JPH04134082A - 2−(2−シクロプロピルピロリジン−4−イルチオ)カルバペネム誘導体 - Google Patents

2−(2−シクロプロピルピロリジン−4−イルチオ)カルバペネム誘導体

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JPH04134082A
JPH04134082A JP2414636A JP41463690A JPH04134082A JP H04134082 A JPH04134082 A JP H04134082A JP 2414636 A JP2414636 A JP 2414636A JP 41463690 A JP41463690 A JP 41463690A JP H04134082 A JPH04134082 A JP H04134082A
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JP
Japan
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group
compound
ylthio
pyrrolidin
cyclopropyl
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Pending
Application number
JP2414636A
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English (en)
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Susumu Nakagawa
晋 中川
Koji Yamada
耕司 山田
Ryosuke Ushijima
牛嶋 良輔
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MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication of JPH04134082A publication Critical patent/JPH04134082A/ja
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    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
[0001]
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なカルバペネム(7−オキソ−1−アザ
ビシクロ[3,2,0]へブタ−2−エン−2−カルボ
ン酸)化合物、該化合物を有効成分として含有する抗菌
剤および該化合物の製造方法に関する。 [0002]
【従来の技術】
近年、ペニシリン類およびセファロスポリン類と同じβ
−ラクタム環を持ちながら、これらと基本骨格の異なっ
た新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と天然から発見さ
れている。 [0003] 例えばストレプトミセス カドレア(Streptom
y、ces  cattleya)の醗酵より単離され
たチェナマイシン(thienamycin)[ジャー
ナル オブ・ ジ アメリカン ケミカル ソサエティ
(J、  Am、  Chem、 Soc、)、第10
0巻、6491頁(1978年)]ノような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チェナマイシンは、
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有するので、
有用性の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された
。しかしながら、チェナマイシンそのものが化学的に不
安定であり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒド
ロペプチダーゼ■ (以下、DHP−Iと略す)により
分解されて、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が
低いことが報告されている[アンチミクロビアル アジ
エンド アンド ケモテラピイ(An t imi c
 r o b。 Agents  Chemother、)、第22巻、
62頁(1982年);同、第23巻、300頁(19
83年)]。 [0004] メルク(Merck)社では、チェナマイシンの便れた
抗菌活性を維持し、且つ、その化学的安定性の確保を狙
って、数多くのチェナマイシン類縁体を合成した。その
結果、チェナマイシンのアミノ基をホルムイミドイル化
したイミペネム(imipenem)[ジャーナル オ
ブ メデイシナル ケミストリイ(J。 Med、  Chem、)、第22巻、1435頁(1
979年)]が医薬品としての実用化に至った。 [0005] イミペネムは、種々の菌種に対してチェナマイシンと同
程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ抵抗性を保
持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作用が2〜4倍
侵れている。また、イミペネムの水溶液および固体とし
ての安定性は、チェナマイシンに較べ著しく改善された
。 [0006] しかしながら、イミペネムはチェナマイシン同様、人の
腎臓でDHP−Iにより分解されるため、尿路感染症に
使用できないだけでなく、分解産物による腎毒性を示す
。そのためにイミペネムは、単独で投与することができ
ず、シラスフチン(cilastatin)のようなり
HP−I阻害剤と併用しなければならない[アンチミク
′ロビアル アジエンド アンド ケモテラピイ(An
timicrob、  Agents  Chemot
her、)、第12巻(Suppl  D)、1頁(1
983年)]。また、近年、イミペネムは感染症の治療
および予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチ
シリン高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム附性緑膿菌
が臨床の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネ
ムは充分な治療効果を示していない。 [0007] 本発明に最も類似する先行技術としては、特公昭63−
55514号公報があげられる。該公報には、メロペネ
ム(mer openem; 5M−7338)を代表
化合物とする、カルバペネム核の2位に2−(アミノカ
ルボニルまたはN−モノもしくはN、N−ジ低級アルキ
ルアミノカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ基を有
するカルバペネム化合物が記載されている。 [0008]
【発明が解決しようとする課題】
β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使
用され、有用性の高い薬剤である。 [0009] しかしながら、近年、メチシリン高度耐性黄色ブドウ球
菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患者から難治性
の感染症の起炎菌として、しばしば分離され、臨床上大
きな問題になりつつある。従って、これらの耐性菌に対
する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開発、特にカル
バペネム化合物においては、抗菌力の改善、DHP−I
に対する安定性の改善、腎毒性の軽減、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。 [00101 また特公昭63−55514号公報に記載された化合物
、特にメロペネムはDHP−Iに対する安定性が大幅に
改善された。しかしながら、前記のメチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は充分ではなく、より
優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物が求められ
ている。 [0011] 本発明の特徴であるカルバペネム骨格の2位に2−[(
アミノカルボニル、アミノカルボニル低級アルキル、ア
ミノまたはアミノ低級アルキル)シクロプロピル]ピロ
リジン−4−イルチオ基を有するカルバペネム化合物は
、文献未記載の新規な化合物であり、文献および特許出
願明細書において、全く開示されておらず、また示唆す
らされていない。 [0012]
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、特にメチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌
に対して優れた抗菌力を有し、且つDHP−Iに耐性の
新規なカルバペネム化合物を提供することを目的とし、
鋭意研究した。その結果、カルバペネム骨格の2位に2
−[(アミノカルボニル、アミノカルボニル低級アルキ
ル、アミノまたはアミノ低級アルキル)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ基を有する新規なカルバペ
ネム化合物が、黄色ブドウ球菌等のダラム陽性菌、緑膿
菌を含むダラム陰性菌等に対して強い抗菌力を有し、更
にDHP−Iに対しても優れた安定性を示すことを見出
し、本発明を完成した。 [0013] 本発明は、一般式 %式%]
【71 [式中、Rは水素原子またはメチル基、RおよびR3は
同一または異なって、水素原子もしくは低級アルキル基
を示すか、またはRおよびR3は隣接する窒素原子と共
に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基
、ピペリジノ基ピペラジニル基およびモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成しAはカルボニル基
または単結合、nはOないし3の整数を示す]で表され
る化合物またはその医薬として許容される塩またはエス
テル、その製造法およびその用途に関するものである。 [0015] 本明細書に記載された記号および用語について説明する
。 [0016] 本発明の化合物は、基本構造 [0017] 【化8】 を有し、系統的に7−オキソ−1−アザビシクロ[3,
2,0]へブタ−2−エン−2−カルボン酸と呼ばれる
。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用され
るカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構造を1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸と記載する。 [0018] 本発明は、カルバペネム骨格の1位、5位、6位および
8位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するカミこれら異性体で好適な化合物は、チェ
ナマイシンのような立体配置を有する5R,6S配置(
5,6−トランス)で、且つ8位の炭素原子がR配置の
化合物である(5R,6S、8R)配置の化合物、また
は1位にメチル基を有する場合は(1R,5S、6S、
8R)配置の化合物を挙げることができる。 [0019] 2位側鎖の2’−[(アミノカルボニル、アミノカルボ
ニル低級アルキル、アミノまたはアミノ低級アルキル)
シクロプロピル]ピロリジン−4′ −イルチオ基につ
いても、ピロリジン核の2位および4位の不斉炭素に基
づく異性体を包含するが、これら異性体で好適な化合物
は(2’  S、  4’  S)配置および(2′R
4′R)配置の化合物を挙げることができる。 [0020] 従って、一般式[I]の化合物中、好適な立体配置を・
有する化合物群は、一般式 %式%]
【化10】 [式中、R1R2R3Aおよびnは前記の意味を有する
]で表される化合物である。 [0022] (アミノカルボニル、アミノカルボニル低級アルキル、
アミノまたはアミノ低級アルキル)シクロプロピル基の
シクロプロパン環の立体配置に関して、シスおよびトラ
ンス幾何異性体が存在するカミいずれの異性体も本発明
に包含される。 [0023] 低級アルキル基とは、直鎖状または分岐状の炭素数1な
いし6個、好適には炭素数1ないし4個からなるアルキ
ル基を意味し、特にメチル基、エチル基、tert−ブ
チル基等が好適である。 [0024] カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチ
ル基等の低級アルキル基;例えば2,2.2−トリクロ
ロエチル基、2,2.2−)リフルオロエチル基等のハ
ロ置換低級アルキル基:例えばアセトキシメチル基、プ
ロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基
、1−アセトキシエチル基、1−プロピオニルオキシエ
チル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基;例えば
1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(エ
トキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(イソプロポ
キシカルボニルオキシ)エチル基等の低級アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基;例えば2−プロペニル基、
2−クロロ−2−プロペニル基、3−メトキシカルボニ
ル−2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基
、2−ブテニル基、シンナミル基等の低級アルケニル基
;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4
−ジメトキシベンジル基、0−ニトロベンジル基、p−
ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス(p−メト
キシフェニル)メチル基等のアラルキル基;例えば(5
−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イ
ル)メチル基等の(5−置換−2−オキソ−1,3−ジ
オキソ−ルー4−イル)メチル基;例えばトリメチルシ
リル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級ア
ルキルシリル基;インダニル基、フタリジル基、メトキ
シメチル基等が挙げられ、特に2−プロペニル基、p−
ニトロベンジル基、p−メトキシベンジル基、ベンズヒ
ドリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等が好ま
しい。 [0025] 水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、
tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシ
リル基;例えばメトキシメチル基、2−メトキシエトキ
シメチル基等の低級アルコキシメチル基;例えばテトラ
ヒドロピラニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベ
ンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、0−ニトロ
ベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリチル基等のア
ラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基等のアシル
基;例えばtert=ブトキシカルボニル基、2−]−
ドエトキシカルボニル基、2,2.2−)リクロロエト
キシ力ルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;例
えば2−プロペニルオキシカルボニル基、2−クロロ−
2−プロペニルオキシカルボニル基、3−メトキシカル
ボニル−2−プロペニルオキシカルボニル基、2−メチ
ル−2−プロペニルオキシカルボニル基、2−ブテニル
オキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等
のアルケニルオキシカルボニル基;例えばベンジルオキ
シカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、O−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシ
カルボニル基等が挙げられ、特に2−プロペニルオキシ
カルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基
、tert−ブチルジメチルシリル基等が好ましい。 [0026] アミノ基またはイミノ基の保護基としては、例えばベン
ジリデン基、p−クロロベンジリデン基、p−ニトロベ
ンジリデン基、サリチリデン基、α−ナフチリデン基、
β−ナフチリデン基等のアラルキリデン基;例えばベン
ジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシ
ベンジル基、O−ニトロベンジル基、pニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、ビス(p−メトキシフェニル)
メチル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキ
サリル基、スクシニル基、ピバロイル基等の低級アルカ
ノイル基;例えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル
基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等
のハロ置換低級アルカノイル基;例えばフェニルアセチ
ル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル
基;例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカル
ボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;例えば2−
]−ドエトキシカルボニル基、2,2.2−)リクロロ
エトキシカルボニル基等のハロ置換低級アルコキシカル
ボニル基;例えば2−プロペニルオキシカルボニル基、
2クロロ−2=プロペニルオキシカルボニル基、3−メ
トキシカルボニル−2−プロペニルオキシカルボニル基
、2−メチル−2−プロペニルオキシカルボニル基2−
ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボ
ニル基等のアルケニルオキシカルボニル基;例えばベン
ジルオキシカルボニル基、0−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、
フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカ
ルボニル基;例えばトリメチルシリル基、ter’t−
ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が
挙げられ、特に、2−プロペニルオキシカルボニル基、
ter t−ブトキシカルボニル基、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基等が好ましい。 [0027] 一般式[I]の化合物の具体例を例示する。尚、表にお
ける略号の意味を以下に示す。 Me:メチル基 Et:エチル基 Pr:プロビル基 iPr :イソプロビル基 tBu : ter t−ブチル基 [0028]
【表1】 [0029]
【表2】
【表3】 [0031]
【表4】 [0032]
【表5】 [0034]
【表7】 [0035]
【表8】 [0037]
【表10】 [0038]
【表11】 [00401
【表13】 [0041]
【表14】
【表15】 [0043]
【表16】 [0044]
【表17】 上記の具体的化合物中、特に好適な化合物を下記に示す
。 (5R,6S) −2−[(2S、4S)−2−[2−
(アミノカルボニル)シクロプロピル]ピロリジン−4
−イルチオ] −6−[(R)−1−ヒドロキシエチル
ロー1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合
物1)、(5R,6S) −6−[(R) −1−ヒト
oキシーr−fル] −2−[(2S、  45)−2
−[2−(N−メチルアミノカルボニル)シクロプロピ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物2)、(5R,6S)
−2−[(2S、4S) −2−[2−(N、N−ジメ
チルアミノカルボニル)シクロプロピル]ピロリジン−
4−イルチオ] −6−[(R)−1−ヒトロキシエチ
ル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化
合物7(5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[
2−(1−アゼチジニルカルボニル)シクロプロピル]
ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R) −1−
ヒドロキシエチルロー1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸(化合物13)、(5R,6S)−6−[(
R) −1−ヒドロキシエチル] −2−[(2S、4
S) −2−[2−(1−ピロリジニルカルボニル)シ
クロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物14)、(
5R,6S)−6−[(R) −1−ヒドロキシエチル
]−2−[(2S、4S) −2−[2−(1−ピペラ
ジニルカルボニル)シクロプロピル]ピロリジン4−イ
ルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(化合物16)、(1R,5S、6S)−2−[(2S
、4S)−2−[2−(アミノカルボニル)シクロプロ
ピル]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)、
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸(化合物19)、 (1R,5S、6S) −6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2−
[2−(N−メチルアミノカルボニル)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物20)、 (1R,,5S、6S) −2−、[(2S、4S)−
2−[2−(N、N−ジメチルアミノカルボニル)シク
ロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R
)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物25)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S) −2−
