JPH05213954A - ２−（２−置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 次式 ［式中、Ｒ¹はＨ，ＣＨ₃；Ｒ²はＨ、陰電荷；Ｒ³はＨ、
低級アルキル基；Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶はＨ，ＣＮ，ＳＯ₂ＣＨ
₃，（置換）低級アルキル基、（置換）カルバモイル基
または基、−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛但しＲ⁷，Ｒ⁸はＨ、
（置換）低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接する
窒素原子と共に３員ないし８員の置換されていてもよい
複素環基を形成し、Ｘは（置換）低級アルキレン基｝を
示し、それらの少なくとも一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）
Ｒ⁸（Ｒ⁷，Ｒ⁸およびＸは前記の意味を有する）、Ｙは
低級アルキレン基または単結合を示す］で表される化合
物またはその医薬として許容される塩またはエステル、
その製造法および抗菌剤。 【効果】 上記化合物は、感受性・耐性のグラム陽性菌
およびグラム陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマ
ーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有し、抗
菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。

【０００３】例えば、ストレプトミセス カトレア（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵よ
り単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉ
ｎ）［ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１０
０巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性
の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定で
あり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプ
チダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている［アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２頁
（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８３
年）］。

【０００４】メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム［Ｉｍｉｐｅｎｅｍ：（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−［［２−（ホルムイミドイルア
ミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸・１水和物；ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７９年）］が医
薬品としての実用化に至った。

【０００５】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。

【０００６】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
尿路感染症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモテラ
ピィ（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ Ｄ）、１頁（１９８３
年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。

【０００７】本発明に最も類似する先行技術としては、
欧州公開特許第４１１６６４号公報が挙げられる。該公
報には、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（化合物番号１４５、実施例３の化合
物；以下、ＢＯ−２１７１と略す）を代表化合物とす
る、カルバペネム骨格の２位に、２−［２−（アミノカ
ルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ基を有す
るカルバペネム化合物が記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。

【０００９】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性の改善、腎毒性の軽減、
中枢神経系に対する副作用の軽減等が強く望まれてい
る。

【００１０】また欧州公開特許第４１１６６４号公報に
記載された化合物はＤＨＰ−Ｉに対して、良好な安定性
を有する。しかしながら、該化合物の前記のメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性およびＤＨＰ
−Ｉに対する安定性は充分ではない。従って、より優れ
た抗菌活性を有し、かつＤＨＰ−Ｉに対してより安定な
カルバペネム化合物が求められている。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の２位に、一般式

【００１２】

【化９】 ［式中、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、Ｒ⁴、Ｒ
⁵およびＲ⁶は、水素原子、シアノ基、メタンスルホニル
基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよいカルバモイル基または基：−Ｘ−Ｎ
（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または
異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい
低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接する窒素原
子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子からなる群より選ばれる複素原子と共
に３員ないし８員の置換されていてもよい複素環基を形
成し（但し、Ｘに隣接する窒素原子または該複素環上の
他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基を形成して
いてもよい）、Ｘは置換基を有していてもよい低級アル
キレン基を示す｝を示し、それらの少なくとも一方は
基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは前記の意
味を有する）、Ｙは低級アルキレン基または単結合を示
す］で表される基を有する本発明のカルバペネム化合物
は文献未記載の新規な化合物であり、黄色ブドウ球菌等
のグラム陽性菌および緑膿菌を含むグラム陰性菌に対し
て、強い抗菌力を有し、更にＤＨＰ−Ｉに対しても優れ
た安定性を示すことを見出し、本発明を完成した。

【００１３】本発明は、一般式

【００１４】

【化１０】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原子、シアノ基、メタンス
ルホニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または
基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸
は同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接
する窒素原子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる複
素原子と共に３員ないし８員の置換されていてもよい複
素環基を形成し（但し、Ｘに隣接する窒素原子または該
複素環上の他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基
を形成していてもよい）、Ｘは置換基を有していてもよ
い低級アルキレン基を示す｝を示し、それらの少なくと
も一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは
前記の意味を有する）、Ｙは低級アルキレン基または単
結合を示す］で表される化合物またはその医薬として許
容される塩またはエステル、その製造法および抗菌剤と
してのその用途に関する。

【００１５】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。

【００１６】本発明の化合物は基本構造

【００１７】

【化１１】 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載
する。

【００１８】

【化１２】 本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

【００１９】

【化１３】 本発明は、２位側鎖の２−置換ピロリジン−４−イルチ
オ基についても、ピロリジン核の２位、４位および２位
側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包含するが、これら異
性体で好適な化合物は（２’Ｓ，４’Ｓ）配置および
（２’Ｒ，４’Ｒ）配置の化合物を挙げることができ
る。

【００２０】更には、ピロリジン核の２位に置換する側
鎖についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、本
発明は両異性体とも包含する。

【００２１】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６個
の直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも、メチル基、エチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。

【００２２】置換基を有していてもよい低級アルキル基
とは、無置換の前記の低級アルキル基または前記の低級
アルキル基上の置換可能な任意の位置に少なくとも一つ
の置換基を有する低級アルキル基を示す。

【００２３】低級アルキル基の置換基としては、例えば
カルバモイル基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオ
ロメチル基、カルバモイルオキシ基；メチルカルバモイ
ル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル
基、ジエチルカルバモイル基等の前記の低級アルキル基
がモノ置換またはジ置換した低級アルキルカルバモイル
基；メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイル
オキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカ
ルバモイルオキシ基等の前記の低級アルキル基がモノ置
換またはジ置換した低級アルキルカルバモイルオキシ
基；Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等の前
記の低級アルキル基がモノ置換またはジ置換した低級ア
ルキルアミノ基；Ｎ−ホルミルアミノ基、Ｎ−アセチル
アミノ基等の低級アルカノイルアミノ基等が挙げられ
る。

【００２４】置換基を有していてもよい低級アルキル基
の具体例としては、例えばカルバモイルメチル基、１−
カルバモイルエチル基、２−カルバモイルエチル基等の
カルバモイル低級アルキル基；ヒドロキシメチル基、１
−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等のヒ
ドロキシ低級アルキル基；アミノメチル基、１−アミノ
エチル基、２−アミノエチル基等のアミノ低級アルキル
基；トリフルオロメチル基等のトリハロメチル基；カル
バモイルオキシメチル基、１−（カルバモイルオキシ）
エチル基、２−（カルバモイルオキシ）エチル基等のカ
ルバモイルオキシ低級アルキル基；（メチルカルバモイ
ル）メチル基、（エチルカルバモイル）メチル基、（ジ
メチルカルバモイル）メチル基、（ジエチルカルバモイ
ル）メチル基等の前記の低級アルキル基がモノ置換また
はジ置換したカルバモイル基を有する（低級アルキルカ
ルバモイル）低級アルキル基；（メチルカルバモイルオ
キシ）メチル基、（エチルカルバモイルオキシ）メチル
基、（ジメチルカルバモイルオキシ）メチル基、（ジエ
チルカルバモイルオキシ）メチル基等の前記の低級アル
キル基がモノ置換またはジ置換したカルバモイルオキシ
基を有する（低級アルキルカルバモイルオキシ）低級ア
ルキル基；トリフルオロメチルメチル基、１−（トリフ
ルオロメチル）エチル基、２−（トリフルオロメチル）
エチル基等のトリフルオロメチル低級アルキル基；Ｎ−
メチルアミノメチル基、Ｎ−エチルアミノメチル基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノメチル基等の前記の低級アルキル基がモノ置換また
はジ置換したアミノ基を有する（低級アルキルアミノ）
低級アルキル基；Ｎ−ホルミルアミノメチル基、Ｎ−ア
セチルアミノメチル基等の（低級アルカノイルアミノ）
低級アルキル基等が挙げられる。

【００２５】複素環基としては、例えばアジリジニル
基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、
ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、オクタヒドロアゾシ
ニル基等の３員ないし８員の複素環基が挙げられる。更
には、前記の置換基を有していてもよい低級アルキル基
が結合し、Ｘに隣接する窒素原子または該複素環上の他
の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基を形成してい
てもよく、例えばＮ−メチルアジリジニオ基、Ｎ−メチ
ルアゼチジニオ基、Ｎ−メチルピロリジニオ基、Ｎ−メ
チルピペリジニオ基、１−メチルピペラジニオ基、４，
４−ジメチルピペラジニオ基、Ｎ−メチルモルホリニオ
基、Ｎ−メチルチオモルホリニオ基、Ｎ−メチル−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピニオ基、Ｎ−メチル−オクタヒ
ドロアゾシニオ基等が挙げられる。尚、該複素環基は複
素環上の置換可能な任意の位置に少なくとも１つの置換
基を有することができる。

【００２６】複素環基の置換基としては、例えばカルバ
モイル基、シアノ基、メタンスルホニル基、アミノ基；
ホルミル基、アセチル基等の低級アルカノイル基；メチ
ルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカ
ルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等の前記の低級
アルキル基がモノ置換またはジ置換した低級アルキルカ
ルバモイル基；Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ基等の前記の低級アルキル基がモノ置換またはジ置換
したアミノ基；Ｎ−ホルミルアミノ基、Ｎ−アセチルア
ミノ基等の低級アルカノイルアミノ基および前記の置換
基を有していてもよい低級アルキル基等が挙げられる。

【００２７】低級アルキレン基とは、炭素数１ないし６
個の直鎖状または分岐状のアルキレン基を示し、例えば
メチレン基、エチレン基、プロピレン基、１−メチルエ
チレン基、２−メチルエチレン基、メチルメチレン基、
ジメチルメチレン基、ブチレン基、１−メチルプロピレ
ン基、２−メチルプロピレン基、３−メチルプロピレン
基、１，１−ジメチルエチレン基、２，２−ジメチルエ
チレン基等が挙げられ、中でも、メチレン基、エチレン
基、プロピレン基等が好適である。

【００２８】置換基を有していてもよい低級アルキレン
基とは、無置換の前記の低級アルキレン基または前記の
低級アルキレン基上の置換可能な任意の位置に少なくと
も一つの置換基を有する低級アルキレン基を示す。

【００２９】低級アルキレン基の置換基としては、例え
ばカルバモイル基、シアノ基、メタンスルホニル基、ア
ミノ基；メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基
等の前記の低級アルキル基がモノ置換またはジ置換した
低級アルキルカルバモイル基；Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ
−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ基等の前記の低級アルキル基がモノ置
換またはジ置換したアミノ基；Ｎ−ホルミルアミノ基、
Ｎ−アセチルアミノ基等の低級アルカノイルアミノ基お
よび前記の置換基を有していてもよい低級アルキル基等
が挙げられる。

【００３０】置換基を有していてもよいカルバモイル基
とは、無置換のカルバモイル基またはメチルカルバモイ
ル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル
基、ジエチルカルバモイル基等の前記の低級アルキル基
がモノ置換またはジ置換した低級アルキルカルバモイル
基を示す。

【００３１】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル
基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロ
ペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。

【００３２】ヒドロキシ基の保護基としては、例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、
アセチル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アル
コキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニ
ル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシ
カルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミ
ルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル
基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特
に２−プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。

