JPH06336483A - アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 - Google Patents
アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体Info
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- JPH06336483A JPH06336483A JP5146932A JP14693293A JPH06336483A JP H06336483 A JPH06336483 A JP H06336483A JP 5146932 A JP5146932 A JP 5146932A JP 14693293 A JP14693293 A JP 14693293A JP H06336483 A JPH06336483 A JP H06336483A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式［Ｉ］で表される化合物またはその医
薬として許容される塩またはエステル、それらの製造方
法および当該化合物その塩またはエステルを有効成分と
する抗菌剤。 ［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基；Ｒ２は水素原
子または陰電荷；Ｒ３は、アルキルアミノ基等；Ａは直
鎖または分岐状の低級アルキレン基；Ｘは基−Ｎ
（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ９または基−
Ｎ＋（Ｒ１０）（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ
１２）Ｒ１３；をそれぞれ示し、こゝにＲ７は水素また
は低級アルキル基、Ｒ１０，Ｒ１１は低級アルキル基、
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２，Ｒ１３は水素原子、低級アルキル
基、もしくはＮ（Ｒ８）Ｒ９，Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３でア
ジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペ
リジニル基、モルホリノ基等を示し、ｍ，ｎは１〜３の
整数である］ 【効果】 式［Ｉ］の化合物は、対性菌に対する強い抗
菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対する優れ
た安定性を有する。
薬として許容される塩またはエステル、それらの製造方
法および当該化合物その塩またはエステルを有効成分と
する抗菌剤。 ［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基；Ｒ２は水素原
子または陰電荷；Ｒ３は、アルキルアミノ基等；Ａは直
鎖または分岐状の低級アルキレン基；Ｘは基−Ｎ
（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ９または基−
Ｎ＋（Ｒ１０）（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ
１２）Ｒ１３；をそれぞれ示し、こゝにＲ７は水素また
は低級アルキル基、Ｒ１０，Ｒ１１は低級アルキル基、
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２，Ｒ１３は水素原子、低級アルキル
基、もしくはＮ（Ｒ８）Ｒ９，Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３でア
ジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペ
リジニル基、モルホリノ基等を示し、ｍ，ｎは１〜３の
整数である］ 【効果】 式［Ｉ］の化合物は、対性菌に対する強い抗
菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対する優れ
た安定性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。
【０００３】例えば、ストレプトミセス カトレア（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵よ
り単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉ
ｎ）［ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１０
０巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性
の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定で
あり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプ
チダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている［アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２頁
（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８３
年）］。
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵よ
り単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉ
ｎ）［ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１０
０巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性
の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定で
あり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプ
チダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている［アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２頁
（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８３
年）］。
【０００４】メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム［Ｉｍｉｐｅｎｅｍ：（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−［［２−（ホルムイミドイルア
ミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸・１水和物；ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７９年）］が医
薬品としての実用化に至った。
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム［Ｉｍｉｐｅｎｅｍ：（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−［［２−（ホルムイミドイルア
ミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸・１水和物；ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７９年）］が医
薬品としての実用化に至った。
【０００５】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。
【０００６】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
尿路感染症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモテラ
ピィ（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ Ｄ）、１頁（１９８３
年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
尿路感染症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモテラ
ピィ（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ Ｄ）、１頁（１９８３
年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。
【０００７】本発明に最も類似する先行技術としては、
特開昭６２−１５５２７９号公報が挙げられる。該公報
には、カルバペネム骨格の２位側鎖が、２−（置換）−
ピロリジン−４−イルチオ基であり、かつ該置換基が、
保護されていてもよいアミノ−Ｃ１〜４アルキル基であ
る化合物を含むカルバペネム化合物が、特許請求の範囲
に一般的に記載されている。しかしながら、これらのカ
ルバペネム化合物の当該ピロリジニル基の２位側鎖は、
全て直鎖状のアルキレン基を介して該ピロリジニル基に
置換するものに限定されており、しかも該ピロリジニル
基の２位にアミノアルキル基を有する化合物で、当業者
が実施可能な程度に開示された化合物は、（アセチルア
ミノ）メチル基を有する化合物［特開昭６２−１５５２
７９号公報、具体例２４の化合物（本明細書参考例３の
化合物）または具体例２３（実施例１９）の化合物］で
あって、いずれもアミノ基がアセチル基で保護されてい
るものである。従って、本発明の特徴である、カルバペ
ネム骨格の２位に置換するピロリジニル基の２位側鎖の
低級アルキレン基が、その末端に（置換）カルバモイル
アルキル基を有する第一級、第二級もしくは第三級アミ
ノ基またはアンモニオ基を有するカルバペネム化合物
は、文献未記載の新規な化合物であり、文献および特許
明細書等において、全く開示されておらず、また示唆す
らされていない。
特開昭６２−１５５２７９号公報が挙げられる。該公報
には、カルバペネム骨格の２位側鎖が、２−（置換）−
ピロリジン−４−イルチオ基であり、かつ該置換基が、
保護されていてもよいアミノ−Ｃ１〜４アルキル基であ
る化合物を含むカルバペネム化合物が、特許請求の範囲
に一般的に記載されている。しかしながら、これらのカ
ルバペネム化合物の当該ピロリジニル基の２位側鎖は、
全て直鎖状のアルキレン基を介して該ピロリジニル基に
置換するものに限定されており、しかも該ピロリジニル
基の２位にアミノアルキル基を有する化合物で、当業者
が実施可能な程度に開示された化合物は、（アセチルア
ミノ）メチル基を有する化合物［特開昭６２−１５５２
７９号公報、具体例２４の化合物（本明細書参考例３の
化合物）または具体例２３（実施例１９）の化合物］で
あって、いずれもアミノ基がアセチル基で保護されてい
るものである。従って、本発明の特徴である、カルバペ
ネム骨格の２位に置換するピロリジニル基の２位側鎖の
低級アルキレン基が、その末端に（置換）カルバモイル
アルキル基を有する第一級、第二級もしくは第三級アミ
ノ基またはアンモニオ基を有するカルバペネム化合物
は、文献未記載の新規な化合物であり、文献および特許
明細書等において、全く開示されておらず、また示唆す
らされていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。
【０００９】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性の改善、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性の改善、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。
【００１０】また特開昭６２−１５５２７９号公報に記
載された前記化合物は、良好な抗菌活性を示すが、未だ
その抗菌活性、特に前記のメチシリン高度耐性黄色ブド
ウ球菌および耐性緑膿菌に対する抗菌活性は充分ではな
い。
載された前記化合物は、良好な抗菌活性を示すが、未だ
その抗菌活性、特に前記のメチシリン高度耐性黄色ブド
ウ球菌および耐性緑膿菌に対する抗菌活性は充分ではな
い。
【００１１】従って、より優れた抗菌活性を有するカル
バペネム化合物が求められている。
バペネム化合物が求められている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の２位に、一般式
菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の２位に、一般式
【００１３】
【化７】 ［式中、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、
（低級アルキルスルホニル）アミノ基、スルファモイル
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ4（こ
こにおいて、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示
す）または基：−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（ここにおいて、Ｒ
5およびＲ6は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成する）、Ａ
は直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、Ｘは基：−
Ｎ（Ｒ7）−（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（ここにおい
て、Ｒ7は水素原子または低級アルキル基、Ｒ8およびＲ
9は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基を
示すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接
する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル
基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、
４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基か
らなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｍは１ないし
３の整数を示す）または基：−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ11）−
（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ12）Ｒ13（ここにおいて、Ｒ10お
よびＲ11は同一または異なって、水素原子または低級ア
ルキル基、Ｒ12およびＲ13は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基を示すか、または該低級アルキル
基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジ
ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基
およびモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を
形成し、ｎは１ないし３の整数を示す）を示す］で表さ
れる基を有する本発明のカルバペネム化合物は文献未記
載の新規な化合物であり、黄色ブドウ球菌等のグラム陽
性菌および緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して、強い抗
菌力を有し、更にＤＨＰ−Ｉに対しても優れた安定性を
示すことを見出し、本発明を完成した。
アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、
（低級アルキルスルホニル）アミノ基、スルファモイル
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ4（こ
こにおいて、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示
す）または基：−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（ここにおいて、Ｒ
5およびＲ6は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成する）、Ａ
は直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、Ｘは基：−
Ｎ（Ｒ7）−（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（ここにおい
て、Ｒ7は水素原子または低級アルキル基、Ｒ8およびＲ
9は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基を
示すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接
する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル
基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、
４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基か
らなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｍは１ないし
３の整数を示す）または基：−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ11）−
（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ12）Ｒ13（ここにおいて、Ｒ10お
よびＲ11は同一または異なって、水素原子または低級ア
ルキル基、Ｒ12およびＲ13は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基を示すか、または該低級アルキル
基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジ
ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基
およびモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を
形成し、ｎは１ないし３の整数を示す）を示す］で表さ
れる基を有する本発明のカルバペネム化合物は文献未記
載の新規な化合物であり、黄色ブドウ球菌等のグラム陽
性菌および緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して、強い抗
菌力を有し、更にＤＨＰ−Ｉに対しても優れた安定性を
示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１４】本発明は、一般式
【００１５】
【化８】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ2は水素原子
または陰電荷、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルア
ミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミ
ノ基、（低級アルキルスルホニル）アミノ基、スルファ
モイルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ
4（ここにおいて、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基
を示す）または基：−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（ここにおい
て、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る）、Ａは直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、Ｘ
は基：−Ｎ（Ｒ7）−（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（こ
こにおいて、Ｒ7は水素原子または低級アルキル基、Ｒ8
およびＲ9は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｍは１
ないし３の整数を示す）または基：−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ
11）−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ12）Ｒ13（ここにおいて、
Ｒ10およびＲ11は同一または異なって低級アルキル基、
Ｒ12およびＲ13は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラ
ジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモル
ホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｎ
は１ないし３の整数を示す）を示す］で表される化合物
またはその医薬として許容される塩またはエステル、そ
の製造法および抗菌剤としてのその用途に関する。
または陰電荷、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルア
ミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミ
ノ基、（低級アルキルスルホニル）アミノ基、スルファ
モイルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ
4（ここにおいて、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基
を示す）または基：−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（ここにおい
て、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る）、Ａは直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、Ｘ
は基：−Ｎ（Ｒ7）−（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（こ
こにおいて、Ｒ7は水素原子または低級アルキル基、Ｒ8
およびＲ9は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｍは１
ないし３の整数を示す）または基：−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ
11）−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ12）Ｒ13（ここにおいて、
Ｒ10およびＲ11は同一または異なって低級アルキル基、
Ｒ12およびＲ13は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラ
ジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモル
ホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｎ
は１ないし３の整数を示す）を示す］で表される化合物
またはその医薬として許容される塩またはエステル、そ
の製造法および抗菌剤としてのその用途に関する。
【００１６】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。
いて説明する。
【００１７】本発明の化合物は基本構造
【００１８】
【化９】 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載
する。
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載
する。
【００１９】
【化１０】 本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。
【００２０】また本発明は、２位側鎖の２−置換ピロリ
ジン−４−イルチオ基についても、ピロリジン核の２