[2−(1−アジリジニルカルボニル)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物30)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2−[
2−(1−アゼチジニルカルボニル)シクロプロピル]
ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R) −1ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物31)、 (1R,5S、6S)−6−[(R)−、−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル2− [(2S、4S) −
2−[2−(1−ピロリジニルカルボニル)シクロプロ
ピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸(化合物32)、 (1R,5S、6S) −6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル2− [(2S、4S) −2
−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)シクロプロピ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物34)、 (5R,6S)−2−[(,2S、4S)−2−[1−
(アミノカルボニル)シクロプロピル]ピロリジン−4
−イルチオ] −6−[(R) −1−ヒドロキシエチ
ル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化
合物37)(5R,6S)−6−[(R) −1−ヒド
ロキシエチル]−2−[(2S、4S) −2−[1−
(N−メチルアミノカルボニル)シクロプロピル]ピロ
リジン4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(化合物38)、(5R,6S)−2= 
[(2S、4S)−2−[1−(N、N−ジメチルアミ
ノカルボニル)シクロプロピル]ピロリジン−4−イル
チオ]−□−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物43)
、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[1−(
1−アゼチジニルカルボニル)シクロプロピル]ピロリ
ジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸(化合物49)、(5R,6S)−6−[’(R) 
−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S、4S)−2
−[1−(1−ピロリジニルカルボニル)シクロプロピ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物50)、(5R,6S
) −6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[
(2S、4S)−2−[1−(1−ピペラジニルカルボ
ニル)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物5
2)、(1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−
2−[1−(アミノカルボニル)シクロプロピル]ピロ
リジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸(化合物55)、 (1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2−[
1−(N−メチルアミノカルボニル)シクロプロピル]
ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸(化合物56)、 (1R,5S、’6S)−2−[(2S、4S)−2−
[1−(N、N−ジメチルアミノカルボニル)シクロプ
ロピル]ピロリジン−4−イルチオ] =、6−[(R
)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物61)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S) −2−
[1−(1−アゼチジニルカルボニル)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物67)、 (1R,5S、6S)−6−[(R) −1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2−
[1−(1−ピロリジニルカルボニル)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物68)、 (1R,5S、6S) −6−[(R) −1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル2− [(2S、4S)−2
−[1−(1−ピペラジニルカルボニル)シクロプロピ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物70)、 (5R,6S) −2−[(2S、4S) −2−(2
−アミノシクロプロピル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(R) −1−ヒドロキシエチル]−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物73 )、
(5R,6S) −6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル] −2−[(2S、4S)−2−[2−(N−メチ
ルアミノ)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチ、
t]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化
合物74)、(5R,6S)−2−[(2S、4S)−
2−[2−(N、N−ジメチルアミノ)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸(化合物76)、(5R,6S)−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチル] −2−[(2S、4S
) −2−[2−(1−ピペラジニル)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物79)、(1R,5S、
6S) −2−[(2S、、4S) −2−(2−アミ
ノシクロプロピル)ピロリジン−4−イルチオ] −6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物81
)、(1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2
−[2−(N−メチルアミノ)シクロプロピル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(化合物82)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2−[
2−(N、N−ジメチルアミノ)シクロプロピル]ピロ
リジン−4−イルチオ] −6−[(R) −1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸(化合物83)、 (1R,5S、6S)−6−[(R) −1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2−
[2−(1−ピペラジニル)シクロプロピル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−1−カルバペンー2−エム−3−
カルボン酸(化合物86)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−(1−ア
ミノシクロプロピル)ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸(化合物88)、(5R,
6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−
[(2S、4S)−2−[1−(N−メチルアミノ)シ
クロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物89)、(
5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[1−(N
、N−ジメチルアミノ)シクロプロピル]ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル
]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合
物90)、(5R,6S) −6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]−2−[(2S、4S) −2−[1−
(1−ピペラジニル)シクロプロピル]ピロリジン−4
−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸(化合物93)、(1R,5S、6S) −2−[
(2S、4S) −2−(1−アミノシクロプロピル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチルロー1=メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸(化合物95)、(1R,5S、6
S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チル2− [(2S、4S) −2−[1−(N−メチ
ルアミノ)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ
]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合
物96)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S’、4S)−2−
[1−(N、N−ジメチルアミノ)シクロプロピル]ピ
ロリジン−4−イルチオ] −6−[(R) −1−ヒ
36ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸(化合物97)、 (1R,5S、6S) −6−[(R) −1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル2− [(2S、4S) −
2−[1−(1−ピペラジニル)シクロプロピル]ピロ
リジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(化合物100)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[2−(
アミノメチル)シクロプロピル]ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
力ルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物1o2
)、(5R,6S) −6−[(R)−1−ヒトUキシ
ーLfル]−2−[(2S、4S)−2−[2−(N−
メチルアミノメチル)シクロプロピル]ピロリジン−4
イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸(化合物1o3)、(5R,6S)−2−[(2S、
4S) −2−[2−(N、N−ジメチルアミンメチル
)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸(化合物104(5R,6S
)−6−[(R) −1−ヒドロキシエチル]−2−[
(2S、4S)−2−[2−(1−ピペラジニルメチル
)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物107
)、(1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2
−[2−(7ミ)メfル)  シクロプロピル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル1−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(化合物1゜9)、 (1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2−[
2−(N−メチルアミノメチル)シクロプロピル]ピロ
リジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(化合物110)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2−[
2−(N、N−ジメチルアミンメチル)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物111)、 (1R,5S、6S) −6−[(R) −1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2
−[2−(1−ピペラジニルメチル)シクロプロピル]
ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸(化合物114)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S) −2−[1−
(アミノメチル)シクロプロピル]ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物11
6)、(5R,6S) −6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル] −2−[(2S、4S)−2−[1−(N
−メチルアミノメチル)シクロプロピル]ピロリジン−
4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カル
ボン酸(化合物117)、(5R,6S)−2−[(2
S、4S)−2−[1−(N、N−ジメチルアミノメチ
ル)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ] −
6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸(化合物118(5R,
6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−
[(2S、4S)−2−[1−(1−ピペラジニルメチ
ル)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物12
1)、(1R,5S、6S) −2−[(2S、4S)
−2−[1−(アミノメチル)シクロプロピル]ピロリ
ジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(化合物123)、 (1R,5S、6S) −6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2−
[1−(N−メチルアミノメチル)シクロプロピル]ピ
ロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸(化合物124)、 (1R,5S、6S) −2−[(2S、4S)−2−
[1−(N、N−ジメチルアミノメチル)シクロプロピ
ル]ピロリジン−4−イルチオll−6−[(R)1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物125)、 (1R,5S、6S) −6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S、4S) −2
−[1−(1−ピペラジニルメチル)シクロプロピル]
ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸(化合物128)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[2−(
2−アミノエチル)シクロプロピル]ピロリジン−4−
イルチオ] −6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物
130)、(1R,5S、6S)−2−[(2S、4S
) −2−[2−(2−アミノエチル)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−
ヒドロキシエチルロー1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物137)、 (5R,6S) −2−[(2S、4S)−2−[1−
(2−アミノエチル)シクロプロピル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物
144)、(1R,5S、6S)−2−[(2S、4S
)−2−[1−(2−アミノエチル)シクロプロピル]
ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−ヒ
ドロキシエチルロー1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物151)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[2−(
3−アミノプロピル)シクロプロピル]ピロリジン−4
−イルチオ] −6−[(R) −1−ヒドロキシエチ
ル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化
合物158)、(1R,5S、6S)−2−[(2S、
4S)−2−[2−(3−アミノプロピル)シクロプロ
ピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R) −
1−ヒドロキシエチルロー1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸(化合物165)、 (5R,6S) −2−[(2S、4.8) −2−[
1−(3−アミノプロピル)シクロプロピル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(
化合物172)、(1R,5S、6S)−2−[(2S
、4S)−2−[1−(3−アミノプロピル)シクロプ
ロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−
1−ヒドロキシエチルロー1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸(化合物179)、 (1R,5S、6S)−6−[(R) −1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチルー2−[(2S、4S)−2−
[1−(3−、N−メチルアミノプロピル)シクロプロ
ピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸(化合物180)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S) −2−
[1−(3−N、N−ジメチルアミノプロピル)シクロ
プロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)
−1−ヒドロキシエチルツー1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3=カルボン酸(化合物181)、 (1R,5S、6S)−6’−[(R)−1−ヒドロキ
シエチルツー1−メチル−2−[(2S、4S)−2−
[1−[3−(1−ピロリジニル)プロピル]シクロプ
ロピル]ピロリジン−4−イルチオロ−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸(化合物183)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[2−(
アミノカルボニルメチル)シクロプロピル]ピロリジン
−4−イルチオ] −,6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(化合物186)、(5R,6S)−6−[(R)−1
−ヒトUlキシLf)’vl −2−[(2S、4S)
−2−[2−(N−メチルアミノカルボニルメチル)シ
クロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物187)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[2−(
N、N−ジメチルアミノカルボニルメチル)シクロプロ
ピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(化合物188)、 (5R,6S) −6−[(R)−1−ヒドロキシェf
ル:] −2−[(2S、4S)−2−[2−(1−ピ
ロリジニルカルボニルメチル)シクロプロピル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(化合物190)、 (1’R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2=
[2−(アミノカルボニルメチル)シクロプロピル]ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(R) −1−ヒド
ロキシエチルツー1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸(化合物193)、 (1R,5S、6S) −6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S、 、4 S)
 −2−[2−(N−メチルアミノカルボニルメチル)
シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物194)
、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2−[
2−(N、N−ジメチルアミノカルボニルメチル)シク
ロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R
)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物195)、 (1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル2−[(2S、4S)−2−[2
−(1−ピロリジニルカルボニルメチル)シクロプロピ
ル]ヒロリジンー4−イルチオ]−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物197)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[1−(