【００３３】アミノ基またはイミノ基の保護基として
は、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン
基、ｐ−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル
基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。

【００３４】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一でも、異なって
いてもよく、水素原子、シアノ基、メタンスルホニル
基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよいカルバモイル基または基：−Ｘ−Ｎ
（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または
異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい
低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接する窒素原
子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子からなる群より選ばれる複素原子と共
に３員ないし８員の置換されていてもよい複素環基を形
成し（但し、Ｘに隣接する窒素原子または該複素環上の
他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基を形成して
いてもよい）、Ｘは置換基を有していてもよい低級アル
キレン基を示す｝を示す。Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それ
らの少なくとも一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（ここに
おいて、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは前記の意味を有する）であ
り、他方は水素原子、シアノ基、メタンスルホニル基、
置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基
を有していてもよいカルバモイル基を示す。即ち、本発
明の化合物は、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の少なくとも一方
が、第一級、第二級もしくは第三級のアミノ基またはア
ンモニオ基を有することを特徴とする。中でも、Ｒ⁵ま
たはＲ⁶が基：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁷⁰）Ｒ⁸⁰［ここに
おいて、Ｒ⁷⁰およびＲ⁸⁰は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を示すか、Ｒ⁷⁰およびＲ⁸⁰は隣
接する窒素原子と共に３員ないし８員の複素環基を形成
し、ｎは１ないし４の整数を示す］である化合物がより
好適であり、更には、Ｒ⁵またはＲ⁶が基：−ＣＨ₂−Ｎ
（Ｒ⁷⁷）Ｒ⁸⁸［ここにおいて、Ｒ⁷⁷およびＲ⁸⁸は同一ま
たは異なって、水素原子または低級アルキル基を示す
か、Ｒ⁷⁷およびＲ⁸⁸は隣接する窒素原子と共に４員ない
し６員の複素環基を形成する］である化合物、またはＲ
⁵およびＲ⁶が水素原子である化合物がより好ましく、特
に、Ｒ⁵またはＲ⁶が基：−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−Ｎ
Ｈ ＣＨ₃または−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂である化合物が好
適である。本発明は、Ｒ⁷およびＲ⁸に加えて、前記の置
換基を有していてもよい低級アルキル基が、Ｘに隣接す
る窒素原子に更に結合し、該窒素原子がアンモニオ基を
形成する場合も包含する。

【００３５】Ｒ²は水素原子または陰電荷を示す。ピロ
リジン核の２位側鎖が、アンモニオ基を形成する場合、
Ｒ²は陰電荷を示し、該アンモニウムイオンと対をなす
ことにより、一般式［Ｉ］の化合物は分子内塩を形成す
る。

【００３６】Ｙは、低級アルキレン基または単結合を示
し、好ましくは、メチレン基または単結合であり、中で
も単結合がより好適である。

【００３７】ここで、一般式［Ｉ］の化合物を具体的に
説明する。

【００３８】一般式［Ｉ］の化合物は、一般式

【００３９】

【化１４】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原子、シアノ基、メタンス
ルホニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または
基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸
は同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接
する窒素原子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる複
素原子と共に３員ないし８員の置換されていてもよい複
素環基を形成し（但し、Ｘに隣接する窒素原子または該
複素環上の他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基
を形成していてもよい）、Ｘは置換基を有していてもよ
い低級アルキレン基を示す｝を示し、それらの少なくと
も一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは
前記の意味を有する）を示す］で表される化合物または
その医薬として許容される塩またはエステルおよび一般
式

【００４０】

【化１５】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原子、シアノ基、メタンス
ルホニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または
基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸
は同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接
する窒素原子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる複
素原子と共に３員ないし８員の置換されていてもよい複
素環基を形成し（但し、Ｘに隣接する窒素原子または該
複素環上の他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基
を形成していてもよい）、Ｘは置換基を有していてもよ
い低級アルキレン基を示す｝を示し、それらの少なくと
も一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは
前記の意味を有する）、Ｗは低級アルキレン基を示す］
で表される化合物またはその医薬として許容される塩ま
たはエステルに類別される。

【００４１】一般式［Ｉ］の塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の３位の
カルボキシル基または２位側鎖のピロリジン塩基もしく
は該ピロリジン核に置換する側鎖上の塩基における塩類
を挙げることができる。

【００４２】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。

【００４３】ピロリジン塩基または該ピロリジン核に置
換する側鎖上の塩基における酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

【００４４】一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が
挙げられる。

【００４５】一般式［Ｉ］の化合物の具体例としては、
例えば次の化合物が挙げられる。

【００４６】表における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ｅｔ：エチル基 ｉＰｒ：イソプロピル基 Ｍｅ：メチル基 Ｐｒ：プロピル基

【００４７】

【表１】

【００４８】

【表２】

【００４９】

【表３】

【００５０】

【表４】

【００５１】

【表５】

【００５２】

【表６】

【００５３】

【表７】

【００５４】

【表８】

【００５５】

【表９】

【００５６】

【表１０】

【００５７】

【表１１】

【００５８】

【表１２】

【００５９】

【表１３】

【００６０】

【表１４】

【００６１】

【表１５】

【００６２】

【表１６】

【００６３】

【表１７】

【００６４】

【表１８】

【００６５】

【表１９】

【００６６】

【表２０】

【００６７】

【表２１】

【００６８】

【表２２】

【００６９】

【表２３】

【００７０】

【表２４】

【００７１】

【表２５】

【００７２】

【表２６】

【００７３】

【表２７】

【００７４】

【表２８】

【００７５】

【表２９】

【００７６】

【表３０】

【００７７】

【表３１】

【００７８】

【表３２】

【００７９】

【表３３】

【００８０】

【表３４】

【００８１】

【表３５】 上記化合物中、好適な化合物は（１）、（２）、
（５）、（９）、（１２）、（１５）、（２１）、（２
６）、（３５）、（３８）、（４６）、（４７）、（５
０）、（５４）、（５７）、（６０）、（６６）、（７
１）、（８０）、（８３）、（９１）、（９２）、（９
５）、（９９）、（１０２）、（１０５）、（１１
１）、（１１６）、（１２５）、（１２８）、（１３
６）、（１３７）、（１３８）、（１３９）、（１４
２）、（１４４）、（１４５）、（１４７）、（１５
０）、（１５２）、（１５３）、（１５４）、（１５
５）、（１５８）、（１６０）、（１６１）、（１６
２）、（１６３）、（１６６）、（１６８）、（１６
９）、（１７０）、（１７１）、（１７４）、（１７
６）、（１７７）、（１７８）、（１７９）、（１８
２）、（１８４）、（１８５）、（１８６）、（１８
７）、（１９０）、（１９２）、（１９３）、（１９
４）、（１９５）、（１９８）、（２００）、（２０
１）、（２０２）、（２０３）、（２０６）、（２０
８）、（２０９）、（２１０）、（２１１）、（２１
４）、（２１６）、（２１７）、（２１８）、（２１
９）、（２２２）、（２２４）、（２２５）、（２２
６）、（２２７）、（２３０）、（２３２）、（２３
３）、（２３４）、（２３５）、（２３８）、（２４
０）、（２４１）、（２４２）、（２４３）、（２４
６）、（２４８）、（２４９）、（２５０）、（２５
１）、（２５４）、（２５６）、（２５７）、（２５
８）、（２５９）、（２６２）、（２６４）、（２６
５）、（２６６）、（２６７）、（２７０）、（２７
２）、（２７３）、（２７４）、（２７５）、（２７
８）、（２８０）、（２８１）、（２８２）、（２８
３）、（２８６）、（２８８）、（２８９）、（２９
０）、（２９１）、（２９４）、（２９６）、（２９
７）、（２９８）、（２９９）、（３０２）、（３０
４）、（３０５）、（３０６）、（３０７）、（３１
０）、（３１２）、（３１３）、（３１４）、（３１
５）、（３１８）、（３２０）、（３２１）、（３２
２）、（３２３）、（３２６）、（３２８）、（３２
９）、（３３０）、（３３１）、（３３４）、（３３
６）、（３３７）、（３３８）、（３３９）、（３４
２）、（３４４）、（３４５）、（３４６）、（３４
７）、（３５０）、（３５２）、（３５３）、（４２
６）、（４２７）、（４２８）、（４２９）、（４３
０）、（４３１）、（４３２）、（４３３）または（４
３４）の化合物であり、中でも、（１）（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［１−（アミノ
メチル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（２）（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［１−
（Ｎ−メチルアミノメチル）ビニル］ピロリジン−４−
イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、（５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ビ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸、（９）（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［１−（１−ピロリ
ジニルメチル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１２）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［１−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸、（１５）（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［１−（４−カルバ
モイルメチル−１−ピペラジニルメチル）ビニル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸、（２１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［１−（Ｎ−メチルピロリジニ
オメチル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート、（２
６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［１−（４−カルバモイルメチル−１−メチルピペラ
ジニオメチル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート、
（３８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−２−［１−（Ｎ−カルバモイルメチル−１−ピロリジ
ニオメチル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート、（４
６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［（Ｅ）−３−アミノ−１−プロペニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、（４７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチルア
ミノ）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５
０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［（Ｅ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プ
ロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸、（５４）（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３
−（１−ピロリジニル）−１−プロペニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、（５７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１−プロペニル］ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸、（６０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（４−カルバモイルメチル
−１−ピペラジニル）−１−プロペニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、（６６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチルピ
ロリジニオ）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ート、（７１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（４−カルバモイルメチル
−１−メチルピペラジニオ）−１−プロペニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート、（８３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（Ｎ−カル
バモイルメチル−１−ピロリジニオ）−１−プロペニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシラート、（９１）（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３
−アミノ−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
（９２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−プロ
ペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸、（９５）（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロペニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸、（９９）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（１−ピロリジ
ニル）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１０
２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［（Ｚ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１０５）（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｚ）−３−（４−カルバモイルメチル−１−ピペラ
ジニル）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
（１１１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチルピロリジニオ）
−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート、（１１
６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［（Ｚ）−３−（４−カルバモイルメチル−１−メチ
ルピペラジニオ）−１−プロペニル］ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シラート、（１２８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−カルバモ
イルメチル−１−ピロリジニオ）−１−プロペニル］ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート、（２２４）（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−アミ
ノ−２−メチル−１−プロペニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、（２２５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１
−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（３
０４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（Ｚ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロペニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸、（３０５）（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチルア
ミノ）−２−メチル−１−プロペニル］ピロリジン−４
−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸、（３５２）（５Ｒ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−アミノ−１−プ
ロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸、（３５３）（５Ｒ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−アミノ−１−プ
ロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸、（４２６）（５Ｒ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［１−（アミノメチル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸、（４２７）（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−
プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、（４２８）（５Ｒ，
６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチルア
ミノ）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（４２
９）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロ
ペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸、（４３０）（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（１−ピロリジニル）−１−
プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸、（４３１）（５Ｒ，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−ア
ミノ−２−メチル−１−プロペニル］ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（４３
２）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−
（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］
ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸、（４３３）（５Ｒ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−アミノ−２−メ
チル−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸または（４３４）（５
Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチ
ルアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸であり、特に（９１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−アミノ−１
−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（３０４）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｚ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロペニル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸または（３０５）（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチルア
ミノ）−２−メチル−１−プロペニル］ピロリジン−４
−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸が好ましい。

