の脂肪族アミン塩；例えば
Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキル
アミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩
、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテ
トラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム
塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
エチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウ
ム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチ
ルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニ
ン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。

ピロリジン塩基における酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過
塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、り
んご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩
：例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホ
ン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の
酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、カルバペネム
骨格の３位のカルボキシル基における医薬上許容される
慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチ
ル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基と
のエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチ
ル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−
ルー４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

一般式［Ｉ］の化合物の具体例としては、例えば次の化
合物が挙げられる。

（１）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−’
）メチｈカルバモイルー２−メチルピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−カルバベン−２−ニムー３−カルボン酸 （２）（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−
２−ジメチルカルバモイル−２−メチルピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸（３）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｒ）−２
−ジメチルカルバモイル−２−メチルピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （４）　　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２５，４Ｓ）　
−２−ｈｋ／＜モイＪＩ。

−２−メチルピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（
Ｒ）　−■−ヒドロキシエチル］−１−カルバベン−２
−エム−３−カルボン酸 （５）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
ェチルコ−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−メチル−２−メ
チルカルバモイルピロリジン−４−イルチオ］−１−力
ルバペンー２−エム−３−カルボン酸 （６）　　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ）−２−ジ
メチルカルバモイル−３−メチルピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （７）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−
２−ジメチルカルバモイル−３−メチルピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−カルバペン２−エム−３−カルボン酸 （８）（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２８，３Ｒ，４
Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−３−フルオロピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（９）　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−
［（２Ｓ）　−２−カルバモイル−５−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）ｌ−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン２−エム−３−カル
ボン酸および （１０）（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−
ジメチルカルバモイル−５−メチルピロリジン−４−イ
ルチオコ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 次に本発明化合物の製造法について説明する。

−数式 ［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ６は水素原
子またはカルボキシル基の保護基、Ｒ７は水素原子また
は水酸基の保護基を示す］で表される化合物を、不活性
有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、
−数式 ［式中、Ｒ１％Ｒ６およびＲ７は前記の意味を有し、Ｙ
は脱離基を示すコで表される反応性誘導体［■′］に誘
導する。

上記反応で使用される不活性有機溶媒としては、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロ
ロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸ト
リアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げられ、特にアセ
トニトリル、ベンゼンが好ましい。

反応で使用される塩基としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン
、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、
ｌ、８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデｈ−７−
ｘン（ＤＢＵ）、１．５−シ７ザヒシクｏ　［４，３，
０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン
；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコ
リン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族ア
ミンが挙げられ、特にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミンが好ましい。

反応で使用される活性化試薬としては、例えばトリフル
オロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無
水物等の酸無水物；例えばメタンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフェニルクロロホ
スフアート等の酸クロリドが挙げられ、特にジフェニル
クロ口ホスファ−トが好ましい。

一般式［■゛］の基Ｙは脱離基を意味し、例えばトリフ
ルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基等が
挙げられ、特にジフェノキシホスホリルオキシ基が好ま
しい。

反応は一般式［ｎ］の化合物１モルに対して、塩基１〜
３モル、好ましくは１〜１．５モル、活性化試薬１−１
．２モルが使用される。

反応は一４０〜５０℃、好ましくは一２０〜２０℃の温
度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量的に完結され
る。

反応終了後、常法に従って処理して、−数式［ｎ］の反
応性誘導体［■′］が定量的に得られる。

反応性誘導体［■°］と一般式 ［式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を示すか、ＲｓおよびＲ４は互
いに結合して炭素数２ないし５個からなるアルキレン基
を形威し、Ｒ６は低級アルキル基またはハロゲン原子、
Ｒ”は水素原子、低級アルキル基またはイミノ基の保護
基を示す］で表される化合物との反応は、前記記載の不
活性有機溶媒および塩基を用いて行われ、−数式 ［式中、Ｒ’、　Ｒ”ＳＲ’、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ７および
Ｒｍは前記の意味を有する］で表される化合物とする。

反応は反応性誘導体［■’］　１モルに対して、塩基１
〜２モル、好ましくはｌ−１，５モル、−数式［ＤＩ］
の化合物１−１．２モルが使用され、−４０〜５０’Ｃ
。

好ましくは一２０〜２０℃の温度範囲で行われ、通常０
．５〜３時間で完結する。

また、−数式［■］の化合物は、−数式［ＩＩ］の化合
物から、−段階で製造することもできる。即ち、−数式
［Ｕ］の化合物から誘導した反応性誘導体［■°］を単
離することなく、同一反応系で一般式［Ｉ［Ｉ］の化合
物を反応させて、−数式［ＩＶ］の化合物を効率よく製
造することができる。−段階で行う場合には、−数式［
■］の化合物１モルに対して、塩基２〜４モル、好まし
くは２．５〜３．５モルを用いる。

反応終了後、通常の処理を行い一般式［ＩＶ］で表され
る化合物の粗生成物を得、精製することなく脱保護反応
に付すことができるが、該粗生成物は結晶化またはシリ
カゲル等によるカラムクロマトグラフィーに付し、精製
することが好ましい。

このようにして得られた一般式［ＩＶ］の化合物から、
必要に応じて、水酸基、イミノ基およびカルボキシル基
の保護基の除去反応を適宜組み合せて行うことにより、
−数式［Ｉ］の化合物を製造することができる。

保護基の除去はその種類により異なるが、常法に従って
、例えば加溶媒分解、化学的還元または水素化により行
われる。

前記−数式［ＩＶ］において、水酸基および／またはイ
ミノ基の保護基が、例えばベンジルオキシカルボニル基
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキ
ルオキシカルボニル基であり、カルボキシル基の保護基
が、例えばベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズ
ヒドリル基等のアラルキル基である場合には、例えば、
酸化白金、白金線、白金黒等の白金触媒；例えば、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、水酸化
パラジウム−炭素等のパラジウム触媒を用いる接触水素
化により保護基を除去することができる。

接触水素化反応に用いる溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢
酸、またはこれらの有機溶媒と水あるいはりん酸塩等の
緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下にＯ〜５０’Ｃの
温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。

前記−数式［ＩＶ］において、水酸基および／またはイ
ミノ基の保護基が、例えばアリルオキシカルボニル基で
あり、カルボニル基の保護基が、例えばアリル基である
場合には、アリル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒
中、有機可溶性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護
基を除去することができる［マッコムビ（Ｍ　ｃ　Ｃｏ
　ｍ　ｂ　ｉ　ｅ　）等の方法、ザ　ジャーナル　オブ
　オーガニック　ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、）、第４７巻、５８７〜５９０頁（１９８２年）
参照］。

反応に用いる溶媒としては、例えばアセトン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルムある
いはこれらの混合溶媒が挙げられる。

可溶性パラジウム錯体としては、例えばテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。

アリル基の捕捉剤としては、例えば２−エチルヘキサン
酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム、ピロリ
ジン、ピペリジン、水素化トリブチルすず等を挙げるこ
とができる。

反応は、−数式［ＩＶ］の化合物１モルに対して、触媒
０．０１〜０．５モル、求核剤１〜６モルを使用し、−
１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜３０℃の温度
範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。

また、前記−数式［ＩＶ］において、水酸基および／ま
たはイミノ基の保護基が０−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基で、カルボキシル基の保護基が０−ニトロベン
ジル基である場合には、光反応によって保護基を除去す
ることができる［アミット（Ａｍｉｔ）等の方法、ザ　
ジャーナル　オブ　オーガニックケミストリー（Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、第３９巻、１９２〜１９６　
（１９７４年）参照］。

保護基の除去反応の終了後、通常の処理法により、例え
ばシリカゲルもしくは吸着樹脂等を用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、あるいは凍結乾燥もしくは結晶化
等の操作により、−数式［Ｉ］の化合物を単離すること
ができる。

尚、−数式［ＩＶ］の化合物の３位のカルボキシル基の
保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基；例
えばメトキシメチル基、インダニル基、フタリジル基等
である場合、このようなエステルは生体内で生理的に加
水分解されるので、保護基を除去することなく、直接、
ヒトまたは動物に投与することができる。

一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる塩またはエステルとすることができる。

−数式［ＩＩ］で表される出発原料は、例えばＲ１が水
素原子である場合、ザルラマン（Ｓ　ａ　ｌ　ｚ　ｍ　
ａ　ｎ　ｎ　）等の方法［ジャーナル　オブ　ジ　アメ
リカンケミカル　ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（
１９８１年）参照］；Ｒ１がメチル基である場合、シー
（Ｓｈｉｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４
年）参照］に従い製造することができる。

本発明の化合物は、各種のダラム陽性菌およびダラム陰
性菌に対して強い抗菌活性を示す。実施例で例示される
本発明の化合物の抗菌活性は、バラエル（Ｂａｕｅｒ）
等の方法［ジ　アメリカン　ジャーナル　オブ　クリニ
カル　バソロジイ（Ａｍｅｒ、　Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｐａｔｈｏｌ、）、第４５巻、４９３頁（
１９６６年）コによるディスク拡散検定によって測定さ
れた。チェナマイシンまたはイミペネムを内部標準とじ
て使用した。

各々の試験化合物のＭＩＣは、試験化合物を含有するデ
ィスクによって生じた阻止円径からハンフレー（Ｈｕｍ
ｐｈｒｅｙ）およびライトボラン（Ｌｉｇｈｔｂｏｗｎ
）によって報告された計算式［ザ　ジャーナル　オブ　
ジェネラル　ミクロバイオロジイ（Ｊ、　Ｇａｎ。

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、）、第７巻、１２９頁（１９５２
年）］を使用して計算された。各菌種毎にＭＩＣの幾何
平均を求めチェナマイシンとの活性比を計算した。

抗菌効力は、チェナマイシン（＝　１．０）との割合で
示されるが数字が大きいほど活性が強い。

ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋｒｏｐｐ）等の方法
［アンチミクロビアル　アジエンツ　アンドケモテラピ
イ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ、）、第２２巻、６２〜７０頁（１９８２年
）］によって定量し、イミペネム（＝　１．０）との割
合で示されるが数字が小さいほど安定性が高い。

本発明化合物の抗菌抗力およびＤＨＰ−Ｉ安定性を比較
化合物として、イミペネム（ｉ　ｍ　ｉ　ｐ　ｅ　ｎ　
ｅ　ｍ　）を用いた。

抗菌抗力 ＤＨＰ−１感受性 本発明の化合物は、種々のダラム陽性菌およびダラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス（Ｓωｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロ
コツカス（Ｅｎｔωｃｏｃｃｕｓ　）属、エシェリキア
（Ｅｓｃｈｔｒｉｃｈｉａ　）属、エンテロバクタ−（
ＥｎｔＣｂａｃｔｅｒ）属、タレブシェラ（Ｋｌｅｂｓ
ｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、プ
ロテウス（７）ｒＯｔｅｕｓ）ＩＩ１１シュードモナス
（Ｐｓａイｍｏｎａｓ　）属等の菌種を挙げることがで
き、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス　アウレウ
ス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　５
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｃｒｕｓ）および
チェナマイシン耐性シュードモナス　アエルギノーサ（
ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔＰｓｍｄ
ｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）に対して優れた
抗菌活性を示した。

本発明の化合物は、各々の化合物によって異なるが、Ｄ
ＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ物理化学的安
定性および水に対する溶解性にも優れている。

本発明化合物は、当分野で公知の固体又は液体の賦形剤
の担体と混合し、非経口投与、経口投与、外部投与に適
した医薬製剤の形で使用することができる。主なものは
、局所的または注射による非経口的（静注または筋注）
な投与である。医薬製剤としては、例えば注射剤、シロ
ップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプセル剤、粒剤等の固
形剤；軟膏、全開等の外用剤が挙げられる。これらの製
剤には、必要に応じて塩基、助剤、安定化剤、湿潤剤、
乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用される添
加剤が含まれていてもよい。

添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リンゲル液、グ
ルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ
脂、エチレングリコール、しよ糖、とうもろこし澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。

投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投与形態、
投与回数等によって異なるが、通常、成人に対しての好
ましい日用量は有効成分約５〜５０　ｍ　ｇ／ｋｇ、子
供に対しての好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／ｋｇの
範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投与する
のが好ましい。

本発明の化合物は、必要に応じてシラスフチン［（Ｚ）
−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）　−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤＨＰ−Ｉ阻
害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州特許出願第
２８，７７８号、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケ
ミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、第３０巻
、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与すること
もできる。

および 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。

実施例および参考例の落屑クロマトグラフは、プレート
としてＳｉｌｉｃａｇｅｌ　６０Ｆ、　（Ｍｅｒｃｋ）
を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカ
ゲルとしては、ＷａｋｏｇｅＦ　Ｃ−３００（和光純薬
）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−５ＯＲ
Ｂ”５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ　（Ｃｈｅｍｃｏ）を用いた。高
速液体りロマトグラフとしては、ＪＡＳＣＯ８００シリ
ーズ（日本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジ
メチルスルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定す
る場合には、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）を用い、重水溶液で測定する場合には、内部基準と
して２．２−ジメチル−２−シラペンタン−５スルホナ
ート（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２００ＭＨｚ：
Ｖａｒｉａｎ）またはＲ−４０（９０ＭＨｚ　；日立）
型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで
示した。

ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。

Ｓ　　　　：シンブレ・ノド ｄ　　　　：ダブレット ｔ　　　　ニトリプレット ｑ　　　　：クワルテット ＡＢｑ　　　：ＡＢ型クりルテット ｄｄ：ダブル　ダブレット ｍ　　　　：マルチプレット ｂｒ＝ブロード Ｊ　　　　：カップリング定数 Ｈ２：ヘル゛ン ＤＭＳＯ−ｄｓ：重ジメチルスルホキシドＣＤＣＬ、　
　　：重クロロホルム Ｄ２０　　　　：重水 反応式における略号の意味を以下に示す。

八〇　　　ニアセチル基 ＢＨ＋ベンズヒドリル基 Ｂｏｃ　　　　：ｔｅｒｉ−ブトキシカルボニル基Ｂｚ
ｌ　　　　：ベンジル基 Ｍｅ　　　：メチル基 Ｍｓ　　　：メタンスルホニル基 ＰＮＢ　　　：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ　　　　：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基ＴＢＤＭＳ　　：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
Ｔｓ　　　　：ｐ−トルエンスルホニル基実施例１ ペン−２−エム−３−カル　　シー １） （ａ）　ｐ−ニトロベンジル基 −１−ヒドロキシエチルゴー２−オキソ−１−カルバペ
ナム−３−カルホキシラー）　（１９１ｍｇ、　０．５
５ｍｍｏｊ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
０，１４３ｍ１゜０　、８２　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）のア
セトニトリル（３，８ｍ７）溶液に、水冷下でジフェニ
ルクロロホスファ−）　（０，１３６ｍ　ｌ　、　０　
、６６　ｍ　ｍ　ｏ　！　）を滴下した。この溶液を水
冷下で１時間撹拌して、ケト−エステルの反応性誘導体
（エノールホスファート）を調製した。