位、４位および２位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包
含するが、これら異性体で好適な化合物としては、一般
式
ジン−４−イルチオ基についても、ピロリジン核の２
位、４位および２位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包
含するが、これら異性体で好適な化合物としては、一般
式
【００２１】
【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＸは前記の意味を有
する］で表される化合物または一般式
する］で表される化合物または一般式
【００２２】
【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＸは前記の意味を有
する］で表される化合物を挙げることができる。
する］で表される化合物を挙げることができる。
【００２３】更には、ピロリジン核の２位に置換する側
鎖についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、本
発明は両異性体とも包含する。
鎖についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、本
発明は両異性体とも包含する。
【００２４】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６の
直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも、メチル基、エチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。
直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも、メチル基、エチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。
【００２５】低級アルコキシ基とは、前記の低級アルキ
ル基が水酸基に置換した炭素数１ないし６のアルコキシ
基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、中でも、メ
トキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が好適
である。
ル基が水酸基に置換した炭素数１ないし６のアルコキシ
基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、中でも、メ
トキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が好適
である。
【００２６】Ｎ−低級アルキルアミノ基とは、前記の低
級アルキル基がアミノ基にモノ置換した炭素数１ないし
６のＮ−アルキルアミノ基を意味し、例えばＮ−メチル
アミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ
基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基等
が挙げられ、中でも、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル
アミノ基等が好適である。
級アルキル基がアミノ基にモノ置換した炭素数１ないし
６のＮ−アルキルアミノ基を意味し、例えばＮ−メチル
アミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ
基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基等
が挙げられ、中でも、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル
アミノ基等が好適である。
【００２７】Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基とは、前
記の低級アルキル基がアミノ基にジ置換した炭素数２な
いし１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を意味し、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げら
れ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ基等が好適である。
記の低級アルキル基がアミノ基にジ置換した炭素数２な
いし１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を意味し、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げら
れ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ基等が好適である。
【００２８】アシルアミノ基とは、低級アルカノイル基
が置換したアミノ基、低級アルケノイル基が置換したア
ミノ基、低級アルキノイル基が置換したアミノ基または
アロイル基が置換したアミノ基を意味し、特に、低級ア
ルカノイル基が置換したアミノ基が好適である。
が置換したアミノ基、低級アルケノイル基が置換したア
ミノ基、低級アルキノイル基が置換したアミノ基または
アロイル基が置換したアミノ基を意味し、特に、低級ア
ルカノイル基が置換したアミノ基が好適である。
【００２９】低級アルカノイル基とは、炭素数１ないし
６のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙
げられ、中でも、ホルミル基、アセチル基等が好適であ
る。
６のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙
げられ、中でも、ホルミル基、アセチル基等が好適であ
る。
【００３０】低級アルケノイル基とは、炭素数３ないし
６のアルケノイル基を意味し、例えばアクリロイル基、
メタクリロイル基、クロトノイル基等が挙げられ、中で
も、アクリロイル基等が好適である。
６のアルケノイル基を意味し、例えばアクリロイル基、
メタクリロイル基、クロトノイル基等が挙げられ、中で
も、アクリロイル基等が好適である。
【００３１】低級アルキノイル基とは、炭素数３ないし
６のアルキノイル基を意味し、例えばプロピオロイル基
等が挙げられる。
６のアルキノイル基を意味し、例えばプロピオロイル基
等が挙げられる。
【００３２】アロイル基とは、炭素数７ないし１１のア
ロイル基を意味し、例えばベンゾイル基等が挙げられ
る。
ロイル基を意味し、例えばベンゾイル基等が挙げられ
る。
【００３３】（低級アルキルスルホニル）アミノ基と
は、前記の低級アルキル基が置換したスルホニル基が、
更にアミノ基に置換した炭素数１ないし６の（アルキル
スルホニル）アミノ基を意味し、例えば（メチルスルホ
ニル）アミノ基、（エチルスルホニル）アミノ基、（プ
ロピルスルホニル）アミノ基、（イソプロピルスルホニ
ル）アミノ基、（ブチルスルホニル）アミノ基、（ｓｅ
ｃ−ブチルスルホニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル
スルホニル）アミノ基、（ペンチルスルホニル）アミノ
基等が挙げられ、中でも、（メチルスルホニル）アミノ
基等が好適である。
は、前記の低級アルキル基が置換したスルホニル基が、
更にアミノ基に置換した炭素数１ないし６の（アルキル
スルホニル）アミノ基を意味し、例えば（メチルスルホ
ニル）アミノ基、（エチルスルホニル）アミノ基、（プ
ロピルスルホニル）アミノ基、（イソプロピルスルホニ
ル）アミノ基、（ブチルスルホニル）アミノ基、（ｓｅ
ｃ−ブチルスルホニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル
スルホニル）アミノ基、（ペンチルスルホニル）アミノ
基等が挙げられ、中でも、（メチルスルホニル）アミノ
基等が好適である。
【００３４】直鎖状または分岐状の低級アルキレン基と
は、炭素数１ないし６個の直鎖状または分岐状のアルキ
レン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、プロ
ピレン基、ブチレン基、メチルメチレン基、エチルメチ
レン基、ジメチルメチレン基、１−メチルエチレン基、
２−メチルエチレン基、１−エチルエチレン基、２−エ
チルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２
−ジメチルエチレン基、２，２−ジメチルエチレン基、
１−メチルプロピレン基、２−メチルプロピレン基、３
−メチルプロピレン基、１−エチルプロピレン基、２−
エチルプロピレン基、３−エチルプロピレン基、１，１
−ジメチルプロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン
基、３，３−ジメチルプロピレン基等が挙げられ、中で
も、エチレン基、プロピレン基、メチルメチレン基、
１，１−ジメチルエチレン基、２，２−ジメチルエチレ
ン基、２−メチルプロピレン基等が好適であり、特にエ
チレン基が好ましい。
は、炭素数１ないし６個の直鎖状または分岐状のアルキ
レン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、プロ
ピレン基、ブチレン基、メチルメチレン基、エチルメチ
レン基、ジメチルメチレン基、１−メチルエチレン基、
２−メチルエチレン基、１−エチルエチレン基、２−エ
チルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２
−ジメチルエチレン基、２，２−ジメチルエチレン基、
１−メチルプロピレン基、２−メチルプロピレン基、３
−メチルプロピレン基、１−エチルプロピレン基、２−
エチルプロピレン基、３−エチルプロピレン基、１，１
−ジメチルプロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン
基、３，３−ジメチルプロピレン基等が挙げられ、中で
も、エチレン基、プロピレン基、メチルメチレン基、
１，１−ジメチルエチレン基、２，２−ジメチルエチレ
ン基、２−メチルプロピレン基等が好適であり、特にエ
チレン基が好ましい。
【００３５】ハロゲン原子としては、ふっ素原子、塩素
原子、臭素原子、よう素原子等が挙げられる。
原子、臭素原子、よう素原子等が挙げられる。
【００３６】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル
基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロ
ペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル
基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロ
ペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
【００３７】水酸基の保護基としては、例えばトリメチ
ルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；
例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ト
リチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカ
ルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、
３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特に２−
プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等が好ましい。
ルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；
例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ト
リチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカ
ルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、
３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特に２−
プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等が好ましい。
【００３８】アミノ基またはイミノ基の保護基として
は、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン
基、ｐ−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル
基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。
は、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン
基、ｐ−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル
基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。
【００３９】Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、
低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、（低級アルキルスルホニル）アミノ基、スルファモ
イルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ4
（ここにおいて、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基
を示す）または基：−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（ここにおい
て、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る）を示す。Ｒ3は、Ａで示される直鎖状または分岐状
の低級アルキレン基上の置換可能な任意の位置に置換す
ることができる。即ち、本発明の化合物は、カルバペネ
ム骨格の２位に置換するピロリジニル基の２位側鎖の低
級アルキレン基が、その末端に（置換）カルバモイルア
ルキル基を有する第一級、第二級もしくは第三級アミノ
基またはアンモニオ基を有することを特徴とする。
低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、（低級アルキルスルホニル）アミノ基、スルファモ
イルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ4
（ここにおいて、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基
を示す）または基：−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（ここにおい
て、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る）を示す。Ｒ3は、Ａで示される直鎖状または分岐状
の低級アルキレン基上の置換可能な任意の位置に置換す
ることができる。即ち、本発明の化合物は、カルバペネ
ム骨格の２位に置換するピロリジニル基の２位側鎖の低
級アルキレン基が、その末端に（置換）カルバモイルア
ルキル基を有する第一級、第二級もしくは第三級アミノ
基またはアンモニオ基を有することを特徴とする。
【００４０】Ｒ2は水素原子または陰電荷を示す。ピロ
リジニル基の２位側鎖が、アンモニオ基を形成する場
合、Ｒ2は陰電荷を示し、該アンモニウムイオンと対を
なすことにより、一般式［Ｉ］の化合物は分子内塩を形
成する。
リジニル基の２位側鎖が、アンモニオ基を形成する場
合、Ｒ2は陰電荷を示し、該アンモニウムイオンと対を
なすことにより、一般式［Ｉ］の化合物は分子内塩を形
成する。
【００４１】Ｒ7は水素原子または低級アルキル基、Ｒ
10およびＲ11は低級アルキル基を示す。Ｒ7が低級アル
キル基の場合またはＲ10およびＲ11が同一または異なっ
て低級アルキル基の場合が好適であり、中でも、Ｒ7が
メチル基のときまたはＲ10およびＲ11が共にメチル基の
ときが好適である。
10およびＲ11は低級アルキル基を示す。Ｒ7が低級アル
キル基の場合またはＲ10およびＲ11が同一または異なっ
て低級アルキル基の場合が好適であり、中でも、Ｒ7が
メチル基のときまたはＲ10およびＲ11が共にメチル基の
ときが好適である。
【００４２】一般式［Ｉ］の塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の３位の
カルボキシル基または２位側鎖のピロリジン塩基もしく
は該ピロリジン核に置換する側鎖上の塩基における塩類
を挙げることができる。
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の３位の
カルボキシル基または２位側鎖のピロリジン塩基もしく
は該ピロリジン核に置換する側鎖上の塩基における塩類
を挙げることができる。
【００４３】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。
【００４４】ピロリジン塩基または該ピロリジン核に置
換する側鎖上の塩基における酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
換する側鎖上の塩基における酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００４５】一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が
挙げられる。
カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が
挙げられる。
【００４６】一般式［Ｉ］で表される化合物中、好適な
化合物としては、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４
Ｓ）−２−［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４
Ｓ）−２−［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２
Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバ
モイルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２
−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アンモニオ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラートまたは（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−
カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）エ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート等が挙げられ、中で
も、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２
−［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，
４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸または（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−
（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニ
オ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートが好適で
あり、特に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４
Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸が好ましい。
化合物としては、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４
Ｓ）−２−［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４
Ｓ）−２−［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２
Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバ
モイルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２
−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アンモニオ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラートまたは（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−
カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）エ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート等が挙げられ、中で
も、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２
−［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，
４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸または（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−
（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニ
オ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートが好適で
あり、特に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４
Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸が好ましい。
【００４７】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。一般式
る。一般式
【００４８】
【化１３】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ14は水素原
子または水酸基の保護基、Ｒ20は水素原子またはカルボ
キシル基の保護基を示す］で表される化合物に、不活性
有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、
一般式
子または水酸基の保護基、Ｒ20は水素原子またはカルボ
キシル基の保護基を示す］で表される化合物に、不活性
有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、
一般式
【００４９】
【化１４】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ12およびＲ20は前記の意味を有し、Ｙ
は脱離基を示す］で表される反応性誘導体［ＩＩ’］に
誘導する。
は脱離基を示す］で表される反応性誘導体［ＩＩ’］に
誘導する。
【００５０】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。
【００５１】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。
【００５２】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。
【００５３】一般式［ＩＩ’］の基Ｙは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。
【００５４】反応は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。
【００５５】反応は−４０〜５０℃、好ましくは−２０
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。