【００８２】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。 一般式

【００８３】

【化１６】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ⁹は水素原子
またはヒドロキシ基の保護基、Ｒ²⁰は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物に、不
活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させ
て、一般式

【００８４】

【化１７】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁹およびＲ²⁰は前記の意味を有し、Ｚは
脱離基を示す］で表される反応性誘導体［ＩＩ’］に誘
導する。

【００８５】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。

【００８６】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。

【００８７】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。

【００８８】一般式［ＩＩ’］の基Ｚは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。

【００８９】反応は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。

【００９０】反応は−４０〜５０℃、好ましくは−２０
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。

【００９１】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。

【００９２】反応性誘導体［ＩＩ’］と一般式

【００９３】

【化１８】 ［式中、Ｒ³⁰は水素原子、低級アルキル基またはイミノ
基の保護基、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰は、水素原子、シア
ノ基、メタンスルホニル基、置換基を有していてもよい
低級アルキル基、置換基を有していてもよいカルバモイ
ル基または基：−Ｘ¹−Ｎ （Ｒ⁷¹）Ｒ⁸¹｛ここにおい
て、Ｒ⁷¹およびＲ⁸¹は同一または異なって、水素原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基もしくはアミ
ノ基の保護基またはＲ⁷¹およびＲ⁸¹が隣接する窒素原
子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子からなる群より選ばれる複素原子と共
に３員ないし８員の置換されていてもよい複素環基を形
成し（但し、Ｘ¹に隣接する窒素原子または該複素環上
の他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基を形成し
ていてもよい）、Ｘ¹は置換基を有していてもよい低級
アルキレン基を示す｝を示し、それらの少なくとも一方
は基：−Ｘ¹−Ｎ （Ｒ⁷¹）Ｒ⁸¹（Ｒ⁷¹、Ｒ⁸¹およびＸ¹は
前記の意味を有する）、Ｙは低級アルキレン基または単
結合を示す（但し、低級アルキル基、複素環基および低
級アルキレン基の置換基ならびにカルバモイル基および
複素環上のイミノ基は必要に応じ、保護されていてもよ
い）］で表される化合物との反応は、前記記載の不活性
有機溶媒および塩基を用いて行われ、一般式

【００９４】

【化１９】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁹、Ｒ²⁰、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁶⁰およ
びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とする。

【００９５】反応は、反応性誘導体［ＩＩ’］１モルに
対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル、
一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モルが使用され、
−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲
で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。

【００９６】また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した反応性
誘導体［ＩＩ’］を単離することなく、同一反応系で一
般式［ＩＩＩ］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して、
塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用い
る。

【００９７】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。

【００９８】このようにして得られた一般式［ＩＶ］の
化合物から、必要に応じて、ヒドロキシ基、アミノ基、
イミノ基およびカルボキシル基の保護基の除去反応を適
宜組み合せて行うことにより、一般式［Ｉ］の化合物を
製造することができる。

【００９９】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。

【０１００】前記一般式［ＩＶ］において、ヒドロキシ
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基であり、カルボキシル基の保護基が、例えばベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等の
アラルキル基である場合には、例えば酸化白金、白金
線、白金黒等の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒を用いる接触水素化により保護基を
除去することができる。

【０１０１】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

【０１０２】反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。

【０１０３】前記一般式［ＩＶ］において、ヒドロキシ
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキ
シル基の保護基が、例えばアリル基である場合には、ア
リル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶
性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去する
ことができる［Ｗ．マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等
の方法、ザ ジャーナルオブ オーガニック ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜
５９０頁（１９８２年）およびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲
ｅ▼）等の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９
９３（１９８７年）参照］。

【０１０４】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。

【０１０５】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフ
ィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジ
フェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ） アセタート等が挙げられる。

【０１０６】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。

【０１０７】反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに
対して、触媒０．０１〜０．５モル、求核剤１〜６モル
を使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜
３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結
する。

【０１０８】また、前記一般式［ＩＶ］において、ヒド
ロキシ基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保
護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カル
ボキシル基の保護基がｏ−ニトロベンジル基である場合
には、光反応によって保護基を除去することができる
［アミット（Ａｍｉｔ）等の方法、ザ ジャーナル オ
ブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第３９巻、１９２〜１９６（１９７４年）参
照］。

【０１０９】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離す
ることができる。

【０１１０】尚、一般式［ＩＶ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

【０１１１】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。

【０１１２】一般式［ＩＩ］で表される出発原料は、例
えばＲ¹が水素原子である場合、ザルツマン（Ｓａｌｚ
ｍａｎｎ）等の方法［ジャーナル オブ ジ アメリカ
ンケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１
年）参照］；Ｒ¹がメチル基である場合、シー（Ｓｈｉ
ｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参
照］またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。

【０１１３】一般式［ＩＩＩ］で表される出発原料は、
例えば以下の方法により合成することができる。

【０１１４】化合物１のヒドロキシ基を常法により活性
化した後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させ
て、アセチルチオ誘導体３とし、次いでアルカリ加水分
解または酸加水分解により一般式［ＩＩＩ］で表される
チオール誘導体を得ることができる。

【０１１５】

【化２０】 ［式中、Ｒ¹⁰は水素原子またはヒドロキシ基の保護基、
Ｚ^*は塩素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロ
アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基からなる群より選ばれる脱離基、Ａｃはアセチ
ル基を示し、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁶⁰およびＹは前記の
意味を有する］化合物１の構造式を有する化合物群は、
参考例に示した製造法に準じて各々製造することができ
る。

【０１１６】本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。

【０１１７】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６〜７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：１
０⁶ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した後、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。
その結果を表１に示す。

【０１１８】

【表３６】 また、本発明化合物の代表例として実施例で例示される
本発明の化合物の抗菌活性を、バウエル（Ｂａｕｅｒ）
等の方法［ジ アメリカン ジャーナル オブクリニカ
ル パソロジィ（Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａ
ｔｈｏｌ．）、第４５巻、４９３頁（１９６６年）］に
よるディスク拡散検定によって測定を行った。チエナマ
イシンまたはイミペネムを内部標準として使用した。

【０１１９】試験化合物のＭＩＣは、試験化合物を含有
するディスクによって生じた阻止円径から、ハンフレー
（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ）およびライトボウン（Ｌｉｇｈｔ
ｂｏｗｎ）によって報告された計算式［ザ ジャーナル
オブ ジェネラル ミクロバイオロジィ（Ｊ． Ｇｅ
ｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．）、第７巻、１２９頁（１
９５２年）］を使用して計算された。各菌種毎にＭＩＣ
の幾何平均を求めチエナマイシンとの活性比を計算し
た。

【０１２０】抗菌効力は、チエナマイシン（＝１．０）
との割合で示されるが数字が大きいほど活性が強い。

【０１２１】ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋｒｏｐ
ｐ）等の方法［アンチミクロビアルアジェント アンド
ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔ
ｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２〜７０頁
（１９８２年）］によって定量し、イミペネム（＝１．
０）との割合で示されるが、数字が小さいほど安定性が
高い。

【０１２２】本発明化合物の抗菌効力およびＤＨＰ−Ｉ
感受性を、比較化合物としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎ
ｅｍ）およびＢＯ−２１７１を用いて測定した。その結
果を表２に示す。

【０１２３】

【表３７】 本発明の化合物は、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の少なくとも一
方が、第一級、第二級もしくは第三級のアミノ基または
アンモニオ基を有することを特徴とし、種々のグラム陽
性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有
し、これら病原菌を起炎菌とするヒトの細菌感染症の治
療および予防のための抗菌剤として有用な化合物であ
る。本発明の抗菌剤に感受性のある代表的な病原体とし
ては、例えばスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏ
ｃｃｕｓ）属、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、セ
ラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、プロテウス（Ｐｒｏｔ
ｅｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）属等の菌種を挙げることができ、特にメチシリン耐
性スタフィロコッカス アウレウス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌ
ｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）およびチエナマイシン耐性シュ
ードモナス アエルギノーサ（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して優れた抗菌活性を示した。

【０１２４】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。

【０１２５】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【０１２６】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。

【０１２７】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。

【０１２８】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディシナ
ル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３０
巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与するこ
ともできる。

【０１２９】

【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【０１３０】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ
₂₄₅（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、ＬＣ−ＳＯＲＢ^TM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅ
ｍｃｏ）またはＹＭＣ−ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ １２
０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、ＪＡＳＣＯ ８００シリーズ（日
本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホナート
（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａ
ｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をｐｐｍで示した。

【０１３１】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クワルテット ＡＢｑ：ＡＢ型クワルテット ｄｄ：ダブル ダブレット ｍ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム Ｄ₂Ｏ：重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ａｌｌ：アリル基 Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 Ｍｓ：メタンスルホニル基 ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 Ｔｒ：トリチル基 実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｅ）−３−アミノ−１−プロペニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 １）

【０１３２】

【化２１】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（５１６ｍｇ，１．０３ｍｍｍｏｌ）および
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−プ
ロペニル］−４−メルカプトピロリジン（３６０ｍｇ，
１．０５ｍｍｏｌ，参考例１の化合物）をアセトニトリ
ル（２０ｍｌ）に溶解し、窒素気流中、−１０℃でＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．
０９ｍｍｏｌ）を滴下後、５℃で一夜撹拌した。反応溶
液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，酢酸エチ
ル）に付し、アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−プ
ロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート（２９６ｍｇ，収
率：４９．８％）を得た。

【０１３３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１５４０，１４００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０
（１Ｈ，ｍ），２．３５〜２．６８（３Ｈ，ｍ），３．
１３〜３．４５（４Ｈ，ｍ），５．１５〜５．５５（６
Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｍ），５．８０〜６．１０
（３Ｈ，ｍ） ２）

【０１３４】

【化２２】 前記反応で得られた化合物（２９５ｍｇ，０．５１ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（１１ｍｌ）に、窒素気流
中、氷冷下で水（４６μｌ）、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８ｍｇ，０．
０２５ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルすず（０．５
４ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を同温で２
０分間、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水（７
０ｍｌ）で抽出し、水層をクロロホルムで２回洗浄後、
不溶物を濾別した。濾液を、減圧下に約１５ｍｌまで濃
縮後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＧＥＬ
^TMＯＤＳ−ＡＱ １２０−Ｓ５０，５０ｍｌ，２０％メ
タノール水溶液）に付し、目的物を含む画分を濃縮、凍
結乾燥することにより標記化合物（５８ｍｇ，収率：３
０．８％）を得た。