（ｂ）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ジ
メチルカルバモイル−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２８０ｍｇ、　
０．６８ｍｍｏ７　；参考例３の化合物）のメタノール
（５ｍ４）溶液に水冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（０，６８ｍ４゜１．３６ｍｍｏ／）を加え、この混合
溶液を同温度で３０分間撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸（
０，２３ｍ７．１．３６ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を加えた後
、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ／、減圧下で濃縮して、（２
Ｓ、４Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−４−メルカプ
ト−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジンの残渣を得た。

（Ｃ）前反応工程（ａ）で調製された二ノールホスファ
ートの溶液にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
，１４３ｍ７．０．８２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に
前反応工程（ｂ）で得られたメルカプタン誘導体のアセ
トニトリル（２ｍ４）溶液を水冷下で滴下した。

反応溶液を水冷下で１時間撹拌した後、５％重重水水２
５ｍ７）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カゲル分取薄層クロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ・
Ｃ−３００、酢酸エチルで展開）で精製して、ｐ−ニト
ロベンジル　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）
−２−ジメチルカルバモイル−２−メチル−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルホキシラー）−（３
８３ｍｇ、収率：　１００％）を得た。

２） 前記反応で得られた化合物（３８０ｍ　ｇ　、　０．５
４　ｍ　ｍ　ｏ／　）のテトラヒドロフラン（６ｍ４）
と０．１Ｍ　３−　（モルホリノ）プロパンスルホン酸
緩衝液（ｐＨ７，１，３ｍ／）の溶液に１０％パラジウ
ム−炭素触媒を加え、常圧の水素圧下、室温で１時間接
触水素添加を行った。

触媒を濾去した後、濾液をジエチルエーテルおよび塩化
メチレンでそれぞれ洗浄した。水層の不溶物をグラスフ
ァイバー濾紙にて除去し、その濾液を逆相シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＬＣ〜５ＯＲＢ”　５Ｐ−Ｂ
−ＯＤ３．２０％メタノールで溶出）に付した。高速液
体クロマトグラフィー分析（検出：ＵＶ　２９０ｎｍ）
により、目的物を含む両分を集め、１０−１５℃でメタ
ノールを留去した。この濃縮液を凍結乾燥して、標記化
合物（５０ｍｇ、収率：２３％）を得た。

ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ：　１．１５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝、
６Ｈｚ）、　１．５８（３Ｈ，ｓ）、　２．３４　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　２．７０　（ＩＨ，ｍ）。

２．８６　（３Ｈ，ｓ）、　３．００　（３Ｈ，ｓ）、
　３．１０　（４Ｈ。

ｍ）、　３．３０　（ＩＨ，ｍ）、　３．９６　（ＩＨ
，ｍ）。

４．１２　（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　３４００．１７６０．
１６４０．１６００゜３９０ ＵＶλ温ｎｍ　：　２２７．２９３ ＨＰＬＣ。

カラム：　ＹＭＣ＠−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５ｇ。

６．４φＸ１５０ｍｍ、移動相：Ｏ，ＯＩＭ　りん酸緩
衝液（ｐＨ６，５）　／ＭｅＯＨ（７０／３０）、温度
：４０℃、検出：　ＵＶ　２９０ｎｍ、保持時間：３．
３０ｍ１ｎ 実施例１と同様の反応により、次の実施例２〜実施例６
の化合物を得た。

実施例２ ルーｌ−カルバペン−２−エム−３−カル　　シーｌ） ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ
、４５）　−２ジメチルカルバモイル−２−メチル−ｒ
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ルゴー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラード（４９７ｍｇ。

２位側鎖原料からの収率：８２％）を得た。

２） ｐ−ニトロベンジル　（ＩＲ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）　−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルゴー１−メチル−
２−オキソカルバペナム−３−カルボキシラード（４０
０ｍｇ、　１．１ｍｍｏ／）および（２Ｓ、４Ｓ）−４
−アセチルチオ−２−ジメチルカルバモイル−２−メチ
ル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（３５０ｍ　ｇ　、　０．８５　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ
　）を用いて、実施例１−１）と同様の反応を行い、ｐ
−前記反応により得られた化合物（４９７ｍｇ）を実施
例１−２）と同様の反応を行い、標記化合物（７４ｍｇ
。

収率：２５％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　１．０５　（３Ｈ，ｄＪ＝６Ｈ
ｚ）、　１．１２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．４
２　（３Ｈ，ｓ）、　２．１２（ＩＨ，ｍ）、　２．５
０　（ＬＨ，ｍ）、　２．８２　（３Ｈ。

ｓ）、　２．９０　（２Ｈ，ｍ）、　２．９８　（３Ｈ
，ｓ）、　３．３０（２Ｈ，ｍ）、　３．７８　（ＬＨ
，ｍ）、　４．０８　（２Ｈ。

ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４００，１７４０，１
６００．１３９０ＵＶλ′：、ｎｍ　：　２２６，２９
７ＨＰＬＣ； カラム：　ＹＭＣ”−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５μ。

４．６φＸ１５０ｍｍ、移動相：０．ＯＩＭ　りん酸緩
衝液（ｐＨ６，５）　／ＭｅＯＨ（７０／３０）、流速
：　０．８ｍ４／　ｍｉｎ、温度：４０”Ｃ，検出：Ｕ
Ｖ　２９０ｎｍ、保持時間：２．６４ｍ１ｎ実施例３ ペン−２−エム−３−カルボ　シー １） カルボキシラード（２９１ｍｇ、　０．８４ｍｍｏｌ）
および（２Ｓ、４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−ジメチ
ルカルバモイル−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（３８０ｍ　ｇ　、　
０　、９３　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を用いて、実施例１−
１）と同様の反応を行い、ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ
，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｒ）−２−ジメチルカルバ
モイル−２−メチル−ｘ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシラード（６５７ｍｇ）を得た。

これを精製することなく次の反応に用いた。

２） ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナ
ム−３−前記反応により得られた化合物（６５７ｍ　ｇ
　）を実施例１−２）と同様の反応を行い、標記化合物
（９７ｍｇ。

収率：２９％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ＜　Ｉ％　ｏ　）δ：　１．１２　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、　１．６０（３Ｈ，ｓ）、　２
．２０　（ＩＨ，ｍ）、　２．８０　（３Ｈ，ｂｒｓ）
。

２．８Ｃ１〜３．４０　＜９Ｈ，ｍ）、３．８０　（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

４．１２　（２Ｈ，ｍ） ＨＰＬＣ。

カラム：　ＹＭＣ”−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５μ。

４．６φＸ１５０ｍｍ、移動相：０．ＯＩＭ　りん酸緩
衝液（ｐＨ６，５）　／ＭｅＯＨ（８０／２０）、流速
：　０．８ｍ４／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出：Ｕ　Ｖ
　２９０　ｎ　ｍ　、保持時間：　２．８３ｍ１ｎ実施
例４ エム−３−カル；　シー− １） ドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム−３
−カルボキシラード（２５９ｍ　ｇ　、　０　、７４　
ｍ　ｍ　ｏ　１　）および（２Ｓ、４Ｓ）　−４−アセ
チルチオ−２−カルバモイル−２−メチル−１−（ｐ−
二トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３５５
ｍ　ｇ、　０　、９３　ｍ　ｍ　ｏ　！　）を用いて、
実施例１−１）と同様の反応を行い、ｐ−ニトロベンジ
ル（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２５，４Ｓ）　−２−カ
ルバモイル−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［
（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラード（５６２ｍ　ｇ　）を
得、精製することなく次の反応に用いた。

２） ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒ前記反応により得られた化合物（５６０ｍ　ｇ　
）を実施例１−１）と同様の反応を行い、標記化合物（
３２ｍｇ。

収率：ｌ１％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　　δ：　１．１０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　６Ｈｚ）、　　１．４０（３Ｈ，ｓ）、２．１６
　（ＬＨ，ｍ）、２．３６　（ＬＨ，ｍ）。

３．０２　（４Ｈ，ｍ）、３．２４　（ＩＨ，ｍ）、３
．５８（ＬＨ，ｍ）、４．０４　（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−’　：　３４００，１７５５，１５９０，
１３９０ＵＶλ＝ｎ　ｒｎ　：　２２５　、　３０１Ｈ
ＰＬＣ。

カラム：　ＹＭＣ”−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５４４
．６φＸ１５０ｍｍ、移動相：０．０１Ｍ　　りん酸緩
衝液（ｐＨ６，５）　／ＭｅＯＨ（８０／２０）、流速
：　０．８ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出：Ｕ　Ｖ
　２９０　ｎ　ｍ　、保持時間：３．２ｍ１ｎ実施例５ −２−エム−３−カルホキシラー ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６Ｓ）　−６−［（Ｒ）
−１−ｔニトロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバ
ベナム−３−カルボキシラード（２６８ｍ　ｇ　、　０
　、７７　ｍ　ｍ　ｏ　！　）および（２Ｓ、４Ｓ）−
４−アセチルチオ−２−メチル−２−メチルカルバモイ
ル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（３８０ｍ　ｇ　、　０　、９６　ｍ　ｍ　ｏ　
ｌ　）を用いて、実施例１−１）と同様の反応を行い、
ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２
−メチル−２−メチルカルバモイル−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ
コー１−カルバベンー２−エム−３−カルボキシラード
（３００ｍｇ、収率：５７％）を得た。

実施例６ 流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出：ＵＶ
　２９０ｎｍ、保持時間：２．４４ｍ１ｎ前記反応によ
り得られた化合物（３００ｍ　ｇ　）を実施例１−２）
と同様の反応を行い、標記化合物（２９ｍｇ。

収率：１７％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　１．１５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、　１．５８（３Ｈ，ｓ）、　２．１０　（ＩＨ
，ｍ）、　２．２４　（ＬＨ，ｍ）。

２．６２　（３Ｈ，ｓ）、　２．８２　（２Ｈ，ｍ）、
　３．２２　（２Ｈ。

ｍ）、　３．２６　（ＬＨ，ｍ）、　３．７０　（ＩＨ
，ｍ）。

４．０８　（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ａｍ”　：　３４００．１７６０．１
６４０．１５８５゜３９０ ＵＶλｍｎｍ　：　２３２．３０１ ＨＰＬＣ； カラム：　ＹＭＣ＠−Ｐａｃｋ　０Ｄ５−Ａ、　５μ。

４．６φＸ１５０ｍｍ、移動相：　０．ＯＩＭ　　りん
酸緩衝液（ｐＨ６，５）　／ＭｅＯＨ（７０／３０）、
２−エム−３−カル、：キシーー １） アリル　（３Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチルコー２−オキソ−１−カルバペナム−３
−カルボキシラード（１１９ｍｇ、　０．４７ｍｍｏｊ
）のアセトニトリル（１０ｍ７）溶液に、水冷下、窒素
気流中、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，２
４６ｍ４１．４ｍｍｏ／）およびジフェニルクロロホス
ファート（０，１０７ｍ７゜０　、５２　ｍ　ｍ　ｏ　
Ｉ　）を滴下し、この溶液を同温度で１時間撹拌した。

（２Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ力ルポニル−２−ジメチル
カルバモイル−４−メルカプト−３−メチルピロリジン
（１２７ｍｇ、　０．４７ｍｍｏｆ）のアセトニトリル
（５ｍ　ｌ　）溶液を滴下した。反応溶液を水冷下で２
時間、室温で４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍ４
）で抽出した。有機層を希塩酸、５％重曹水、飽和食塩
水の順で洗浄後乾燥（Ｎ　ａ２　Ｓ　０４　）　Ｌ／、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００）　［メタノー
ル−クロロホルム（１：　９９）で溶出］に付し、アリ
ル（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ）−Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−２−ジメチルカルバモイル−３−メチル
ピロリジン−４−イルチオコ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−カルバベン−２−エム−３−カル
ボキシラード（１４６ｍｇ。

収率：６１．２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　８Ｈｚ）。

１．３３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　３．００
　（３Ｈ，ｓ）。

３．１６　（３Ｈ，ｓ）、　５．１８〜５．５４　（４
Ｈ，ｍ）。

５．９８　（２Ｈ，ｍ） 前記反応で得られたアリルエステル（１４６ｍｇ。

１０　、２９　ｍ　ｍ　ｏ　！　）を脱気したアセトン
（１０ｒｎ／）に溶解し、窒素気流中、水冷下でトリフ
ェニルホスフィン（２２、７ｍ　ｇ　、　０　、０８７
　ｍ　ｍ　ｏ　！　）、水素化トリブチルすず（０，１
７ｍ４．０．６３ｍｍｏ／）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（３４ｍｇ。

０　、０２９　ｍ　ｍ　ｏ　！　）を順次加え、この溶
液を同温度で３０分間、室温で４０分間撹拌した。水冷
下、反応溶液に０．５Ｍ　２−エチルヘキサン酸カリウ
ム酢酸エチル溶液（０，６３ｍ４．０．３１５ｍｍｏ／
）を加えた。

２０分間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル（２０ｍ
／）を加え、析出物を濾取した。この析出物を水（１０
ｍ４）に溶解し、不溶物を濾別した後、濾液を逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ＬＣ−５ＯＲ♂５Ｐ−Ｂ−ＯＤ
Ｓ、　５０ｍ４）に付し、５％メタノール水溶液で溶出
した。目的物を含む両分を集め、減圧下で濃縮、次いで
凍結乾燥することにより、標記化合物（４１ｍｇ、収率
：　３３．８％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　１．３０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、　１．４０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．
６８　（３Ｈ，ｓ）、　２．８２（３Ｈ，５） ＨＰＬＣ； カラム：　ＹＭＣ＠−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５μ。

４．６φＸ１５０ｍｍ、移動相：Ｏ，ＯＩＭ　りん酸緩
衝液（ｐＨ６，５）　／ＭｅＯＨ（８０／２０）、流速
：　１．Ｏｍ／／ｍ１ｎｓ温度：４０”Ｃ，検出：ＵＶ
　２９０ｎｍ、保持時間：　２．５４ｍ１ｎ実施例７ バペンー２−エムー３−カルボキシ− アリル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−１−
カルバベン−２−エム−４−カルボキシラード（３１３
ｍｇ、　０．６５ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）のアセトニトリル
（１０ｍ７）溶液に窒素気流中、水冷下、Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（０，１３５ｍ７．０．７８ｍ
ｍｏ７）および（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−４−メルカプト−３−メチル−２−ジメ
チルカルバモイルピロリジン（ｔｅｓｍｇ。