【００５６】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。
【００５７】反応性誘導体［ＩＩ’］と一般式
【００５８】
【化１５】 ［Ｒ15は水素原子またはイミノ基の保護基、Ｒ30は水素
原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低
級アルコキシ基、保護されていてもよいアミノ基もしく
はＮ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ基、アシルアミノ基、（低級アルキルスルホニ
ル）アミノ基、保護されていてもよいスルファモイルア
ミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ40（ここ
において、Ｒ40は水素原子、低級アルキル基またはカル
ボキシル基の保護基を示す）または基：−ＣＯＮ
（Ｒ50）Ｒ60（ここにおいて、Ｒ50およびＲ60は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基、アミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、４−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成する）、Ａは直鎖状または
分岐状の低級アルキレン基、Ｘ1は基：−Ｎ（Ｒ70）−
（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ80）Ｒ90（ここにおいて、Ｒ70は
水素原子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、Ｒ
80およびＲ90は同一または異なって、水素原子、低級ア
ルキル基またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示
すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接す
る窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、保護されていてもよい
ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およ
びモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成
し、ｍは１ないし３の整数を示す）または基：−Ｎ
+（Ｒ10）（Ｒ11）−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ120）Ｒ130
（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって
低級アルキル基を示し、Ｒ120およびＲ130は同一または
異なって、水素原子、低級アルキル基またはアミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、４−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成し、ｎは１ないし３の整数
を示す）を示す］で表される化合物との反応は、前記記
載の不活性有機溶媒および塩基を用いて行われ、一般式
原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低
級アルコキシ基、保護されていてもよいアミノ基もしく
はＮ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ基、アシルアミノ基、（低級アルキルスルホニ
ル）アミノ基、保護されていてもよいスルファモイルア
ミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ40（ここ
において、Ｒ40は水素原子、低級アルキル基またはカル
ボキシル基の保護基を示す）または基：−ＣＯＮ
（Ｒ50）Ｒ60（ここにおいて、Ｒ50およびＲ60は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基、アミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、４−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成する）、Ａは直鎖状または
分岐状の低級アルキレン基、Ｘ1は基：−Ｎ（Ｒ70）−
（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ80）Ｒ90（ここにおいて、Ｒ70は
水素原子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、Ｒ
80およびＲ90は同一または異なって、水素原子、低級ア
ルキル基またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示
すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接す
る窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、保護されていてもよい
ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およ
びモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成
し、ｍは１ないし３の整数を示す）または基：−Ｎ
+（Ｒ10）（Ｒ11）−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ120）Ｒ130
（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって
低級アルキル基を示し、Ｒ120およびＲ130は同一または
異なって、水素原子、低級アルキル基またはアミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、４−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成し、ｎは１ないし３の整数
を示す）を示す］で表される化合物との反応は、前記記
載の不活性有機溶媒および塩基を用いて行われ、一般式
【００５９】
【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ20、Ｒ30、ＡおよびＸ1は
前記の意味を有する］で表される化合物とする。
前記の意味を有する］で表される化合物とする。
【００６０】反応は、反応性誘導体［ＩＩ’］１モルに
対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル、
一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モルが使用され、
−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲
で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。
対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル、
一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モルが使用され、
−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲
で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。
【００６１】また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した反応性
誘導体［ＩＩ’］を単離することなく、同一反応系で一
般式［ＩＩＩ］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して、
塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用い
る。
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した反応性
誘導体［ＩＩ’］を単離することなく、同一反応系で一
般式［ＩＩＩ］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して、
塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用い
る。
【００６２】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。
【００６３】このようにして得られた一般式［ＩＶ］の
化合物から、必要に応じて、水酸基、アミノ基またはイ
ミノ基およびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜
組み合せて行うことにより、一般式［Ｉ］の化合物を製
造することができる。
化合物から、必要に応じて、水酸基、アミノ基またはイ
ミノ基およびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜
組み合せて行うことにより、一般式［Ｉ］の化合物を製
造することができる。
【００６４】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。
【００６５】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基で
あり、カルボキシル基の保護基が、例えばベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキ
ル基である場合には、例えば酸化白金、白金線、白金黒
等の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等のパラジ
ウム触媒を用いる接触水素化により保護基を除去するこ
とができる。
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基で
あり、カルボキシル基の保護基が、例えばベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキ
ル基である場合には、例えば酸化白金、白金線、白金黒
等の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等のパラジ
ウム触媒を用いる接触水素化により保護基を除去するこ
とができる。
【００６６】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。
【００６７】反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。
【００６８】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキシル基の
保護基が、例えばアリル基である場合には、アリル基の
捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラ
ジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去することがで
きる［Ｗ．マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等の方法、
ザ ジャーナル オブオーガニック ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜５９
０頁（１９８２年）およびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲ｅ
▼）等の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９９
３（１９８７年）参照］。
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキシル基の
保護基が、例えばアリル基である場合には、アリル基の
捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラ
ジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去することがで
きる［Ｗ．マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等の方法、
ザ ジャーナル オブオーガニック ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜５９
０頁（１９８２年）およびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲ｅ
▼）等の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９９
３（１９８７年）参照］。
【００６９】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。
【００７０】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフ
ィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジ
フェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ） アセタート等が挙げられる。
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフ
ィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジ
フェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ） アセタート等が挙げられる。
【００７１】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。
【００７２】反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに
対して、触媒０．０１〜０．５モル、求核剤１〜６モル
を使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜
３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結
する。
対して、触媒０．０１〜０．５モル、求核剤１〜６モル
を使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜
３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結
する。
【００７３】また、前記一般式［ＩＶ］において、水酸
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カルボキシ
ル基の保護基がｏ−ニトロベンジル基である場合には、
光反応によって保護基を除去することができる［アミッ
ト（Ａｍｉｔ）等の方法、ザ ジャーナル オブ オー
ガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、
第３９巻、１９２〜１９６（１９７４年）参照］。
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カルボキシ
ル基の保護基がｏ−ニトロベンジル基である場合には、
光反応によって保護基を除去することができる［アミッ
ト（Ａｍｉｔ）等の方法、ザ ジャーナル オブ オー
ガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、
第３９巻、１９２〜１９６（１９７４年）参照］。
【００７４】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離す
ることができる。
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離す
ることができる。
【００７５】尚、一般式［ＩＶ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。
【００７６】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。
【００７７】一般式［ＩＩ］で表される出発原料は、例
えばＲ1が水素原子である場合、ザルツマン（Ｓａｌｚ
ｍａｎｎ）等の方法［ジャーナル オブ ジ アメリカ
ンケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１
年）参照］；Ｒ1がメチル基である場合、シー（Ｓｈｉ
ｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参
照］またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。
えばＲ1が水素原子である場合、ザルツマン（Ｓａｌｚ
ｍａｎｎ）等の方法［ジャーナル オブ ジ アメリカ
ンケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１
年）参照］；Ｒ1がメチル基である場合、シー（Ｓｈｉ
ｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参
照］またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。
【００７８】一般式［ＩＩＩ］で表される出発原料は、
例えば以下の方法により合成することができる。
例えば以下の方法により合成することができる。
【００７９】化合物１の水酸基を常法により活性化した
後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させて、ア
セチルチオ誘導体３とし、次いでアルカリ加水分解また
は酸加水分解により一般式［ＩＩＩ］で表されるチオー
ル誘導体を得ることができる。
後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させて、ア
セチルチオ誘導体３とし、次いでアルカリ加水分解また
は酸加水分解により一般式［ＩＩＩ］で表されるチオー
ル誘導体を得ることができる。
【００８０】
【化１７】 ［式中、Ｒ16は水素原子または水酸基の保護基、Ｚは塩
素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロアセトキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
からなる群より選ばれる脱離基、Ａｃはアセチル基を示
し、Ｒ15、Ｒ30、ＡおよびＸ1は前記の意味を有する］ 化合物１の構造式を有する化合物群は、参考例に示した
製造法に準じて各々製造することができる。
素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロアセトキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
からなる群より選ばれる脱離基、Ａｃはアセチル基を示
し、Ｒ15、Ｒ30、ＡおよびＸ1は前記の意味を有する］ 化合物１の構造式を有する化合物群は、参考例に示した
製造法に準じて各々製造することができる。
【００８１】本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。
【００８２】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６〜７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：１
０6ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した後、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６〜７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：１
０6ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した後、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。
【００８３】また、ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋ
ｒｏｐｐ）等の方法［アンチミクロビアル アジェント
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａ
ｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２
〜７０頁（１９８２年）］によって定量し、イミペネム
（＝１．０）との割合で示されるが、数字が小さいほど
安定性が高い。
ｒｏｐｐ）等の方法［アンチミクロビアル アジェント
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａ
ｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２
〜７０頁（１９８２年）］によって定量し、イミペネム
（＝１．０）との割合で示されるが、数字が小さいほど
安定性が高い。
【００８４】本発明化合物の最小発育阻止濃度およびＤ
ＨＰ−Ｉ感受性を、比較化合物としてイミペネム（ｉｍ
ｉｐｅｎｅｍ）および参考例３の化合物を用いて測定し
た。その結果を表１に示す。
ＨＰ−Ｉ感受性を、比較化合物としてイミペネム（ｉｍ
ｉｐｅｎｅｍ）および参考例３の化合物を用いて測定し
た。その結果を表１に示す。
【００８５】
【表１】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテ
ロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して
優れた抗菌活性を示した。
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテ
ロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して
優れた抗菌活性を示した。
【００８６】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。
【００８７】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
【００８８】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。
【００８９】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。
【００９０】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許出願第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第
３０巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与す
ることもできる。
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許出願第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第
３０巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与す
ることもできる。
【００９１】
【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。
【００９２】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ
245（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌTM
Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、ＬＣ−ＳＯＲＢTM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅ
ｍｃｏ）またはＹＭＣ−ＧＥＬTM ＯＤＳ−ＡＱ １２
０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、ＪＡＳＣＯ ８００シリーズ（日
本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホナート
（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａ
ｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をｐｐｍで示した。
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ
245（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌTM
Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、ＬＣ−ＳＯＲＢTM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅ
ｍｃｏ）またはＹＭＣ−ＧＥＬTM ＯＤＳ−ＡＱ １２
０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、ＪＡＳＣＯ ８００シリーズ（日
本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホナート
（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａ
ｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をｐｐｍで示した。
【００９３】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クワルテット ＡＢｑ：ＡＢ型クワルテット ｄｄ：ダブル ダブレット ｍ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＣＤＣｌ3：重クロロホルム Ｄ2Ｏ：重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 Ｍｅ：メチル基 Ｍｓ：メタンスルホニル基 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 Ｔｒ：トリフェニルメチル基 実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 １）
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クワルテット ＡＢｑ：ＡＢ型クワルテット ｄｄ：ダブル ダブレット ｍ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＣＤＣｌ3：重クロロホルム Ｄ2Ｏ：重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 Ｍｅ：メチル基 Ｍｓ：メタンスルホニル基 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 Ｔｒ：トリフェニルメチル基 実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 １）
【００９４】
【化１８】 窒素気流下、室温で、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチ
オ−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（２４
０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ，参考例１の化合物）のテ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）−エタノール（１５ｍｌ）
混合懸濁溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４
ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹
拌した。反応液に１Ｎ塩酸（０．４４ｍｌ，０．４４ｍ
ｍｏｌ）を加えて酸性とした。減圧下で溶媒留去した
後、残渣に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加えて、水（１０
ｍｌ）で洗浄した。水層をクロロホルム（１０ｍｌ）、
酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去し
て、粗チオールを得た。
オ−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（２４
０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ，参考例１の化合物）のテ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）−エタノール（１５ｍｌ）
混合懸濁溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４
ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹
拌した。反応液に１Ｎ塩酸（０．４４ｍｌ，０．４４ｍ
ｍｏｌ）を加えて酸性とした。減圧下で溶媒留去した
後、残渣に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加えて、水（１０
ｍｌ）で洗浄した。水層をクロロホルム（１０ｍｌ）、
酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去し
て、粗チオールを得た。
【００９５】窒素気流下、氷冷下で、ｐ−ニトロベンジ
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリ
ルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラート（２４０ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル溶液（６ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン
（０．０８ｍｌ，０．４５９ｍｍｏｌ）、次いで粗チオ
ールのアセトニトリル溶液（６ｍｌ）を滴下し、同温度
で２時間、室温で３時間撹拌した。反応液にクロロホル
ム（８０ｍｌ）を加えて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM
Ｃ−３００，クロロホルム−メタノール）に付し、ｐ−
ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（２７０ｍｇ，収率：７５％）を得
た。
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリ
ルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラート（２４０ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル溶液（６ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン
（０．０８ｍｌ，０．４５９ｍｍｏｌ）、次いで粗チオ
ールのアセトニトリル溶液（６ｍｌ）を滴下し、同温度
で２時間、室温で３時間撹拌した。反応液にクロロホル
ム（８０ｍｌ）を加えて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM
Ｃ−３００，クロロホルム−メタノール）に付し、ｐ−
ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（２７０ｍｇ，収率：７５％）を得
た。
【００９６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５５０，３４７
０，３４２０，１７７０，１７０５，１６１０，１５２
０，１４０５，１３５０，１１１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−
２．７（５Ｈ，ｍ），３．１−３．７５（６Ｈ，ｍ），
３．７５−４．２（４Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２
Ｈ，ｍ），５．０−５．６（６Ｈ，ｍ），５．６５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５２
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ２）
０，３４２０，１７７０，１７０５，１６１０，１５２
０，１４０５，１３５０，１１１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−
２．７（５Ｈ，ｍ），３．１−３．７５（６Ｈ，ｍ），
３．７５−４．２（４Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２
Ｈ，ｍ），５．０−５．６（６Ｈ，ｍ），５．６５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５２
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ２）
【００９７】
【化１９】 １０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を０．１Ｍ ３−
モルホリノプロパンスルホナート緩衝液（ｐＨ７．０，
５ｍｌ）に懸濁し、常圧水素気流下、３０分間撹拌し
た。触媒を濾取し、水洗した。
モルホリノプロパンスルホナート緩衝液（ｐＨ７．０，
５ｍｌ）に懸濁し、常圧水素気流下、３０分間撹拌し
た。触媒を濾取し、水洗した。
【００９８】この触媒を前記反応で得られた化合物（２
３０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（１８ｍｌ）−０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液（ｐＨ７．０，１８ｍｌ）−エタノール
（３ｍｌ）溶液に加え、常圧水素気流下、室温で２．５
時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下でテトラヒドロフ
ランおよびエタノールを留去し、残液を酢酸エチルで洗
浄後、不溶物を濾去して、減圧下で濃縮した。残液を逆
相カラムクロマトグラフィー（ケムコＬＣ−ＳＯＲＢTM
ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ，０〜１５％メタノール−水）で精製
し、凍結乾燥を行い、標記化合物（４３ｍｇ，収率：４
１％）を得た。
３０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（１８ｍｌ）−０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液（ｐＨ７．０，１８ｍｌ）−エタノール
（３ｍｌ）溶液に加え、常圧水素気流下、室温で２．５
時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下でテトラヒドロフ
ランおよびエタノールを留去し、残液を酢酸エチルで洗
浄後、不溶物を濾去して、減圧下で濃縮した。残液を逆
相カラムクロマトグラフィー（ケムコＬＣ−ＳＯＲＢTM
ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ，０〜１５％メタノール−水）で精製
し、凍結乾燥を行い、標記化合物（４３ｍｇ，収率：４
１％）を得た。
【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，１７５
０，１６７０，１５９５，１３９５，１１８５ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６（１
Ｈ，ｍ），１．８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５−
２．９（３Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），３．３（１
Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．４５−３．７５
（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９２（１
Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝７５０
０） 実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 １）
０，１６７０，１５９５，１３９５，１１８５ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６（１
Ｈ，ｍ），１．８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５−
２．９（３Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），３．３（１
Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．４５−３．７５
（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９２（１
Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝７５０
０） 実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 １）
【０１００】
【化２０】 窒素気流下、氷冷下で、（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−
（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（２１０ｍｇ，
０．３２９ｍｍｏｌ，参考例２の化合物）の塩化メチレ
ン溶液（０．５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍ
ｌ）を加え、トリエチルシラン（０．０６ｍｌ，０．３
７６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間撹拌した。
反応液を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチル（３０
ｍｌ）を加え、１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，
クロロホルム−メタノール）に付し、チオールを得た。
（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（２１０ｍｇ，
０．３２９ｍｍｏｌ，参考例２の化合物）の塩化メチレ
ン溶液（０．５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍ
ｌ）を加え、トリエチルシラン（０．０６ｍｌ，０．３
７６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間撹拌した。
反応液を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチル（３０
ｍｌ）を加え、１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，
クロロホルム−メタノール）に付し、チオールを得た。
【０１０１】窒素気流下、氷冷下で、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（１７０
ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４
ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍ
ｌ，０．３４４ｍｍｏｌ）、次いでチオールのアセトニ
トリル溶液（１ｍｌ）を滴下し、５℃で、一夜撹拌し
た。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロ
ロホルム−メタノール）に付し、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（１９０ｍｇ，収率：７８％）
を得た。
Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（１７０
ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４
ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍ
ｌ，０．３４４ｍｍｏｌ）、次いでチオールのアセトニ
トリル溶液（１ｍｌ）を滴下し、５℃で、一夜撹拌し
た。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロ
ロホルム−メタノール）に付し、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（１９０ｍｇ，収率：７８％）
を得た。
【０１０２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，２９７
０，１７７５，１７０５，１６１０，１５２０，１３５
０，１２０５，１１３５，１１１０，８５５，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５
−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．
３２および２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３−２．７５
（３Ｈ，ｍ），３．１−３．８（６Ｈ，ｍ），４．０４
（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），５．１−５．６
（４Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２６（４Ｈ，
ｍ） ２）
０，１７７５，１７０５，１６１０，１５２０，１３５
０，１２０５，１１３５，１１１０，８５５，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５
−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．
３２および２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３−２．７５
（３Ｈ，ｍ），３．１−３．８（６Ｈ，ｍ），４．０４
（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），５．１−５．６
（４Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２６（４Ｈ，
ｍ） ２）
【０１０３】
【化２１】 前記反応で得られた化合物（９０ｍｇ，０．１２１ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行い、
標記化合物（２７ｍｇ，収率：５２％）を得た。
ｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行い、
標記化合物（２７ｍｇ，収率：５２％）を得た。
【０１０４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，１７５
５，１５９５，１３９５ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６（１
Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．４５−２．８（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．
８（６Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０５−
４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝９７０
０） 実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ンモニオ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
５，１５９５，１３９５ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６（１
Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．４５−２．８（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．
８（６Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０５−
４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝９７０
０） 実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ンモニオ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
【０１０５】
【化２２】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート［９０
ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，実施例２−１）の化合物］
のアセトン溶液（０．５ｍｌ）に、ヨウ化メチル（０．
５ｍｌ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌し
た。減圧下で反応液を留去して、粗四級塩を得た。
［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート［９０
ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，実施例２−１）の化合物］
のアセトン溶液（０．５ｍｌ）に、ヨウ化メチル（０．
５ｍｌ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌し
た。減圧下で反応液を留去して、粗四級塩を得た。
【０１０６】この粗四級塩を用いて、実施例１−２）と
同様の反応を行い、標記化合物（１８ｍｇ，収率：３４
％）を得た。
同様の反応を行い、標記化合物（１８ｍｇ，収率：３４
％）を得た。
【０１０７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，１７５
０，１５９５，１３９５ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−
２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６５（２Ｈ，
ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），３．３１（６Ｈ，ｓ），
３．５−３．８（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．３（３
Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９９ｎｍ（ε＝８９０
０） 参考例１（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［２−（Ｎ−
カルバモイルメチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン １）
０，１５９５，１３９５ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−
２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６５（２Ｈ，
ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），３．３１（６Ｈ，ｓ），
３．５−３．８（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．３（３
Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９９ｎｍ（ε＝８９０
０） 参考例１（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［２−（Ｎ−
カルバモイルメチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン １）
【０１０８】
【化２３】 窒素気流下、氷冷下で、水素化リチウムアルミニウム