【０１３５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５８
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４７
（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），３．０２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ），３．２０〜３．４７
（３Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．７８（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），５．８
１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６，６Ｈｚ），５．９８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ） ＨＰＬＣ； カラム：ＹＭＣ^TM−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ，５μ，
４．６φ×１５０ｍｍ、移動相：０．０１Ｍ りん酸緩
衝液（ｐＨ６．５）−メタノール（８０：２０）、流
速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出：２９０
ｎｍ、保持時間：３．１４ｍｉｎ 実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｚ）−３−アミノ−１−プロペニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 １）

【０１３６】

【化２３】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（８５０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）および
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−プ
ロペニル］−４−メルカプトピロリジン（４６０ｍｇ，
１．４２ｍｍｏｌ，参考例２の化合物）を用いて、実施
例１−１）と同様の反応を行うことにより、アリル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−２−［（Ｚ）−３−アリルオキ
シカルボニルアミノ−１−プロペニル］ピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（３９９ｍｇ，収率：４０．７％）を得た。

【０１３７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７８０，１７０
０，１４１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６２
（１Ｈ，ｍ），３．２２〜３．４５（３Ｈ，ｍ），４．
２６（２Ｈ，ｍ），５．８２〜６．１０（３Ｈ，ｍ） ２）

【０１３８】

【化２４】 前記反応で得られた化合物（３８２ｍｇ，０．６６ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（７８ｍｇ，収率：３２．０％）
を得た。

【０１３９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５８
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４
（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），３．０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ），３．２０〜３．４８
（３Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
０，８Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈ
ｚ） ＨＰＬＣ（条件は実施例１と同じ） 保持時間：２．９２ｍｉｎ 実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−プロペニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 １）

【０１４０】

【化２５】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（７６０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−プロペニル］−４−メルカプトピロ
リジン（４１６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，参考例３の化
合物）を用いて、実施例１−１）と同様の反応を行うこ
とにより、アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ート（５０２ｍｇ，収率：５６．９％）を得た。

【０１４１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７８０，１７０
０，１４００，１２１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０
（１Ｈ，ｍ），４．５２〜４．９２（６Ｈ，ｍ），５．
１６〜５．６６（８Ｈ，ｍ），５．８０〜６．１０（３
Ｈ，ｍ） ２）

【０１４２】

【化２６】 前記反応で得られた化合物（５００ｍｇ，０．８５ｍｏ
ｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行うこと
により、標記化合物（８４ｍｇ，収率：３０．０％）を
得た。

【０１４３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５９
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４
（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６７（３
Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈ
ｚ），３．２２〜３．４６（３Ｈ，ｍ），３．７３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０
５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｍ），
５．６７（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０
Ｈｚ） 実施例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロ
ペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 １）

【０１４４】

【化２７】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（１．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，
４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｚ）−
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロペニル］−
４−メルカプトピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（６４
０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，参考例４の化合物）を用い
て、実施例１−１）と同様の反応を行うことにより、ア
リル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｚ）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロペニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（１５０ｍｇ，収率：１４．５％）
を得た。

【０１４５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１４００，１２００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６８
（１Ｈ，ｍ），２．０７〜２．６６（７Ｈ，ｍ），４．
４６〜４．９０（５Ｈ，ｍ），５．１２〜５．５２（４
Ｈ，ｍ），５．６２（２Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，
ｍ） ２）

【０１４６】

【化２８】 前記反応で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（３８ｍｇ，収率：３３．１％）
を得た。

【０１４７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７６０，１６０
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５３
（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７９（６
Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈ
ｚ），３．２８〜３．４８（３Ｈ，ｍ），３．７５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．２
１（３Ｈ，ｍ） 実施例５（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｚ）−３−（１−ピロリジニル）−１−プロペニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 １）

【０１４８】

【化２９】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（９００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカ
プト−２−［（Ｚ）−３−（１−ピロリジニル）−１−
プロペニル］ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（５１３
ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，参考例５の化合物）を用い
て、実施例１−１）と同様の反応を行うことにより、ア
リル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［３−（１−ピロリ
ジニル）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（２５３ｍｇ，収率：２５．８％）を得た。

【０１４９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１４００，１２００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６６
〜２．００（５Ｈ，ｍ），４．４４〜４．９０（５Ｈ，
ｍ），５．１０〜５．５５（４Ｈ，ｍ），５．６５（２
Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，ｍ） ２）

【０１５０】

【化３０】 前記反応で得られた化合物（２５３ｍｇ，０．４６６ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行う
ことにより、標記化合物（５０ｍｇ，収率：２５．５
％）を得た。

【０１５１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７６０，１６０
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２
（１Ｈ，ｍ），２．０２（４Ｈ，ｍ），２．５４（１
Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈ
ｚ），３．１４〜３．４８（７Ｈ，ｍ），３．８２（３
Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１
８（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｍ），５．９４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ） 実施例６（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−プロペニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸・塩酸塩 １）

【０１５２】

【化３１】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（１．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−プロペニル］−４−メルカプトピロ
リジン（８５０ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ，参考例６の化
合物）を用いて、実施例１−１）と同様の反応を行うこ
とにより、アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ート（６２７ｍｇ，収率：３５．４％）を得た。

【０１５３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１４００，１２００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７６
（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８６（３
Ｈ，ｓ），４．５０〜４．９５（６Ｈ，ｍ），５．１５
〜５．５５（６Ｈ，ｍ），５．６０（２Ｈ，ｍ），５．
９５（２Ｈ，ｍ） ２）

【０１５４】

【化３２】 前記反応で得られた化合物（５９２ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（２２．５ｍｌ）に、窒素気流
中、氷冷下で水（９１μｌ）、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５．２ｍｇ，
０．０５ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルすず（１．
０３ｍｌ，３．８３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を同温
で２０分間、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水
（１５０ｍｌ）で抽出し、水層をクロロホルムで２回洗
浄後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に３０ｍｌまで
濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＧＥ
Ｌ^TM ＯＤＳ−ＡＱ １２０−Ｓ５０，５０ｍｌ，２０
％メタノール水溶液）に付し、目的物を含む分画を集
め、１Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調整後、濃縮、凍結乾燥す
ることにより、標記化合物（１９０ｍｇ，収率：４５．
３％）を得た。

【０１５５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１７０
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８９
（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８２（１
Ｈ，ｍ），３．２８〜３．５２（３Ｈ，ｍ），３．６４
〜３．８０（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．
１８〜４．４４（３Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１５，６Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５，８Ｈｚ） 実施例７（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｚ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロペニル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸・塩酸塩 １）

【０１５６】

【化３３】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（６００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−メ
チル−１−プロペニル］−４−メルカプトピロリジン
（３２６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，参考例７の化合物）
を用いて、実施例１−１）と同様の反応を行うことによ
り、アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｚ）−３
−アリルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−１−プ
ロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート（２６０ｍｇ，収
率：３６％）を得た。

【０１５７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１４１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５６
〜１．８２（４Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），３．
１６〜３．４７（３Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），
４．４４〜４．９０（７Ｈ，ｍ），５．１０〜５．５４
（７Ｈ，ｍ），５．８８〜６．１０（３Ｈ，ｍ） ２）

【０１５８】

【化３４】 前記反応で得られた化合物（２５５ｍｇ，０．４２ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例６−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（６０ｍｇ，収率：３３．８％）
を得た。

【０１５９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７６０，１７０
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０
（１Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．７８（１
Ｈ，ｍ），３．２７〜３．５２（３Ｈ，ｍ），３．５８
〜３．８６（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．
２５（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），５．７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例８（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロペニル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸・塩酸塩 １）

【０１６０】

【化３５】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（８９０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）および
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−メ
チル−１−プロペニル］−４−メルカプトピロリジン
（４６３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，参考例８の化合物）
を用いて、実施例１−１）と同様の反応を行うことによ
り、アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−３
−アリルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−１−プ
ロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート（３６６ｍｇ，収
率：３４．１％）を得た。

【０１６１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７１
０，１５４０，１４１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２
〜１．８２（４Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），３．
２０〜３．４５（３Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），
３．７４（２Ｈ，ｍ），４．４５〜４．９８（７Ｈ，
ｍ），５．１２〜５．５５（７Ｈ，ｍ），５．７８〜
６．１０（３Ｈ，ｍ） ２）

【０１６２】

【化３６】 前記反応で得られた化合物（３６０ｍｇ，０．６０ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例６−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（７３ｍｇ，収率：２９．２％）
を得た。

【０１６３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１６０
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０〜
１．９３（４Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．３
０〜３．５４（３Ｈ，ｍ），３．５８〜３．８０（３
Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，
ｍ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例９（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−
（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］
ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩 １）

【０１６４】

【化３７】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（５５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−４−メ
ルカプトピロリジン（３０８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，
参考例９の化合物）を用いて、実施例１−１）と同様の
反応を行うことにより、アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル
−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（１９４ｍｇ，収率：２９．３
％）を得た。

【０１６５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７８０，１７０
０，１４００，１２８０，１１４０ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２〜１．８０（４
Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，
ｓ），３．１４〜３．４６（３Ｈ，ｍ），３．５８（１
Ｈ，ｍ），４．４０〜４．９０（７Ｈ，ｍ），５．１０
〜５．５３（７Ｈ，ｍ），５．７２〜６．１２（３Ｈ，
ｍ） ２）

【０１６６】

【化３８】 前記反応で得られた化合物（１９２ｍｇ，０．３２ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例６−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（５５ｍｇ，収率：３９．９％）
を得た。 実施例１０（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−
（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］
ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩 １）

【０１６７】

【化３９】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−４−メ
ルカプトピロリジン（２９０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，
参考例１０の化合物）を用いて、実施例１−１）と同様
の反応を行うことにより、アリル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−２−［（Ｅ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１−プロペニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシラート（３０４ｍｇ，収率：５
０．５％）を得た。

【０１６８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７８０，１７０
０，１４００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５３
〜１．８０（４Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．
８０（３Ｈ，ｓ），３．１８〜３．４６（３Ｈ，ｍ），
３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．４
４〜４．９０（７Ｈ，ｍ），５．０８〜５．５３（７
Ｈ，ｍ），５．７２〜６．１０（３Ｈ，ｍ） ２）

【０１６９】

【化４０】 前記反応で得られた化合物（３０２ｍｇ，０．５０ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例６−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（７８ｍｇ，収率：３６．０％）
を得た。

【０１７０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１６９
０，１３９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７４
〜１．９６（４Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．
３４〜３．４６（３Ｈ，ｍ），３．６４〜３．８２（３
Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，
ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ） 実施例１１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［１−（アミノメチル）ビニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 １）

【０１７１】

【化４１】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（１．１０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［１−
［（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）メチル］ビニ
ル］−４−メルカプトピロリジン（５３０ｍｇ，１．６
２ｍｍｏｌ，参考例１１の化合物）を用いて、実施例１
−１）と同様の反応を行うことにより、アリル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリル
オキシカルボニル−２−［１−［（Ｎ−アリルオキシカ
ルボニルアミノ）メチル］ビニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラート（６４３ｍｇ，収率：６８％）を得た。

【０１７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．４９〜４．９３（６Ｈ，ｍ），４．９７〜
５．５３（８Ｈ，ｍ），５．７５〜６．１１（３Ｈ，
ｍ） ２）