０．６）ｍｍｏ／、参考例６の化合物）のアセトニトリ
ル（５ｍ７）溶液を滴下した。室温で５時間撹拌した後
、反応溶液に酢酸エチル（５０ｍ／）を加え、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ２Ｓ　０４　）　Ｌ
／、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー　（Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ−３００）　［ヘキサン−酢
酸エチル（１：４）で溶出］に付し、アリル（５Ｒ，６
Ｓ）　−２−［（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−２−ジメチルカルバモイル−３−メチ
ルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラード（２２７ｍｇ。

収率：　６９．４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ＋）δ：　１．２７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　７Ｈｚ）。

１．３４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　５．２２
〜５．５２　（４Ｈ。

ｍ）、　５．９４　（ＩＨ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　＋　１７８０．１７００．１
６４０．１４１０゜３３０ 実施例８ ４．６φＸ１５０ｍｍ、移動相：りん酸緩衝液（ｐＨ６
，５）　／ＭｅＯＨ（８０／２０）、流速＝１．Ｏｍｌ
／ｍｉｎ　、温度：４０℃、検出：　ＵＶ　２９０ｎｍ
。

保持時間：　３．４４ｍ１ｎ 前記反応で得られた化合物（２２７ｍ　ｇ　、　０．４
５　ｍ　ｍ　ｏｌ）を用いて実施例６と同様に反応を行
い標記化合物（５１ｍｇ。

収率：　２７．０％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　　δ：　１．４１　　（６Ｈ，ｂｒ
　ｔ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

３．１４　　（３Ｈ，ｓ）、３．３０　（３Ｈ，５）Ｈ
ＰＬＣ。

カラム：　ＹＭＣ＠−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５μ。

ｐ−ニトロベンジル　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（
Ｒ）−１−ヒトロキシエチル］−１−メチル−２−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−１−カルバベン−２−エム
−３−カルボキシラード（３６ｍｇ、　０．０６４ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（１，０ｍ４）溶液に窒素気流
中、水冷下でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
，０１２ｍ１’。

０　、０６９　ｍ　ｍ　ｏ　！　）および（２Ｓ、３５
，４Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−
４−メルカプト−Ｎ−（ｐニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（２７ｍｇ。

０　、０７　ｍ　ｍ　ｏ　！　、参考例７の化合物）の
アセトニトリル（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間
撹拌した。

反応溶液に酢酸エチル（５０ｍ７）を加え、有機層を飽
和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ、ＳＯ，）　Ｌ、、減圧下
に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋ
ｏｇｅｌ・Ｃ−３００）　（３％メタノール−クロロホ
ルムで溶出）に付し、ｐ−ニトロベンジル　（ＩＲ，５
Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｒ。

３Ｓ、４Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−３−フルオ
ロピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）　−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバベン−２
−エム−３−カルホキシラー）　（２８ｍｇ、収率：　
６８．２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）δ：　１．２６　（３Ｈ，ｍ）、
　１．３４　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝　８Ｈｚ）、　３．０６　（６Ｈ，ｍ）、　３
．３４　（２Ｈ。

ｍ）、３．６７　（２Ｈ，ｍ）、４．２４　（３Ｈ，ｍ
）。

４．９４〜５．７２　（６Ｈ，ｍ）、　７．４４　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、　７．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．
２２　（４Ｈ，ｍ）前記反応で得られた化合物（２８ｍ
ｇ、　０．０４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２
ｍ７）および０．１Ｍ　３−　（モルホリノ）プロパン
スルホン酸緩衝液（ｐＨ６，５゜２ｍ７）に溶かし、１
０％パラジウム炭素（３０ｍ　ｇ　。

予め０．１Ｍ　３−　（モルホリノ）プロパンスルホン
酸緩衝液に懸濁し、水素気流中で１時間処理した）を用
いて接触還元を２時間行った。触媒を濾別し、濾液を酢
酸エテル（５ｍ／）で洗浄後、減圧下に濃縮した。濃縮
液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ
−ＧＥＬ＠　０ＤＳ−ＡＱ　　１２０−８５０゜１４ｍ
７）　［１５％メタノール水溶液で溶出］に付し、目的
物を含む両分を濃縮し、次いで凍結乾燥することにより
標記化合物（９、０ｍ　ｇ　、収率：　４８．８％）を
得た。

ＮＭＲ（ｎｅｏ）　　δ：　１．３６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝７Ｈｚ）、　　１．４４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝７Ｈｚ
）、　　３．１５　（３Ｈ，ｓ）、　３．３１（３Ｈ，
ｓ）、４．５８　（ＬＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝３２Ｈｚ）。

５．７５　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝５４Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−’　：　１７５０，１６４０，１６００，１
４００ＨＰＬＣ。

カラム：　ＹＭＣ”−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５μ。

４．６φＸ　１５０ｍｍ、移動相：りん酸緩衝液（ｐＨ
６，５）　／ＭｅＯＨ（８０／２０）、流速：１．。

ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出：　ＵＶ　２９０ｎ
ｍ。

保持時間：　３．２４ｍ１ｎ 実施例９ 友皇ユエソＵ Ｉ） ４−アセチルチオ−２−カルバモイル−５−メチル−Ｎ
−＜ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロリン（
１５０ｍｇ、　０．３８ｍｍｏ／）のメタノール（３，
０ｍ／）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０，３８
ｍ４０．７９ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を氷冷下加え、この混
合溶液を同温度で１時間撹拌した。反応溶液に６Ｎ塩酸
（０，１３ｍ／。

０．７８ｍｍｏ／）を加えた後、反応溶液を水中に注ぎ
、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，
）、減圧濃縮して２−カルバモイル−４−メルカプト−
５−メチルーＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジンの残渣を得た−このチオール残渣とｐ−
ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ、６５）−２−ジフェノキ
シホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシラード（２０３ｍ　ｇ　、　０　、３４　ｍ
　ｍ　ｏ　／　）をアセトニトリル（８ｍ／）に溶かし
、この溶液に水冷下でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（６０ｉｔｌ　、　０　、３４　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　
）を加えた。水冷下で２時間撹拌した後、反応液を飽和
重璽水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（
ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ｏｖトゲラフイー（Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００゜５％
メタ−ルー酢酸エチルで溶出）に付し、ｐ−二トロベン
ジル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−（２−カルバモイル
５−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルー１＝カルバベン−２
−エム−３−カルボキシラード（１５６ｍｇ、収率：６
７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．２４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　６Ｈｚ）。

１．３６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、　２．２〜
２．８　（２Ｈ。

ｍ）、　３．２０〜３．５０　（２Ｈ，ｍ）、　３．６
６　（ＬＨ。

ｍ）、　４．２０〜４．５０　（４Ｈ，ｍ）、　５．３
０および５．３８　（２Ｈ，それぞれｂｒ　ｓ、ＡＢｑ
、Ｊ、＝　１２Ｈｚ。

△、、、＝　５２Ｈｚ）、　７．５４および７．６８　
（２Ｈ。

それぞれｄ、Ｊ　−８Ｈｚ）、　８．２４　（２Ｈ，ｄ
、Ｊ　＝８Ｈｚ） 前記反応で得られた化合物（１５６ｍｇ、　０．２３ｍ
ｍｏ７）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行い
標記化合物のジアステレオマーＡ（高極性化合物、２９
ｍｇ。

収率：３２％）およびジアステレオマーＢ（低極性化合
物、　３２ｍｇ、収率：３６％）を得た。

ジアステレオマーＡ； ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．１０　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、　１．２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．
７５　（ＩＨ，ｍ）、　２．７０（ＩＨ，ｍ）、　３．
３５　（３Ｈ，ｍ）、　３．７０　（２Ｈ。

ｍ）、　４．１２　（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　３４００．１７５０．
１６７０．１６００゜３９０ ＨＰＬＣ； カラム：　ＹＭＣ＠−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５μ。

４．６φｘ　１５０ｍｍ、移動相：りん酸緩衝液（ｐＨ
６，５）　／ＭｅＯＨ（８０／２０）、流速＝０．８ｍ
／／ｍｉｎ、温度＝４０℃、検出：ＵＶ　２９０ｎｍ。

保持時間：２，７ｍ１ｎ ジアステレオマーＢ； ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　１．１０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、　１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、　
１．４４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）。

２．３０　（ＬＨ，ｍ）、２．８２　（ｌＨ，ｍ）、３
．３０（ＩＨ，ｍ）、３．４０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．６Ｈｚ）。

４．００　（２Ｈ，ｍ）、　４．２０　（２Ｈ，ｍ）、
　４．３８（Ｂ４．ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　３４００．１７７０．
１６９０．１６００゜５９０ ＨＰＬＣ，保持時間：３．８ｍ１ｎ 実施例１０ 実施例９−１）と同様にして４−アセチルチオ−２−シ
メチルカルバモイルー５−メチル−Ｎ−Ｃｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）プロリン（１７４ｍｇ。

０．４１ｍｍｏｒ）を用いて、４−メルカプト化合物と
し、次いで実施例９−２）の方法に従って、ｐ−ニトロ
ベンジル（ＩＲ，５Ｓ、６５）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシェチルコ
ー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラード（１９６ｍｇ。

０．３３ｍｍｏ７）を反応させて、ｐ−ニトロベンジル
（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２へ［２−ジメチルカルバモイ
ル−５−メチル−Ｎ−Ｃｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバベン
−２−エム−３−カルホキシラー）　（２２１ｍｇ、収
率：９４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞　δ：　１．２８　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ　＝　６Ｈｚ）。

１．３８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ）、　１．３８お
よび１．４８（３Ｈ１それぞれｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２
．１０　（ＩＨ。

ｍ）、　２．６０　（ＬＨ，ｍ）、　２．９０〜３．２
０　（６Ｈ。

ｍ）、３．３０　（ＬＨ，ｍ）、３．４０　（ＬＨ，ｍ
）。

３．７５　（ＩＨ，ｍ）、　４．３０　（３Ｈ，ｍ）、
　４．７０（ＩＨ，ｍ）、　５．００〜５．７０　（２
Ｈ，ｍ）、　７．４６および７．５４　（２Ｈ，それぞ
れｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）。

７．６８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　８．２６
　（４Ｈ，ｍ）参考例１ 前記反応で得られた化合物（２２０ｍ　ｇ、　０．３０
９　ｍ　ｍｏｌ）を用いて実施例１−２）と同様の反応
を行い標記化合物のジアステレオマー混合物（２４ｍｇ
、収率：　１８．５％。

ＨＰＬＣよりｌ＝１の２ピーク）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　１．０ｇ　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、　１．１２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．
８４　（ＬＨ，ｍ）、　２．７２（ＩＨ，ｍ）、　２．
８６　（３Ｈ，ｓ）、　２．９６　（３Ｈ，ｓ）。

３．３８　（３Ｈ，ｍ）、　３．８０　（ＩＨ，ｍ）、
　４．１０（３Ｈ、ｍ　） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ〜’：３４００．１７５０．１６
４０．１４００ＨＰＬＣ。

カラム：　ＹＭＣ’−Ｐａｃｋ　０ＤＳ−Ａ、　５μ。

４．６φｘ１５０ｍｍ、移動相：りん酸緩衝液（ｐＨ６
，５）　／ＭｅＯＨ（９０／１０）、流速：１．２ｍｊ
／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出：ＵＶ　２９０ｎｍ。

保持時間：　１０．７ｍ１ｎおよび１１．４ｍ１ｎ旦１
ユとｚ２ １） （２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルプロリン
（１，３ｇ。

７．１ｍｍｏ／；ウニバー（Ｗ　ｅ　ｂ　ｅ　ｒ　）等
、ヘルベチ力へミカ　アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、
　Ａｃｔａ、）、第６８巻、１５５〜１６１頁（１９８
５年）により製造コの水（１０ｍｊ）溶液に室温でトリ
エチルアミン（１，２８ｍｊ。

８　、５２　ｍ　ｍ　ｏ　Ｉ　）と４．６−シメチルー
２−　Ｃｐ−＝トロベンジルオキシカルボニルチオ）ピ
リミジン（２，２６ｇ。

７．１ｍｍｏｒ）のジオキサン（１０ｍ／）溶液を加え
た。

室温で２４時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで洗浄
し、水層を分離した。水層に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２，
０とした。水層を酢酸エチルで抽出した。

有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、減圧下で濃縮して粗
製の（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ
−（ｐニトロベンジルオキシカルボニル）プロリン（１
，７６ｇ）を得た。

この粗製化合物（１，７６ｇ）の酢酸エチル（１０ｍ／
）とメタノール（７ｍ７）の溶液にジフェニルジアゾメ
タン（１，０５ｇ、　７．１０ｍｍｏ７）を加えた。室
温で１２時間撹拌した後、酢酸エチルを留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＷａｋｏｇｅＦ
Ｃ−３００、酢酸エチル−ヘキサン（１：　１）で溶出
］で精製し、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）プ
ロリンベンズヒドリルエステル（１，９９ｇ、収率ニア
５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　１．８３および１．８４　（
３Ｈ，それぞれｓ）、　４．８４および５．１６　（２
Ｈ，ＡＢｑおよびｂｒｓ）、　６．８４および６．８８
　（ＩＨ，それぞれｓ）、　８．０４および８．１８　
（２Ｈ，それぞれｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ） 前記反応で得られたベンズヒドリルエステル（１，９９
ｇ。

４　、０６　ｍ　ｍ　ｏ　！　）とトリフェニルホスフ
ィン（１，４９ｇ。

５　、６８　ｍ　ｍ　ｏ　！　）の無水テトラヒドロフ
ラン（１０ｍ４）溶液に水冷下でジエチルアゾジカルポ
キシラート（０、８９ｍ　ｌ　、　５　、６８　ｍ　ｍ
　ｏ　ｌ　）を滴下した。３０分間撹拌した後、反応液
にチオ酢酸（０，４ｍ４５．６８ｍｍｏ７）を加え、こ
の溶液を更に１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　［Ｗａｋ
ｏｇｅｌ＠Ｃ−３００；酢酸エチル−ヘキサン（１：３
）で溶出］に付し、（２Ｓ、４Ｓ）　−４−アセチルチ
オ−２−メチル−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）プロリン　ベンズヒドリルエステル（２，６３
ｇ、但しジエチルアゾジ力ルポキシラートに由来の不純
物を含む）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　１．７０および１．７６　（
３Ｈ，それぞれｓ）、　２．３４および２．３６　（３
Ｈ，それぞれｓ）　、　４．８０および５．１６　（２
Ｈ，ＡＢｑおよびｂｒｓ）、　６．８４および６．９０
　（ＬＨ，それぞれ５） ３） 前記反応で得られたベンズヒドリルエステル（２，６３
ｇ）のアニソール（１，０ｍ４）溶液にトリフルオロ酢
酸（８ｍ４）を加え、この溶液を室温で３０分間撹拌し
た。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ−
３００；酢酸エチルで溶出）に付し、（２Ｓ、４Ｓ）　
−４−アセチルチオ−２−メチル−Ｎ−Ｃｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）プロリン（１，５０ｇ、収率
：８２％）を得た。