アミノカルボニルメチル)シクロプロピル]ピロリジン
−4−イルチオ] −6−[(R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(
化合物200)、(5R,6S)−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−2−[(2S、4S)−2−[1
−(N−メチルアミノカルボニルメチル)シクロプロピ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物201)、 (5R,6S) −2−[(2S、4S)−2−[1−
(N、’N−ジメチルアミノカルボニルメチル)シクロ
プロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸(化合物202)、 (5R,6S) −6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル] −2−[(2S、4S)−2−[1−(1−ピロ
リジニルカルボニルメチル)シクロプロピル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸(化合物204)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2’−
[1−(アミノカルボニルメチル)]]シクロプロピル
ビピロリジン−4イルチオ] −6−[(R) −1−
ヒドロキシエチルロー1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物207)、 (1R,5S、6S)−6−[(R) −1−ヒドロキ
シエチルロー1−メチル−2−[(2S、4S)−2−
[1−(N−メチルアミノカルボニルメチル)シクロプ
ロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸(化合物208)、 (1R,5S、6S) −2−[(2S、4S)−2−
[1−(N、N−ジメチルアミノカルボニルメチル)シ
クロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチルロー1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物209)、 (1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチルロー1−メチル−2−[(2S、4S)−2−[
1−(1−ピロリジニルカルボニルメチル)シクロプロ
ピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸(化合物211)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[2−(
2−アミノカルボニルエチル)シクロプロピル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(化合物214)(5R,6S) −6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル]−2−[(2S、4S)−2−[
2−(2−N−メチルアミノカルボニルエチル)シクロ
プロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸(化合物215)、 (5’R,6S) −2−[(2S、4S)−2−[2
−(2−N、N−ジメチルアミノカルボニルエチル)シ
クロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物216)、 (5R,6S)−6−[(R) −1−ヒドロキシエチ
ル] −2−[(2S、4S)−2−[2−(1−ピロ
リジニルカルボニル)エチル]シクロプロピル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−カルバペンー2−エム−3
−カルボン酸(化合物218)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S) −2−
[2−(2−アミノカルボニルエチル)シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物221)、 (1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2−[
2−(2−N−メチルアミノカルボニルエチル)シクロ
プロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸(化合物222)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S) −2−
[2−(2−N、N−ジメチルアミノカルボニルエチル
)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物223
)、(1R,5S、6S) −6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S、4S) 
−2−[2−[2−(1−ピロリジニルカルボニル)エ
チル]シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−
1−カルバペンー2−エム−3−カルボン酸(化合物2
25)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[1−(
2−アミノカルボニルエチル)シクロプロピル]ピロリ
ジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸(化合物228)(5R,6S)−6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル] −2−[(2S、4S)−2−
[1−(2−N−メチルアミノカルボニルエチル)シク
ロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物229)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S) −2−[1−
(2−N、N−ジメチルアミノカルボニルエチル)シク
ロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R
)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸(化合物230)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2−[
1−(2−アミノカルボニルエチル)シクロプロピル]
ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)−1−ヒ
ドロキシエチルロー1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物236)、 (1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチルロー1−メチル−2−[(2S、4S) −2−
[1−(2−N−メチルアミノカルボニルエチル)シク
ロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物237)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2−[
1−(2−N、N−ジメチルアミノカルボニルエチル)
シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]6− [
(R)−1−ヒドロキシエチルロー1−メチル−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物238)
、(1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチルロー1−メチル−2−[(2S、4S)−2−
[1−[2−(1−ピロリジニルカルボニル)エチル]
シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カ
ルバペンー2−エム−3−カルボン酸(化合物240)
、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[2−(
3−アミノカルボニルプロピル)シクロプロピル]ピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸(化合物243(5R,6S) −6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル]−2−[(2S、4S)−2−[
2−(3−N−メチルアミノカルボニルプロピル)シク
ロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物244)、 (5R,6S) −2−[(2S、4S)−2−[2−
(3−N、N−ジメチルアミノカルボニルプロビル)シ
クロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(化合物245)、 (5R,6S)−6−[(R) −1−ヒドロキシエチ
ル] −2−[(2S、4’5)−2−[2−[3−(
1−ピロリジニルカルボニル)プロピル]シクロプロピ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペンー2
−エム−3−カルボン酸(化合物247)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4’5)−2−
[2−(3−アミノカルボニルプロピル)シクロプロピ
ル]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物250)、 (1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル2− [(2S、4S)−2−[
2−(3−N−メチルアミノカルボニルプロピル)シク
ロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物251)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S)−2−[
2−(3−N、N−ジメチルアミノカルボニルプロビル
)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]6−[
(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物252)
、(1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル2−[(2S、4S)−2−[
2−[3−(1−ピロリジニルカルボニル)プロピル]
シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カ
ルバペンー2−エム−3−カルボン酸(化合物254)
、(5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[1−
(3−アミノカルボニルフロビル)シクロプロピル]ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸(化合物257(5R,6S)−6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル] −2−[(2S、4S)−2−
[1−(3−N−メチルアミノカルボニルプロピル)シ
クロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物258)、 (5R,6S)−2−[(2S、4S)−2−[1−(
3−N、N−ジメチルアミノカルボニルプロピル)シク
ロプロピル]ピロリジン−4−イルf−、t]−6−[
(R)−1−ヒドロキシエチル]−1ニカルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物259)、 (5R,6S)−6−[(R) −1−ヒドロキシエチ
ル] −2−[(2S、4S)−2−[1−[3−(1
−ピロリジニルカルボニル)プロピル]シクロプロピル
]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペンー2−
エム−3−カルボン酸(化合物261)、 (1R,5S、6S) −2−[(2S、4S)−2−
[1−(3−アミノカルボニルプロピル)シクロプロピ
ル]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(化合物264)、 (1R,5S、6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S、4S)−2−[
1−(3−N−メチルアミノカルボニルプロピル)シク
ロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物265)、 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S) −2−
[1−(3−N、N−ジメチルアミノカルボニルプロピ
ル)シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物26
6)および(1R,5S、6S) −6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S、4
S)−2−[1−[3−(1−ピロリジニルカルボニル
)プロピル]シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−1−カルバペンー2−エム−3−カルボン酸(化
合物268)。 [0046] 前記の一般式[■]の化合物および一般式[I]の化合
物の具体例中、より好適な化合物群は、一般式[I−r
] [0047]
【化11】 [式中、RおよびR31は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を示し、R1は前記の意味を有
する]で表される化合物である。
【0O48】 一般式[I]の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる塩またはエステルとすることができる。 [0049] 一般式[I]の化合物の塩としては、医薬上許容される
慣用的なものを意味しカルバペネム骨格の3位のカルボ
キシル基または2位側鎖のピロリジン環上の塩形成可能
な窒素原子(ピロリジン塩基)における塩類を挙げるこ
とができる。 [00501 該カルボキシル基における塩基性付加塩としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩;例え
ばN、N−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキル
アミン塩;例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩
、インキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩;例えばテ
トラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム
塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
エチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウ
ム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチ
ルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;例えばア
ルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げら
れる。 [0051] 該ピロリジン塩基における酸付加塩としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、
過塩素酸塩等の無機酸塩;例えば酢酸塩、フロピオン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、
りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸
塩;例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、p−)ルエンスルホン酸塩等のスル
ホン酸塩;例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等
の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。 [0052] 一般式[I]の無毒性エステルとしては、カルバペネム
骨格の3位のカルボキシル基における医薬上許容される
慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチ
ル基とのエステル、1−(エトキシカルボニルオキシ)
エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基と
のエステル、フタリジル基とのエステル、(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル)メチ
ル基等の(5−置換−2−オキソ−1,3−ジオキソ−
ルー4−イル)メチル基とのエステル等が挙げられる。 [0053] 本発明の化合物の製法について説明する。本発明の一般
式[I]の化合物は、一般式 %式%]
【12】 [式中、Rは水素原子またはメチル基、R4は水素原子
またはカルボキシル基の保護基、R5は水素原子または
水酸基の保護基を示す]で表される化合物またはその反
応性誘導体と一般式 [0055]
【化13】 [式中、R6は水素原子またはイミノ基の保護基、R2
0およびR30は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基、アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護
基を示すか、またはRおよびR30は隣接する窒素原子
と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニ
ル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基およびモルホリノ
基からなる群から選ばれる複素環基を形成し、Aはカル
ボニル基または単結合、nはOないし3の整数を示す]
で表される化合物とを反応させて、一般式 %式%]
【14】 [式中、R1R4R5R6R20R30Aおよびnは前
記の意味を有する]で表される化合物とし、要すれば、
一般式[IV]の化合物の保護基を除去することにより
製造される。 [0057] 一般式[I Ilの化合物と一般式[II工]め化合物
との反応は、特に一般式[II]の化合物として、その
反応性誘導体を一般式[I I Ilの化合物と反応さ
せることが良好である。即ち、一般式[I Ilの化合
物に不活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反
応させて、一般式[0058]
【化15】 [式中、Yは脱離基を示し、RRおよびR5は前記と同
じ意味を有する]で表される反応性誘導体に誘導する。 [0059] 反応に使用する不活性有機溶媒としては、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレンクロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレ
ン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N、N−
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミド
等または上記溶媒の混合物であり、特にアセトニトリル
、ベンゼンが好ましい。 [0060] 反応に使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン
、トリエチルアミン、N、N−ジイソプロピルエチルア
ミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、
N−メチルピペリジン、N、N−ジメチルアニリン、1
,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エ
ン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]
ノナ−5−エン(DBN、)等の第3級脂肪族アミン;
例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、キノリン、インキノリン等の芳香族アミ
ン等が挙げられ、特にN、N−ジイソプロピルエチルア
ミントリエチルアミンが好ましい。 [0061] 反応に使用する活性化試薬としては、例えばトリフルオ
ロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水
物等の酸無水物;例えばメタンスルホニルクロリド、p
−)ルエンスルホニルクロリド、ジフェニルクロロホス
ファート等の酸クロリド等が挙げられ、特にジフェニル
クロロホスファートが好ましい。 [0062] 一般式[II’]の基Yは脱離基を意味し、例えばトリ
フルオロアセトキシ基メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスル
ホニルオキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基等が
挙げられ、特にジフェノキシホスホリルオキシ基が好ま
しい。 [0063] 反応は一般式[I Ilの化合物1モルに対して、塩基
1〜3モル、好ましくは1〜1.5モル、活性化試薬1
〜1.2モルが使用される。 [0064] 反応は一40〜50℃、好ましくは一20〜20℃の温
度範囲で行い、通常05〜3時間で定量的に完結する。 [0065] 反応終了後、常法に従って処理して、一般式[I Il
の反応性誘導体[II’]が定量的に得られる。 [0066] 一般式[II’]の化合物は単離または単離することな
く、一般式[I I Ilの化合物と反応させることが
できる。反応は、前記記載の不活性有機溶媒および塩基
を用いて行われ、一般式[II’]の化合物1モルに対
して、塩基1〜2モル、好ましくは1〜1.5モル、一
般式[I I Ilの化合物1〜1,2モルが使用され
、−40〜50℃、好ましくは一20〜20℃の温度範
囲で行われ、通常0.5〜3時間で定量的に完結する。 [0067] また、一般式[IV]の化合物は、一般式[II]の化
合物から、−段階で製造することもできる。即ち、一般
式[II]の化合物から誘導した一般式[I 11の反
応性誘導体を単離することなく、一般式[III]の化
合物を同一反応系で反応させて、一般式[IV]の化合
物を効率良く製造することができる。−段階で行う場合
には、一般式[I I]の化合物1モルに対して、塩基
2〜4モル、好ましくは2.5〜3.5モルを用いる。 [0068] 反応終了後、通常の処理を行い、一般式[IV]で表さ