【０１７３】

【化４２】 前記反応で得られた化合物（３３２ｍｇ，０．５８ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例６−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（１７ｍｇ，収率：８％）を得
た。

【０１７４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．５０
（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ） 実施例１２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［１−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル］ビニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 一塩酸塩 １）

【０１７５】

【化４３】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（４．３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）および（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［１−
［（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
メチル］ビニル］−４−メルカプトピロリジン（２．８
７ｇ，８．４ｍｍｏｌ，参考例１２の化合物）を用い
て、実施例１−１）と同様の反応を行うことにより、ア
リル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［１−［（Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシラート（３．５３ｇ，収率：６
９％）を得た。

【０１７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｍ），２．１２（１
Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），３．２０〜３．４０（３Ｈ，ｍ），４．５０
〜４．９８（６Ｈ，ｍ），５．１２〜５．４８（４Ｈ，
ｍ），５．８０〜６．０１（２Ｈ，ｍ） ２）

【０１７７】

【化４４】 前記反応で得られた化合物（１．３９ｇ，２．３６ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例６−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（２６７ｍｇ，収率：２７％）を
得た。

【０１７８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．
６３（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．０９〜
３．４８（４Ｈ，ｍ），３．５０〜３．７５（２Ｈ，
ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），
４．０９（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．４
７（１Ｈ，ｓ） 実施例１３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル］アリル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 一塩酸塩 １）

【０１７９】

【化４５】 アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホス
ホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（１．７１ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）および
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）メチル］アリル］−４−メルカプトピロリジン
（１．２２ｇ，３．４３ｍｍｏｌ，参考例１３の化合
物）を用いて、実施例１−１）と同様の反応を行うこと
により、アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［２−
（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メ
チル］アリルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（１．３
６ｇ，収率：６５％）を得た。

【０１８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｍ），２．８６（３
Ｈ，ｂｒｓ），３．２０〜３．４１（３Ｈ，ｍ），４．
５０〜４．９８（６Ｈ，ｍ），５．１２〜５．５０（４
Ｈ，ｍ），５．８０〜６．０１（２Ｈ，ｍ） ２）

【０１８１】

【化４６】 前記反応で得られた化合物（１．３６ｇ，２．２５ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例６−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（２１３ｍｇ，収率：２１％）を
得た。

【０１８２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．
７０（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７０
（３Ｈ，ｓ），３．２５〜３．６０（３Ｈ，ｍ），３．
６０〜３．８０（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），
５．３２（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ） 参考例１（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−プ
ロペニル］−４−メルカプトピロリジン １）

【０１８３】

【化４７】 ３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン−２−イル］アクリル酸 エチルエステル［３．５５
ｇ，８．９ｍｍｏｌ；特願平３−８７６２８ 参考例１
−４）の化合物］の塩化メチレン溶液（７０ｍｌ）に窒
素気流中、−７８℃で１．０Ｍの水素化ジイソブチルア
ルミニウム−トルエン溶液（１９．２ｍｌ）を滴下し、
同温で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸（２．５５ｍ
ｌ，４４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化メチレン（１
００ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ 水酸化ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００，ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［（Ｅ）−３
−ヒドロキシ−１−プロペニル］ピロリジン（９１８ｍ
ｇ，収率：２８．９％）を得た。

【０１８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，
ｓ），１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），
３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．３４（２Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１６，６Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
６，５Ｈｚ） ２）

【０１８５】

【化４８】 前記反応で得られた化合物（９１８ｍｇ，２．５７ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）にトリフ
ェニルホスフィン（１．０１ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）お
よびフタルイミド（６６２ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を
加えた後、窒素気流中、氷冷下でアゾジカルボン酸 ジ
エチルエステル（０．６０７ｍｌ，３．８５ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温で２．５時間撹拌した。反応溶液を酢酸
エチル（７０ｍｌ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗ
ａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル
（１０：１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−［（Ｅ）−３−フタルイミド−１−プロ
ペニル］ピロリジン（９６１ｍｇ，収率：７６．９％）
を得た。

【０１８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０３（６
Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，
ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），４．２９（４Ｈ，ｍ），
５．６４（２Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８
８（２Ｈ，ｍ） ３）

【０１８７】

【化４９】 前記反応で得られた化合物（９６０ｍｇ，１．９８ｍｍ
ｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍｌ）に、室温でヒドラ
ジン・一水和物（０．２８８ｍｌ，５．９４ｍｍｏｌ）
を加え、同温で一夜撹拌した。反応混合物から不溶物を
濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（７
０ｍｌ）で抽出した。有機層を３Ｎ アンモニア水、
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン
（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン
（０．３５ｍｌ，２．５２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸
アリル（０．２４ｍｌ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え、同
温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］に付
し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（Ｅ）−３−アリルオキシ
カルボニルアミノ−１−プロペニル］−Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
ピロリジン（６８０ｍｇ，収率：７５．５％）を得た。

【０１８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），
３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３
３（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｍ），５．１７〜
５．３９（２Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｍ），５．９
５（１Ｈ，ｍ） ４）

【０１８９】

【化５０】 前記反応で得られた化合物（６８０ｍｇ，１．４９ｍｍ
ｏｌ）に７．５Ｎ 塩化水素−メタノール溶液（１０ｍ
ｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧下に
濃縮後、残渣をジオキサン（１０ｍｌ）および水（５ｍ
ｌ）の混合液に溶解し、氷冷下で１Ｎ 水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ９に調整しながら、クロロギ酸アリル
（０．２４ｍｌ，２．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
溶液をさらに同温で３０分間撹拌後、減圧下に濃縮し、
残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TMＣ−３００，１．５％
メタノ−ル−クロロホルム）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−３−アリ
ルオキシカルボニルアミノ−１−プロペニル］−４−ヒ
ドロキシピロリジン（４４０ｍｇ，収率：９０．５％）
を得た。

【０１９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８４（１
Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，
ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），４．３２〜４．６４（６
Ｈ，ｍ），５．１２〜５．３８（４Ｈ，ｍ），５．５７
（２Ｈ，ｍ），５．９０〜６．０４（２Ｈ，ｍ） ５）

【０１９１】

【化５１】 前記反応で得られた化合物（４４０ｍｇ，１．３５ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素
気流中、氷冷下、トリエチルアミン（０．２０７ｍｌ，
１．４９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．
１１２ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合
物を同温で１時間撹拌後、酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−プ
ロペニル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン
（５５０ｍｇ，収率：１００％）を得た。

【０１９２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（１
Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，
ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ），
３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ），４．４４〜４．７２（５Ｈ，ｍ），４．
９８（１Ｈ，ｍ），５．１６〜５．４２（４Ｈ，ｍ），
５．６２（２Ｈ，ｍ），５．８４〜６．０６（２Ｈ，
ｍ） ６）

【０１９３】

【化５２】 前記反応で得られた化合物（５５０ｍｇ，１．３６ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍ
ｌ）にチオ酢酸カリウム（３１５ｍｇ，２．７６ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化ナトリウム（２２８ｍｇ，１．５２ｍ
ｍｏｌ）を加え、窒素気流中、６０〜７０℃で一夜撹拌
した。反応混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出し、
有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ
−３００，ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］に付し、
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−プ
ロペニル］−４−アセチルチオピロリジン（３９７ｍ
ｇ，収率：７４．８％）を得た。

【０１９４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７６（１
Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，
ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），
３．８８〜４．１４（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，
ｍ），４．６６（４Ｈ，ｍ），５．１６〜５．４０（４
Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｍ），５．８０〜６．０４
（２Ｈ，ｍ） ７）

【０１９５】

【化５３】 前記反応で得られた化合物（３９７ｍｇ，１．０３ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍｌ）に、窒素気流中、
氷冷下で１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１．０９ｍ
ｌ）を滴下し、同温で１５分間撹拌した。反応溶液に１
Ｎ 塩酸（１．１ｍｌ）を加え、減圧下に濃縮後、残渣
を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に濃縮することにより、標記化合物（３６０ｍｇ，収
率：１００％）を得た。

【０１９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５６〜１．
７８（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２３
（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０６（１
Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６０（４Ｈ，
ｍ），５．１７〜５．４２（４Ｈ，ｍ），５．６６（２
Ｈ，ｍ），５．８２〜６．０６（２Ｈ，ｍ） 参考例２（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−１
−プロペニル］−４−メルカプトピロリジン １）

【０１９７】

【化５４】 （Ｚ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アク
リル酸 メチルエステル［４．０ｇ，７．８３ｍｍｏ
ｌ；特願平２−２０５９８４ 参考例３−２）の化合
物］のトルエン溶液（８０ｍｌ）に窒素気流中、−７８
℃で水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液
（１９．６ｍｌ）を滴下し、同温で１時間撹拌後、１．
５時間かけて−１０℃に昇温した。反応溶液に酢酸
（３．５ｍｌ，６１．１ｍｍｏｌ）を滴下した後、酢酸
エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ 水酸
化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ
^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］に
付し、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−４
−トリチルチオピロリジン（１．９０ｇ，収率：５０．
１％）を得た。

【０１９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（１
Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．６４〜３．００
（３Ｈ，ｍ），３．６８〜３．９８（２Ｈ，ｍ），４．
２４〜４．６７（４Ｈ，ｍ），５．１１〜５．４０（３
Ｈ，ｍ），５．７３〜５．９７（２Ｈ，ｍ），７．１６
〜７．５４（１５Ｈ，ｍ） ２）

【０１９９】

【化５５】 前記反応で得られた化合物（１．９０ｇ，３．９３ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例１−２）と同様の反応を行うこ
とにより、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−［（Ｚ）−３−フタルイミド−１−プロペニ
ル］−４−トリチルチオピロリジン（２．３９ｇ，収
率：９９．４％）を得た。

【０２００】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（１
Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，
ｍ），５．００〜５．６６（４Ｈ，ｍ），５．８４（１
Ｈ，ｍ），７．１６〜７．５６（１５Ｈ，ｍ），７．７
５（２Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｍ） ３）

【０２０１】

【化５６】 前記反応で得られた化合物（２．３９ｇ，３．９０ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例１−３）と同様の反応を行うこ
とにより、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−［（Ｚ）−３−（アリルオキシカルボニルアミ
ノ）−１−プロペニル］−４−トリチルチオピロリジン
（１．９３ｇ，収率：８７．３％）を得た。

【０２０２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５４（１
Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．６４〜３．０２
（３Ｈ，ｍ），３．６４〜４．０２（３Ｈ，ｍ），４．
２２〜４．６３（５Ｈ，ｍ），５．１０〜６．０２（８
Ｈ，ｍ），７．１６〜７．５６（１５Ｈ，ｍ） ４）

【０２０３】

【化５７】 前記反応で得られた化合物（９０２ｍｇ，１．５９ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．５ｍｌ）に、窒素気流
中、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）およびト
リエチルシラン（０．２６８ｍｌ，１．６８ｍｍｏｌ）
を加え、同温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃
縮し、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機
層を１Ｍ りん酸緩衝液（ｐＨ５．５）で２回、飽和食
塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸
エチル（４：１）］に付し、標記化合物（４６０ｍｇ，
収率：８９％）を得た。