４） 前記反応で得られたカルボン酸（５００ｍｇ、　１．３
１ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）の塩化メチレン（１０ｍ４）溶液
にオキサリルクロリド（０，３４ｍ４）とＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１滴）を加えた。この溶液を室温で
１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をベ
ンゼン（３ｍ　ｌ　）に溶かし、再び溶媒を留去した（
この操作を３回繰返した）。

この残渣の塩化メチレン（５ｍ４）溶液に水冷下で濃ア
ンモニア水（０，２３ｍ７）のテトラヒドロフラン（１
０ｍＡ’）溶液を滴下した。１時間撹拌した後、反応液
を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｗ　ａ　ｋ　ｏ　ｇ　ｅ　１
”Ｃ−３００、酢酸エチルで溶出）で精製して（２Ｓ、
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−カルバモイル−２−メ
チル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（３５５ｍｇ、収率ニア１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．７２　（３Ｈ，ｂｒ　
ｓ）、　２．３８　（３Ｈ。

ｓ）、　２．４０　（２Ｈ，ｍ）、　３．５４　（ＩＨ
，ｍ）、　４．０８（２Ｈ，ｍ）、　５．２８　（２Ｈ
，ｍ）、　７．５６　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６Ｈ
ｚ）参考例２ ボニル　ピロ１ジン 分間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ＠Ｃ−３００；酢酸エチルで溶出）で精製し標記化
合物（３８２ｍ　ｇ　、収率ニア４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．６２　（３Ｈ，ｓ）、
　２．３４　（３Ｈ。

ｓ）、　２．８０　（３Ｈ，ｂｒｓ） 参考例３ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−メチル−Ｎ−
Ｃｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロリン（５
００ｍｇ。

１．３１ｍｍｏｆ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に
オキサリルクロリド（０，３４ｍ１’）とＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１滴）を加え、この溶液を室温で１
．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残渣をベ
ンゼン（３ｍ７）に溶解し、再び溶媒を留去した（この
操作を３回繰返した）。

この残渣の塩化メチレン（５ｍ４）溶液に水冷下で４０
％メチルアミン水溶液（０，３ｍ４約３．９２　ｍ　ｍ
　ｏ　ｌ　）のテトラヒドロフラン（１０ｍ７）溶液を
加えた。３０ボニル　ピロミジン （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−メチル−Ｎ−
Ｃｐニトロベンジルオキシカルボニル）プロリン（４７
３ｍｇ。

１．１８ｍｍｏｒ）の塩化メチレン（９ｍ４）溶液にオ
キサリルクロリド（０，３１ｍ４．３．５３ｍｍｏ７）
とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、この
溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した
。

残渣をベンゼン（３ｍ７）に溶かし、再び溶媒を留去し
た（この操作を２回繰返した）。

ジメチルアミン塩酸塩（２８８ｍ　ｇ　、　３　、５３
　ｍ　ｍ　ｏ　７　）のテトラヒドロフラン（１，４ｍ
７）と塩化メチレン（１０ｍ／）の溶液にトリエチルア
ミン（０，４９ｍｊ。

３　、５３　ｍ　ｍ　ｏ　！　）を加えて均一溶液とし
た後、水冷下で先に調製したカルボン酸の反応性誘導体
の塩化メチレン（５ｍｊ）を加え、この溶液を３０分間
撹拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した
。有機層を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　Ｌ／、減圧下
で濃縮して粗製の標記化合物（４８４ｍｇ、収率：９６
％）を得た。

参考例４ （２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（
Ｊ）−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロリン　ベ
ンズヒドリルエステル（５００ｍ　ｇ　、　１　、０２
　ｍ　ｍ　ｏ　／　）とトリフェニルホスフィン（３２
１ｍｇ、１．２２ｍｍｏ／）のテトラヒドロフラン（１
０ｍ／）溶液にぎ酸（５８Ｉｌｌ。

１　、５３　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を加え、この溶液に水
冷下でジエチル　アゾジカルボキシラート（０，２０ｍ
／、　１．２２ｍｍｏｒ）を加えた。この溶液を室温で
２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−
３００；酢酸エチル−ヘキサン（１：　３）で溶出］に
付し、（２Ｓ、４Ｓ）−４−ホルミルオキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロ
リン　ベンズヒドリルエステル（５８１ｍｇ、但しジエ
チル　アゾジ力ルポキシラートに由来の不純物を含む）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ：　１．７２および１．８８　
（３Ｈ，それぞれＳ） ８．２０　（ＬＨ，それぞれｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）３） 前記反応で得られたベンズヒドリルエステル（１，１６
ｇ）のメタノール（８ｍ７）溶液に室温で濃アンモニア
水（０，８ｍ／）　を加え、この溶液を３０分間撹拌し
た。

反応溶液を塩化メチレン溶媒に注ぎ、Ｃ）、ＩＮ塩酸で
洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［
Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００；酢酸エチル−ヘキサン（
１：　１）で溶出］に付し、（２Ｓ、４Ｓ）　−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）プロリン　ベンズヒドリルエステル（８
０９ｍｇ、収率ニア４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬｉ）δ：　１．８４および１．９６　
（３Ｈ，それぞれｓ）、　４．９２および５．２２　（
２Ｈ，それぞれＡＢｑ、Ｊ、＝　１２Ｈｚ、Ａｙ、＝　
４８ＨｚおよびＪＡ、＝　１２Ｈｚ、＆、＝　１８Ｈｚ
）、　６．８８および６．９０　（ＩＨ，それぞれｓ）
、　８．００および前記反応で得られたベンズヒドリル
エステル（８０９ｍｇ。

１．６５ｍｍｏｒ）より参考例１−２）と同様の光延（
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を行い、（２Ｓ、４Ｒ）−４
−アセチルチオ−２−メチル−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）プロリン　ベンズヒドリルエステ
ル（５７１ｍｇ、但しジエチルアゾジカルボキシラート
に由来の不純物を含む）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　１．７０および１．７９　（
３Ｈ，それぞれｓ）、　２．３６　（３Ｈ，ｓ）、　４
．８０および５．１４　（２Ｈ，ＡＢｑ、ＪＡｊ＝　１
２Ｈｚ、　＆、＝　６８Ｈｚおよびｍ）、　６．８４お
よび６．８８　（ＩＨ，ｓ）。

８．０２および８．１８　（２Ｈ，それぞれｄ、Ｊ　＝
　８Ｈｚ）４） 参考例５ れぞれｓ）　、　２．９０および３．００　（６Ｈ，そ
れぞれｂｒ　ｓ） 前記反応で得られたベンズヒドリルエステル（５７０ｍ
ｇ）より参考例１−３）と同様の脱保護反応を行い、（
２Ｓ。

４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−メチル−Ｎ−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）プロリン（４５１ｍｇ
。

収率ニア１．５％）を得た。

５） 前記反応で得られたカルボン酸（４００ｍｇ、　１．０
５ｍｍｏ／）より参考例３と同様のアミド化反応を行も
）、（２Ｓ、４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−メチル−
２−ジメチルカルバモイル−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（３８０ｍ　ｇ、収率：
８９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．７０および１．８６　
（３Ｈ，そカルバモ　ルー４−　ルカ　　−３−　　ル
ビロ春ジン■） 水冷下、メタノール（１７０ｍ／）にアセチルクロリド
（１９ｍｌ、　２７０ｍｍｏｆ）を滴下した溶液に、Ｌ
−ヒドロキシプロリン（２５ｇ、　１９０ｍｍｏ７）を
加え、この溶液を７時間加熱還流した。反応液を室温ま
で冷却したのち、ジエチルエーテル（３４０ｍ７）を加
え、５℃でさらに１時間撹拌した。析出した結晶を濾取
し、ジエチルエーテル−メタノール（２：１）の混液（
５０ｍ／）で洗浄したのち、窒素気流下、４時間乾燥し
て、Ｌ−ヒドロキシプロリン　メチルエステル塩醜塩（
３０，６４ｇ、収率：８９％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　２．１４　（２Ｈ，ｍ
）、　３．１　（ｌＨ。

２） ｄ、Ｊ　＝　１２Ｈｚ）、　３．４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
　＝　４および１２Ｈｚ）、　３．８２　（３Ｈ，ｓ）
、　４．４８　（２Ｈ。

ｍ）、５．６６　（ＩＨ，ｂｒｓ）、９．９　（２Ｈ，
ｂｒｓ）３） ３．７７　（１，５Ｈ，ｓ）、４．５５　（４Ｈ，ｍ）
、５．３（２Ｈ，ｍ）、５．９　（１Ｂ、ｍ） 前記反応で得られたＬ−ヒドロキシプロリン　メチルエ
ステル塩酸塩（２４，３７ｇ、　１３４ｍｍｏｆ）と塩
化メチレン（２４０ｍ／）の懸濁液にトリエチルアミン
（４１，２ｍ７．２９５ｍｍｏ／）を加え、室温で１０
分間撹拌した後、−５℃に冷却し、アリルクロロホルマ
ート（１４，９ｍ／、　１４０ｍｍｏ／）の塩化メチレ
ン（３０ｍ／）溶液を滴下した。同温度で１時間撹拌し
た。反応液を水で２回洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）シ、濃縮して、油状の（２Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−４−ヒドロキシプロリン　メチルエス
テル（３，０８ｇ。

収率：　１００％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ、）δ：　２．１　（ＩＨ，ｍ）、　
２．３５　（ＩＨ。

ｍ）、　３．６５　（２Ｈ，ｍ）、　３．７４　（１，
５Ｈ，ｓ）。

前記反応で得られたメチルエステル（１４，７ｇ、　６
４．２ｍ　ｍ　ｏ　！　）のテトラヒドロフラン（２２
０ｍｊ）溶液に、窒素気流中、室温で塩化リチウム（５
，４４ｇ、　１２８ｍ　ｍ　ｏ　！　）および水素化は
う素ナトリウム（４，８５ｇ１２８ｍｍｏ７）を加え、
さらにエタノール（２２０ｍｊ）を滴下した。反応溶液
を室温で一夜撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（ｌｏｏｍ／）を加え、不溶物を濾去した。

濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｉ
’）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）シ、減圧下で濃縮した。油状残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー　（ＷａｋｏｇｅＦ　
Ｃ−３００）［メタノール−クロロホルム（３：　９７
）で溶出］に付し、（２Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピ
ロリジン（８，３９ｇ、収率：　６４．９％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’　：３４００，１６８０，１４
１０，１３４ＯＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）δ：　２．０２〜
２．２３　（２Ｈ，ｍ）、　３．４５〜３．８８　（４
Ｈ，ｍ）、４．２２　（ＬＨ，ｍ）、４．４４（ＩＨ，
ｍ）、４．６２　（２Ｈ，ｍ）、５．２１〜５．４１（
２Ｈ，ｍ）、５．９７　（ＩＨ，ｍ）４） 前記反応で得られた化合物（４，７４ｇ　、　２３．６
　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）の塩化メチレン（５０ｍｊ）溶液
に、窒素気流中、ｔｅｒｔ−プチルジメチルクｏｏシラ
ン（４，１ｇ、　２７．２ｍｍｏｒ）、トリエチルアミ
ン（３、７７ｍ　ｌ　、　２７　、１　ｍ　ｍ　ｏ　！
　）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍ
ｇ、　２．３７ｍ　ｍ　ｏ　１　）を加えた。室温で一
夜撹拌した後、反応溶液を塩化メチレン（３００ｍ／）
で抽出した。有機層を希塩酸、５％重重水水飽和食塩水
の順で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー　（ＷａｋｏｇｅｌｅＣ−３０
０）　（酢酸エチル−クロロホルム（１：　９）で溶出
］に付し、（２Ｓ。

４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチムコ−４−ヒド
ロキシピロリジン（３，７５ｇ、収率：　５０．５％）
を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３４２０．１６８０．１
４１０．１１２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ：　０．０２
　（３Ｈ，ｓ）、　０．０３　（３Ｈ。

ｓ）、　０．６７　（９Ｈ，ｓ）、　１．７２　（ＩＨ
，ｍ）、　２．２４（ＩＨ，ｍ）、　４．５２　（ＩＨ
，ｍ）、　４．６０　（２Ｈ。

ｍ）、　５．２６　（２Ｈ，ｍ）、　５．９５　（ＩＨ
，ｍ）５） 窒素気流中、−７８℃でオキサリルクロリド（１，４２
ｍ１．１６．６ｍｍｏりの塩化メチレン（３０ｍ４）溶
液にジメチルスルホキシド（１，７８ｍ／、　２５．１
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍ７）溶液を滴下した
。この溶液に一７８℃で前記反応で得られた２−［（ｆ
σドブチルジメチルシリル）オキシメチル１体（３，７
５ｇ、　１１．９ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）の塩化メチレン（
１５ｍｉ’）溶液を滴下した。

反応溶液を一７８℃で３０分間撹拌した後、トリエチル
アミン（５，４７ｍ４．３９．３ｍｍｏ／）を滴下した
。

反応溶液を３０分間かけて０℃まで昇温し、塩化メチレ
ン（１５０ｍ７）で抽出した。有機層を希塩酸、５％重
重水水飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）
し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー　（Ｗａｋｏｇｅｌ”　Ｃ−３００）　［
ヘキサン−酢酸エチル（５：　１）で溶出］に付し、（
２Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［ｔｇｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−４−ピロリ
ドン（３，０ｇ。

収率：　８０．５％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　１７６０．１７１０．
１４１０．１２６０゜１０１ ００Ｎ　（ＣＤＣＩｓ）δ：０．０１　（３Ｈ，ｓ）、
　０．０２　（３Ｈ。

ｓ）、　０．８２　（９Ｈ，ｓ）、　２．４４　（ＩＨ
，ｄＪ　＝　１８Ｈｚ）。

２．６６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　−１８Ｈｚおよび１０Ｈ
ｚ）。

３．５０〜４．２０　（４Ｈ，ｍ）、　４．４３　（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

４．６４　（２Ｈ，ｍ）、　５．３０　（２Ｈ，ｍ）、
　５．９３（ＩＨ，ｍ） 窒素気流中、−７８℃でヘキサメチルジシラザン（０，
７１ｍ１．３．３７ｍｍｏｌ）および１．６Ｍ　ｎ−ブ
チルリチウムヘキサン溶液（１，９６ｍ４３．１４ｍｍ
ｏ７）より調製したリチウムヘキサメチルジシラジドの
テトラヒドロフラン（３０ｍ４）溶液に前記反応で得ら
れた４−ピロリドン（７００ｍ　ｇ　、　２　、２４　
ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）のテトラヒドロフラン（５ｍ／）溶
液を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応溶
液を０℃に昇温し、ヘキサメチルりん酸トリアミド（１
，１７ｍ７．６．７２ｍ　ｍ　ｏ　！　）を滴下した。