れる粗生成物を得、精製することなく脱保護反応に付す
ことができるカミ粗生成物[IV]は結晶化またはシリ
カゲル等によるカラムクロマトグラフィーに付し、精製
することが好ましい。 [0069] このようにして得られた一般式[IV]の化合物から、
必要に応じて、水酸基アミノ基またはイミノ基およびカ
ルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せて行う
ことにより、一般式[I]の化合物を得ることができる
。 [00701 保護基の除去はその種類により異なるが、常法に従って
、例えば加溶媒分解、化学的還元または水素化により行
われる。
【007月 前記一般式[IV]において、水酸基および/またはア
ミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例えばベンジルオ
キシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基等のアラルキルオキシカルボニル基で、カルボキシ
ル基の保護基が、例えばベンジル基、p−ニトロベンジ
ル基、ベンズヒドリル基等のアラルキル基である場合に
は、例えば酸化白金、白金線、白金黒等の白金触媒;例
えばパラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素
、水酸化パラジウム−炭素等のパラジウム触媒等を用い
る接触水素化により保護基を除去することができる。 [0072] 接触水素化反応に用いる溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢
酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいはりん酸塩等の
緩衝液との混合溶媒が挙げられる。 [0073] 反応は、1〜4気圧の水素ガス気流下に0〜50℃の温
度範囲で、0.5〜4時間で完結する。 [0074] 前記一般式[IV]において、水酸基および/またはア
ミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例えばアリルオキ
シカルボニル基で、カルボキシ基の保護基カミ例えばア
リル基である場合には、アリル基の捕捉剤を含有する不
活性有機溶媒中、有機可溶性のパラジウム錯体触媒を反
応させて保護基を除去することができる[マツ、コムビ
(McCombi e)等の方法、ザ  ジャーナル 
オブ オーガニック ケミストリイ(J、  Org、
  Chem、) 、第47巻、587〜590頁(1
982年)参照]。 [0075] 反応に用いる溶媒としては、例えばアセトン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム等ま
たはこれらの混合溶媒が挙げられる。 [0076] 有機可溶性のパラジウム錯体としては、例えばテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウムが挙げられる
。 [0077] アリル基の捕捉剤としては、例えば2−エチルヘキサン
酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム、ピロリ
ジン、ピペリジン、水素化トリブチルすず等を挙げるこ
とができる。 [0078] 反応は、一般式[IV]の化合物1モルに対して、触媒
0.01〜0.5モル求核剤1〜6モルを使用し、−1
0〜50℃の温度範囲、好ましくは0〜30℃の温度範
囲で行われ、通常0.5〜3時間で完結する。 [0079] また、前記一般式[IV]において、水酸基および/ま
たはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が0−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基で、カルボキシル基の保護基
がO−ニトロベンジル基である場合には、光反応によっ
て保護基を除去することができる[アミット(Am i
 t )等の方法、ザ ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリイ(J、  Org、  Chem、)
、第39巻、192〜196 (1974年)参照]。 [0080] 保護基の除去反応の終了後、通常の処理法により、例え
ばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマト
グラフィーに付し、凍結乾燥または結晶化等の操作によ
り、一般式[I]の化合物を単離することができる。 [0081] 尚、一般式[IV]の化合物の3位のカルボキシル基の
保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基;例
えばメトキシメチル基;インダニル基;フタリジル基等
である場合、このようなエステルは生体内で生理的に加
水分解されるので、保護基を除去することなく、直接、
ヒトまたは動物に投与することができる。 [0082] 一般式[I I]で表される出発原料は、例えば、R1
が水素原子である場合、サルラマン(S a 1 zm
a n n)等の方法[ジャーナル オブ ジ アメリ
カンケミカルソサ、−r−ティ (J、  Am、  
 Chem、   Soc、)、第102巻6161〜
6163頁(1981年)参照] ;R1がメチル基で
ある場合、シー(Shih)等の方法[ヘテロサイクル
ズ(Heterocyc 1es) 、第21巻、29
〜40頁(1984年)参照]又はそれらに準する方法
に従い製造される。 [0083] 一般式[I I I]で表される出発原料は以下の方法
により合成した。4−ヒドロキシプロリンよりジャーナ
ル オブ メデイシナル ケミストリイ (J、  M
ed、  Chem、)第31巻、875頁(1988
年);同、第31巻、1598頁(1988年)の方法
に従って化合物上より化合物Σを得、さらにテトラヘド
ロン(Te t r ahe dr on)第34巻、
1651頁(1981年)、シンセシス(Synthe
s 1s)165頁(1981年)等に記載の酸化反応
により2−ホルミル体6に変換した。化合物見をオーガ
ニック リアクション(Org、  React、)第
14巻、270頁(1965年)、ヘルベテイカ キミ
カ アクタ(He l v、  Ch im、  Ac
 t a)第62巻、2091頁(1979年)、テト
ラヘドロン レターズ(Tetrahedron  L
ett。 )第24巻、4405頁(1983年)等に記載のビッ
ティヒ(Wi t t i g)反応によりアクリル酸
誘導体ヱとした後、これに酢酸パラジウム(II)−ジ
アゾメタンを反応させてシクロプロパンカルボン酸エス
テル誘導体且とした。所望により、n回(n=0〜3)
増炭反応を常法に従って行い、化合物刊とした。化合物
研のエステル基を常法により、アルカリ加水分解して、
カルボン酸10を得た。化合物10を常法により酸クロ
リドとした後、アミンを反応させて、アミド誘導体11
−aを得た。また、化合物10に対してクルチウス(C
rutius)反応[オーガニック リアクション(O
rg、   React、)、第3巻、337頁(19
49年)、ジャーナル オブ オーガニック ケミスト
リーリ。 Org、  Chem、)、第26巻、3511頁(1
961年)等]を行ッテ、化合物11−bを得た。 [0084] 【化16】 [式中、RおよびR20R3°は前記に同じ、R8は水
酸基の保護基、Meはメチル基、Etはエチル基を意味
する]。 [0085] 化合物11から、アミノ基またはイミノ基の保護、水酸
基の保護基の除去および精製を兼ねた水酸基のメシル化
(化合物12)、チオ酢酸塩によるアセチルチオ化(化
合物13)、アルカリ加水分解を順次行い、一般式[I
II]で表されるメルカプト誘導体を得た。 [0086]
【化17】 [式中、R6R8R20R30Aおよびnは前記の意味
を有する]。 [0087] 前記の増炭反応は、以下のように行うことができる。 [0088] 化合物8のエステル基を常法により還元して[オーガニ
ック リアクション(Org、  React、)、第
6巻、469頁(1951年)、ジャーナル オブ オ
ーガニック ケミストリー(J、  Org、  Ch
em、) 、第24巻、627頁(1959年)等]ア
ルコール体14を得た。化合物14を用いて、常法によ
りハロゲン化物またはスルホン酸エステルとした後、シ
アン化合物15に変換した[シンセティック −コミュ
ニケーションズ(S y n t h、   Comm
un、)、第2巻、125頁(1972年)]。化合物
15を常法に従って塩酸酸性アルコールで処理すること
により、化合物16が得られた。増炭反応は所望により
、1ないし3回行うことができる。 [0089]
【化18】 [式中、R6R8およびEtは前記の意味を有する]。 [0090] 本発明の化合物の有用性を具体的に示すために、細菌に
対する試、験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によ
り測定した[日本化学療法学会標準法:ケモテラピー(
Chemotherapy) 、第29巻、76〜79
頁(1981年)]。ミューラー ヒントン ブoス(
Mueller  Hinton  broth)中で
一夜培養した各試、験菌株の一白金耳(接種菌量:10
6 CFU/ml)をミューラー ヒントン アガー(
MHagar)に接種した。この培地には抗菌剤が各濃
度で含まれており、37℃で16時間培養した後、最小
発育阻止濃度(MIC: g/ml)を測定した。
【009月 その結果を表1に示す。 [0092] 【表19】 表1 最小発育阻止濃度(MIC) 本発明の化合物は、各種のダラム陽性菌およびダラム陰
性菌に対して強い抗菌活性を示す。その代表例として実
施例で例示される本発明の化合物の抗菌活性をバラエル
(Bauer)等の方法[ジ アメリカン ジャーナル
 オブ クリニカル パソロジイ(Amer、  J、
  C11n、  Pathol、)、第45巻、49
3頁(1966年)]によるディスク拡散検定によって
測定を行った。チェナマイシンまたはイミペネムを内部
標準として使用した。 [0093] 試験化合物のMICは、試験化合物を含有するディスク
によって生じた阻止円径から、ハンフレー(Hump 
h r e y)およびライトボラン(Lightb。 wn)によって報告された計算式[ザ ジャーナル オ
ブ ジェネラル ミクロバイオロジイ(J、  Gen
、  Microbiol、)、第7巻、129頁(1
952年)]を使用して計算された。各菌種毎にMIC
の幾何平均を求めチェナマイシンとの活性比を計算した
。 [0094] 抗菌効力は、チェナマイシン(=1.0)との割合で示
されるが数字が大きいほど活性が強い。 [0095] DHP−I感受性は、クロップ(Kropp)等の方法
[アンチミクロビアルアジェント アンド ケモテラピ
イ(Antimicrob、  AgentsChem
other、 )、第22巻、62〜70頁(1982
年)]によッテ定量し、イミペネム(=1.0)との割
合で示されるが数字が小さいほど安定性が高い。 [0096] 本発明化合物の抗菌力およびDHP−I感受性を比較化
合物として、イミペネム(im i p e n em
)およびメロペネム(me r o p e n em
)を用いた。その結果を表2に示す。 [0097]
【表201 表2   抗菌効力およびDHP−I感受性本発明の化
合物は、種々のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対し
て優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起炎菌とする
ヒトの細菌感染症の治療および予防に、抗菌剤として有
用な化合物である。本発明の抗菌剤に感受性のある代表
的な病原体としては、例えばスタフィロコッカス(St
aphylococcus)属、エンテロコツカス(E
nterococcus)属、エシェリキア(Esch
erichia)属、エンテロバクタ−(Entero
bacter)属、クレブシェラ(Klebs ie 
l la)属、セラチア (Ser r a t ia
)属、プロテウス(Pr o t eu s)属、シュ
ードモナス(Pseudomonas)属等の菌種を挙
げることができ、特にメチシリン耐性スタフィロコッカ
ス アウレウス(methicillin  resi
stant  5taphylococcus  au
reus)およびチェナマイシン耐性シュードモナス 
アエルキソーサ(thienamycin  resi
stant  Pseudomonasaerugin
osa)に対して優れた抗菌活性を示した。 [0098] 本発明の化合物は、各々の化合物によって異なる力飄D
HP−Iに対して極めて安定であり、且つ物理化学的安
定性および水に対する溶解性にも優れている。 [0099] 本発明化合物は、当分野で公知の固体または液体の賦形
剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与、外部投与に
適した医薬製剤の形で使用することができる。 主なものは、局所的または注射による非経口的(静注又
は筋注)な投与である。 医薬製剤としては、例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等
の液剤;錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤;軟膏、半
割等の外用剤が挙げられる。これらの製剤には、必要に
応じて塩基、助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促
進剤、界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれて
いてもよい。 [01003 添加剤としては例えば注射用蒸留水、リンゲル液、グル
コース、しよ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂
、エチレンク刃コール、しよ糖、とうもろこし澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。 【010月 投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投与形態、
投与回数等によって異なるが、通常、成人に対する好ま
しい日用量は有効成分的5〜50 m g / k g
、子供に対する好ましい日用量は約5〜25 m g 
/ k gの範囲にあり、1日当り1回または数回に分
けて投与するのが好ましい。 [0102] 本発明の化合物は、必要に応じてシラスフチン[(Z)
−7−(L−アミノ−2−カルボキシエチルチオ)−2
−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド)
−2−へブテノイン酸ナトリウム]等のDHP−I阻害
剤[特開昭56−81518号公報、欧州特許出願第2
8,778号、ジャーナル オブ メディシナル ケミ
ストリイ(J、  Med、   Chem、)、第3
0巻、1074頁(1987年)]と組合せて投与する
こともできる。 [0103] 【実施例】 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明
するカミ本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。 [0104] 実施例および参考例の薄層クロマトグラフは、プレート
としてSi l icagン発色法を用いた。カラム用
シリカゲルとしてはWakoge lTM C−300
(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルとしてはLC
−3ORBTMSP−B−ODS (Chemco)を
用いた。高速液体クロマトグラフとしては、JASCO
TM 800シリーズ(日本分光)を用いた。 NMR
スペクトルは、重ジメチルスルホキシドまたは重クロロ
ホルム溶液で測定する場合には内部基準としてテトラメ
チルシラン(TMS)、重水溶液で測定する場合には2
,2−ジメチル−2−シラペンタン−5−スルホナート
(DSS)を用い、XL−200(200MHz ;V
ar i an)型スペクトロメータを用いて測定し、
全δ値をppmで示した。 [0105] NMR測定における略号の意味を以下に示す。 S:シングレット d:ダブレット tニトリプレット q:クワルテット ABq:AB型クりルテット dd:ダブル ダブレット m:マルチプレット brニブロード J:カップリング定数 H2:ヘルツ DMSO−d6:重ジメチルスルホキシドCDCl3:
重クロロホルム D20:重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 ACニアセチル基 Et:エチル基 Me:メチル基 MS:メタンスルホニル基 cbz :ベンジルオキシカルボニル基PNB : 4
−ニトロベンジル基 PNZ : 4−ニトロベンジルオキシカルボニル基T
BDMS : ter t−ブチルジメチルシリル基[
0106]
【実施例】
実施例1 [0107]
【化19】 trans−N、N−ジメチル−2−[(2S、4S)
−4−7セチルチオーN−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン−2−イル]シクロプロパンカ
ルボキサミド、(220mg、  領 5mmol)の
メタノール(11ml)溶液に氷冷下で2N 水酸化ナ
トリウム水溶液(0,50m1,1.0mm。 1)を加え、この溶液を1時間撹拌した。反応液に6N
 塩酸(0,17m1゜1 、 0mmo l )を加
えた後反応液を水(10ml)中に注ぎ、塩化メチレン
(20mlX2)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO
4)し、減圧濃縮してtrans−N、N−ジメチル−
2−[(2S、4S)−4−メルカプト−N−(4ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イルコ
シクロプロパンカルボキサミドの残渣を得た。 [0108]
【化201 上記反応で得た残渣および4−ニトロベンジル (1R
,5S、6S) −2ジフェノキシホスホリルオキシ−
6−[(R)−1−ヒドロキシエチル] −1−メチル
−1−カルバペン−2,−エム−3−カルボキシレート
(240mg、0゜40mmol)のアセトニトリル(
12ml)溶液に氷冷下でN、 N−ジイソプロピルエ
チルアミン(841,0,48mmo l)を加えた。 室温で1時間撹拌した後、反応液を飽和重層水(20m
l)中に注ぎ、酢酸エチル(30mlX2クロマトグラ
フイー (Wakoge lTM C−300; 5%
メタノール−酢酸エチル)に付し、4−ニトロベンジル
 (1R,5S、6S)−2−[(2S、4S) −2
−[t r ans−2−(N、 N−ジメチルアミノ
カルボニル)シクロプロピル]−N−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ] 
−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(
243mg、エノールホスファートからの収率:82%
)を得た。 [0109] NMR(CDC13)δ: 1.28 (3H,d、 
J=8Hz) 、 1.38 (3H,d、J=8Hz
)、2.90および2.98 (3H,それぞれs)、
3.12 (3H,br  s)、5.24 (2H,
br  s)、4.40(2H,ABqJ  =16H
z、△νAB=52Hz) 、 7.50 (2H,d
、 J=8Hz)B 7.51  (2H,d、J=8Hz)、8.24 (
2H,d、J=8Hz)、825  (2H,d、J=
8Hz) [01101 【化21] 上記反応で得られた化合物(240mg、0.32mm
o l)をテトラヒドロフラン(18ml) 、O,1
M  ナトリウム 3−(モルホリノ)プロパンスルホ
ナート緩衝液(pH7,0)(18ml)およびエタノ
ール(1,8m1)の溶液に10%パラジウム炭素触媒
(240mg:予めエタノール中で1時間水素雰囲気下
処理した)を加えて接触還元を1時間行った。触媒を濾
別した後、濾液を酢酸エチル(20ml)で洗浄し、次
に減圧下で濃縮した。二種のジアステレオマー異性体を
含む残渣を逆相ODSカラムクロマトグラフィー(YM
C−GELTM 0DS−AQ  120−350;3
0%メタノール)に付し、目的物を含む画分を濃縮し、
さらに凍結乾燥してジアステレオマーA(22mg、収
率:14%)、ジアステレオマーB(低極性化合物、2
3mg、収率:17%)およびその混合物(20mg、
収率:14%)を粉末として得た。 ジアステレオマーA NMR(D20)δ: 1.14 (3H,d、 J=
8Hz) 、 1.20 (3Hd、J=8Hz)、2
.88 (3H,s)、3.12 (3H,s)HPL
C; カーyb、:  YMCTM−Pack  0DS−A
、5,4.6X150mm、移動相:0.01Mりん酸
緩衝液(pH6,5)/MeOH(80/20)、流速
: 0.8ml/mi n、温度:40℃、検出:Uv
、290nm、保持時間:6.6m1nジアステレオマ
ーB NMR(CDC13)δ: 1.12 (3H,d、 
J=8Hz) 、 1.18 (3H,d、J=8Hz
)、2.88 (3H,s)、3.14 (3H,5)
HPLC; 保持時間ニア、5m1n 実施例2 [0111] 【化22】 trans−2−[(2S、4S) −4−7セチルチ
オーN−(4−、ニトロヘンシルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−2−イル] −N−メチルシクロプロパンカ
ルボキサミド(180mg、0.42mmo l)と4
−二トロベンジル (1R,5S、6S)−2−ジフェ
ノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボキシレ−ト(203mg、0.34mmo 
l)より実施例1−1)および1−2)と同様にして4
−二トロベンジル (1R,5S、6S)−6−[(R
) −1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(
2S、  4S) −2−[t r ans’−2−(
N−メチルアミノカルボニル)シクロプロピル] −N
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−4−イルチオ]−1−カルバペンー2−エム−3−カ
ルボキシレート(340mg)を得た。 [0112] NMR(CDC13)δ: 1.24 (3H,d、 
J=8Hz) 、 1.36 (3H,d、J=8Hz
)、2.72および2.74 (3H,それぞれs) 
、  2. 78および2.80 (3H,それぞれs
)、5.20 (2H,br  s)、5.38 (2
H,ABQ、 JAB=12H2,△νAB=52Hz
) 、 7.64 (2H,dJ=8Hz)、8.22
  (4H,d、J=8Hz)[0113]
【化23】 上記反応で得られた化合物(340mg)より実施例1
−3)と同様にして標記化合物のジアステレオマーA(
16mg、収率:8.3%)およびジアステレオマーB
(低極性化合物、36mg、収率:18.7%)を得た
。 ジアステレオマーA NMR(D20)δ:0.96 (LH,m) 、 1
.16 (3H,d、 J=8Hz)、1.26 (3
H,d、J=8Hz)、1.50〜1.80 (2H,
m)2.5.0〜2.80 (LH,m)、2.70 
(3H,s)、3.00〜3.60(5H,m)、3.