（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（２０
ｍｌ）に、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−シアノメチルピロリジン（３．３６ｇ，９．８７ｍｍ
ｏｌ）のエーテル溶液（５ｍｌ）を滴下し、同温度で１
時間撹拌した。氷冷下で激しく撹拌しながら、水（０．
４ｍｌ）、２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍ
ｌ）、水（１．４ｍｌ）を順に加え、しばらく撹拌し
た。反応液にエーテル（５０ｍｌ）を加え、不溶物を除
去し、この不溶物をエーテルで洗浄した（５０ｍｌ×
２）。エーテル溶液を合わせて、水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去し、粗アミンを得た。
（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（２０
ｍｌ）に、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−シアノメチルピロリジン（３．３６ｇ，９．８７ｍｍ
ｏｌ）のエーテル溶液（５ｍｌ）を滴下し、同温度で１
時間撹拌した。氷冷下で激しく撹拌しながら、水（０．
４ｍｌ）、２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍ
ｌ）、水（１．４ｍｌ）を順に加え、しばらく撹拌し
た。反応液にエーテル（５０ｍｌ）を加え、不溶物を除
去し、この不溶物をエーテルで洗浄した（５０ｍｌ×
２）。エーテル溶液を合わせて、水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去し、粗アミンを得た。
【０１０９】この粗アミンのジオキサン溶液（２０ｍ
ｌ）にＳ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジ
メチル−２−メルカプトピリミジン（２．４０ｇ，９．
９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ
TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）に付し、（２
Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン（３．０１ｇ，収率：６９％）を得た。
ｌ）にＳ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジ
メチル−２−メルカプトピリミジン（２．４０ｇ，９．
９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ
TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）に付し、（２
Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン（３．０１ｇ，収率：６９％）を得た。
【０１１０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３５０，２９２
０，１６９５，１５００，１３９０，１３６５，１２５
０，１１６５，１１１５，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７
（９Ｈ，ｓ），１．５−２．１（４Ｈ，ｍ），２．９−
３．５（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．１（１Ｈ，ｍ），
４．３４（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｍ） ２）
０，１６９５，１５００，１３９０，１３６５，１２５
０，１１６５，１１１５，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７
（９Ｈ，ｓ），１．５−２．１（４Ｈ，ｍ），２．９−
３．５（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．１（１Ｈ，ｍ），
４．３４（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｍ） ２）
【０１１１】
【化２４】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物
（１．３３ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液（１５ｍｌ）に、６０％油性水素化ナ
トリウム（２５０ｍｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を加え、同
温度で３０分間撹拌した。反応液に臭化アリル（１．４
ｍｌ，１６．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時
間、室温で一夜撹拌した。反応液を、水（２００ｍｌ）
−１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌ）の混合液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層
を合わせて、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチ
ル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−アリル
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．１７ｇ，収
率：７８％）を得た。
（１．３３ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液（１５ｍｌ）に、６０％油性水素化ナ
トリウム（２５０ｍｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を加え、同
温度で３０分間撹拌した。反応液に臭化アリル（１．４
ｍｌ，１６．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時
間、室温で一夜撹拌した。反応液を、水（２００ｍｌ）
−１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌ）の混合液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層
を合わせて、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチ
ル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−アリル
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．１７ｇ，収
率：７８％）を得た。
【０１１２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９４０，１７０
０，１４６５，１４００，１３６５，１２５５，１１６
０，１１１５，８４０，７８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４６（１８Ｈ，ｓ），１．５−
１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），
３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５
（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．３
２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２（２Ｈ，ｍ），５．
８（１Ｈ，ｍ） ３）
０，１４６５，１４００，１３６５，１２５５，１１６
０，１１１５，８４０，７８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４６（１８Ｈ，ｓ），１．５−
１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），
３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５
（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．３
２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２（２Ｈ，ｍ），５．
８（１Ｈ，ｍ） ３）
【０１１３】
【化２５】 前記反応で得られた化合物（１．１７ｇ，２．４１ｍｍ
ｏｌ）の四塩化炭素（５ｍｌ）−アセトニトリル（５ｍ
ｌ）−水（７．５ｍｌ）混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウ
ム（２．１２ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）、次いで塩化ルテ
ニウム（ＩＩＩ） 水和物（１２ｍｇ）を加え、室温で
３時間撹拌した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、酢酸
エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせ無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−メタノー
ル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−カルボキシメチルアミノ）エチル］−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（７１０
ｍｇ，収率：５９％）を得た。
ｏｌ）の四塩化炭素（５ｍｌ）−アセトニトリル（５ｍ
ｌ）−水（７．５ｍｌ）混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウ
ム（２．１２ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）、次いで塩化ルテ
ニウム（ＩＩＩ） 水和物（１２ｍｇ）を加え、室温で
３時間撹拌した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、酢酸
エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせ無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−メタノー
ル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−カルボキシメチルアミノ）エチル］−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（７１０
ｍｇ，収率：５９％）を得た。
【０１１４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，３２０
０，２９３０，１７４０，１６９５，１４６０，１３９
５，１３６５，１２５０，１１６０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（１８Ｈ，ｓ），１．１５
−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．４５（４Ｈ，
ｍ），３．７５−４．１（３Ｈ，ｍ），４．３３（１
Ｈ，ｍ），４．４−４．９５（１Ｈ，ｂｒ） ４）
０，２９３０，１７４０，１６９５，１４６０，１３９
５，１３６５，１２５０，１１６０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（１８Ｈ，ｓ），１．１５
−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．４５（４Ｈ，
ｍ），３．７５−４．１（３Ｈ，ｍ），４．３３（１
Ｈ，ｍ），４．４−４．９５（１Ｈ，ｂｒ） ４）
【０１１５】
【化２６】 窒素気流下、−３０℃で、前記反応で得られた化合物
（５７０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（６ｍｌ）にトリエチルアミン（０．１６ｍｌ，
１．１５ｍｍｏｌ）、次いでクロロ炭酸エチル（０．１
３ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間
撹拌した。反応液に２８％アンモニア水（１．５ｍｌ）
を滴下し、−１５℃以下で１時間、室温で１時間撹拌し
た。減圧下で溶媒留去した後、残渣に水（１０ｍｌ）を
加え、クロロホルムで抽出した（３０ｍｌ×１，２０ｍ
ｌ×２）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３０
０，クロロホルム−メタノール）に付し、（２Ｒ，４
Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−カルバモイ
ルメチルアミノ）エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシピロリジン（５１０ｍｇ，収率：９０％）
を得た。
（５７０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（６ｍｌ）にトリエチルアミン（０．１６ｍｌ，
１．１５ｍｍｏｌ）、次いでクロロ炭酸エチル（０．１
３ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間
撹拌した。反応液に２８％アンモニア水（１．５ｍｌ）
を滴下し、−１５℃以下で１時間、室温で１時間撹拌し
た。減圧下で溶媒留去した後、残渣に水（１０ｍｌ）を
加え、クロロホルムで抽出した（３０ｍｌ×１，２０ｍ
ｌ×２）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３０
０，クロロホルム−メタノール）に付し、（２Ｒ，４
Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−カルバモイ
ルメチルアミノ）エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシピロリジン（５１０ｍｇ，収率：９０％）
を得た。
【０１１６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，３３４
０，３２００，２９３０，１６９０，１６７５，１３９
５，１３６５，１２５０，１１６０，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４７
（９Ｈ，ｓ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０５
（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．
７−４．０（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），５．
４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ５）
０，３２００，２９３０，１６９０，１６７５，１３９
５，１３６５，１２５０，１１６０，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４７
（９Ｈ，ｓ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０５
（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．
７−４．０（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），５．
４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ５）
【０１１７】
【化２７】 前記反応で得られた化合物（５９０ｍｇ，１．１８ｍｍ
ｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で一
夜撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、数回、ベンゼン
を加えて留去し、粗アミノアルコールを得た。
ｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で一
夜撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、数回、ベンゼン
を加えて留去し、粗アミノアルコールを得た。
【０１１８】この粗アミノアルコールのジオキサン（３
ｍｌ）−水（１ｍｌ）混合溶液に、炭酸水素ナトリウム
（９９０ｍｇ，１１．７８ｍｍｏｌ）、次いでＳ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−
２−メルカプトピリミジン（７６０ｍｇ，２．３８ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液にク
ロロホルム（１５０ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カリウ
ム水溶液，水，飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM
Ｃ−３００，クロロホルム−メタノール）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル
−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン（６７０ｍｇ，収率：定量的）
を得た。
ｍｌ）−水（１ｍｌ）混合溶液に、炭酸水素ナトリウム
（９９０ｍｇ，１１．７８ｍｍｏｌ）、次いでＳ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−
２−メルカプトピリミジン（７６０ｍｇ，２．３８ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液にク
ロロホルム（１５０ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カリウ
ム水溶液，水，飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM
Ｃ−３００，クロロホルム−メタノール）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル
−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン（６７０ｍｇ，収率：定量的）
を得た。
【０１１９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３０，２９４
０，１７００，１６０５，１５２０，１４０５，１３５
０，１２３５，１１１０，８５０，７４０ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．５−１．９５（２Ｈ，ｍ），
１．９５−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．７５
（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．
４（１Ｈ，ｍ），５．２２（４Ｈ，ｓ），６．００（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５
３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ） ６）
０，１７００，１６０５，１５２０，１４０５，１３５
０，１２３５，１１１０，８５０，７４０ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．５−１．９５（２Ｈ，ｍ），
１．９５−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．７５
（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．
４（１Ｈ，ｍ），５．２２（４Ｈ，ｓ），６．００（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５
３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ） ６）
【０１２０】
【化２８】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物（５
９０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（４ｍｌ）にトリエチルアミン（０．３０ｍｌ，２．
１５ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．１
７ｍｌ，２．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分
間、室温で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍｌ）に
注ぎ、クロロホルムで抽出した（３０ｍｌ×１，２０ｍ
ｌ×２）。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−メタノー
ル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−カルバ
モイルメチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチル］−４−メタンスルホニルオキシ−Ｎ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（４
７０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
９０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（４ｍｌ）にトリエチルアミン（０．３０ｍｌ，２．
１５ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．１
７ｍｌ，２．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分
間、室温で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍｌ）に
注ぎ、クロロホルムで抽出した（３０ｍｌ×１，２０ｍ
ｌ×２）。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−メタノー
ル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−カルバ
モイルメチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチル］−４−メタンスルホニルオキシ−Ｎ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（４
７０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
【０１２１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４５０，１７０
０，１６０５，１５２０，１４１０，１３５０，１１７
０，９０５ ７）
０，１６０５，１５２０，１４１０，１３５０，１１７
０，９０５ ７）
【０１２２】
【化２９】 前記反応で得られた化合物（４５０ｍｇ，０．７２２ｍ
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．５
ｍｌ）に、チオ酢酸カリウム（１７０ｍｇ，１．４９ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６０ｍｇ，１．０
７ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で３時間撹拌
した。反応液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した（３０ｍｌ×１，２０ｍｌ×２）。有機層を合わ
せ、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−メ
タノール）に付し、標記化合物（３８０ｍｇ，収率：８
７％）を得た。
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．５