この反応溶液に０℃でヨードメタン（０，７ｍ／、　ｌ
　１．２ｍｍｏ７）を加え、この溶液を３０分間撹拌し
た。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍ／）
を加え、この溶液を酢酸エチル（５０ｍりで抽出した。

有機層を水（２回）および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（
Ｎ〜Ｓｏ、）　Ｌ、、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー　（Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ
−３００）　［ヘキサン−酢酸エチル（１０：　１）で
溶出］に付し、（２Ｓ）　−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−（（ｆｇｒｌ−ブチルジメチルシリル）オキシ
メチル］−４−ピロリドン（４７０ｍ　ｇ　。

収率：６４％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　１７６０．１７１０．
１４１０．１２６０゜１２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）δ：　−０，０２（３Ｈ，ｓ）、
　−０，０１（３Ｈ，ｓ）、　０．８２　（９Ｈ，ｓ）
、　１．２３　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．５５　（ＩＨ，ｍ）、　４．６６
　（２Ｈ。

ｍ）、　５．３２　（２Ｈ，ｍ）、　５．９７　（ＩＨ
，ｍ）前記反応で得られた４−ピロリドン体（４６０ｍ
ｇ。

１．４１ｍｍｏ７）のメタノール（１０ｍ４）溶液に、
０℃で水素化はう素ナトリウム（５３ｍ　ｇ　、　１　
、４　ｍ　ｍ　ｏ　１　）を少量ずつ加えた。０℃で３
０分間撹拌した後、減圧下でメタノールを留去し、残渣
を酢酸エチル（５０ｍｆ）で抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ、ＳＯ２）シ、減圧下で濃
縮することにより、（２Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−２−［（ｔｇｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シメチル］−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン（
４６０ｍｇ）を得た。この化合物のテトラヒドロフラン
（１０ｍ４）溶液に、水冷下でトリエチルアミン（０，
２２４ｍ７．１．６１ｍｍｏｒ）およびメタンスルホニ
ルクロリド（０，１２５ｍ４１．６１ｍ　ｍ　ｏ　！　
）を加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液を
酢酸エチル（５０ｍ７）で抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ〜Ｓｏ、）　シ、減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　
（ＷａｋｏｇｅＦ　Ｃ−３００）［ヘキサン−酢酸エチ
ル（４：　１）で溶出］に付し、（２Ｓ）　−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２−［（ｔｔｒｔ−ブチルジメチ
ル）オキシメチル］−４−メタンスルホニルオキシ−３
−メチルピロリジン（４００ｍｇ、収率：　６９．９％
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：　０．０４　（３Ｈ，ｓ）、
　０．０６　（３Ｈ。

ｓ）、　０．８９　（９Ｈ，ｓ）、　１．１６　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

２．６９　（ＩＨ，ｍ）、５．３０　（２Ｈ，ｍ）、５
．９５（ＩＨ，ｍ） ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）　　δ：０．０２　（３Ｈ，ｓ）
、０．０４　（３Ｈ。

ｓ）、　０．８５　（９Ｈ，ｓ）、　１．０２　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

２．３２　（３Ｈ，ｓ）、　２．６４　（ＬＨ，ｍ）、
　４．１６　（ＩＨ。

ｍ）、４．５６　（２Ｈ，ｍ）、５．２４　（２Ｈ，ｍ
）。

５．９０　（ＩＨ，ｍ） 窒素気流中、前記反応で得られた４−メタンスルホニル
オキシ体（４００ｍ　ｇ　、　０　、９８　ｍ　ｍ　ｏ
　ｌ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ／）
溶液によう化ナトリウム（１４７ｍｇ、　０．９８ｍｍ
ｏｆ）およびチオ酢酸カリウム（１７０ｍｇ、１．４９
ｍｍｏ／）を加えた。５０〜６０℃で一夜撹拌した後、
反応溶液を酢酸エチル（５０ｍ７）で抽出した。有機層
を水（２回）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｘ　
Ｓ　Ｏ４）　シ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ−３０
０）　［ヘキサン−酢酸エチル（２０：　１）で溶出］
に付し、（２Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−２−（（−一プチルジメチルシリル）オ
キシメチル］−３−メチルピロリジン（１８９ｍｇ。

収率：　４９．７％）を得た。

前記反応で得られた４−アセチルチオ体（１８９ｍｇ。

０　、４９　ｍ　ｍ　ｏ　！　）のアセトニトリル（５
ｍ７）溶液に室温で４６％ふり化水素酸（ｏ、２ｓｍ／
）を滴下した。

３０分間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍ／
）で抽出した。有機層を５％重曹水、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥（Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ４）　シ、減圧下で濃縮し
た。この油状残渣をアセトン（５ｍりに溶解し、薄層ク
ロマトグラフィーで原料が消失するまでジョーンズ試薬
［新実験化学講座、第１５巻Ｉ−１，１５１頁、１９７
６年（丸善）　；Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　２５
４８頁、１９５３年］を室温で加え、この溶液を３０分
間撹拌した。

反応溶液を酢酸エチル（５０ｍ７）で抽出した。有機層
を水（２回）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ、ＳＯ
，）し、減圧下で濃縮することにより、（２Ｓ）　−４
−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−メ
チルプロリン（１３５ｍｇ、収率：　９６．３％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　１．１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　８Ｈｚ）。

２．３８　（３Ｈ，ｓ）、　２．７３　（ＬＨ，ｍ）、
　２．６３　（ＩＨ。

ｍ）、　３．９９　（ＩＨ，ｍ）、　４．１６　（ＩＨ
，ｍ）。

４．６４　（２Ｈ，ｍ）、　５．３０　（２Ｈ，ｍ）、
　５．９４（ＬＨ，ｍ） 前記反応で得られたカルボン酸（１３５ｍｇ、　０．４
７ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）の塩化メチレン（５ｍ４）溶液に
窒素気流中、水冷下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１滴）およびオキサリルクロリド（０，１０４ｍ４１．
２ｍｍｏ／）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反
応溶液を減圧下で留去した。残渣にテトラヒドロフラン
（５ｍｊ）を加え、水冷下でジメチルアミン塩酸塩（１
００ｍｇ。

１　、２　ｍ　ｍ　ｏ　Ｉ　）およびトリエチルアミン
（０，２５ｍ４゜１　、８　ｍ　ｍ　ｏ　！　）のテト
ラヒドロフラン（５ｍ／）溶液にこの残渣を含むテトラ
ヒドロフラン溶液を水冷下で加え、反応溶液を同温度で
１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍ７）で
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ
２　Ｓ　Ｏ４）　シ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー　（Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ
−３００）　［メタノール−クロロホルム（２：　９Ｂ
）で溶出］に付し、（２Ｓ）　−４−アセチルチオ−Ｎ
−アリルオキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイル
−３−メチルピロリジン（１０９ｍｇ。

収率：　７３．８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　１．１０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　８Ｈｚ）。

２．３７　（３Ｈ，ｓ）、　２．７２　（ＩＨ，ｍ）、
　２．９５〜３．２０　（６Ｈ，ｍ）、　３．５６　（
ＩＨ，ｍ）、　４．０６（ＩＨ，ｍ）、　４．２４　（
ＩＨ，ｍ）、　４．３６　（ＩＨ。

ｍ）、　４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．２８　（２Ｈ
，ｍ）。

５．９２　（ＬＨ，ｍ） 前記反応で得られた２−ジメチルカルバモイル体（１４
８ｍｇ、　０．４７ｍｍｏ／）のメタノール（１０ｍ４
）溶液に水冷下、窒素気流中、ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液（０，４７１ｍｊ）を滴下し、この溶液を１５分間
撹拌した。反応溶液に水冷下でＩＮ塩酸（０，５２ｍ４
）を加えた後、この溶液を減圧下で濃縮した。

残渣を酢酸エチル（５０ｒｒ＋４）で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｘ　Ｓ　Ｏ４）　
シ、減圧下で濃縮することにより、（２Ｓ）−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイル−４−
メルカプト−３−メチルピロリジン（１２７ｍｇ、収率
：９９％）を得た。

参考例６ 旦」二と２ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
２−一−ブチルジメチルシロキシメチル−４−ヒドロキ
シ−３−メチルピロリジン（１，５９ｇ、　４．５６ｍ
ｍｏｒ）のテトラヒドロフラン（５０ｍ７）溶液に水冷
下、窒素気流中、トリフェニルホスフィン（２，４ｇ、
　９．１５ｍｍｏ／）、ジエチルアゾジカルボキシラー
ト（１，５１ｍ４９．５９ｍ　ｍ　ｏ　ｒ　）およびぎ
酸（０，４７ｍ４．１２．５ｍｍｏ７）をこの順に加え
た。室温で一夜撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル（２
００ｍ／）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
、乾燥（Ｎ　ａｍ　Ｓ　Ｏ４）　シ、減圧下に濃縮した
。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ＠
Ｃ−３００）　［ヘキサン−酢酸エチル（１５：　１）
で溶出］に付し、（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−２−Ｃｍｌ−ブチルジメチルシロキシ
メチル＝４−ホルミルオキシ−３−メチルピロリジン（
１，２３ｇ。

収率：　７５．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ：０．０２　（３Ｈ，ｓ）
、０．０４　（３Ｈ。

ｓ）、　０．８８　（９Ｈ，ｓ）、　１．１０　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

２．６４　（ＩＨ，ｍ）、４．６２　（２Ｈ，ｍ）、５
．１６〜５．４４　（３Ｈ，ｍ）、５．９４　（ＩＨ，
ｍ）、８．１１（ＩＨ，５） ２） ３） ｓ）、　０．８６　（９Ｈ，ｓ）、　１．１０　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

２．３８　（ＩＨ，ｍ）、４．６０　（２Ｈ，ｍ）、５
．２６（２Ｈ，ｍ）、５．９５　（ＩＨ，ｍ）前記反応
で得られた化合物（１，２３ｇ、　３．４５ｍｍｏ／）
のメタノール（３０ｍ／）溶液に水冷下、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液３．４ｍ／を滴下し、この溶液を同温度
で１５分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣
を酢酸エチル（１５０ｍ４）で抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、減圧下濃縮
することにより、（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−Ｎ−アリル
オキシカルボニル−２−１ｙｔ−ブチルジメチルシロキ
シメチル−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン（１
，１３ｇ。

収率：　９９．７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　０．００　（３Ｈ，ｓ）、
　０．０２　（３Ｈ。

前記反応で得られた化合物（１，１３ｇ、　３．４３ｍ
ｍｏ／）のテトラヒドロフラン（２０ｍ４）溶液に水冷
下、トリエチルアミン（０、６７ｍ　ｌ　、　４　、８
２　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）およびメタンスルホニルクロリ
ド（０，３７ｍ４４．７９ｍｍｏ７）を滴下した。反応
溶液を同温度で３０分間撹拌後、酢酸エチル１５０ｍ７
を加えた。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥
（Ｎ〜Ｓｏ、）Ｌ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ”Ｃ−３００）　［
ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出］に付し、（２
Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
ｔａｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−４−メタン
スルホニルオキシ−３−メチルピロリジン（１，４０ｇ
。

収率：１００％）を得た。

４） ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　６　：　０．０１　（３Ｈ，ｓ
）、　０．０３　（３Ｈ。

ｓ）、　０．８６　（９Ｈ，ｓ）、　１．１６　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

２．６８　（ＩＨ，ｍ）、　３．０４　（３Ｈ，ｓ）、
　４．６２　（２Ｈ。

ｍ）、　５．１０〜５．３８　（３Ｈ，ｍ）、　５．９
５　（ＩＨ。

ｍ） ルシロキシメチルー３−メチルピロリジン（３２３ｍｇ
。

収率：　２３．４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：　０．０１　（３Ｈ，ｓ）、
　０．０３　（３Ｈ。

ｓ）、　０．８８　（９Ｈ，ｓ）、　１．１４　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ　＝８Ｈｚ）。

２．３２　（ＩＨ，ｍ）、　２．３６　（３Ｈ，ｓ）、
　３．０７　（ＬＨ。

ｔ、Ｊ　＝　１ＯＨｚ）、　３．４９　（２Ｈ，ｍ）、
　４．８０　（２Ｈ。

ｍ）、　５．２８　（２Ｈ，ｍ）、　５．９６　（ＩＨ
，ｍ）５） 前記反応で得られた化合物（１，４０ｇ、　３．４４ｍ
ｍｏｆ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍ／）
溶液に窒素気流中、ヨウ化ナトリウム（５８０ｍｇ、　
３．８７ｍｍｏｒ）およびチオ酢酸カリウム（６５０ｍ
　ｇ　、　５．６９　ｍ　ｍ　ｏ　！　）を加えた。６
０°Ｃで１０時間撹拌した後、反応溶液に酢酸エチル（
１５０ｍ／）を加えた。有機層を水、飽和食塩水の順で
洗浄し、乾燥（Ｎａヨ５ｏ４）　Ｌ、減圧下に濃縮した
。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ＠
Ｃ−３００）　［ヘキサン−酢酸エチル（２０：　１）
で溶出］に付し、（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）　−４−アセチ
ルチオ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−洲−ブチル
ジメチ前記反応で得られた化合物（３２３ｍ　ｇ　、　
０．８３　ｍ　ｍ　ｏｌ　）のアセトニトリル（７，５
ｍ／）溶液に室温で４６％ぶつ化水素酸（０，３５ｍ／
）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応溶液に酢
酸エチル（１００ｍ７）を加えた。有機層を５％重曹水
、水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｓ　Ｓ　
Ｏ４）　シ、減圧下に濃縮した。

この油状残渣をアセトン（５ｍ／）に溶解し薄層クロマ
トグラフィーで原料が消失するまでジターンズ試薬を室
温で加え、この溶液を３０分間撹拌した。

反応溶液を酢酸エチル（５０ｍ／）で抽出した。有機層
を水（２日）、飽和食塩水で洗浄し、乾＃ｌ（Ｎ　ａｘ
　Ｓ　Ｏ４）し、減圧下で濃縮することにより、（２Ｓ
、３Ｒ，４Ｒ）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−３−メチルプロリン（２４４ｍ　ｇ　）を
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）δ：　１．２６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　８Ｈｚ）。

２．２８　（ＩＨ，ｍ）、　２．３８　（３Ｈ，ｓ）、
　３．３３　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ　＝　１ＯＨｚ）、　３．６３　（ＩＨ，ｍ）、
　４．００　（ＩＨ。