90 (LH,m)、4.20 (2H,m)IR(K
Br)cm’:3400,1750,1640,162
0,14001260.1100 HPLC(実施例1と同様の条件);保持時間:4.0
m1nジアステレオマーB NMR(D20)δ:0.96 (LH,m) 、 1
.16 (3H,d、 J=8Hz)、1.26 (3
H,d、J=8Hz)、1.50〜1.90 (2H,
m)2.50〜2.80 (LH,m)、2.70 (
3H,s)、3.10〜3.80(5H,m)、3.9
4 (IH,m)、4.20 (2H,m)IR(KB
r)cml:3400,1750,1600,1400
.1260HPLC:保持時間:5.1m1n 実施例3 キシレート [0114]
【化24】 t rans−2−[(2S、4S)−4−7セチルチ
オーN−(4−、mトロヘンシルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−2−イルコシクロプロパンカルボキサミド(
180mg、0.44mmo l)と4−二トロベンジ
ル (1R,5S、6S)−2−ジフェノキシホスホリ
ルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチルー1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
レート(184mg、0.31mmo l)より、実施
例1−1)および1−2)と同様にして4ニトロベンジ
ル (1R,5S、6S) −2−[(2S、4S)−
2−[trans−2−(アミノカルボニル)シクロプ
ロピル]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム
−3カルボキシレート(191mg、収率:61%)を
得た。 [0115] NMR(CDC13)δ: 1.24 (3H,d、 
J=8Hz) 、 1.34 (3H,d、J=8Hz
)、5.20 (2H,br  s)、5.36  (
2H,ABqJAB=14H2,△νAB=50Hz)
 、 7.50 (2H,d、 J=8Hz)7.64
 (2H,d、J=8Hz)、8.20 (4H,d、
J=8Hz)[0116]
【化25】 上記反応で得られた化合物(210mg、0.30mm
ol)より実施例1−3)と同様にして標記化合物のジ
アステレオマーA(25mg、収率:21%)およびジ
アステレオマーB(24mg、収率:20%)を得た。 ジアステレオマーA NMR(D20)δ: 0.94 (LH,m) 、 
1.10 (3H,d、 J=8Hz)、  1.20
 (3H,d、 J=8Hz)、  1.50〜1.8
0 (2H,m)2.60 (LH,m)、3.0〜3
.6 (6H,m)、3.86 (LH,m)4.15
  (2H,m) HPLC; 移動相:0.OIMりん酸緩衝液(pH6,5)/Me
OH(85/15)他の条件は実施例1に同じ 保持時間:5.1m1n ジアステレオマーB NMR(D20)δ:0.96 (LH,m) 、 1
.12 (3H,d、 J=8Hz)、1.20 (3
H,d、J=8Hz)、1.50〜1.80 (2H,
m)2.62 (LH,m)、3.00〜3.60 (
6H,m)、3.86 (LH,m)、4.16 (2
H,m) IR(KBr)cm’:3400,1750,1660
,1600,1400HPLC:保持時間:9.1m1
n 実施例4 [0117]
【化26】 trans−N−メチル−2−[(2S、4S)−4−
7セチルチオーN−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−2−イルコシクロプロパンカルボキ
サミド(180mg、0.42mmo l)と4−ニト
ロベンジル (5R,6S)−2−ジフェノキシホスホ
リルオキシ−6−[(R) −1−ヒドロキジエチル]
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(
203mg。 0.34mmol)より、実施例1−1)および1−2
)と同様にして4−ニトロベンジル (5R,6S)−
6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S
、4S)−2−、[trans−2−(N−メチルアミ
ノカルボニル)シクロプロピル] −N−(4−二トロ
ペンジルオキシヵルボニル)ピロリジン−4−イルチオ
]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート
(340mg)を得た。 [0118] NMR(CDC13)δ: 1.36  (3H,d、
J=8Hz)′、2.80および2.84 (3H,そ
れぞれs)、5.24 (2H,br  s)、5.4
0 (2H,ABq、 JAB=12Hz、△νAB=
48Hz) 、 7.52 (2H,d、 J=8Hz
)、7.66 (2H,d、J=8Hz)、8.24 
(2H,d、J=8Hz)、8.26 (2H,d、’
 J=8Hz)[0119]
【化27】 上記反応で得られた化合物(115mg、0.16mm
o l)より実施例1−3)と同様にして標記化合物(
24mg、収率:38%)を粉末として得た。 [0120] NMR(D20)δ: 0.90 (LH,m)、1.
20 (3H,d、J=8Hz)、1.40〜1.80
 (2H,m)、2.50〜2.70 (LH,m)、
268 (3H,s)、2.90〜3.60 (7H,
m)、3.80 (LH,m)4.16 (2H,m) IR(KBr)cm’:3400,1760゜HPLC
(実施例1と同じ条件);保持時間:実施例5 1640゜ 16.00゜ 1 m i n [0121]
【化28】 参考例4で得たt r ans−2−[(2S、4S)
 −4−7セチルチオーN−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン−2−イルコシクロプロパン
カルボキサミド ジアステレオマーA (1,0g、2
.46mmo l)と4−ニトロベンジル (1R,5
S、6S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルホキシレー) (1,
25g、2.10mmol)より、実施例1−1)およ
び1−2)と同様にして4−ニトロベンジル (1R,
5S、6S)2− [(2S、  4S) −2−[t
 r ans−2−(アミノカルボニル)シフ、ロプロ
ピル]ピロリジン−4−イルチオ] −6−[(R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボキシレート ジアステレオマーA(132g
、収率ニア6%)を得た。 [0122]
【化29】 上記反応で得られた化合物(1、32g、 ’1 、8
6mmo l)より実施例13)と同様にして脱保護反
応および逆相ODSカラムクロマI・グラフィーに付し
た。溶出液(pH7,2)を約50m1まで濃縮した後
、この溶液を0.1Mりん酸でpH5,0に調整し、再
び逆相ODSカラムクロマトグラフィー(20%メタノ
ール水溶液で溶出)に付した。目的物を含む溶出液を減
圧下に濃縮し、次いで凍結乾燥して標記化合物の粉末(
300mg、収率:41%)を得た。 この粉末を水(0,5m1)に溶かした後、アセトン(
1,0m1)を加え1時間静置した。析出結晶を濾取し
、乾燥して標記化合物の結晶(211mg)を得た。 [0123] NMR(D20)δ: 1.00 (LH,m) 、 
1.10 (3H,d、 J=8Hz)、1.20 (
3H,d、J=8Hz)、1.60〜1.85 (2H
,m)2.70 (LH,m)、3.20〜3.50 
(5H,m)、3.60 (LH,m)、3.95  
(LH,m)、4.20 (2H,m)HPLC; 移動相:0.01Mりん酸緩衝液(pH6,5)/Me
OH(85/15)他の条件は実施例1に同じ 保持時間:5.1m1n 実施例6 [0124]
【化30】 参考例4で得たtr ans−2−[(2S、4S)−
4−7セチルチオーN−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン−2−イル]シクロプロパンカル
ボキサミド ジアステレオマーB (529mg、1.
30mmo l)と4ニトロベンジル (1R,5S、
6S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−ニムー3−カルボキシレート(672mg
、1.13mmo l)より、実施例1−1)および1
−2)と同様にして4−ニトロベンジル (1R,5S
、6S)−2−[(2S、4S) −2−[trans
−2−(7ミノカルボニル)シクロプロピル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレ
ート ジアステレオマーB(723mg、収率ニア8%
)を得た。 [0125]
【化3月 上記反応で得られた化合物(723mg、1.02mm
ol)より実施例5−2)と同様にして標記化合物のジ
アステレオマーB(178mg、収率:41%)を得た
。 [0126] NMR(D20)δ: 1.05 (LH,m) 、 
1.18 (3H,d、 J=8Hz)、1.22  
(3H,d、J=8Hz)、1.60〜2.00 (2
H,m)2.70  (LH,m)、3.20〜3.5
0 (5H,m)、3.60 (LH,m)、3.95
  (LH,m)、4.20 (2H,m)HPLC[
実施例3−2)と同じ条件] ;保持時間:9.1m1
n実施例7 [0127] 【化32】 参考例5で得た(2S、4S)−4−アセチルチオ−2
−〔t r ans−2−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル)シクロプロピル)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン ジア
ステレオマーA(232mg、0.40mmo’l)と
4−二トロベンジル (1R,5S、6S)2−ジフェ
ノキシホスホリルオキシ−6−((R)−1−ヒドロキ
シエチルシー1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボキシレート (217mg、0.36mmo
 l)より、実施例1−1)および1−2)と同様にし
て、4−ニトロベンジル (1R,5S、6S)−2−
((2S、4S)−2−〔trans−2−(4−二ト
ロベンジルオキシカルボニルアミノメチル)シクロプロ
ピル−N−(4−二トロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ〕6− C(R)−1−ヒドロ
キシエチルシー1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシレート ジアステレオマーA (27
7mg、 収率: 87%)を得た。 [0128] NMR(CDC13)δ:0.50 (2H,m) 、
 0.90 (2H,m) 、 128 (3H,d、
J=6Hz)、1.38 (3H,d、J=6Hz)、
1.80 (2H,m)、2.50 (LH,m)、2
.80〜4.40 (9H,m)、520 (5H,m
)、5.52 (LH,d、J=14Hz)、7.50
 (4H。 d、J=8Hz)、7.66 (2H,d、J=8Hz
)、8.24 (6H,m)[0129]
【化33】 3)と同様にして標記化合物のジアステレオマーA(3
3mg)を得た。 [01301 HPLC; 移動相 :0.01Mりん酸緩衝液(pH6,5)/M
eOH(70/30)他の条件は実施例1に同じ 保持時間:2.51m1n。 実施例8
【013月 【化34】 参考例5で得な(2S、4S)−4−アセチルチオ−2
−(t r ans−2−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル)シクロプロピル〕−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン ジア
ステレオマーB(151mg、0.26mmol)と4
−ニトロベンジル (1R,5S、6S)2−ジフェノ
キシホスホリルオキシ−6−((R)−1−ヒドロキシ
エチルシー1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボキシレート(141rng、0.2’3mmo
 l)  より実施例1−1)および1−2)と同様に
して、4−ニトロベンジル (1R,5S、6S)−2
−〔(2S、4S)−2−(t r an−N−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ〕−6−((R)−1−ヒドロキシエチルシー1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
レート ジアステレオマーB(低極性化合物183mg
、収率:88%)を得た。 [0132] NMR(CDC13)δ:0.48 (2H,m) 、
 0.90 (2H,m) 、 128 (3H,d、
J=6Hz)、1.38 (3H,d、J=6Hz)、
1.90 (2H,m)、2.50 (LH,m)、3
.00〜4.40 (9H,m)、520 (5H,m
)、5.52  (LH,d、J=14Hz)、7.5
0 (4H。 m)、7.66  (2H,d、J=8Hz)、8.2
0 (6H,m)[0133]
【化35】 上記反応で得られた化合物(183mg、0.21mm
o l)より実施例1−3)と同様にして標記化合物の
ジアステレオマーB(16mg)  を得た。 [0134] HPLC(条件は実施例7に同じ); 保持時間:3.82m1n 実施例9 [0135]
【化36】 実施例1と同様にして(2S、4S)−4−アセチルチ
オ−N−アリルオキシカルボニル−2−[t r an
s−2−(アリルオキシカルボニルアミノ)シクロプロ
ピル]ピロリジン(232mg、0.63mmol)と
アリル (1R,5S、6S)−2−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−6−[(R) −1−ヒドロキシエチル
]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カル
ボキシレート(352mg、 0. 70mmo l)
を用いて、アリル (1R,5S、6S)−2−[(2
S、4S) −2−[t rans−2−(7リルオキ
シカルポニルアミノ)シクロプロピル] −N−アリル
オキシカルボニルピロリジン−4−イルチオ]−6−[
(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(169m
g、収率:47%)を得た。 [0136] NMR(CDC13) δ: 1.24 (3H,d、
 J=6Hz) 、 1.36 (3H,d、J=6H
z) [0137]
【化37】 上記反応で得た化合物(169mg、0.29mmo 
l) 、塩化メチレン(34ml)、水(34μm)、
ビストリフェニルホスフィン塩化パラジウム(41mg
、0.0058mmo l)の混合物に氷冷下、水素化
トリブチルスズ(0,63m1,2.32mmo 1)
を加えた。室温にして1時間撹拌後、クロロホルムと水
を各々30m1加え、分配した。水層を濾過後、濃縮、
凍結乾燥して標記化合物(76mg、収率ニア0%)を
得々。 [0138] NMR(D20)δ: 1.14 (3H,d、 J=
6Hz) 、 2.00 (3H。 d、J=6Hz) HPLC;0.OIMリン酸緩衝液/Me OH(80
/ 20)他の条件は実施例1に同じ 保持時間:3.20m1n、5.31m1n参考例1 [0139]
【化38】 氷冷下、メタノール(170ml)にアセチルクロリド
(19ml、270mmol)を滴下した溶液に、L−
ヒドロキシプロリン(25g、  190mmo l)
を加え、この溶液を7時間加熱撹拌した。反応液を室温
まで冷却したのち、ジエチルエーテル(340ml)を
加え、5℃でさらに1時間撹拌した。析出した結晶を濾
取し、ジエチルエーテル−メタノール(2:1)の混液
(50ml)で洗浄したのち、窒素気流下、4時間乾燥
してL−ヒドロキシプロリン メチルエステル塩酸塩(
30,64g、収率:89%)を得た。 [01401 NMR(DMSO−d6)δ: 2.14 (2H,m
) 、 3.1 (LH,d、 J=12Hz)、3.