ｍｌ）に、チオ酢酸カリウム（１７０ｍｇ，１．４９ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６０ｍｇ，１．０
７ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で３時間撹拌
した。反応液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した（３０ｍｌ×１，２０ｍｌ×２）。有機層を合わ
せ、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−メ
タノール）に付し、標記化合物（３８０ｍｇ，収率：８
７％）を得た。
【０１２３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９５０，１７０
０，１６１０，１５２５，１４１０，１３５０，１１１
０，８５５，７３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４−１．９（２Ｈ，
ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），
２．６（１Ｈ，ｍ），３．０−３．７（３Ｈ，ｍ），
３．７５−４．５（４Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，
ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），
５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．５２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例２（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−４−トリフェニルメチルチオピロ
リジン １）
０，１６１０，１５２５，１４１０，１３５０，１１１
０，８５５，７３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４−１．９（２Ｈ，
ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），
２．６（１Ｈ，ｍ），３．０−３．７（３Ｈ，ｍ），
３．７５−４．５（４Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，
ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），
５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．５２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例２（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−４−トリフェニルメチルチオピロ
リジン １）
【０１２４】
【化３０】 （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ホルミル
メチルピロリジン（５．６７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の
メタノール溶液（５０ｍｌ）に、塩酸グリシンアミド
（２．７４ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）
を加え、窒素気流下、室温で一夜撹拌した。減圧下に溶
媒留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、クロロホル
ムで抽出した（２００ｍｌ×１，１００ｍｌ×２）。有
機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗アミンを得
た。
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ホルミル
メチルピロリジン（５．６７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の
メタノール溶液（５０ｍｌ）に、塩酸グリシンアミド
（２．７４ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）
を加え、窒素気流下、室温で一夜撹拌した。減圧下に溶
媒留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、クロロホル
ムで抽出した（２００ｍｌ×１，１００ｍｌ×２）。有
機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗アミンを得
た。
【０１２５】窒素気流下、氷冷下で、この粗アミンの塩
化メチレン溶液（７０ｍｌ）に、トリエチルアミン
（４．６ｍｌ，３３．０ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸ア
リル（３．５ｍｌ，３３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温
度で１時間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ
TMＣ−３００，クロロホルム−メタノール）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エチル］−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシピロリジン（５．０４ｇ，収率：６３
％）を得た。
化メチレン溶液（７０ｍｌ）に、トリエチルアミン
（４．６ｍｌ，３３．０ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸ア
リル（３．５ｍｌ，３３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温
度で１時間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ
TMＣ−３００，クロロホルム−メタノール）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エチル］−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシピロリジン（５．０４ｇ，収率：６３
％）を得た。
【０１２６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，３３４
０，３２００，２９３０，１６９０，１４７０，１３９
５，１３６５，１２５０，１１６０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５−
１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２（２Ｈ，
ｍ），３．２−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．
０（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６３（２
Ｈ，ｍ），６．１５−６．４（２Ｈ，ｍ），５．５７
（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９３（１Ｈ，ｍ），６．３
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ２）
０，３２００，２９３０，１６９０，１４７０，１３９
５，１３６５，１２５０，１１６０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５−
１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２（２Ｈ，
ｍ），３．２−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．
０（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６３（２
Ｈ，ｍ），６．１５−６．４（２Ｈ，ｍ），５．５７
（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９３（１Ｈ，ｍ），６．３
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ２）
【０１２７】
【化３１】 前記反応で得られた化合物（１．０８ｇ，２．２２ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、１Ｍ
フッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン
溶液（２．５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒留去して、粗アルコ
ールを得た。
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、１Ｍ
フッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン
溶液（２．５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒留去して、粗アルコ
ールを得た。
【０１２８】この粗アルコールの塩化メチレン溶液（５
ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、室温で３
０分間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、数回、ベン
ゼンを加えて留去して粗アミノアルコールを得た。
ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、室温で３
０分間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、数回、ベン
ゼンを加えて留去して粗アミノアルコールを得た。
【０１２９】この粗アミノアルコールのジオキサン（８
ｍｌ）−水（２ｍｌ）混合溶液に、炭酸水素ナトリウム
（１．８６ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）、次いでＳ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリミジン（７１０ｍｇ，２．２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸エチル
（４００ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗アルコールを得
た。
ｍｌ）−水（２ｍｌ）混合溶液に、炭酸水素ナトリウム
（１．８６ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）、次いでＳ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリミジン（７１０ｍｇ，２．２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸エチル
（４００ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗アルコールを得
た。
【０１３０】窒素気流下、氷冷下で、この粗アルコール
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、トリエチル
アミン（０．４７ｍｌ，３．３７ｍｍｏｌ）、次いで塩
化メタンスルホニル（０．２６ｍｌ，３．３６ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。更にトリエチ
ルアミン（０．４７ｍｌ，３．３７ｍｍｏｌ）、次いで
塩化メタンスルホニル（０．２６ｍｌ，３．３６ｍｍｏ
ｌ）を滴下して、氷冷下で１時間撹拌した。減圧下で溶
媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−
メタノール）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ
−アリルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルア
ミノ）エチル］−４−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（６３０
ｍｇ，収率：５４％）を得た。
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、トリエチル
アミン（０．４７ｍｌ，３．３７ｍｍｏｌ）、次いで塩
化メタンスルホニル（０．２６ｍｌ，３．３６ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。更にトリエチ
ルアミン（０．４７ｍｌ，３．３７ｍｍｏｌ）、次いで
塩化メタンスルホニル（０．２６ｍｌ，３．３６ｍｍｏ
ｌ）を滴下して、氷冷下で１時間撹拌した。減圧下で溶
媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−
メタノール）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ
−アリルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルア
ミノ）エチル］−４−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（６３０
ｍｇ，収率：５４％）を得た。
【０１３１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３０，１７０
５，１５２０，１４０５，１３４５，１２４０，１１７
０，１１０５，９００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７８（１Ｈ，ｍ），２．
０３（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５４
（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２−３．７
（４Ｈ，ｍ），３．９−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．６
７（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．４５（６Ｈ，ｍ），
５．９５（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ３）
５，１５２０，１４０５，１３４５，１２４０，１１７
０，１１０５，９００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７８（１Ｈ，ｍ），２．
０３（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５４
（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２−３．７
（４Ｈ，ｍ），３．９−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．６
７（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．４５（６Ｈ，ｍ），
５．９５（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ３）
【０１３２】
【化３２】 前記反応で得られた化合物（６００ｍｇ，１．１４ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例１−７）と同様の反応を行い、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［２−（Ｎ−
アリルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン（４１０ｍｇ，収率：７１％）を得た。
ｏｌ）を用いて、参考例１−７）と同様の反応を行い、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［２−（Ｎ−
アリルオキシカルボニル−Ｎ−カルバモイルメチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン（４１０ｍｇ，収率：７１％）を得た。
【０１３３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，２９５
０，１７００，１６０５，１５２０，１４００，１３４
５，１２３５，１１０５，９８５，８５５，７６５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５−１．９（２Ｈ，
ｍ），２．３（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｍ），
２．６（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．６５（３Ｈ，
ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．０−４．６（３Ｈ，
ｍ），４．６６（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．４５（４
Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４）
０，１７００，１６０５，１５２０，１４００，１３４
５，１２３５，１１０５，９８５，８５５，７６５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５−１．９（２Ｈ，
ｍ），２．３（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｍ），
２．６（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．６５（３Ｈ，
ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．０−４．６（３Ｈ，
ｍ），４．６６（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．４５（４
Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４）
【０１３４】
【化３３】 窒素気流下、室温で、前記反応で得られた化合物（４１
０ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０
ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍ
ｌ，０．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹
拌した。反応液に、１Ｎ塩酸（０．９ｍｌ，０．９ｍｍ
ｏｌ）を加えて酸性とした。減圧下で溶媒留去した後、
残渣に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
で溶媒留去して、粗チオールを得た。
０ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０
ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍ
ｌ，０．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹
拌した。反応液に、１Ｎ塩酸（０．９ｍｌ，０．９ｍｍ
ｏｌ）を加えて酸性とした。減圧下で溶媒留去した後、
残渣に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
で溶媒留去して、粗チオールを得た。
【０１３５】この粗チオールのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液（３ｍｌ）に塩化トリフェニルメタン（２５
０ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、５
０℃で一夜撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した（４０ｍｌ×１，２０ｍｌ×
２）。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTMＣ−３
００，ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４Ｓ）
−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−カル
バモイルメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン（３２０ｍｇ，収率：５６％）を得た。
アミド溶液（３ｍｌ）に塩化トリフェニルメタン（２５
０ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、５
０℃で一夜撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した（４０ｍｌ×１，２０ｍｌ×
２）。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTMＣ−３
００，ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４Ｓ）
−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−カル
バモイルメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン（３２０ｍｇ，収率：５６％）を得た。
【０１３６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，１７０
０，１６１０，１５１０，１４０５，１３４５，１２３
５，１１１０，７４０，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５−１．８（２Ｈ，
ｍ），１．９−２．４（２Ｈ，ｍ），２．６−３．０５
（２Ｈ，ｍ），３．０−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９
−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．
９−５．４（４Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），６．
９５−７．５５（１７Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ） ５）
０，１６１０，１５１０，１４０５，１３４５，１２３
５，１１１０，７４０，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５−１．８（２Ｈ，
ｍ），１．９−２．４（２Ｈ，ｍ），２．６−３．０５
（２Ｈ，ｍ），３．０−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９
−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．
９−５．４（４Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），６．
９５−７．５５（１７Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ） ５）
【０１３７】
【化３４】 前記反応で得られた化合物（３２０ｍｇ，０．４５１ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４．５ｍｌ）に、水
（０．０２ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、脱気した
後、窒素気流下、氷冷した。この溶液に、塩化ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，
０．０１０ｍｍｏｌ）、次いで水素化トリブチル錫
（０．２８ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で
５分間、室温で１５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出
した（４０ｍｌ×１，２０ｍｌ×２）。有機層を合わせ
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−メタ