ｍ）、　４．１６　（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　
４．６３（２Ｈ，ｍ）、　５．３０　（２Ｈ，ｍ）、　
５．９２　（ＩＨ。

ｍ） ６） 前記反応で得られた化合物（２４４ｍｇ、　０．８５ｍ
ｍｏ７）の塩化メチレン（１０ｍ７）溶液に窒素気流中
、氷冷下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）およ
びオキサリルクロリドＣ０，１８８ｍ１．２．１６ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した後、反応溶液を
減圧下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍ
７）に溶かし、水冷下、０．５５Ｍ　　ジメチルアミン
のテトラヒドロフラン溶液（３，４ｍ　ｌ　、　１．８
７　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を加えた。水冷下で３０分間撹
拌した後、反応溶液に酢酸エチル（５０ｍ／）を加えた
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）
　Ｌ、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＷａｋｏｇｅＦＣ−３００）　（クロロホ
ルムで溶出）に付しく２Ｓ、３Ｒ。

４Ｒ）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−ジメチルカルバモイル−３−メチルピロリジン
（２０３ｍ　ｇ　、前工程からの収率：　７７．５％）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　８Ｈｚ）。

２．３８　（４Ｈ，ｍ）、　３．０１〜３．２１　（６
Ｈ，ｍ）。

３．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　３．６３　（
ＩＨ，ｍ）。

４．１３　（ＩＨ，ｍ）、　４．４０　（ＩＨ，ｍ）、
　４．５８（２Ｈ，ｍ）、　５．２６　（２Ｈ，ｍ）７
） αχビヘン 前記反応で得られた化合物（２０３ｍ　ｇ　、　０．６
５　ｍ　ｍ　ｏりのメタノール（１０ｍ７）溶液に水冷
下、窒素気流中、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（０，６
５ｍ４）を滴下した。水冷下で１５分間撹拌した後、反
応溶液にＩＮ塩酸（０，７１ｍ７）を加え、減圧下にメ
タノールを留去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍ４）で
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ｔｂ
　Ｓ　０４　）　シ、減圧下に溶媒を留去することによ
り標記化合物の（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−２−ジメチルカルバモイル−４−メルカ
プト−３−メチルピロリジン（１６６ｍｇ、収率：　９
４．４％）を得た。

参考例７ シカルポニル　ピロ１ジン ■） ザ　ジャーナル　オブ　オーガニック　ヶミストリイ（
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）第４３巻、１０９０頁（
１９７８年）に記載の方法に従って合成した、３−デオ
キシ−３−フルオロ−１，２，５，６−ジー０−イソプ
ロピリデン−ｄ−Ｄ−グルコフラノース（３，８６ｇ、
　１４．７ｍｍｏ７）のメタノール溶液（５６ｍ４）に
２％硫酸（２４ｍ７）を滴下した。室温で一夜撹拌した
後、反応溶液を飽和重曹水でｐＨ７，０に調整し、減圧
下でメタノールを留去した。残渣を酢酸エチル（７０ｍ
４　ｘ　４）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥（ＮもＳＯ，）し、減圧下溶媒を濃縮することによ
り３−デオキシ−３−フルオロ−１，２−０−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（３，２６ｇ、収
率：　１００％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．３３　（３Ｈ，ｓ）、
　１．５０　（３Ｈ。

ｓ）、　３．７０〜４．３８　（５Ｈ，ｍ）、　４．７
４　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　＝　４および１２Ｈｚ）、　５．１４　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝２および５０Ｈｚ）、　６．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ） 前記反応で得られた化合物（３，３ｇ、　１４．７ｍｍ
ｏ／）の塩化メチレン（２５ｍ７）溶液に水冷下で５％
重重水水７．０ｍ４）および過ヨウ素酸ナトリウム（４
，０ｇ。

１８．７ｍｍｏ７）の水溶液（１２ｍ７）を滴下した。

水冷下で１時間撹拌後、水素化はう素ナトリウム（５６
０ｍｇ。

１４．８ｍｍｏｒ）を加え、反応溶液をさらに３０分間
撹拌した。反応混合物に塩化メチレン１５０ｍ７を加え
、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ、Ｓ　０
４）し、溶媒を減圧下留去して、３−デオキシ−３−フ
ルオロ−１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシ
ロフラノース（２，５４ｇ、収率：　８８．２％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　１．３３　（３Ｈ，ｓ）、　
１．５１　（３Ｈ，ｓ）。

３．９２　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、　４
．３８　（ＩＨ，ｄａｔ。

Ｊ　＝　２．６および３０Ｈｚ）、　４．７４　（ＩＨ
，ｄｄ。

Ｊ＝４および１２Ｈｚ）、　５．０２　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ　＝３および５２Ｈｚ）、　６．０３　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　＝　４Ｈｚ）窒素気流中、５０％水素化ナトリウム
（８００ｍ　ｇ。

１６．７ｍｍｏ７）のジメチルスルホキシド（１５ｍ７
）懸濁液に室温で、３−デオキシ−３−フルオロ−１，
２−〇−イソプロピリデンーα−Ｄ−キシロフラノース
（２，５ｇ。

１３　、０　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）のテトラヒドロフラン
（１５ｍ４）溶液を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌
した。反応混合物に臭化ベンジル（２，３１ｍ４１９．
４ｍｍｏ７）を室温で滴下し、１時間撹拌後、次いで飽
和塩化アンモニウム水溶液（６ｍ７）を加えた。反応混
合物を酢酸エチル（２００ｍ７）で抽出後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、減圧下溶
媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏｇｅｌ。

Ｃ−３００）　［ヘキサン−酢酸エチル（１５：　１）
で溶出］に付し、５−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−３
−フルオロ−１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−
キシロフラノース（３，０８ｇ、収率：　８３．９％）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：　１．３２　（３Ｈ，ｓ）、
　１．４９　（３Ｈ。

ｓ）、　３．７６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．
４２　（ＩＨ。

ｄａｔ、Ｊ　＝　３．６および３０Ｈｚ）、　４．６１
　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝　４Ｈｚ）、　４．７０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
　＝　４および１２Ｈｚ）、　４．９９　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝３および５０Ｈｚ）、６．００　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ）、７．３６（ｓＨ，ｍ） ４） 前記反応で得られた化合物（３，０５ｇ、　ＩＯ，８ｍ
ｍｏ７）のテトラヒドロフラン（６０ｍ／）溶液に４．
５Ｎ塩酸（２０ｍ／）を加えた。５０℃で６時間撹拌し
た後、反応溶液を飽和重蕾水でｐＨ７，０に調整し、酢
酸エチル１００ｍ／を加えた。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥（Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ４）　シ、減圧下溶媒を
留去することにより５−０−ベンジル−３−デオキシ−
３−フルオロ哨−Ｄ−キシロフラノース（２，１３ｇ、
収率：８１．４％）を得た。

塩化カルシウム（３，０３ｇ　、　２７　、３　ｍ　ｍ
　ｏ　！　）のエタノール（１５０ｍ／）溶液に一２０
℃で窒素気流下、水素化はう素ナトリウム（１，１ｇ、
　２９．１ｍｍｏｊ）のエタノール（５０ｍ７）溶液を
滴下した。−１０℃以下で３０分間撹拌した後、室温で
５−０〜ベンジル−３−デオキシ−３−フルオロ−１，
２−０−イソプロピリデン−ａ−Ｄ−キシロフラノース
（２，１３ｇ、　８．８ｍｍｏｒ）のエタノール（１５
ｍ７）溶液を加え、この反応混合物を同温度で１時間撹
拌した。反応混合物に４Ｎ塩酸（５０ｍ４）を滴下して
過剰の還元剤を分解後、反応溶液を飽和重璽水でｐＨ７
，０に調整した。エタノールを留去後、残渣を酢酸エチ
ル（２００ｍｆ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）し、減圧下溶媒を留去した。

得られた粗油状物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
０ｍ７）に溶解し、この溶液に２．２−ジメトキシプロ
パン（４，０ｍ７．３２．６ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）および
ａ−カンファースルホン酸（９０ｍｇ。

０．３９　ｍ　ｍ　ｏ　１　）を加え、この溶液を７０
〜８０℃で２０分間撹拌した。反応溶液に過剰の無水炭
酸ナトリウムを加え、この混合物を室温で３０分間撹拌
し、次いで酢酸エチル（１５０ｍ７）で抽出した。有機
層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｘ　Ｓ
　０４　）し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー　（Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ−３００）［
ヘキサン−酢酸エチル（５：　１）で溶出］に付し、（
２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）−５−ベンジルオキシ−３−フルオ
ロ−１，２−（イソプロピリデンジオキシ）−４−ペン
タノール（１，４８ｇ、収率：　５９．２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．３８　（３Ｈ，ｓ）、
　１．４４　（３Ｈ。

ｓ）、　３．６６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．
８８〜４．１６（４Ｈ，ｍ）、　４．５４　（ＩＨ，ｄ
ｔ、Ｊ　＝４および４８Ｈｚ）　。

４．５８　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　７．３６　（５Ｈ，ｂ
ｒｓ）６） 窒素気流中、前記反応で得られた化合物（５１７ｍｇ。

１　、８２　ｍ　ｍ　ｏ　／　）のテトラヒドロフラン
（１５ｍ））溶液に水冷下でトリフェニルホスフィン（
１，０ｇ、　３．８１ｍｍｏ／）およびジエチルアゾジ
力ルポキシラート（０、６０ｍ　！　、　３　、８２　
ｍ　ｍ　ｏ　ｒ　）をコノ順に加えた。反応溶液を室温
で一夜撹拌後、酢酸エチル１００ｍ１を加え、有機層を
水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ
４）　Ｌ／、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ−３００）［ヘ
キサン−酢酸エチル（２０：　１）で溶出］に付し、（
２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−フルオ
ロ−４−ホルミルオキシ−１，２−（イソプロピリデン
ジオキシ）ペンタン（２８４ｍｇ、収率：５０％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：　１．３４　（３Ｈ，ｓ）、
　１．４０　（３Ｈ。

ｓ）、　３．７７　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２．６および
１０Ｈｚ）。

３．８８　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　２および１ＯＨｚ）
、　３．９５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　６および８Ｈｚ）
、　４．０８　（ＩＨ。

ｄｔ、Ｊ　＝　２および８Ｈｚ）、　４．２９　（ＩＨ
，ｄａｔ。

Ｊ　＝　４．８および２８Ｈｚ）、　４．５７　（２Ｈ
，ｍ）。

４．６８　（ｄｄｄ、Ｊ　＝　４．８および４８Ｈｚ）
、　５．２０（ＩＨ，ｍ）、７．３４　（５Ｈ，ｍ）、
８．１２　（ＩＨ，５）７） 前記反応で得られた化合物（２８４ｍｇ、　０．９１ｍ
ｍｏ７）のメタノール（１０ｍ４）溶液に水冷下でＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液（０，９１ｍ７）を滴下した。

３０分間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チル（５０ｍ　ｌ　）で抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏｌ）　シ、溶媒を減
圧下留去することにより（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）　−５−
ベンジルオキシ−３−フルオロ−１，２−（イソプロピ
リデンジオキシ）−４−ペンタノール（２５６ｍｇ、収
率：９９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）δ：　１．３９　（３Ｈ，ｓ）、
　１．４２　（３Ｈ。

ｓ）、　３．７０　（２Ｈ，ｍ）、　３．９２〜４．１
５　（３Ｈ。

ｍ）、　４．２２〜４．４２　（２Ｈ，ｍ）、　４．６
０　（２Ｈ。

ｓ）、　７．３８　（５Ｈ，ｂｒｓ） 前記反応で得られた化合物（２５６ｍｇ、　０．９０ｍ
ｍｏｆ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ４）溶液に水冷
下でトリエチルアミン（０，１７ｍ４．１．２ｍｍｏ／
）およびメタンスルホニルクロリド（０，０９４ｍ１’
、　１．２ｍｍｏ７）を加えた。１時間撹拌した後、反
応溶液に酢酸エチル（５０ｍ７）を加えた。有機層を水
、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ、　Ｓ　Ｏ，
）　シ、溶媒を減圧下留去することにより（２Ｓ、３Ｓ
、４Ｓ）　−５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−１，
２−（インプロピリデンジオキシ）−４−メタンスルホ
ニルオキシペンクン（２８０ｍｇ。

収率：　８５．３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬｔ）δ：　１．３７　（３Ｈ，ｓ）、
　１．４０　（３Ｈ。

ｓ）、　３．０８　（３Ｈ，ｓ）、　３．８０　（ＬＨ
，ｄｄｄ、Ｊ＝３．６および１２Ｈｚ）、　３．９９　
（２Ｈ，ｍ）。

４．１３　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　２および８Ｈｚ）、
　４．３４（Ｉ　Ｈ，ｄａｔ、Ｊ　＝　３．６および２
６Ｈｚ）、　４．８１（２Ｈ，ｍ）、　４．６９　（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝３．６および４６Ｈｚ）、　７．３５
　（５Ｈ，ｍ）９） 前記反応で得られた化合物（２８０ｍ　ｇ　、　７．７
　ｍ　ｍ　ｏ！　）のテトラヒドロフラン（５ｍ／）溶
液にＩＮ塩酸（５ｍｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した
後、反応溶液を飽和重璽水でｐＨ７，０に調整し、次い
で酢酸エチル（５０ｍ７）で抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ、ＳＯ，）Ｌ、溶媒を減圧下
に留去した。得られた油状物をピリジン（５ｍ４）に溶
かし、水冷下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０
０ｍｇ。

１　、０５　ｍ　ｍ　ｏ　！　）を加え、この混合物を
同温度で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、
残渣に酢酸エチル（５０ｍ／）を加えた。有機層をＩＮ
塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｓ　
Ｓ　０４　）　シ、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィ（Ｗ　ａ　ｋ　ｏ　ｇ　ｅ　ｌ・
Ｃ−３００）　［ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶
出］に付し、（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−５−ベンジルオキ
シ−３−フルオロ−４−メタンスルホニルオキシ−１−
＜ｐ−トルエンスルホニルオキシ）２−ペンタノール（
２２８ｍｇ、収率：６１．４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　２．４５　（３Ｈ，ｓ）、
　３．０６　（３Ｈ。

ｓ）、３．６６〜３．９４　（２Ｈ，ｍ）、４．０６〜
４．２７（３Ｈ，ｍ）、４．５８　（２Ｈ，ｂｒｓ）、
４．６５　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　＝　８および４４Ｈｚ）、　５．０４　（Ｌ
Ｈ，ｍ）。

７．４０　（５Ｈ，ｍ）、７．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
８Ｈｚ）。

７．８２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 一 前記反応で得られた化合物（２２６ｍｇ、　０．４７５
ｍｍｏ／）のベンジルアミン（２，８ｍ／）溶液を６０
℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣
をカラムクロマトグラフィー　（Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−
３００）　［ヘキサン−酢酸エチル（１０：　１）で溶
出］に付し、（２Ｒ９３Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２
−ベンジルオキシメチル−３−フルオロ−４−ヒドロキ
シピロリジン（１２６，５ｍｇ。