4 (LH,dd、J=4&12Hz)、3.82 (
3H,s)、4.48(2H,m)、5.66 (IH
,br  s)、9.9 (2H,brS)
【014月 【化39】 上記反応で得られた化合物(27,2g、0.15mo
l)のクロロホルム(500ml)懸濁液に、トリエチ
ルアミン(50、Oml、0.36mo l)を加え溶
解させた。この中に4,6−シメチルー2−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルチオ)ピリミジン(40,
7g、0.13mol)を加え室温で12時間撹拌した
。反応液を水(200ml)、0.5N水酸化ナトリウ
ム(400゜残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(WakogelTM C−300;酢酸エチルで溶
出)で精製して(2S、4R) −4−ヒドロキシ−N
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)プロリン 
メチルエステル(34,5g、収率ニア0.9%)を油
状物として得た。 [0142] NMR(CDC13)δ: 1.90〜2.45 (2
H,m) 、 3.60〜3゜90 (2H,m)、3
.66および3.76 (3H,それぞれs)、  4
. 56 (LH,m) 、 5.24および5.26
 (2H,ABq。 40Hzおよびs) 、 7.46および7.52 (
2H。 )、8.24 (2H,d、J=8Hz)[0143]
【化40】 J=12Hz、△νAB= それぞれd、J=8Hz 上記反応で得た化合物(48,2g、0.15mol)
およびイミダゾール(20,2g、0.30mo 1)
(7)N、N−ジメチルホルムアミド(480ml)溶
液に、室温でtert−ブチルジメチルシリルクロリド
(26,9g、0.18mol)を加え、この溶液を同
温度で1.5時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(20
0ml)中に注ぎ、酢酸エチル(500ml)で抽出し
た。有機層を乾kogeITM C−300;酢酸エチ
ル−ヘキサン(1:3)で溶出]で精製して(2S、4
R)−4−ter t−ブチルジメチルオキシ−N−(
4−ニトロベンジルオキシカルボニル)プロリン メチ
ルエステル(61,7g、収率:95%)を油状物とし
て得た。 [0144] NMR(CDCl2)δ: 0.06 (6H,s) 
、 0.86 (9H,s) 、 20〜2.4 (2
H,m)、 3.40〜3.80 (2H,m)、 3
.66および3.78 (3H,それぞれs)、4.4
6 (2H,m)、5.20 (2H,m)7.50 
(2H,m)、8.24  (2H,、d、J=8Hz
)[0145]
【化4月 上記反応で得た化合物(50,8g、0.11mo l
)のテトラヒドロフラン(508ml)溶液に水素化は
う素ナトリウム(10,5g、0.28mol)と塩化
リチウム(11,7g、0.28mo 1)を加え、こ
の溶液を室温で30分間撹拌した。この溶液にエタノー
ル(1,021)を加えた後、反応液を50℃に加温し
、3時間撹拌した。反応液を室温までに放冷し、酢酸(
17ml)を加えた後、減圧下で溶媒の大部分を留去し
た。残渣に酢酸エチル(11)を加え、飽和重曹水(5
00ml)で洗浄した。有機層を乾燥(M g S 0
4) シ、その濾液を濃縮した。油状残渣を5℃で一夜
放置すると固化した。結晶をジエチルエーテル−ヘキサ
ン(1:10)で洗浄し、濾取し、乾燥して(2S、4
R)、−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−
ヒドロキシメチル−N−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジンの結晶(38,2g、収率:80
%)を得た。 [0146] NMR(CDC13)δ:0.04 (3H,s) 、
 0.0686 (9H,s)、1.60〜1.80 
(LH,m)、1゜LH,m)、3.50 (2H,m
)、3.62 (LH,m)m)、4.20 (LH,
m)、4.36  (LH,m)、5゜J  =14H
z、△シAB=20 Hz ) 、 7 、50 (2
H。 B 8.24 (2H,d、J=8Hz) [0147] 【化42】 (3H,s)、0 90〜2.10( 3,76(LH。 28 (2H,ABq d、J=8Hz) ジメチルスルホキシド(15,0ml、212mmo 
l)の塩化メチレン(1241)溶液に、−78℃でオ
キサリルクロリド(10,0ml、114mmo1)を
5分間で滴下し、この溶液を10分間撹拌した。この溶
液に上記反応で得た1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−2−ヒドロキシメチル−4(tert−ブ
チルジメチルシロキシ)ピロリジン(31,0g、75
.6mmol)の塩化メチレン(155ml)溶液を1
5分間で滴下し、この溶液を同温度で30分間撹拌しな
。反応液にトリエチルアミン(52,5ml、377m
mol)を滴下し、この溶液を撹拌した。反応液を室温
まで昇温させた後、飽和重曹水中(300m l )に
注ぎ、有機層を乾燥(M g S 04) U、濃縮し
た。残渣を放置すると固化した。析出した結晶をジエチ
ルエーテル−ヘキサン(1:10)で洗浄し、濾取し、
乾燥して(2S、4R)−4−ter t−ブチルジメ
チルシロキシ−2−ホルミル−N−(4−ニトロペンジ
ルオキシカルボニルビロリジン(29,7g、収率:9
6%)を得た。 [0148] NMR(CDC13)δ: 0.08 (3H,s) 
、 0.10 (3H,s) 、 086 (9H,s
)、2.00(2H,m)、3.60(2H,m)、4
.42(2H,m)、5.24 (2H,m)、7.4
6および7.54 (2H,それぞれd、J=8Hz)
、8.24および8.26 (2H,それぞれd、J=
8Hz)、9.48および9.62 (LH,それぞれ
d、J=4Hz)[0149]
【化43】 上記反応で得た化合物(29,7g、72.8mmo 
l)とトリエチルホスボッアセタート(19,1ml、
96.3mmol)のジオキサン(300ml)溶液に
水冷下で60%油性水素化ナトリウム(3,49g、8
.72mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、
反応液を酢酸エチル(300ml)で希釈し、飽和塩化
アンモニウム水(IC)Oml)、飽和食塩水(100
ml)で順次クロマトグラフィー (Wakoge l
TM C−300;酢酸エチル−ヘキサン1:3)で精
製しチエチル(E)−3−[(2S、4R)−4−te
r t−ブチルジメチルシロキシ−N−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]アク
リラート(33,9g、収率:97%)を得た。 [01501 NMR(CDC13)δ:0.04 (3H,s) 、
 0.06 (3H,s) 、 086 (9H,s)
、1.26 (3H,m)、1.84 (LH,m)、
2.08(LH,m)、3.54 (2H,m)、4.
18 (2H,m)、4.38 (IHm)、 4.6
0 (LH,m)、 5.22 (2H,m)、 5.