【０２０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５０〜１．
７８（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），３．１０〜
３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７４〜４．２０（４Ｈ，
ｍ），４．５８（４Ｈ，ｍ），５．１６〜６．０８（８
Ｈ，ｍ） 参考例３（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−プロペニル］−４−メルカプトピロ
リジン １）

【０２０５】

【化５８】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−１
−プロペニル］−４−トリチルチオピロリジン（１．０
２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液（１５ｍｌ）に窒素気流中、氷冷下で６０％水素
化ナトリウム（１１０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加
え、同温で４０分間撹拌後、ヨウ化メチル（０．４５ｍ
ｌ，７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出し、有機層
を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００，ヘキサン：酢酸エチル（３：１）］に付し、（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−プロペニル］−４−トリチルチオピ
ロリジン（７９１ｍｇ，収率：７５．４％）を得た。

【０２０６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５０（１
Ｈ，ｍ），２．６４〜３．０４（６Ｈ，ｍ），３．６６
〜４．６４（８Ｈ，ｍ），５．１０〜５．５０（６Ｈ，
ｍ），５．９０（２Ｈ，ｍ），７．１６〜７．６０（１
５Ｈ，ｍ） ２）

【０２０７】

【化５９】 前記反応で得られた化合物（７９１ｍｇ，１．３６ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例２−４）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（４１６ｍｇ，収率：９０．０
％）を得た。

【０２０８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６２（１
Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，
ｓ），３．１３〜３．３８（２Ｈ，ｍ），３．７３〜
４．４０（４Ｈ，ｍ），４．５４〜４．７６（４Ｈ，
ｍ），５．１４〜５．４２（４Ｈ，ｍ），５．５６（２
Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｍ） 参考例４（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロ
ペニル］−４−メルカプトピロリジン・トリフルオロ酢
酸塩 １）

【０２０９】

【化６０】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−４−ト
リチルチオピロリジン（３．６ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）
を用いて、参考例１−５）と同様の反応を行うことによ
り、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２
−［（Ｚ）−３−メタンスルホニルオキシ−１−プロペ
ニル］−４−トリチルチオピロリジン（４．０７ｇ，収
率：９７．３％）を得た。

【０２１０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４８（１
Ｈ，ｍ），２．６８〜３．０６（６Ｈ，ｍ），４．２０
〜４．５８（４Ｈ，ｍ），４．６２〜４．９８（２Ｈ，
ｍ），５．１２〜５．２２（２Ｈ，ｍ），５．６０（２
Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｍ），７．１６〜７．５４
（１５Ｈ，ｍ） ２）

【０２１１】

【化６１】 前記反応で得られた化合物（２．０３ｇ，３．６２ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍ
ｌ）にジメチルアミン塩酸塩（８９０ｍｇ，１０．９ｍ
ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．０６ｇ，１
２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（７０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａ
ｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００ ３％メタノール−クロロホ
ルム］に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−１−プロペニル］−４−トリチルチオピロリジン
（１．２４ｇ，収率：６７．２％）を得た。

【０２１２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４８（１
Ｈ，ｍ），１．８０〜２．４０（６Ｈ，ｍ），２．６４
〜３．１５（４Ｈ，ｍ），４．２２〜４．６２（４Ｈ，
ｍ），５．０６〜５．３２（２Ｈ，ｍ），５．３５〜
５．６６（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｍ），７．１
８〜７．５７（１５Ｈ，ｍ） ３）

【０２１３】

【化６２】 前記反応で得られた化合物（１．２３ｇ，２．４１ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．５ｍｌ）に窒素気流
中、氷冷下でトリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）およびト
リエチルシラン（０．４１ｍｌ，２．５７ｍｍｏｌ）を
加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００ ３％メタノール−ク
ロロホルム］に付し、標記化合物（６４０ｍｇ，収率：
６９．５％）を得た。

【０２１４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６２（１
Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８４（６Ｈ，
ｍ），３．１２〜３．４２（３Ｈ，ｍ），３．７４〜
４．２２（３Ｈ，ｍ），４．４２〜４．６６（２Ｈ，
ｍ），５．１６〜５．４０（２Ｈ，ｍ），５．５５〜
６．１０（３Ｈ，ｍ） 参考例５（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（１−ピロリジニル）−１−プロペニ
ル］−４−メルカプトピロリジン・トリフルオロ酢酸塩 １）

【０２１５】

【化６３】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−メタンスルホニルオキシ−１−プロペニ
ル］−４−トリチルチオピロリジン（２．０３ｇ，３．
６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（１５ｍｌ）にピロリジン（０．９１ｍｌ，１０．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出
した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００ ３％メタノール−クロロホルム］に付し、
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（１−ピロリジニル）−１−プロペニ
ル］−４−トリチルチオピロリジン（１．３４ｇ，収
率：６９．１％）を得た。

【０２１６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（１
Ｈ，ｍ），１．５６〜２．１０（５Ｈ，ｍ），２．１８
〜２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６５〜３．４０（５Ｈ，
ｍ），４．２０〜４．６０（３Ｈ，ｍ），５．０６〜
５．４２（３Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｍ），５．８
４（１Ｈ，ｍ），７．１６〜７．６０（１５Ｈ，ｍ） ２）

【０２１７】

【化６４】 前記反応で得られた化合物（１．３４ｇ，２．５ｍｍｏ
ｌ）を用いて、参考例４−３）と同様の反応を行うこと
により、標記化合物（５１３ｍｇ，収率：５０．３％）
を得た。 参考例６（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−プロペニル］−４−メルカプトピロ
リジン １）

【０２１８】

【化６５】 窒素気流中、−７８℃で塩化オキサリル（７．０５ｍ
ｌ，８０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５０ｍ
ｌ）に、ジメチルスルホキシド（８．８ｍｌ，１２４ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２５ｍｌ）を滴下し、反
応溶液を同温で３０分間撹拌した。この混合物に、（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロ
キシメチル−４−トリチルチオピロリジン［２７．１
ｇ，５９．０ｍｍｏｌ，特願平２−２０５９８４，参考
例３−１）の化合物］の塩化メチレン溶液（１３０ｍ
ｌ）を滴下し、この反応混合物を同温で３０分間撹拌
後、トリエチルアミン（２７．１ｍｌ，１９５ｍｍｏ
ｌ）を加え、更に３０分間撹拌した。この反応混合物を
塩化メチレン（２００ｍｌ）に注ぎ、有機層を希塩酸、
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｓ）
−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ホルミル−４−ト
リチルチオピロリジンの油状残渣を得た。

【０２１９】窒素気流中、氷冷下で６０％水素化ナトリ
ウム（２．４２ｇ，６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン懸濁液（２６０ｍｌ）にエチル ジエチルホスホノア
セタート（１４．２ｇ，６３．３ｍｌ）を加え、同温で
３０分間撹拌した。この反応溶液に前記反応で得られた
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ホ
ルミル−４−トリチルチオピロリジンのテトラヒドロフ
ラン溶液（１００ｍｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌
した。反応溶液を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で抽出し、
有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００ ヘキサン：酢酸エチル（４：１）］に付し、３−
［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−
トリチルチオピロリジン−２−イル］アクリル酸 エチ
ルエステル（２８．３１ｇ，収率：９６．１％）を得
た。

【０２２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．８０〜２．２０（１Ｈ，
ｍ），２．６６〜３．５０（３Ｈ，ｍ），４．１８（３
Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｍ），５．０５〜５．３４
（２Ｈ，ｍ），５．６４〜６．００（２Ｈ，ｍ），６．
７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），７．１４〜
７．５８（１５Ｈ，ｍ） ２）

【０２２１】

【化６６】 前記反応で得られた化合物（２８．３１ｇ，５５．４ｍ
ｍｏｌ）を用いて、参考例２−１）と同様の反応を行う
ことにより、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−２−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル］−４−トリチルチオピロリジン（３．４ｇ，収率：
１２．７％）を得た。

【０２２２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５６（１
Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５８〜３．１０
（３Ｈ，ｍ），３．９６〜４．１６（２Ｈ，ｍ），４．
３４〜４．６０（２Ｈ，ｍ），５．０８〜５．３２（２
Ｈ，ｍ），５．４８〜５．９８（３Ｈ，ｍ），７．１４
〜７．５６（１５Ｈ，ｍ） ３）

【０２２３】

【化６７】 前記反応で得られた化合物（３．０ｇ，６．２ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に、窒素気
流中、氷冷下で塩化メタンスルホニル（０．５１４ｍ
ｌ，６．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
９５ｍｌ，０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分
間撹拌後、４０％メチルアミン−メタノール溶液（２．
５ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減
圧下に濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。
有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をテトラヒド
ロフラン溶液（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチ
ルアミン（０．９５ｍｌ，６．８３ｍｍｏｌ）およびア
リルクロロホルマート（０．６６ｍｌ，６．２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩
水の順に洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００ ヘキサン：酢酸エチル（３：１）］に付し、（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−プロペニル］−４−トリチルチオピ
ロリジン（１．７３ｇ，収率：４７．９％）を得た。

【０２２４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５（１
Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５８〜３．４４
（６Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），４．０８（１
Ｈ，ｍ），４．３５〜４．６２（４Ｈ，ｍ），５．０６
〜５．３８（４Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｍ），５．
８８（２Ｈ，ｍ），７．１５〜７．５８（１５Ｈ，ｍ） ４）

【０２２５】

【化６８】 前記反応で得られた化合物（１．７３ｇ，２．９７ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例２−４）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（８５０ｍｇ，収率：８４．６
％）を得た。

【０２２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７０（１
Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，
ｓ），３．１０〜３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８８（２
Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，
ｍ），４．４５〜４．６６（４Ｈ，ｍ），５．１０〜
５．４０（４Ｈ，ｍ），５．６０（２Ｈ，ｍ），５．９
５（２Ｈ，ｍ） 参考例７（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（アリオキシカルボニルアミノ）−２−
メチル−１−プロペニル］−４−メルカプトピロリジン １）

【０２２７】

【化６９】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシメチル−４−トリチルチオピロリジン（８．１
９ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）およびエチル ２−ジエチル
ホスホノプロピオナート（４．７６ｇ，２０．０ｍｍｏ
ｌ）を用いて、参考例６−１）と同様の反応を行うこと
により、３−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］−２
−メチルアクリル酸 エチルエステル（８．５８ｇ 収
率：９１．６％）を得た。 ２）

【０２２８】

【化７０】 前記反応で得られた化合物（８．５８ｇ，１５．９ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例２−１）と同様の反応を行うこ
とにより、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−
プロペニル］−４−トリチルチオピロリジン（１．９０
ｇ，収率：２４％，低極性化合物）およびＥ−異性体
（２．２６ｇ，収率：２８．６％，極性化合物）を得
た。

【０２２９】Ｚ−異性体（低極性化合物）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５０（１Ｈ，ｍ），１．
８０（３Ｈ，ｓ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．６２〜
３．０２（３Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），４．０
８（１Ｈ，ｍ），４．３２〜４．６２（４Ｈ，ｍ），
５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．１２〜５．
３４（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｍ），７．１５〜
７．６０（１５Ｈ，ｍ） Ｅ−異性体（極性化合物）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（１Ｈ，ｍ），１．
６５（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．
６０〜３．３４（３Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．１５〜４．５８（３Ｈ，ｍ），５．０５〜
５．３２（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｍ），７．１
４〜７．５４（１５Ｈ，ｍ） ３）