収率：　８４．６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ：　２．１９　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ　＝　６および１２Ｈｚ）、　３．１０　（ＩＨ，
ｄｑ、Ｊ＝６および２６Ｈｚ）、　３．２７　（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝６および１０Ｈｚ）。

３．４６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１２Ｈｚ）、　３．６
４　（ＩＨ，ｍ）。

３．７８　（ＬＨ，ｍ）、　４．１０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝　１２Ｈｚ）。

４．２８　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　６および２０Ｈｚ）
、　４．５５（２Ｈ，ｍ）、４．８６　（ＬＨ，ｄｄｄ
、Ｊ＝２．４および５２Ｈｚ）、　７．３０　（５Ｈ，
ｍ）、　７．３４　（５Ｈ。

ｍ） ＮＺ 前記反応で得られた化合物（１２６，５ｍｇ、　０．４
０ｍｍｏｆ）のエタノール（１５ｍ／）溶液に１０％パ
ラジウム−炭素（６５ｍｇ）およびＩＮ塩酸（０，４２
ｍ／）を加え、水素気流下、常圧で５時間撹拌した。反
応溶液から触媒を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣
にジオキサン（５ｍ４）および水（５ｍ７）を加え、次
いで、４，６−シメチルー２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルチオ）ピリミジン（１４５ｍｇ、　０．
４５ｍｍｏｒ）およびトリエチルアミン（０，０６５ｍ
／　、　０．４６　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を加えた。室温
で２時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍ７
）で抽出した。有機層を０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（Ｎａ、ＳＯ，
）　Ｌ、、溶媒を減圧下に留去した。残渣を分取用シリ
カゲルプレート［シリカゲル６０Ｆ、、ＰＬＯプレート
（Ｍｅｒｃｋ）、ヘキサン−酢酸エチル（１：３）で展
開し、酢酸エチルで溶出］を用いて精製することにより
（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）　−３−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（９１，３ｍｇ、収率：
　７１．３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　３．６８　（２Ｈ，ｍ）、
　３．９４　（２Ｈ。

ｍ）、　４．１６　（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ＝４および３０Ｈ
ｚ）。

４．３４　（ＬＨ，ｍ）、　４．９９　（ＩＨ，ｂｒ　
ｄ、Ｊ　＝　５０Ｈｚ）。

５．２７　（２Ｈ，ｓ）、　７．５５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　８Ｈｚ）。

８．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　８Ｈｚ）Ｎｚ 前記反応で得られた化合物（９１，３ｍｇ、　０．２９
ｍｍｏ７）の塩化メチレン（５ｍ７）溶液にｔｔｒｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（７０ｍ　ｇ　、　０
　、４６　ｍ　ｍ　ｏ　！　）、トリエチルアミン（０
、０６５ｍ　ｌ　、　０　、４６　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）
および４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍ
ｇ、　０．０４１ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を加え、この溶液
を室温で５時間撹拌した。

反応溶液に酢酸エチル（５０ｍ／）を加え、有機層を水
、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ、Ｓ　Ｏ，）　シ
、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用シリカゲルプレ
ート［シリカゲル６０Ｆ２ｓ４、ＰＬＣプレート（Ｍｅ
ｒｃｋ）、ヘキサン−酢酸エチル（１：３）で展開し、
酢酸エチルで溶出］で精製することにより（２Ｒ，３Ｓ
、４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（ｔｍ
−ブチルジメチルシロキシメチル）−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５７，３ｍｇ
、収率：４６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　０．００　（６Ｈ，ｂｒ　ｓ
）、　０．８４　（９Ｈ。

ｓ）、　３．４４〜４．２４　（５Ｈ，ｍ）、　４．５
５　（ＬＨ。

ｍ）、　４．９９　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝４および５２Ｈ
ｚ）　。

５．２２　（２Ｈ，ｓ）、　７．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。

８．２１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　８Ｈｚ）ＮＺ 前記反応で得られた化合物（５７，３ｍｇ、　０．１３
４ｍｍｏ７）のテトラヒドロフラン（５ｍ７）溶液に水
冷下、窒素気流中、トリフェニルホスフィン（１０５ｍ
ｇ、　０．４０ｍ　ｍ　ｏ　１　）およびジエチルアゾ
ジ力ルポキシラート（０、０６３ｍ　ｌ　、　０　、４
０　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）をこの順に加えた。水冷下で４
０分間撹拌した後、チオ酢酸（０，０２９ｍ７゜０．４
１ｍｍｏｊ）を加え、反応溶液を室温で６時間撹拌した
。反応溶液に酢酸エチル５０　ｍ　ｌを加え、有機層を
水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（Ｎａ＊ＳＯ，）し
、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用シリカゲルプレ
ート［シリカゲル６０Ｆ２ｓ４、ＰＬＣプレート（Ｍ　
ｅ　ｒ　ｃ　ｋ　）、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）
で展開し、酢酸エチルで溶出］で精製することにより（
２Ｒ１３Ｓ、４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−（ｔｇｙ
ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−３−フルオロ−
Ｎ−Ｃｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（５５，７ｍｇ。

収率：　８５．６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　０．０６　（６Ｈ，ｂｒ　ｓ
）、　０．８８　（９Ｈ。

ｓ）、　２．４０　（３Ｈ，ｓ）、　３．３８　（ＩＨ
，ｍ）、　３．６４〜４．２０　（５Ｈ，ｍ）、　５．
２１　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　４および５２Ｈｚ）、　
５．２４　（２Ｈ，ｓ）、　７．５４　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　８．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　８Ｈｚ）ＮＺ 機眉を５％重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（Ｎ
　ａ２　Ｓ　Ｏ４）　シ、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた油状物をアセトン（３ｍ／）に溶かし、ジョーンズ
試薬を加え、３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル
（５０ｍ／）で抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、
乾燥（Ｎ　ａｘ　Ｓ　Ｏ４）　シ、溶媒を減圧下留去し
た。

残渣をカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅＦＣ−
３００）　［５％メタノール−クロロホルムで溶出］に
付し、（２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−
フルオロ−Ｎ−Ｃｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）プロリン（２５、９ｍ　ｇ、収率：　５８．５％）を
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　３．５２　（ＩＨ，ｍ）、
　３．８８〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、　４．７４　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝３０Ｈｚ）。

５．０４〜５．５３　（３Ｈ，ｍ）、７．５２　（２Ｈ
，ｍ）。

８．１８　（２Ｈ，ｍ） 前記反応で得られた化合物（５５，７ｍｇ、　０．１１
５ｍｍｏｒ）のアセトニトリル（３ｍ４）溶液に４６％
ぶつ化水素酸（０，０５ｍ４）を加えた。室温で３０分
間撹拌した後、反応溶液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加
えた。有前記反応で得られた化合物（２５，９ｍｇ、　
０．０６７ｍｍｏｆ）の塩化メチレン（３ｍ　ｌ　）溶
液に水冷下、窒素気流中、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１滴）およびオキサリルクロリド（０，０１５ｍ４
．０．１８ｍｍｏりを滴下した。室温で１時間撹拌した
後、反応溶媒を減圧下に留去した。残渣にテトラヒドロ
フラン（３ｍ／）を加え、次いで水冷下で０．５５Ｎ　
　ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０，３０
ｍ４０．１６５ｍｍｏりを加えた。３０分間撹拌した後
、反応溶液に酢酸エチル（５０ｍ　ｌ　）を加え、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、溶
媒を減圧下に留去した。

残渣を分取用シリカゲルプレート［シリカゲル６０Ｆ２
ｓ４、ＰＬＣプレート（Ｍ　ｅ　ｒ　ｃ　ｋ　）、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：３）で展開し、酢酸エチルで溶
出コで精製することにより（２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）　−４
−アセチルチオ−２−ジメチルカルバモイル−３−フル
オロ−Ｎ−Ｃｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（２７ｍｇ。

収率：　９７．４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）δ：　２．４０　（３Ｈ，ｓ）、
　３．０６　（６Ｈ。

ｍ）、　３．５８　（ＩＨ，ｍ）、　４．１６　（２Ｈ
，ｍ）４．９２〜５．５５　（４Ｈ，ｍ）、　７．５３
　（２Ｈ，ｍ）。

８．２４　（２Ｈ，ｍ） １６） 前記反応で得られた化合物（２７ｍｇ　、　０．０６５
　ｍ　ｍ　ｏｌ　）のメタノール（Ｉｍｉ’）溶液に窒
素気流中、水冷下でＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（０，
０６５ｍ４）を加えた。水冷下で１０分間撹拌した後、
ＩＮ塩酸（０，０７２ｍ１’）を加え、次いで反応溶液
を減圧下濃縮した。

残渣を酢酸エチル（５０ｍ４）で抽出し、有機層を水、
飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（Ｎ〜５０４）シ、溶媒
を減圧下留去することにより（２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）　−
２−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−４−メルカ
プト−Ｎ−Ｃｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）プ
ロリン（２７ｍ　ｇ　、収率：　１００％）を得た。

参考例８ ４−　セ　ルナオー２−カルバモ　ルー５−　　ルーＮ
−（−ニトロベンジルオキシカルボニル　ビロリジＮ−
Ｃ１ｔｒｒｌ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セゾン　メ
チルエステル（３３，９ｇ、　０．１５ｍｍｏ７）の塩
化メチレン溶液（３４０ｍ４）に水冷下、チオニルクロ
リド（１７ｍｌ、　０．２３ｍｏｌ）およびピリジン（
３７ｍｊ、　０．４６ｍ　ｏ　ｌ　）を加え、この溶液
を１．５時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）、４
Ｎ塩酸（１００ｍ／）および飽和重曹水（ｌｏＯｍｊ）
でこの順に洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）、濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（
Ｗａｋｏｇｅｌ・（ニー３００）　［酢酸エチル−ヘキ
サン（１：　５）で溶出］に付し、油状の３−クロロ−
Ｎ−（ｒｇｒｆ−ブトキシカルボニル−Ｌアラニン（３
０ｇ、収率：８２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）δ：　１．５２　（９Ｈ，ｓ）、
　３．８２　（３Ｈ。

ｓ）、　４．６２　（ＩＨ，ｍ）、　５．００　（２Ｈ
，ｍ）２） アリルアセトアセタート（１４，２ｇ、　０．１ｍｏＡ
’）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８４ｍ４）溶
液に、水冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４，０ｇ
、　０．１ｍｏ／）を加えた。反応溶液を１５分間撹拌
した後、３−クロロ−Ｎ−（ｔｇｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル（１１，９ｇ、　
０．０５ｍｍｏ／）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
２５ｍ７）溶液を水冷下加え、この溶液を室温で１時間
、さらに６０’Ｃで１．５時間撹拌した。反応溶液に酢
酸（６，０ｍ７）を加えた後、反応液を飽和重曹水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ
，）、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００）　［
酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出］に付し、アリ
ルアセトアセタートと目的の０４−アリル−０１−メチ
ル４−アセチル−Ｎ−Ｃｔｅｒｔブトキシカルボニル）
グルタマートの混合物（１５，１ｇ。

ＮＭＲより１＝１のモル比混合物）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．４２　（９Ｈ，ｓ）、
　２．２８および２．３０　（３Ｈ，それぞれｓ）、　
３．７６　”（２Ｈ。

ｍ）、　３．７８　（３Ｈ，ｓ）、　４．３０　（ＩＨ
，ｍ）、　４．６２３） （２Ｈ，ｍ）、　５．２０〜５．４０　（２Ｈ，ｍ）、
　５．８０〜６．０２　（ＩＨ，ｍ） ４） ｂｒｓ）、２．６６　（ＩＨ，ｍ）、３．１０　（ＬＨ
，ｍ）。

３．７４　（３Ｈ，ｓ）、　４．６２　（２Ｈ，ｍ）、
　４．６４　（ＩＨ。

ｍ）、　　５．２０〜５．４２　（２Ｈ，ｍ）、　　５
．８４〜６．０４（ＩＨ，ｍ） 前記反応で得られたアリルアセトアセタートとび一アリ
ルー０Ｉ−メチル４−アセチル−Ｎ−（ｗｔ−ブトキシ
カルボニル）グルタマートの混合物（１０，０ｇ。

１＋１のモル比混合物）の塩化メチレン溶液に室温でト
リフルオロ酢酸（１，０ｍｊ）を加えた。１時間撹拌し
た後、反応液を飽和重曹水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）
、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＷａｋｏｇｅＦ　Ｃ−３００）　Ｃ酢
酸エチル−ヘキサン（１：　５）で溶出］に付し、アリ
ルアセトアセタートと目的の３−アリルオキシカルボニ
ル−Ｎ−（ｗｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ
カルボニル−２−メチル−２−ピロリンの混合物（７，
３５ｇ。

ＮＭＲ，にり１：ｌのモル比混合物）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ：　１．４４　（９Ｈ，ｓ）、
　２．６４　（３Ｈ。

前記反応で得られたアリルアセトアセタートと３−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−（ｔｍ−ブトキシカルボニル
）−５−メトキシカルボニル−２−メチル−２ビロリン
の混合物（１４，０ｇ、　１　：　１のモル比混合物）
とトリフェニルホスフィン（０，５６ｇ、　２．１ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（２８０ｍｊ）にテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム（０）　（０，２５
ｇ、　０．２２ｍ　ｍ　ｏ　１　）を室温で加えた。１
０分間撹拌した後、ピロリジン（１１，０ｍ／、　１３
２ｍｍｏ７）を水冷下加え、この混合物をさらに１時間
撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸（６０ｍ７）で洗浄し、次
に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍ４　ｘ　２）で
抽出した。抽出水層を濃塩酸でｐＨ４，０に合わせ、酢
酸エチルで抽出した。

有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮してＮ−（ｔ
ｔｗｌ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−２−
メチル５−メトキシカルボニル−２−ピロリン（９，０
ｇ、定量的）の油状残渣を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）δ：　１．４６　（９Ｈ，ｓ）、
　２．６６　（３Ｈｂｒｓ）、　２．７２　（ＬＨ，ｍ
）、　３．０８　（ＩＨ，ｍ）。

３．７８　（３Ｈ，ｓ）、　４．７２　（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝５および１２Ｈｚ） ５） 前記反応で得られた化合物（Ｌｏｇ、　３５ｍｍｏ７）
をメタノール（１００ｍ４）と酢酸（５０ｍ　ｌ　）の
脛合溶液中で１０％パラジウム−炭素触媒（２，０ｇ）
を用いて水素ガス４気圧下、室温で６時間接触水素添加
した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮してＮ−（ｔｅｒ
ｔブトキシカルボニル）−４−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−５−メチルプロリンの残渣（１０ｇ）を得た
。