84および5.92(LH,それぞれbr  d、J=
16Hz)、6.84および6.88 (LHそれぞれ
d、J=16Hz)、7.48 (2H,m)、8.2
0 (2H,m)[0151]
【化44】 上記反応で得た化合物(4,0g、8.4mmo l)
のジエチルエーテル(60m l )溶液に窒素雰囲気
下、酢酸パラジウム(II)(20mg、0.09mm
ol)を室温で加え、この溶液を10分間撹拌した。次
にジアゾメタンのエーテル溶液[300m1 :N−メ
チル−N−ニトロソ−p−)ルエンスルホンアミド(2
1,5g、0.10mol)より発生させた。]を氷冷
下で滴下し、反応溶液を1時間同温度で撹拌した。(T
LCより原料化合物と目的化合物の比は約1:1であっ
た。)酢酸パラジウム(II)をセライトパッドにより
濾別し、濾液を濃縮した。残渣を再び上記の反応に付し
、完全に原料化合物を消失させた。 反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(WakogelTM C−300;  酢酸エチル−
ヘキサン 1:5)に付し、エチル trans−2−
[(2S、4R)−4−ter t−ブチルジメチルシ
ロキシ−N−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−2−イルコシクロプロパンカルボキシレー
ト (2,17g、収率:53%)を油状物として得た
。 [0152] NMR(CDC13)δ:0.04 (3H,s) 、
 0.06 (3H,s) 、 084 (9H,s)
、1.22 (3H,m)、3.50 (2H,m)、
4.12(2H,m)、4.42  (LH,m)、5
.22  (2H,m)、7.52  (2Hm)、8
.22  (2H,d、J=8Hz)[0153]
【化45】 (a)  上記反応で得た化合物(500mg、  1
 、 02mmo l) (7’)−j−トラヒドロフ
ラン−アセトニトリル(1: 1,10m1)溶液にI
N テトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒド
ロフラン溶液(1,0ml、1.0mmo l)を加え
、この溶液を室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和食
塩水中に注ぎ、酢酸エチル(30mlX2)で抽出した
。有機層を乾燥(MgS04)L、濃縮してエチル t
r ans−[(2S、4R)−4−ヒドロキシ−N−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
2−イルコシクロプロパンカルボキシレートの粗生成物
を得た。 (b)  上記反応(a)で得た粗生成物の塩化メチレ
ン溶液(10ml)に氷冷下で塩化メシル(0,23m
1,2.97mmo 1)、−次にトリエチルアミン(
0,42m1,4.46mmo l)を加えた。室温に
て1時間撹拌の後、反応液を飽和重曹水(10ml)中
に注ぎ、塩化メチレン(30mlX2)で抽出した(W
akoge lTM C−300;酢酸エチル−ヘキサ
ン 1:1)で精製してエチル t rans−2−[
(2S、4R) −4−メタンスルホニルオキシ−N(
4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2
−イルコシクロプロパンカルボキシレート(485mg
)を油状物として得た。 [0154] NMR(CDC13)δ: 1.24 (3H,m) 
、 3.02 (3H,s) 、 410 (2H,m
)、5.28 (2H,m)、7.56  (2H,m
)、8.24(2H,d、J=8Hz) [0155]
【化46】 (a)  上記反応で得た化合物(480mg、1.0
5mmol)のメタノール(9,6m1)溶液に2N 
水酸化リチウム水溶液(1,0ml、2.0mm。 ■)を加え、この溶液を室温で12時間撹拌した。反応
液に6N 塩酸(0,33m1,2.0mmo l)を
加えた後、この溶液を塩化メチレン(200mlX2)
で抽出し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去する。 (b)  上記反応で得られた化合物を塩化メチレン(
9ml)に溶かし、オキサリルクロリド(0,27m1
,3.1mmo l)とN、N−ジメチルホルムアミド
(1滴)を室温で加え、この溶液を2時間撹拌した。溶
媒を留去し、残渣にベンゼン(3ml)を加えて溶かし
、再び留去して(この操作を3回繰返した)、酸クロリ
ドの残渣を得た。 (C)  ジメチルアミン塩酸塩(260mg、3.2
mmo l) 、テトラヒドロフラン(1,3m1)、
塩化メチレン(9,0m1)の懸濁液にトリエチルアミ
ン(0,47m1,3.2mmo l)を加え、この溶
液を室温にて5分間撹拌した。次に水冷下で上記反応(
b)で得られた酸クロリドの塩化メチレン(3m1)溶
液を加えた。反応液を1時間撹拌した後、飽和重曹水(
10ml)中に注ぎこの溶液を塩化メチレン(20ml
X2)で抽出した。有機層を乾燥(MgS04)シ、濃
縮してtrans−2−[(2S、4R)−4−メタン
スルホニルオキシ−N−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン−2−イル]−N、N−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミドの残渣(356mg、収
率ニア4%)を得た。 [0156] NMR(CDC13)δ:3.04 (3H,s) 、
 5.26 (2H,m) 、 754  (2H,m
)、8.24  (2H,d、J=8Hz)[0157
【化47】 上記反応で得た化合物(350mg、0.77mmo 
1)(7)N、N−ジメチルホルムアミド(3,5m1
)溶液にチオ酢酸カリウム(263mg、2.30mm
ol)を加え、この溶液を70℃にて1.5時間撹拌し
た。反応液を水(20m l )中に注ぎ、酢酸エチル
(30mlX2)で抽出した。有機層を乾燥(MgM SC2)、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(WakogelC−300:酢酸エチル)に付し、
trans−2−[(2S、4S)−4−7セチルチオ
ーN−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−2−イル]−N、N−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド(225mg、収率:67%)を得た。 [0158] NMR(CDC13)δ:2.38 (3H,s) 、
 5.22 (2H,m) 、 750 (2H,m)
、8.’24 (2H,d、J=8Hz)参考例2 [0159]
【化48】 エチル trans−2−’ [(2S、4R)−4−
メタンスルホニルオキシN−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン−2−イルヨシクロプロパン
カルボキシレート(750mg、1.64mmol)の
メタノール溶液(15ml)に2N 水酸化リチウA 
(2,4ml、4.8mmo l)を加え、この溶液を
室温にて12時間撹拌した。反応液に6N 塩酸(0,
80m1,48mmol)を加え、この溶液を塩化メチ
レン(20mlX2)で抽出した。有機層を乾燥(Mg
S04)、濃縮してtrans−2−[(2S、4R)
−4−メタンスルホニルオキシ−N−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イルコシクロ
プロパンカルボン酸の残渣(565mg、収率:80%
)を得た。 [01601 NMR(CDC13)δ:3.06 (3H,s) 、
 5.28 (2H。 m)、7.36  (2H,m)、8.20 (2H,
m)[0161]
【化49】 t r ans−2−[(2S、4R)−4−メタンス
ルホニルオキシ−N−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン−2−イルコシクロプロパンカルボ
ン酸(565mg、1.32mmo 1)(7)塩化メ
チレン(12ml)溶液に室温でオキサリルクロリド(
0,345m1,3.96mmo l) 、次にN、N
−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。室温で2時
間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にベンゼ
ン(3ml)を加えて溶かし、減圧下で濃縮した。 (同じ操作を3回繰返した。)残渣を塩化メチレン(3
ml)に溶かし、この溶液を40%メチルアミン(0,
31m1)のテトラヒドロフラン(12ml)溶液に水
冷下で加えた。1時間撹拌した後、反応液を飽和重曹水
(30ml)中に注ぎ、酢酸エチル(30mlX2)で
抽出した。有機層を乾燥(MgS04)、濃縮してtr
ans−2−[(2S、4R)−4−メタンスルホニル
オキシ−N(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−2−イル] −N−メチルシクロプロパンカ
ルボキサミド(340mg、 収率: 58%) ヲ得
り。 [0162] NMR(CDC13)δ: 3.04 (3H,s) 
、 4.22 (2H。 m)、7.32 (2H,m)、8.24 (2H,m
)[0163]
【化50】 上記反応で得た化合物(555mg。 1゜ 26mmol) を用いて参考例1− と同様にして標記化合物(363mg。 収率:68%) を得た。 [0164] NMR(CDC13)δ:2.36 (3H,S))、
7.50 (2H,b、r  d、J=8Hz)8゜ 5゜ (2H1 (2H2 r r d、  J −8Hz) 参考例3 ■) [0165]
【化51】 NZ (a) t r ans−2−[(2S。 4R) −4−メタンスルホニルオキシ (4−ニトロペンジルオキシカルボニルビロリジン−2
−イルコシクロプロパンカルボン酸(1,0g、2.3
mmo 1)(7’)塩化メチレン溶液(20ml)に
室温でオキサリルクロリド(0,61ml、7.0mm
o l)およびN、N−ジメチルホルムアミド(1滴)
を順次加えた。2時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃
縮した。残渣をベンゼン共沸(3回)により過剰のオキ
サリルクロリドを留去して酸クロリドを調製した。 (b)  上記反応で得られた酸クロリドの塩化メチレ
ン溶液(2,0m1)を25%アンモニア水(0,65
m1,2.3mmo 1)(7)テトラヒドロフラン(
10m l )溶液に水冷下で加えた。氷冷下で15分
間撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(
20ml)中に注ぎ、塩化メチレン(30mlx2)で
抽出した。有機層を乾燥(M g S 04) シ、濃
縮してt r ans−2−[(2S4R)−4−メタ
ンスルホニルオキシ−N−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン−2−イルヨシクロプロパンカ
ルボキサミドの固体残渣を得、精製することなく次の反
応に用いた。 [0166] NMR(CDC13)δ:3.04および3.05 (
3H,それぞれs)、524 (2H,m)、7.50
 (2H,m)、8.24 (2H,d、J=8Hz[
0167]
【化52】 上記反応で得た化合物(254mg、0.59mmol
)より参考例1−10)と同様にして標記化合物(18
4mg、収率ニア7%)を得た。 [0168] NMR(CDC13)δ:2.34 (3H,s) 、
 5.20 (2H,br  s)、7.50 (2H
,br  d、J=8Hz)、8.26 (2H,d、
J=8H参考例4 [0169]
【化53】 trans−2−[(2S、4R)−4−メタンスルホ
ニルオキシ−N−(4ニトロベンジルオキシカルボニル
)ピロリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミ
ド(1,2g、2.8mmol)とチオ酢酸カリウム(
0,95g。 8.3mmo 1)(7)N、N−ジメチルホルムアミ
ド(23ml)溶液を70℃で3時間撹拌した。反応液
を室温まで放冷し、水(20ml)に注ぎ、酢酸エチル
(40ml)で抽出した。有機層を乾燥(MgS04)
し、減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wako
gelTM C−300;塩化メチレン、1%メタノー
ル−塩化メチレン、5%メタノール−塩化メチレン)に
付し、標記化合物のジアステレオマーB(低極性化合物
、452mg、収率:39.5%)、ジアステレオマー
A (335mg、収率:29.2%)およびその混合
物(85mg、収率ニア、4%)の粉末を得た。 ジアステレオマーB NMR(CDC13)δ:0.64 (LH,m) 、
 1.36 (2H,m) 、 194 (2H,m)
、2.36 (3H,s)、2.60 (LH,m)、
3.38(2H,m)、3.96 (LH,m)、4.
12 (LH,m)、5.24 (2Hbr  s)、
7.56 (2H,br  d、J=8Hz)、8.3
0(2H,dJ = 8 Hz ) ジアステレオマーA NMR(CDC13)δ:1.24 (3H,m) 、
 1.84 (2H,m) 、 260(LH,m)、
2.34 (3H,s)、3.30(LH,m)、3.
64(LH,m)、3.90 (LH,m)、4.12
 (LH,m)、5.24(2Hm)、7.54 (2
H,br  d、J=8Hz)、8.24 (2H,d
、J=8Hz) 参考例5 [01701
【化54] エチル t r ans−C(2S、  4R) −4
−t e r t−ブチルジメチルシロキシ−N−(4
−二トロペンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−
イルヨシクロプロパンカルボキシレート(20g、4.
1mmol)の塩化メチレン(100ml)溶液に窒素
気流下−78℃で25%ジイソブチルアルミニウムハイ
ドライド(DIBAL、トルエン溶液)(9,2ml、
16.3mmo l)を滴下した。20分後さらにDI
BAL (2,3ml、4.1mmol)を加えた。同
温度で30分撹拌後、酢酸(1,3ml、21.5mm
ol)を加え、冷浴を除き室温にもどした。反応液を酢
酸エチル300m1に注ぎ飽和酒石酸ナトリウムカラム
クロマトクラフイーテ精製を行い(Wakoge lT
M C−300; 200cc、酢酸エチル−ヘキサン
 1:1)、1. 20g (収率:66%)の(2S
、4R)−4−t er t−ブチルジメチルシロキシ
−2−〔t r ans−2−(ヒドロキシメチル)シ
クロプロピル〕−N−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジンを得た。 [0171] NMR(CDC,13)δ:0.08 (6H,s) 
、 0.44 (2H,m) 、 086 (9H,s
)、0.80 (2H,m)、2.00 (2H,m)
、3.20〜3.80 (4H,m)、3.84 (L
H,m)、4.42 (IH,m)、5゜25 (2H
,m)、7.54 (2H,m)、8.24 (2H,
d、J=8Hz)[01721 【化55] (a)前記反応で得られたアルコール(1,20g、2
.7mmo l)の塩化メチレン溶液(24ml)に氷
冷下、メタンスルホニルクロリド(0,41m1.5.
4mmo l)とトリエチルアミン(1,1ml、8.
1mmol)を加え30分間撹拌した。反応液を飽和重
曹水に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(M
gSO4)L濃縮すると粗製のメジラードが得られた。 (b)上記反応で得られたメジラード、フタルイミドカ
リウム塩(0,74g、4.0mmo l)およびジメ
チルスルホキシド(12ml)の混合物を70℃で30
分間撹拌した。反応液を放冷し、酢酸エチル(50ml
)に注ぎ、水(20m l )で洗浄した。有機層を乾
燥(MgS04)、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (Wakoge lTM C−300: 2
00cc、酢酸エチル−ヘキサン 1:2)で精製して
(2S、4R)−4−ter t−プチルジメチルシロ
キシー2−(t r a n s−2−(フタルイミド
メチル)シクロプロピル)−N(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン1.30g、収率: 82
%)を得た。 [0173] NMR(CDC13)δ:0.04 (6H,s) 、
 0.40〜1.10 (4Hm)、0.86 (9H
,s)、1゜90 (2H,m)、3.20〜3.60
 (4H,m)、3..80(LH,m)、4.40(
LH,m)、5.24(2H。 m)、7.48〜7.95 (6H,m)、8.20 
(2H,m)[0174] 【化56】 (a)前記反応で得たフタルイミド体(1,3g、2.
2mmo l)の塩化メチレン溶液(13ml)に氷冷
下、ヒドロラジンー水和物(1,3ml、22mmo1
)のメタノール溶液(13ml)を加えた。反応液を室
温で2時間撹拌すると白色の不溶物が出た。減圧下に溶
媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶の白色沈澱
の大部分を濾過により除去した。濾液を10%アンモニ
ア水で洗浄し乾燥(MgS04)、濃縮して粗製(7)
7ミン体(736mg、収率ニア5%)を得た。 (b)上記アミンの塩化メチレン(14ml)に4,6
−シメチルー2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルチオ)ピリミジン(523mg、1.63mm01)
を加え室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去しシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (Wa ko ge l
TMC−300;酢酸エチル−ヘキサン 1:2−1:
1)で精製し、低極性異性体(280mg、収率:20
.4%)と高極性異性体(502mg、収率:36%、
4,6−シメチルー2−(4−:トロベンジルオキシカ
ルボニルチオ)ピリミジンを含む)の(2S、4R)−
4−ter t−ブチルジメチルシロキシ−2−〔t 
r ans−2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル)シクロプロピル)−N−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジンを得た。 ジアステレオマーA(高極性化合物) NMR(CDC13)δ:0.08 (6H,s) 、
 0.30〜0.90 (4Hm)、0.86 (9H
,s)、2.00 (2H,m)、3.10〜4.00
 (5H,m)、4.40(LH,m)、5.20(4
H,m)、7.50(4H。 m)、8.22 (4H,m) ジアステレオマーB(低極性化合物) NMR(CDC13)δ:0.08 (6H,s) 、
 0.44 (2H,m) 、 050〜0.90 (
2H,m)、0.86 (9H,s)、1.80〜2.