ノール）に付し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（カルバ
モイルメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−４−トリフェニルメチルチオピロ
リジン（２６０ｍｇ，収率：９２％）を得た。
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４．５ｍｌ）に、水
（０．０２ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、脱気した
後、窒素気流下、氷冷した。この溶液に、塩化ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，
０．０１０ｍｍｏｌ）、次いで水素化トリブチル錫
（０．２８ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で
５分間、室温で１５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出
した（４０ｍｌ×１，２０ｍｌ×２）。有機層を合わせ
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロロホルム−メタ
ノール）に付し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（カルバ
モイルメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−４−トリフェニルメチルチオピロ
リジン（２６０ｍｇ，収率：９２％）を得た。
【０１３８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５５０，３４８
０，３４２０，１７００，１６１０，１５２０，１４０
０，１３４５，１２００，１１１０，７４５，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５−１．７５（３Ｈ，
ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），
２．５−３．０（５Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，
ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），
７．０−７．５５（１７Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６）
０，３４２０，１７００，１６１０，１５２０，１４０
０，１３４５，１２００，１１１０，７４５，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５−１．７５（３Ｈ，
ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），
２．５−３．０（５Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，
ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），
７．０−７．５５（１７Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６）
【０１３９】
【化３５】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物（２
４０ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液
（１．５ｍｌ）に、３７％ホルマリン（０．１６ｍ
ｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍ
ｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、酢酸（０．０２ｍ
ｌ，０．３４９ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で３時間、
室温で３日間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、
塩化メチレンで抽出した（１０ｍｌ×３）。有機層を合
わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エ
チル）に付し、標記化合物（２３０ｍｇ，収率：９４
％）を得た。
４０ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液
（１．５ｍｌ）に、３７％ホルマリン（０．１６ｍ
ｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍ
ｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、酢酸（０．０２ｍ
ｌ，０．３４９ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で３時間、
室温で３日間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、
塩化メチレンで抽出した（１０ｍｌ×３）。有機層を合
わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エ
チル）に付し、標記化合物（２３０ｍｇ，収率：９４
％）を得た。
【０１４０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４１０，１７０
０，１６０５，１５２０，１４００，１３４５，１２０
０，１１００，８５５，７４０，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３−１．７（２Ｈ，
ｍ），２．０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３
Ｈ，ｓ），２．５５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２−
３．９（４Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｍ），７．０−
７．５５（１７Ｈ，ｍ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ） 参考例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（アセチルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）
０，１６０５，１５２０，１４００，１３４５，１２０
０，１１００，８５５，７４０，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３−１．７（２Ｈ，
ｍ），２．０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３
Ｈ，ｓ），２．５５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２−
３．９（４Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｍ），７．０−
７．５５（１７Ｈ，ｍ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ） 参考例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（アセチルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）
【０１４１】
【化３６】 窒素気流下、氷冷下で、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（１．６６
ｇ，５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ
ｌ）に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（０．７６ｍ
ｌ，９．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹
拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせて、１
Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗メシラー
トを得た。
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（１．６６
ｇ，５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ
ｌ）に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（０．７６ｍ
ｌ，９．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹
拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせて、１
Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗メシラー
トを得た。
【０１４２】この粗メシラートのジメチルスルホキシド
溶液（１５ｍｌ）にアジ化ナトリウム（１．１０ｇ，１
５．９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で２時
間撹拌した。反応液を、水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせて
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３０
０，ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
２−アジドメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
（１．１９ｇ，収率：６７％）を得た。
溶液（１５ｍｌ）にアジ化ナトリウム（１．１０ｇ，１
５．９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で２時
間撹拌した。反応液を、水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせて
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３０
０，ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
２−アジドメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
（１．１９ｇ，収率：６７％）を得た。
【０１４３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９４０，２１１
０，１７００，１３９５，１３６５，１２５５，１１６
５，１１２０，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９６
（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），４．１０
（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ） ２）
０，１７００，１３９５，１３６５，１２５５，１１６
５，１１２０，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９６
（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），４．１０
（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ） ２）
【０１４４】
【化３７】 前記反応で得られた化合物（１．１９ｇ，３．３４ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（３３ｍｌ）に１０％パラジウ
ム炭素（２４０ｍｇ）を加えて、常圧水素気流下、室温
で１時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒留去し
て粗アミンを得た。
ｏｌ）のメタノール溶液（３３ｍｌ）に１０％パラジウ
ム炭素（２４０ｍｇ）を加えて、常圧水素気流下、室温
で１時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒留去し
て粗アミンを得た。
【０１４５】窒素気流下、氷冷下で、この粗アミンの塩
化メチレン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（０．
９４ｍｌ，６．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸
（０．６４ｍｌ，６．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度
で１時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×１，３０ｍｌ×
２）。有機層を合わせて、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，ヘプタン
−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アセチル
アミノメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．
１８ｇ，収率：９５％）を得た。
化メチレン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（０．
９４ｍｌ，６．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸
（０．６４ｍｌ，６．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度
で１時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×１，３０ｍｌ×
２）。有機層を合わせて、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，ヘプタン
−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アセチル
アミノメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．
１８ｇ，収率：９５％）を得た。
【０１４６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９２０，１６９
５，１６５５，１５５０，１３９５，１３６０，１２５
０，１１６０，１１１５，８３５，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６−
１．９（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），３．１２
（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．
１１（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），７．５２
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ３）
５，１６５５，１５５０，１３９５，１３６０，１２５
０，１１６０，１１１５，８３５，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６−
１．９（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），３．１２
（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．
１１（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），７．５２
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ３）
【０１４７】
【化３８】 前記反応で得られた化合物（１．１５ｇ，３．０９ｍｍ
ｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温
で一夜撹拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去し、
数回、ベンゼンを加えて留去し、粗アミノアルコールを
得た。
ｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温
で一夜撹拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去し、
数回、ベンゼンを加えて留去し、粗アミノアルコールを
得た。
【０１４８】この粗アミノアルコールのジオキサン
（７．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）混合溶液に、炭酸水
素ナトリウム（２．６ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）、次いで
４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルチオ）ピリミジン（９９０ｍｇ，３．１０ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去して粗アルコールを得た。
（７．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）混合溶液に、炭酸水
素ナトリウム（２．６ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）、次いで
４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルチオ）ピリミジン（９９０ｍｇ，３．１０ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去して粗アルコールを得た。
【０１４９】窒素気流下、氷冷下で、この粗アルコール
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルア
ミン（０．８６ｍｌ，６．１７ｍｍｏｌ）、次いで塩化
メタンスルホニル（０．４８ｍｌ，６．２０ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロ
ロホルム−メタノール）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−
アセチルアミノメチル−４−メタンスルホニルオキシ−
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
（７４０ｍｇ，収率：５８％）を得た。
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルア
ミン（０．８６ｍｌ，６．１７ｍｍｏｌ）、次いで塩化
メタンスルホニル（０．４８ｍｌ，６．２０ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，クロ
ロホルム−メタノール）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−
アセチルアミノメチル−４−メタンスルホニルオキシ−
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
（７４０ｍｇ，収率：５８％）を得た。
【０１５０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，１７０
０，１６６０，１５２０，１４３０，１４００，１３４
０，１１７０，１１１０，９５５，９００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０（１Ｈ，ｓ），１．
９５−２．２（１Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），
２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ），３．０５
（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４
５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２５（２Ｈ，
ｍ），５．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．８２（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４）
０，１６６０，１５２０，１４３０，１４００，１３４
０，１１７０，１１１０，９５５，９００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０（１Ｈ，ｓ），１．
９５−２．２（１Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），
２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ），３．０５
（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４
５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２５（２Ｈ，
ｍ），５．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．８２（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４）
【０１５１】
【化３９】 前記反応で得られた化合物（６９０ｍｇ，１．６６ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）
にチオ酢酸カリウム（３８０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）
およびヨウ化ナトリウム（３７０ｍｇ，２．４７ｍｍｏ
ｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で３時間撹拌した。反
応液を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た（１００ｍｌ×１，５０ｍｌ×２）。有機層を合わせ
て、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エ
チル）に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミノメ
チル−４−アセチルチオ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン（５６０ｍｇ，収率：８５％）
を得た。
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）
にチオ酢酸カリウム（３８０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）
およびヨウ化ナトリウム（３７０ｍｇ，２．４７ｍｍｏ
ｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で３時間撹拌した。反
応液を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た（１００ｍｌ×１，５０ｍｌ×２）。有機層を合わせ
て、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＷａｋｏｇｅｌTM Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エ
チル）に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミノメ
チル−４−アセチルチオ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン（５６０ｍｇ，収率：８５％）
を得た。
【０１５２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３０，１７０
０，１６８０，１６４０，１５２０，１４２５，１３４