この残渣をメタノール（５０ｍ７）と酢酸エチル（５０
ｍｌ）の混合溶液に溶かし、ジフェニルジアゾメタン（
１５，８ｇ、　８１ｍｍｏｒ）を加えた。室温で２時間
撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ−３００）　［酢
酸エチル−ヘキサン（１：　１０）で溶出］に付し、４
−ペンズヒドリルオキシカルボニルーＮ−（ｆｍ−ブト
キシカルボニル）−５−メチルプロリンメチルエステル
（１０，６ｇ、収率：５４％）を油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　１．０２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　７Ｈｚ）。

１．２０および１．２４　（９Ｈ，それぞれｓ）、　３
．７２（３Ｈ，５） ６） 前記反応で得られた化合物（１０，６ｇ、　２３．４ｍ
ｍｏ７）の塩化メチレン溶液（２６ｍ４）にトリフルオ
ロ酢酸（２６ｍ４）を加え、この溶液を室温で１時間撹
拌した。溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン（１０
４ｍりに溶かし、トリエチルアミン（９，７ｍ４７０ｍ
ｍｏｌ）と４．６−シメチルー２−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルチオ）ピリミジン（８、９５ｇ　、
　２８　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を加え、この溶液を室温で
４時間撹拌した。反応液をＩＮ塩酸（３０ｍ　ｌ　）で
洗浄し、次に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、抽
出水層を濃塩酸でｐＨ２，０に合わせ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、減圧下で濃縮
した。結晶残渣をジエチルエーテルで洗浄して４−カル
ボキシ−５−メチル−Ｎ−（ｐ−二トロベンジルオキシ
カルボニル）プロリン　メチルエステル（５，１７ｇ、
収率：５１％）の結晶を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ−ＣＤ、０Ｄ））δ：　１．２８　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．２５〜２．６５　（
２Ｈ，ｍ）、　３．２２（ＩＨ，ｍ）、　３．７０およ
び３．７８　（３Ｈ，それぞれｓ）、　４．３０〜４．
６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．２２および５．３０　（２
Ｈ，ＡＢｑ、ＪＡ８＝　１６Ｈｚ、へ、＝３６Ｈｚおよ
びｂｒｓ）、　７．５０および７．５８　（２Ｈ。

それぞれｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）　、　８．２６および８
．２８（２Ｈ１それぞれｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）前記反応
で得られた化合物（５，１ｇ、　１３．９ｍｍｏ／）の
テトラヒドロフラン溶液（１０ｍ４）にカルボニルジイ
ミダゾール（２、４３ｇ　、　　１５　ｍ　ｍ　ｏ　！
　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、この
溶液を室温で１時間撹拌し、カルボン酸の反応性誘導体
を調製した。

マロン酸モノアリルエステル（９、８ｇ　、　６８　ｍ
　ｍ　ｏ　！　）と塩化マグネシウム（３，９ｇ、　４
１ｍｍｏ７）のテトラヒドロフラン溶液に水冷下トリエ
チルアミン（１０，４ｍ　ｌ　、　７５　ｍ　ｍ　ｏ　
！　）を加え、この溶液を室温にて１．５時間撹拌した
。この溶液を先に調製したカルボン酸の反応性誘導体の
溶液に加えた。−晩撹拌した後、有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ，）、減圧下に濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏ
ｇｅＦｃ−ａｏｏ、酢酸エチル−ヘキサン１：１）に付
し、４−アリルオキシマロニル−５−メチル−Ｎ−Ｃｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロリン　メチル
エステル（４，４６ｇ、収率ニア１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：　１．２０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　７Ｈｚ）。

３．７０および３．８０　（３Ｈ，それぞれｓ）　、　
４．６６（２Ｈ，ｍ）、　５．２４　（２Ｈ，ｍ）、　
５．８０〜６．０５（ＩＨ，ｍ）、　？、５０　（２Ｈ
，ｍ）、　８．２５　（２Ｈ。

ｍ） ８） 酢酸パラジウム（５５ｍ　ｇ　、　０　、２４　ｍ　ｍ
　ｏ　１　）とトリフｚニルホスフィン（１２９ｍｇ、
　０．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５
ｍｒ）に室温で、前記反応で得られた４−アリルオキシ
マロニル−５−メチ７＋ｚ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）プロリンメチルエステル（４，４６
ｇ、　９．９５ｍｍｏｒ）のテトラヒドロフラン（５，
０ｍ４）溶液、次いでき酸（０，８９ｍ１，２４ｍｍｏ
７）とトリエチルアミン（４，１ｍ　ｌ　、　２９　ｍ
　ｍ　ｏ　ｌ　）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ
）を加えた。１時間撹拌した後、反応液を飽和重水水中
に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ
，）、濃縮した。この残渣を塩化メチレン８０ｍ１に溶
かし、室温で１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウ
ンデカ−７−エン（１，５ｍ７．１０．０ｍｍｏ７）を
加え反応液を１時間撹拌した。減圧下に塩化メチレンを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ−ｔ　
−（Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００，酢酸エチル−ヘキサ
ン　ｌ：２）に付し、３−アセチル−５−メチル−Ｎ−
Ｃｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロリン　メ
チルエステル（２，３８ｇ、収率：６６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ＋）δ：　１．４４および１．４６　
（３Ｈ，それぞれｄ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　２．２２　
（３Ｈ，ｓ）、　２．２０〜２．６２　（２Ｈ，ｍ）、
　２．９８　（ＬＨ，ｍ）、　３．７０および３゜８０
　（３Ｈ，それぞれｓ）、　４．３００Ｈ。

ｍ）、　４．５２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　６および８
Ｈｚ）　。

５．２２　（２Ｈ，ｍ）、　７．４８　（２Ｈ，ｍ）、
　８．２６（２Ｈ、ｍ　） 前記反応で得られた化合物（２、５０ｇ　、　６　、８
　ｍ　ｍ　ｏ　／　）のクロロホルム溶液（２５ｍ４）
にｍ−クロロ過安息香酸（１，４１ｇ、　８．２ｍｍｏ
７）を加えた。反応液を室温で４日間撹拌した後、原料
が消失するまでｍ−クロロ過安息香酸（２，８２ｇ、　
１６．４ｍｍｏ７）を数回に分けて加えた（原料消失に
１０日間を要した）。反応液中の不溶物を濾別した後、
濾液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重會
水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）、濃縮して４−ア
セトキシ−５−メチルーＮ−Ｃｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）プロリンメチルエステル（２，３６ｇ、
収率９０．８％）の油状物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣム）δ：　１．３２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　７Ｈｚ）。

２．０６　（３Ｈ，ｓ）、　２．１８〜２．５０　（２
Ｈ，ｍ）。

３．６８および３．８０　（３Ｈ，それぞれｓ）、　４
．１０（ＩＨ，ｑ、Ｊ　＝７Ｈｚ）、　４．５０　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．００　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　＝４Ｈｚ）、　５．０５〜５．４５　（２Ｈ，ｍ）
、７．４８　（２Ｈ，ｍ）、８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ） １０） 前記反応で得られた化合物（２，３６ｇ、　６．１８ｍ
ｍｏ７）のメタノール溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（３、０ｍ　ｌ　、　６　、０　ｍ　ｍ　ｏ　！　）
とＩＮ水酸化リチウム水溶液（６、０ｍ　ｌ　、　６　
、０　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を水冷下加えた。１時間撹拌
した後、反応液を塩化メチレンで希釈し、水洗した。有
機層を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，）、減圧濃縮して粗製の
４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−Ｃｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）プロリン（１，７５ｇ、収率：８
６．８％）を得た。この粗製物を酢酸エチル（３０ｍ４
）に溶かし、ジフェニルジアゾメタン（１，８ｇ、　９
．３ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を加え、次いでこの溶液を室温
で一夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ　イー　（Ｗａｋｏｇｅｌ＠
Ｃ−３００゜酢酸エチル−ヘキサン１：ｌ）に付し、４
−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−Ｃｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）プロリン　ベンズヒドリルエステル
（１，２ｇ収率：３９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．２６および１．３０　
（３Ｈ，それぞれｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．００〜２．
４５　（２Ｈｍ）、　４．０２　（ＩＨ，ｍ）、　４．
１６　（ＬＨ，ｍ）。

４．６８　（ＩＨ，ｍ）、　５．００および５−．２８
　（２Ｈ。

それぞれＡＢｑ、ＪＡＩｌ＝　１２Ｈｚ、Δｖｔ、Ｂ　
〜２０　Ｈｚ　。

Ａ　Ｂ　ｑ　、　ＪＡＲ〜１２　Ｈｚ　、　〜Ａｓ　〜
２４　Ｈｚ　）　、６９０および６．９２　（ＩＨ，ソ
れぞれｓ）、　７．１０〜７．８０（１２Ｈ，ｍ）、　
８．００および８．２０　（２Ｈ，それぞれｄ、Ｊ　＝
　８Ｈｚ） １１） 前記反応で得られた化合物（１，２ｇ、　２．４ｍｍｏ
ｆ）とトリフェニルホスフィン（１，２８ｇ、　４．８
８ｍｍｏ７）のテトラヒドロフラン溶液（２４ｍ／）に
、水冷下ジエチルアゾジ力ルポキシラート（０，７７ｍ
／、　４．８８ｍ　ｍ　ｏ　！　）のテトラヒドロフラ
ン溶液（６、２ｍ　！　）を滴下した。反応溶液を３０
分間撹拌した後、チオ酢酸（０、３５ｍ　！　、　４　
、９０　ｍ　ｍ　ｏ　！　）を滴下し、反応混合物を室
温にて一夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ＠
Ｃ−３００，酢酸エチル−ヘキサン　ｌ：３）に付し、
４−アセチルチオ−５−メチル−Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）プロリンベンズヒドリルエステ
ル（１，２ｇ、収率：８９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬｔ）δ：　１．２８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　８Ｈｚ）。

２．３６　（３Ｈ，ｓ）、　２．７２　（２Ｈ，ｍ）、
　４．００〜４．６０　（３Ｈ，ｍ）、　４．９０〜５
．４０　（２Ｈ，ｍ）。

６．９０　（ＩＨ，ｓ）、　７．１０〜７．６０　（１
２Ｈ，ｍ）。

８．０２および８．２４　（２Ｈ，それぞれｂｒ　ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ） １２） 前記反応で得られた化合物（１，２０ｇ、　２．２０ｍ
ｍｏｒ）とアニソール（０，６ｍ４）の塩化メチレン溶
液（６，０ｍ１）に水冷下トリフルオロ酢酸（６，０ｍ
４）を加え、次いで反応溶液を室温にもどし、１時間撹
拌した。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー　（Ｗａｋｏｇｅｌ＠Ｃ−３００
゜酢酸エチル−ヘキサン１：１）に付し、４−アセチル
チオ−５−メチル−Ｎ−Ｃｐ〜ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）プロリン（８１４ｍｇ、収率：９６％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．３０　（３Ｈ，ｍ）、
　２．４０　（３Ｈ。

ｓ）、　２．５０〜３．００　（２Ｈ，ｍ）、　４．０
０〜４．６０（３Ｈ，ｍ）、　５．３４　（２Ｈ，ｍ）
、　７．５６　（２Ｈ。

ｍ）、８．２８　（２Ｈ，ｍ） １３） アセチルチオ−２−カルバモイル−５−メチル−Ｎ−（
１ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１５
４ｍｇ。

収率：８０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　１．２４　（３Ｈ，ｄｊ　＝
　６Ｈｚ）。

２．３６　（３Ｈ，ｓ）、　２．３０〜２．７０　（２
Ｈ，ｍ）。

４．００　（ＩＨ，ｍ）、　４．３８　（２Ｈ，ｍ）、
　５．２４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　７．５０　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝
　８Ｈｚ） 参考例９ ユニと乞 前記反応で得られた化合物（１９１ｍｇ、　０．５０ｍ
ｍｏｒ）より参考例１−４）と同様のアミド化反応を行
い、２４−アセチルチオ−５−メチル−Ｎ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）プロリン（１９０ｍｇ、
　０．４９ｍ　ｍ　ｏ　！　）より参考例３と同様のア
ミド化反応を行い一標記化合物（１７４ｍｇ、収率：８
６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ）　　δ：　１．３２　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ　＝　８Ｈｚ）。

２．３８　（３Ｈ，ｓ）、２．６０　（ＩＨ，ｍ）、２
．９８　（ＬＨ。

ｍ）、　３．０２　（３Ｈ，ｓ）、　３．１８　（３Ｈ
，ｓ）、　４．０４（ＩＨ，ｍ）、４．３８　　（ＩＨ
，ｍ）、４．７２　（ＬＨ。

ｍ）、　５．２０および５．２８　（２Ｈ，それぞれＡ
Ｂｑ。

Ｊ、＝１８Ｈｚ、Δ、＝５６Ｈ２およびｂｒｓ）。

７．５４　（２Ｈ，ｍ）、８．２８　（２Ｈ，ｍ）見」
じと１果 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、感
受性・耐性のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対する
強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対す
る優れた安定性を有するので、抗菌剤として有用である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２は水
   素原子または低級アルキル基、Ｒ＾３およびＲ＾４は同
   一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示
   すか、Ｒ＾３およびＲ＾４は互いに結合して炭素数２な
   いし５個からなるアルキレン基を形成し、Ｒ＾５は低級
   アルキル基またはハロゲン原子を示す］で表される化合
   物またはその医薬として許容される塩またはエステル。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾６は水
   素原子またはカルボキシル基の保護基、Ｒ＾７は水素原
   子または水酸基の保護基を示す］で表される化合物また
   はオキソ基におけるその反応性誘導体に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なって、水
   素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ＾３およびＲ
   ＾４は互いに結合して炭素数２ないし５個からなるアル
   キレン基を形成し、Ｒ＾５は低級アルキル基またはハロ
   ゲン原子、Ｒ＾２＾０は水素原子、低級アルキル基また
   はイミノ基の保護基を示す］で表される化合物を反応さ
   せて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７およびＲ＾２＾０は前記の意味を有する］で表され
   る化合物に導き、必要に応じて保護基を除去することを
   特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記の
   意味を有し、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を
   示す］で表される化合物またはその医薬として許容され
   る塩またはエステルの製法。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２は水
   素原子または低級アルキル基、Ｒ＾３およびＲ＾４は同
   一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示
   すか、Ｒ＾３およびＲ＾４は互いに結合して炭素数２な
   いし５個からなるアルキレン基を形成し、Ｒ＾５は低級
   アルキル基またはハロゲン原子を示す］で表される化合
   物またはその医薬として許容される塩またはエステルを
   有効成分とする抗菌剤。