【０２３０】

【化７１】 前記反応で得られたＺ−異性体（１．８８ｇ，３．７８
ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２−２）と同様の反応を行
うことにより、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−２−［（Ｚ）−２−メチル−３−フタルイミド
−１−プロペニル］−４−トリチルチオピロリジン
（２．０８９ｇ，収率：８８．２％）を得た。

【０２３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４０〜１．
７６（４Ｈ，ｍ），２．７０〜４．３０（３Ｈ，ｍ），
４．０４〜４．８６（５Ｈ，ｍ），５．１０〜５．３６
（３Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｍ），７．１８〜７．
６０（１５Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９０
（２Ｈ，ｍ） ４）

【０２３２】

【化７２】 前記反応で得られた化合物（２．０８ｇ，３．３２ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例２−３）と同様の反応を行うこ
とにより、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−［（Ｚ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ
−２−メチル−１−プロペニル］−４−トリチルチオピ
ロリジン（１．２６ｇ，収率：６５．３％）を得た。

【０２３３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５０（１
Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，
ｍ），２．６０〜３．０６（３Ｈ，ｍ），３．８０（２
Ｈ，ｍ），４．２０〜４．６８（７Ｈ，ｍ），４．９６
〜５．４０（６Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｍ），７．
１５〜７．５８（１５Ｈ，ｍ） ５）

【０２３４】

【化７３】 前記反応で得られた化合物（６４０ｍｇ，１．１ｍｍｏ
ｌ）を用いて、参考例２−４）と同様の反応を行うこと
により、標記化合物（３２６ｍｇ，収率：８５．９％）
を得た。

【０２３５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６０（１
Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，
ｍ），３．０８〜３．３６（２Ｈ，ｍ），３．８８（２
Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．４４〜４．８２
（５Ｈ，ｍ），５．１０〜５．４４（５Ｈ，ｍ），５．
８０〜６．１６（３Ｈ，ｍ） 参考例８（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−２
−メチル−１−プロペニル］−４−メルカプトピロリジ
ン １）

【０２３６】

【化７４】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロペニ
ル］−４−トリチルチオピロリジン（２．２４ｇ，４．
５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２−２）、３）と同様の
反応を行うことにより、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−２−［（Ｅ）−３−アリルオキシカル
ボニルアミノ−２−メチル−１−プロペニル］−４−ト
リチルチオピロリジン（１．４８ｇ，収率：５６．７
％）を得た。

【０２３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（１
Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，
ｍ），２．６２〜３．４０（３Ｈ，ｍ），３．６８（２
Ｈ，ｍ），４．１２〜４．７２（６Ｈ，ｍ），５．０８
〜５．４０（５Ｈ，ｍ），５．８８（２Ｈ，ｍ），７．
１４〜７．５２（１５Ｈ，ｍ） ２）

【０２３８】

【化７５】 前記反応で得られた化合物（８６０ｍｇ，１．４５ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例２−４）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（４６３ｍｇ，収率：９０．８
％）を得た。

【０２３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４７〜１．
８２（４Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），３．１０〜
３．３６（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０
２（１Ｈ，ｍ），４．４０〜４．６６（５Ｈ，ｍ），
５．１２〜５．４０（５Ｈ，ｍ），５．７８〜６．０４
（２Ｈ，ｍ） 参考例９（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−４−メ
ルカプトピロリジン

【０２４０】

【化７６】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−２
−メチル−１−プロペニル］−４−トリチルチオピロリ
ジン（６００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて、参考
例３−１）、２）と同様の反応を行うことにより、標記
化合物（３０８ｍｇ，収率：８４．６％）を得た。

【０２４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４８〜１．
７５（４Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８８
（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７６
〜４．３２（４Ｈ，ｍ），４．４４〜４．７０（４Ｈ，
ｍ），５．１５〜５．４２（５Ｈ，ｍ），５．９２（２
Ｈ，ｍ） 参考例１０（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−４−メ
ルカプトピロリジン

【０２４２】

【化７７】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−２
−メチル−１−プロペニル］−４−トリチルチオピロリ
ジン（６００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて、参考
例３−１）、２）と同様の反応を行うことにより、標記
化合物（２９５ｍｇ，収率：８１．０％）を得た。

【０２４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６〜１．
７５（４Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８２
（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８６（２
Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４６〜４．６８
（５Ｈ，ｍ），５．１４〜５．４２（５Ｈ，ｍ），５．
９２（２Ｈ，ｍ） 参考例１１（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［１−［（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）メチ
ル］ビニル］−４−メルカプトピロリジン １）

【０２４４】

【化７８】 （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［１−
（ヒドロキシメチル）ビニル］ピロリジン［２．４５
ｇ，６．９ｍｍｏｌ；特願平３−２６３２７０ 参考例
５−４）の化合物］のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍ
ｌ）に、０℃でフタルイミド（１．７７ｇ，１２．０ｍ
ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ，１
０．５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエス
テル（１．６５ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、同温
で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチル（１５ｍｌ）、ヘプタン（１５ｍｌ）の混合溶媒
に溶解し、一晩放置した。析出固体を濾別し、ヘプタン
−酢酸エチル（２：１）で洗浄した。濾液と洗液をあわ
せて減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタ
ン：酢酸エチル（４：１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−２−［１−（フタルイミドメチ
ル）ビニル］ピロリジン（２．８５ｇ，収率８４％）を
得た。

【０２４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６
Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，
ｓ），２．０７（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．１０〜４．２７（２Ｈ，ｍ），４．３７（２
Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６５〜７．９０（４Ｈ，ｍ） ２）

【０２４６】

【化７９】 （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［１−
（フタルイミドメチル）ビニル］ピロリジン（２．８５
ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍｌ）
にヒドラジン・一水和物（０．８５ｍｌ，１７．６ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、同温で一晩撹拌した。反応混合物
を濾別、エタノールで洗浄し、濾液と洗液をあわせて減
圧下留去した。残渣に酢酸エチル、８％アンモニア水を
加え、分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧下留去し、２．１１ｇの油状物を得た。この油状物の
乾燥塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）にアリルクロロホル
マート（１．９２ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（３．３４ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を０℃で加
え、同温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ
^TM Ｃ−３００，ヘプタン：酢酸エチル（４：１）］に
付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［１−［（Ｎ−アリルオキ
シカルボニルアミノ）メチル］ビニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシピロリジン（２．１５ｇ，収率：８２％）を得
た。

【０２４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，
ｓ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），
３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｍ），４．３
２（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．６０（２
Ｈ，ｂｒ ｄ），５．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１
２〜５．３８（３Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｍ） ３）

【０２４８】

【化８０】 （２Ｓ，４Ｒ）−２−［１−［（Ｎ−アリルオキシカル
ボニルアミノ）メチル］ビニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シピロリジン（２．１５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）に０℃
で３Ｎ塩化水素／メタノール溶液を加え、室温で３時間
撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、粗製の（２Ｓ，４
Ｒ）−２−［１−［（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミ
ノ）メチル］ビニル］−４−ヒドロキシピロリジン・一
塩酸塩（１．１４ｇ）を得た。

【０２４９】ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：２．０３〜２．３５
（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．６０
（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３６
（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｂｒ ｄ），４．６９
（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１５〜５．２３（４Ｈ，
ｍ），５．９３（１Ｈ，ｍ） ４）

【０２５０】

【化８１】 （２Ｓ，４Ｒ）−２−［１−［（Ｎ−アリルオキシカル
ボニルアミノ）メチル］ビニル］−４−ヒドロキシピロ
リジン・一塩酸塩（１．１４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をジ
オキサン（１５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）に加えた。この
混合物に、０℃で３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを
８〜９に調整しながら、アリルクロロホルマート（０．
６３ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温で１
０分間撹拌し、反応混合物を減圧下留去し、酢酸エチル
（８０ｍｌ）で抽出、飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ
−３００，ヘプタン：酢酸エチル（１：１）〜酢酸エチ
ル］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−２−［１−［（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミ
ノ）メチル］ビニル］−４−ヒドロキシピロリジン
（１．１ｇ，収率：８０％）を得た。

【０２５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．００（１
Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），３．６０〜４．００
（４Ｈ，ｍ），４．６０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
５．００〜５．６４（４Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，
ｍ） ５）

【０２５２】

【化８２】 （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［１−［（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）メチ
ル］ビニル］−４−ヒドロキシピロリジン（８９２ｍ
ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍ
ｌ）に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．２９ｍｌ，
３．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８
ｍｌ，４．８８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間撹拌
した。反応溶液にクロロホルム（４０ｍｌ）を加え、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗ
ａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，酢酸エチル）に付し、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［１−［（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）メチ
ル］ビニル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン
（９４３ｍｇ，収率：８４％）を得た。

【０２５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１４（１
Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，
ｓ），３．６２〜３．９４（３Ｈ，ｍ），４．０４（１
Ｈ，ｍ），４．４０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１０（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１６〜５．４０（５Ｈ，ｍ），
５．９２（２Ｈ，ｍ） ６）

【０２５４】

【化８３】 （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［１−［（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）メチ
ル］ビニル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン
（９４３ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムア
ミド溶液（１５ｍｌ）に、窒素気流下、チオ酢酸カリウ
ム（５６０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウ
ム（４７５ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で
３．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００
ｍｌ）を加え、水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍ
ｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン：酢酸
エチル（２：１）］に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセ
チルチオ−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［１−
［（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）メチル］ビニ
ル］ピロリジン（８３１ｍｇ，収率：９２％）を得た。

【０２５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８６（１
Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，
ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７０〜４．０４（４
Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２２〜５．４
２（４Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，ｍ） ７）

【０２５６】

【化８４】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−２−［１−［（Ｎ−アリルオキシカルボニ
ルアミノ）メチル］ビニル］ピロリジン（６２２ｍｇ，
１．６８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６ｍｌ）に、０
℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加
え、同温で１５分間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ塩
酸（２．１ｍｌ）を加え、ｐＨを４とした後、減圧下留
去した。残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（２０
ｍｌ）を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下留去し、粗製の（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［１−［（Ｎ
−アリルオキシカルボニルアミノ）メチル］ビニル］−
４−メルカプトピロリジン（５３０ｍｇ，収率：９６
％）を得た。 参考例１２（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［１−［（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）メチル］ビニル］−２−メルカプトピロリジン １）

【０２５７】

【化８５】 （２Ｓ，４Ｒ）−２−［１−［（Ｎ−アリルオキシカル
ボニルアミノ）メチル］ビニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シピロリジン（５．４２ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ溶液（８０ｍｌ）に０℃で６０％水素化ナトリウム
（９８０ｍｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え同温で２５分間撹
拌した後、ヨウ化メチル（１．５６ｍｌ，２５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（１
００ｍｌ）を加え酢酸エチル（４５０ｍｌ）で抽出し、
有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧濃縮し、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−２−［１−
［（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
メチル］ビニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
（６．０ｇ）を得た。