５，１２００，１１２５，１１０５，６３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５５−１．９（１Ｈ，
ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．５８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４５（２Ｈ，
ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），
３．９５−４．２５（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，
ｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ５）
０，１６８０，１６４０，１５２０，１４２５，１３４
５，１２００，１１２５，１１０５，６３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５５−１．９（１Ｈ，
ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．５８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４５（２Ｈ，
ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），
３．９５−４．２５（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，
ｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ５）
【０１５３】
【化４０】 前記反応で得られた化合物（２７０ｍｇ，０．６８３ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（４３０
ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）
と同様の反応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミ
ノメチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（４２０ｍｇ，収率：８８％）
を得た。
ｍｏｌ）およびｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（４３０
ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）
と同様の反応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミ
ノメチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（４２０ｍｇ，収率：８８％）
を得た。
【０１５４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，１７７
０，１７００，１６６０，１５２０，１３４５，１２０
０，１１０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６−
２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．５
９（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．
４５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，
ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．１−５．５５
（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４５
−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．１５−８．３（４Ｈ，
ｍ） ６）
０，１７００，１６６０，１５２０，１３４５，１２０
０，１１０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６−
２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．５
９（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．
４５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，
ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．１−５．５５
（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４５
−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．１５−８．３（４Ｈ，
ｍ） ６）
【０１５５】
【化４１】 前記反応で得られた化合物（３７０ｍｇ，０．５３０ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行い
標記化合物（１３０ｍｇ，収率：６４％）を得た。
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行い
標記化合物（１３０ｍｇ，収率：６４％）を得た。
【０１５６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，１７５
５，１６６０，１６００，１５５０，１３９０，１２８
５ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６６
（１Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｍ），２．６５（１
Ｈ，ｍ），３．１−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．４５−
３．７（３Ｈ，ｍ），３．７−４．０５（２Ｈ，ｍ），
４．０５−４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝８，８０
０）
５，１６６０，１６００，１５５０，１３９０，１２８
５ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６６
（１Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｍ），２．６５（１
Ｈ，ｍ），３．１−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．４５−
３．７（３Ｈ，ｍ），３．７−４．０５（２Ｈ，ｍ），
４．０５−４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλmax（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝８，８０
０）
【０１５７】
【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。
Claims (10)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ2は水素原子
または陰電荷、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルア
ミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミ
ノ基、（低級アルキルスルホニル）アミノ基、スルファ
モイルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ
4（ここにおいて、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基
を示す）または基：−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（ここにおい
て、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る）、Ａは直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、Ｘ
は基：−Ｎ（Ｒ7）−（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（こ
こにおいて、Ｒ7は水素原子または低級アルキル基、Ｒ8
およびＲ9は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｍは１
ないし３の整数を示す）または基：−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ
11）−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ12）Ｒ13（ここにおいて、
Ｒ10およびＲ11は同一または異なって低級アルキル基、
Ｒ12およびＲ13は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラ
ジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモル
ホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｎ
は１ないし３の整数を示す）を示す］で表される化合物
またはその医薬として許容される塩またはエステル。 - 【請求項２】Ｒ3が水素原子である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】Ｒ3がハロゲン原子、水酸基、低級アルコ
キシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、（低級ア
ルキルスルホニル）アミノ基、スルファモイルアミノ
基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ4（ここにお
いて、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示す）ま
たは基：−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（ここにおいて、Ｒ5およ
びＲ6は同一または異なって、水素原子、低級アルキル
基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合して
隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル
基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリノ
基からなる群より選ばれる複素環基を形成する）である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ａが直鎖状の低級アルキレン基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項５】Ａが分岐状の低級アルキレン基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ7が低級アルキル基またはＲ10およびＲ
11が共に低級アルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】一般式［Ｉ］で表される化合物の立体配置
が、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ）である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−
２−［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２
−［２−（カルバモイルメチルアミノ）エチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）
−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カルバモイルメ
チル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２
−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモ
ニオ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラートまたは（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−カル
バモイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）エチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシラートである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項９】一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ14は水素原
子または水酸基の保護基、Ｒ20は水素原子またはカルボ
キシル基の保護基を示す］で表される化合物またはその
反応性誘導体と一般式 【化３】 ［Ｒ15は水素原子またはイミノ基の保護基、Ｒ30は水素
原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低
級アルコキシ基、保護されていてもよいアミノ基もしく
はＮ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ基、アシルアミノ基、（低級アルキルスルホニ
ル）アミノ基、保護されていてもよいスルファモイルア
ミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ40（ここ
において、Ｒ40は水素原子、低級アルキル基またはカル
ボキシル基の保護基を示す）または基：−ＣＯＮ
（Ｒ50）Ｒ60（ここにおいて、Ｒ50およびＲ60は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基、アミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、４−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成する）、Ａは直鎖状または
分岐状の低級アルキレン基、Ｘ1は基：−Ｎ（Ｒ70）−
（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ80）Ｒ90（ここにおいて、Ｒ70は
水素原子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、Ｒ
80およびＲ90は同一または異なって、水素原子、低級ア
ルキル基またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示
すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接す
る窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、保護されていてもよい
ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およ
びモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成
し、ｍは１ないし３の整数を示す）または基：−Ｎ
+（Ｒ10）（Ｒ11）−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ120）Ｒ130
（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって
低級アルキル基を示し、Ｒ120およびＲ130は同一または
異なって、水素原子、低級アルキル基またはアミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、４−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成し、ｎは１ないし３の整数
を示す）を示す］で表される化合物とを反応させて、一
般式 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ20、Ｒ30、ＡおよびＸ1は
前記の意味を有する］で表される化合物とし、要すれ
ば、一般式［ＩＶ］の化合物の保護基を除去することを
特徴とする、一般式 【化５】 ［式中、Ｒ2は水素原子または陰電荷、Ｒ3は水素原子、
ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、
Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルア
ミノ基、アシルアミノ基、（低級アルキルスルホニル）
アミノ基、スルファモイルアミノ基、シアノ基、ニトロ
基、基：−ＣＯＯＲ4（ここにおいて、Ｒ4は水素原子ま
たは低級アルキル基を示す）または基：−ＣＯＮ
（Ｒ5）Ｒ6（ここにおいて、Ｒ5およびＲ6は同一または
異なって、水素原子、低級アルキル基を示すか、または
該低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と
共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピペリジル基、ピペラジニル基、４−低級アルキル
ピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群より選ば
れる複素環基を形成する）、Ｘは基：−Ｎ（Ｒ7）−
（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（ここにおいて、Ｒ7は水
素原子または低級アルキル基、Ｒ8およびＲ9は同一また
は異なって、水素原子、低級アルキル基を示すか、また
は該低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子
と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニ
ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、４−低級アルキ
ルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群より選
ばれる複素環基を形成し、ｍは前記の意味を有する）ま
たは基：−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ11）−（ＣＨ2）nＣＯＮ
（Ｒ12）Ｒ13（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は同一ま
たは異なって低級アルキル基、Ｒ12およびＲ13は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基を示すか、ま
たは該低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原
子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジ
ニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、４−低級アル
キルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群より
選ばれる複素環基を形成し、ｎは１ないし３の整数を示
す）を示し、Ｒ1およびＡは前記の意味を有する］で表
される化合物またはその医薬として許容される塩または
エステルの製造法。 - 【請求項１０】一般式 【化６】 ［式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ2は水素原子
または陰電荷、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルア
ミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミ
ノ基、（低級アルキルスルホニル）アミノ基、スルファ
モイルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基：−ＣＯＯＲ
4（ここにおいて、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基
を示す）または基：−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6（ここにおい
て、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る）、Ａは直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、Ｘ
は基：−Ｎ（Ｒ7）−（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ8）Ｒ9（こ
こにおいて、Ｒ7は水素原子または低級アルキル基、Ｒ8
およびＲ9は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｍは１
ないし３の整数を示す）または基：−Ｎ+（Ｒ10）（Ｒ
11）−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ12）Ｒ13（ここにおいて、
Ｒ10およびＲ11は同一または異なって低級アルキル基、
Ｒ12およびＲ13は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラ
ジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基およびモル
ホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、ｎ
は１ないし３の整数を示す）を示す］で表される化合物
またはその医薬として許容される塩またはエステルを有
効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5146932A JPH06336483A (ja) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5146932A JPH06336483A (ja) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06336483A true JPH06336483A (ja) | 1994-12-06 |
Family
ID=15418837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5146932A Pending JPH06336483A (ja) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06336483A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002401A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Sankyo Company, Limited | Composes de 1-methylcarbapenem cristallin |
| US7041660B2 (en) | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
-
1993
- 1993-05-26 JP JP5146932A patent/JPH06336483A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002401A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Sankyo Company, Limited | Composes de 1-methylcarbapenem cristallin |
| US6924279B2 (en) | 1999-07-06 | 2005-08-02 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
| US7041660B2 (en) | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
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