10 (2H,m)、3.20〜3.70 (4H,m
)、3.70〜4.00 (LH,m)、4.40(L
H,m)、5.20(4H,m)、7.50(4H,m
)、820 (4H,m) [0175]
【化57】 (a)前記反応で得たシリルエーテル体(高極性異性体
、500mg、0.80mmo1)のメタノール溶液(
10ml)に6N塩酸(0,40m1.2.4mmol
)を加え、室温で1,5時間撹拌した。塩化メチレン(
30ml)を加え飽和重曹水(10ml)で洗浄後、乾
燥(MgSO3)濃縮してアルコール体を得た。 (b)この粗アルコール体の塩化メチレン溶液(6,0
m1)にトリエチルアミン(0,31m1.2.2mm
o l)とメシルクロリド(0,10m1.1.29m
mol)を氷冷下加え10分間撹拌した。反応液を飽和
重曹水で洗い、乾燥e lTM C−300; 50c
c、酢酸エチル−ヘキサン 2:1)で精製して(2S
、4R) −4−メタンスルホニルオキシ−2−〔t 
r ans−2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル)シクロプロピル’1−N−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(ジアステレ
オマーA)280mg、収率:59%)を得た。 [0176] NMR(CDC13)δ:0.50 (2H,m) 、
 0.90 (2H,m) 、 200(LH,m)、
2.50(LH,m)、3.06 (3H,s)、3.
30〜4.10 (5H,m)、5.24 (5H,m
)、7.’54 (4H,m)、8゜24 (4H,m
) ジアステレオマーB(低極性化合物)は、上記と同様に
して280mg(0゜44mmol)より194mg(
収率ニア3%)得た。 [0177] NMR(CDC13)δ: 0.50 (2H,m) 
、 0.60〜1.00 (2Hm)、2.10 (L
H,m)、2.50 (LH,m)、3.06 (3H
,s)3.30〜4.10 (5H,m)、5.24 
(5H,m)、7.50 (4H。 m)、8.20 (4H,m) [0178]
【化58】 とチオ酢酸カワウA(162mg、1.42mmol)
をN、N−ジメチルホルムアミド(5,6m1)中70
℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷後酢酸エクロマ
トグラフ+’−(Wakoge ITM C−300:
 50cc、酢酸エチル−ヘキサン 1:1)に付しく
2S、4S) −4−7セチルチオー2−〔trans
−2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル)シクロプロピル−N−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジンのジアステレオマーA(高極
性化合物232mg、収率:86%)を得た。 [0179] NMR(CDC13)δ: 0.50 (2H,m) 
、 0.70〜1.10 (2Hm)、1.82 (L
H,m)、2.50 (2H,m)、2.90〜4.2
0 (5H,m)、5.20(4H,m)、7.50(
4H,m)、8.20(4H。 m) ジアステレオマーB(低極性化合物)は同様にして、メ
ジラード(190mg0.32mmo l)からジアス
テレオマーB151mg(収率:82%)を得た。 [0180] NMR(CDC13)δ: 0.50 (2H,m) 
、 0.70〜1.00 (2Hm)、1.80 (L
H,m)、2.54 (2H,m)、3.10〜4.2
0 (5H,m)、5.20 (4H,m)、7.48
 (4H,m)、8.18 (4H。 m) 参考例6 [0181]
【化59】 trans−2−[(2S、4R) −4−ter t
−ブチルジメチルシロキシ−N−(ベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン−2−イルコシクロプロパンカルボ
ン酸(2,63g、6.28mmo 1)(7)ベンゼ
ン溶液(52ml)に室温下、ジフェニルリン酸アジド
(1,62m1,7.53mmol)とトリエチルアミ
ン(1,04m1,7.53mmo l)を加えた。こ
の混合物を加熱還流下1時間撹拌後、ベンジルアミン(
0,78m1,7.53mmol)を加え、さらに2時
間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽
和重曹水で洗Wakoge lTM C−300; 3
00m1.酢酸エチル−ヘキサン 1:3)に付し、(
2S、4R)−N−ベンジルオキシカルボニル−2−[
trans−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)
シクロプロピル]−4−te、rt−ブチルジメチルシ
ロキシピロリジン(2,60g、収率;79%、ベンジ
ルアルコールを含む)を得た。 [0182] NMR(CDC13)δ:0.06 (6H,s) 、
 0.84 (9H,s) 、 512 (4H,m)
、7゜38 (10H,m)[0183]
【化60】 上記反応で得た化合物(2,4g、4.58mmo l
)をメタノール(48ml)中、10%パラジウム炭素
触媒(480mg)を用いて、室温で2時間水素気流下
撹拌した。反応液より触媒を濾別後濃縮した。 [0184] 得られた油状残渣の塩化メチレン溶液(40ml)に氷
冷下、クロル炭酸アリルエステル(1,4ml、13.
1mmo l)とトリエチルアミン(1,9m113.
6mmo 1)を加え、2時間撹拌した。反応液を飽和
重曹水中に注ぎ塩グラフィー (Wakoge lTM
 C−300; 100m1.酢酸エチル−ヘキサン 
1:2)に付し、(2S、4R)−N−アリルオキシカ
ルボニル−2−[trans−2−(アリルオキシカル
ボニルアミノ)シクロプロピル]−4−tert−ブチ
ルジメチルシロキシピロリジン(1,19g、収率:6
1%、)を得た。 [0185] NMR(CDCl2)δ:0.06 (6H,s) 、
 0.78 (2H,m) 、 088 (9H,s)
、2.00 (2H,m)、3.10〜3.80 (4
H,m)4.46  (LH,m)、4.60 (4H
,m)、5.20〜5.40 (4H。 m)、5.92  (2H,m) [0186]
【化61】 上記反応で得た化合物(490mg、1.15mmol
)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に室温にてI
Nテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフ
ラン溶液(1,38m1,1.38mmol)を加え、
30分間撹拌した。サラニ同溶液(0,4ml、0.4
mmo l)を追加し、30分間撹拌後、酢酸エチルで
希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgS
O4)、濃縮した。 [0187] 得られた残渣の塩化メチレン溶液(10ml)に水冷下
、メシルクロリド(011ml、1.38mmo 1)
とトリエチルアミン(0,24m1,1.72mmol
)を加えた。室温で1時間撹拌後、飽和重曹水で洗浄し
、乾燥(MgSM O4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(WakogelC−300;酢酸エチル−ヘキサン
 3:1)による精製後、(2S、4R)N−アリルオ
キシカルボニル−2−[t r ans−2−(アリル
オキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]−4−メシ
ルオキシピロリジン(297mg、収率:66%)を得
た。 [0188] NMR(CDC13)δ: 0.70〜1.10 (2
H,m) 、 2.20〜2゜70 (3H,m)、3
.06および3.10 (3H,それぞれs)、3.5
0〜4.10(4H,m)、4.62(4H,m)、4
.94(LH,m)、5.20〜5.50 (4H,m
)、5.96 (2H,m)[0189]
【化62】 上記反応で得た化合物(297mg、0.76mmo 
l)とチオ酢酸カリウム(261mg、  2. 29
mmo l) (7)N、 N−ジメチルホルムアミド
溶液(5゜9m1)を70℃にて2時間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和食塩水で洗浄
後、乾燥(MgS04)、濃縮した。シリカゲル力ラム
クロマ)グラフィー (Wakoge lTM C−3
00; 50m1.酢酸エチル−ヘキサン 1:1)に
付しく2S、4S) −4−アセチルチオ−N−アリル
オキシカルボニル−2−[t r ans−2−(アリ
ルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]ピロリジ
ン(232mg、収率:82%)を得た。 [01901 NMR(CDC13)δ:0.82 (IH,m) 、
 1.08 (LH,m) 、 182 (LH,m)
、2.10〜2.70 (2H,m)、2.36 (3
H,s)3.30(LH,m)、3.48 (LH,m
)、3.90(LH,m)、4゜10 (IH,m)、
4.60 (4H,m)、5.10〜5.40 (4H
,m)5.92 (2H,m) [0191]
【発明の効果】
本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、感
受性・耐性のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対する
強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびDHP−■に対す
る優れた安定性を有するので、抗菌剤として有用である
。 特許出願人  萬有製薬株式会社

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 【化1】 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] [式中、R^1は水素原子またはメチル基、R^2およ
    びR^3は同一または異なって、水素原子もしくは低級
    アルキル基を示すか、またはR^2およびR^3は隣接
    する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基
    、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基およ
    びモルホリノ基からなる群から選ばれる複素環基を形成
    し、Aはカルボニル基または単結合、nは0ないし3の
    整数を示す]で表される化合物またはその医薬として許
    容される塩またはエステル。
  2. 【請求項2】R^1がメチル基である請求項1記載の化
    合物。
  3. 【請求項3】R^2およびR^3が同一または異なって
    、水素原子または低級アルキル基である請求項1記載の
    化合物。
  4. 【請求項4】Aがカルボニル基である請求項1記載の化
    合物。
  5. 【請求項5】(1R,5S,6S)−2−[(2S,4
    S)−2−[2−(N,N−ジメチルアミノカルボニル
    )シクロプロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
    [(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
    カルバペン−2−エム−3−カルボン酸、 (5R,6S)−2−[(2S,4S)−2−[2−(
    N,N−ジメチルアミノカルボニル)シクロプロピル]
    ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒド
    ロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カル
    ボン酸、(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒ
    ドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)
    −2−[2−(N−メチルアミノカルボニル)シクロプ
    ロピル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン
    −2−エム−3−カルボン酸、 (5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル
    ]−2−[(2S,4S)−2−[2−(N−メチルア
    ミノカルボニル)シクロプロピル]ピロリジン−4−イ
    ルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
    、(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
    [2−(アミノカルボニル)シクロプロピル]ピロリジ
    ン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエ
    チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
    カルボン酸、(5R,6S)−2−[(2S,4S)−
    2−[2−(アミノカルボニル)シクロプロピル]ピロ
    リジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキ
    シエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
    酸、(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
    −[2−(アミノメチル)シクロプロピル]ピロリジン
    −4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
    ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
    ルボン酸、(5R,6S)−2−[(2S,4S)−2
    −[2−(アミノメチル)シクロプロピル]ピロリジン
    −4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
    ル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸、(
    1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−(2
    −アミノシクロプロピル)ピロリジン−4−イルチオ]
    −6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
    −1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸および(
    5R,6S)−2−[(2S,4S)−2−(2−アミ
    ノシクロプロピル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
    [(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−
    2−エム−3−カルボン酸である請求項1記載の化合物
  6. 【請求項6】一般式 【化2】 ▲数式、化学式、表等があります▼[II] [式中、R^1は水素原子またはメチル基、R^4は水
    素原子またはカルボキシル基の保護基、R^5は水素原
    子または水酸基の保護基を示す]で表される化合物また
    はその反応性誘導体と一般式 【化3】 ▲数式、化学式、表等があります▼[III] [式中、R^6は水素原子またはイミノ基の保護基、R
    ^2^0およびR^3^0は同一または異なつて、水素
    原子、低級アルキル基、アミノ基の保護基もしくはイミ
    ノ基の保護基を示すか、またはR^2^0およびR^3
    ^0は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼ
    チジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジ
    ニル基およびモルホリノ基からなる群から選ばれる複素
    環基を形成し、Aはカルボニル基または単結合、nは0
    ないし3の整数を示す]で表される化合物とを反応させ
    て、一般式 【化4】 ▲数式、化学式、表等があります▼[IV] [式中、R^1、R^4、R^5、R^6、R^2^0
    、R^3^0、Aおよびnは前記の意味を有する]で表
    される化合物とし、要すれば、一般式[IV]の化合物の
    保護基を除去することを特徴とする、一般式 【化5】 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] [式中、R^2およびR^3は同一または異なって、水
    素原子もしくは低級アルキル基を示すか、またはR^2
    およびR^3は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル
    基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、
    ピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群から選ば
    れる複素環基を形成し、R^1、Aおよびnは前記の意
    味を有する]で表される化合物またはその医薬として許
    容される塩またはエステルの製造法。
  7. 【請求項7】一般式 【化6】 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] [式中、R^1は水素原子またはメチル基、R^2およ
    びR^3は同一または異なって、水素原子もしくは低級
    アルキル基を示すか、またはR^2およびR^3は隣接
    する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基
    、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基およ
    びモルホリノ基からなる群から選ばれる複素環基を形成
    し、Aはカルボニル基または単結合、nは0ないし3の
    整数を示す]で表される化合物またはその医薬として許
    容される塩またはエステルを有効成分とする抗菌剤
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1999031106A1 (fr) * 1997-12-16 1999-06-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de carbapenem

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WO1999031106A1 (fr) * 1997-12-16 1999-06-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de carbapenem

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