【０２５８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，
ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９６（１Ｈ，
ｂｒ ｓ），５．１０〜５．３２（２Ｈ，ｍ），５．９
０（１Ｈ，ｍ） ２）

【０２５９】

【化８６】 前記反応で得られた化合物（６．０ｇ）に４．８Ｎ塩化
水素／メタノール溶液（４０ｍｌ）を加え室温で一晩撹
拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣にクロロホルム
（２０ｍｌ×２）を加え濃縮した。残渣に水（３０ｍ
ｌ）、ジオキサン（６０ｍｌ）を加え、氷冷下、１Ｎ水
酸化ナトリウムでｐＨを９〜１０に調整しながらクロロ
炭酸アリル（１．３５ｍｌ，１２．９ｍｍｏｌ）を滴下
し、同温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２
５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（８０ｍｌ×２）、飽
和食塩水（８０ｍｌ×２）で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタ
ン：酢酸エチル（２：１）→酢酸エチル］に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［１−
［（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
メチル］ビニル］−４−ヒドロキシピロリジン（３．０
９ｇ，収率：８０．９％）を得た。

【０２６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９４（１
Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），４．４３〜４．６０（６Ｈ，ｍ），４．８７
（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０１（１Ｈ，ｓ），５．１０
〜５．４０（４Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｍ） ３）

【０２６１】

【化８７】 前記反応で得られた化合物（３．０９ｇ，９．５ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下、トリ
エチルアミン（１．８６ｍｌ，１３．３ｍｍｏｌ）、塩
化メタンスルホニル（０．８８ｍｌ，１１．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、同温で１５分間撹拌した。反応溶液にクロ
ロホルム（１００ｍｌ）を加え、希塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘ
プタン：酢酸エチル（１：２）］に付し、３．０ｇの油
状物を得た。得られた油状物（３．０ｇ）のＤＭＦ溶液
（３０ｍｌ）にチオ酢酸カリウム（２．５３ｇ，２２．
２ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で４時間撹拌
した。反応混合物に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、
水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３０
０，ヘプタン：酢酸エチル（２：１→１：１）］に付
し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−２−［１−［（Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ビニル］ピロリジ
ン（３．３ｇ，収率：９０％）を得た。

【０２６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９１（１
Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，
ｍ），２．８８（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２６（１Ｈ，
ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），
４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．５
８（４Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０
６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１５〜５．３６（４Ｈ，
ｍ），５．８８（２Ｈ，ｍ） ４）

【０２６３】

【化８８】 前記反応で得られた化合物（３．３ｇ，８．６ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液（３０ｍｌ）に０℃で１Ｎ水酸化
ナトリウム（８．７ｍｌ）を滴下し、１０分間撹拌した
後、同温で１Ｎ塩酸（９．０ｍｌ）を滴下した。反応混
合物を濃縮後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製の標記化
合物（２．８７ｇ）を得た。 参考例１３（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）アリル］−４−メルカプトピロリジン １）

【０２６４】

【化８９】 ジメチルスルホキシド（２．５ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）に−７０℃でオキサリル
クロリド（１．５８ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ）を滴下
し、同温で３０分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン（３．７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液（１０ｍｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。ト
リエチルアミン（１０ｍｌ，７２ｍｍｏｌ）を滴下し、
室温まで昇温した。反応液に水を加え、有機層を希塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗ
ａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン：酢酸エチル
（４：１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−（２−ホルミルエチル）ピロリジン（３．
１４ｇ，収率：８５％）を得た。

【０２６５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），
２．００（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），３．２
２〜３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），
４．３１（１Ｈ，ｍ），９．７４（１Ｈ，ｓ） ２）

【０２６６】

【化９０】 前記反応で得られた化合物（３．１４ｇ，８．８ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）にトリエチルアミ
ン（２．７ｍｌ，１９．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルメチレンアンモニウムクロリド（１．６５ｇ，１７．
６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を
水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏ
ｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン：酢酸エチル（４：
１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−（２−ホルミルアリル）ピロリジン（２．３３
ｇ，収率：７１％）を得た。

【０２６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０３（６
Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），
３．２４〜３．４８（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，
ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），
６．３２（１Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｍ） ３）

【０２６８】

【化９１】 前記反応で得られた化合物（２．３３ｇ，６．３ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液（２５ｍｌ）に、０℃で塩化セリ
ウム・７水和物（２．３５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のメタ
ノール溶液（１０ｍｌ）を加え、同温で水素化ホウ素ナ
トリウム（２４０ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えて１０
分間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルで抽出、有機層を希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−
３００，ヘプタン：酢酸エチル（３：１）］に付し、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［２−
（ヒドロキシメチル）アリル］ピロリジン（２．２４
ｇ，収率：９５％）を得た。

【０２６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），３．２５〜３．４４（２Ｈ，ｍ），４．１１（３
Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，
ｍ），５．０１（１Ｈ，ｍ） ４）

【０２７０】

【化９２】 前記反応で得られた化合物（２．２４ｇ，６．０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下、トリ
エチルアミン（１．１８ｍｌ，８．４４ｍｍｏｌ）、塩
化メタンスルホニル（０．５６ｍｌ，７．２５ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、同温で１５分間撹拌した。反応液を水、
希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得
られた油状物のメタノール溶液（１００ｍｌ）に４０％
メチルアミン／メタノール溶液（３０ｍｌ）を加え、室
温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をクロ
ロホルム（７０ｍｌ）で抽出、有機層を１．５Ｎ水酸化
ナトリウム（４０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製の
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［２−
（Ｎ−メチルアミノメチル）アリル］ピロリジン（２．
２４ｇ）を得た。

【０２７１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），
３．２０〜３．４０（２Ｈ，ｍ），３．９５〜４．１５
（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｓ），４．９６（１
Ｈ，ｓ） ５）

【０２７２】

【化９３】 前記反応で得られた化合物（２．２４ｇ，５．８ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下、トリ
エチルアミン（１．１３ｍｌ，８．１ｍｍｏｌ）、クロ
ロ炭酸アリル（０．７４ｍｌ，７．０ｍｍｏｌ）を加
え、同温で３０分間撹拌した。反応液を希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００，ヘプタン：酢酸エチル（３：１）］に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノメチル）アリル］−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピロリジン（２．４６ｇ，収率：９０％）を得
た。

【０２７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），１．７１〜２．０８（３Ｈ，ｍ），２．５０〜
２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．３
７（２Ｈ，ｍ），３．７２〜４．２０（４Ｈ，ｍ），
４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｍ），４．８
８（２Ｈ，ｍ），５．１０〜５．３８（２Ｈ，ｍ），
５．９１（１Ｈ，ｍ） ６）

【０２７４】

【化９４】 前記反応で得られた化合物（２．４６ｇ，５．２ｍｍｏ
ｌ）に室温で３Ｎ塩化水素／メタノール溶液を加え、一
晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（２０ｍ
ｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）を加え、氷冷下、水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨを９〜１０に調整しながらクロ
ロ炭酸アリル（０．６７ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を滴下
し、同温で１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１
５０ｍｌ）で抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００，ヘプタン：酢酸エチル（２：１）→酢酸エ
チル］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノメチル）アリル］−４−ヒドロキシピロ
リジン（１．４１ｇ，収率：７９％）を得た。

【０２７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７２〜２．
２４（３Ｈ，ｍ），２．５５〜２．８５（１Ｈ，ｍ），
２．８６（３Ｈ，ｓ），３．４０〜３．７２（２Ｈ，
ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），
４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５８（４Ｈ，ｍ），４．８
９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１０〜５．３８（４Ｈ，
ｍ），５．９０（２Ｈ，ｍ） ７）

【０２７６】

【化９５】 前記反応で得られた化合物（１．４１ｇ，４．１７ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）に氷冷下トリエ
チルアミン（０．８１ｍｌ，５．９ｍｍｏｌ）、塩化メ
タンスルホニル（０．３９ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加
え、同温で１０分間撹拌した。反応溶液を希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた油状物
のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）にチオ酢酸カリウム（１．４
２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下７０℃で
３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、
飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン：
酢酸エチル（２：１→１：１）］に付し、（２Ｓ，４
Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシカルボニル
−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）アリル］ピロリジン（１．３６ｇ，収
率：８２％）を得た。

【０２７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６２〜１．
８０（１Ｈ，ｍ），２．０２〜２．１８（１Ｈ，ｍ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．２
１（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｍ），４．１０（２
Ｈ，ｍ），４．５８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９０（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１０〜５．３８（４Ｈ，ｍ），
５．９０（２Ｈ，ｍ） ８）

【０２７８】

【化９６】 前記反応で得られた化合物（１．３６ｇ，３．４３ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、氷冷下、１Ｎ
水酸化ナトリウム（３．５ｍｌ）を滴下し、同温で１０
分間撹拌した。１Ｎ塩酸（３．７ｍｌ）を０℃で加え、
反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し、粗製の標記化合物（１．２２ｇ）を得
た。

【０２７９】

【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。 特許出願人 萬有製薬株式会社

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 牛嶋 良輔 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
   または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
   Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原子、シアノ基、メタンス
   ルホニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル
   基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または
   基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸
   は同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接
   する窒素原子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原
   子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる複
   素原子と共に３員ないし８員の置換されていてもよい複
   素環基を形成し（但し、Ｘに隣接する窒素原子または該
   複素環上の他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基
   を形成していてもよい）、Ｘは置換基を有していてもよ
   い低級アルキレン基を示す｝を示し、それらの少なくと
   も一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは
   前記の意味を有する）、Ｙは低級アルキレン基または単
   結合を示す］で表される化合物またはその医薬として許
   容される塩またはエステル。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
   または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
   Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原子、シアノ基、メタンス
   ルホニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル
   基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または
   基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸
   は同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接
   する窒素原子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原
   子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる複
   素原子と共に３員ないし８員の置換されていてもよい複
   素環基を形成し（但し、Ｘに隣接する窒素原子または該
   複素環上の他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基
   を形成していてもよい）、Ｘは置換基を有していてもよ
   い低級アルキレン基を示す｝を示し、それらの少なくと
   も一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは
   前記の意味を有する）を示す］で表される請求項１記載
   の化合物またはその医薬として許容される塩またはエス
   テル。
3. 【請求項３】一般式 【化３】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
   または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
   Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原子、シアノ基、メタンス
   ルホニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル
   基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または
   基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸
   は同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接
   する窒素原子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原
   子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる複
   素原子と共に３員ないし８員の置換されていてもよい複
   素環基を形成し（但し、Ｘに隣接する窒素原子または該
   複素環上の他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基
   を形成していてもよい）、Ｘは置換基を有していてもよ
   い低級アルキレン基を示す｝を示し、それらの少なくと
   も一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは
   前記の意味を有する）、Ｗは低級アルキレン基を示す］
   で表される請求項１記載の化合物またはその医薬として
   許容される塩またはエステル。
4. 【請求項４】Ｒ⁵またはＲ⁶が基：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ
   ⁷⁰）Ｒ⁸⁰［ここにおいて、Ｒ⁷⁰およびＲ⁸⁰は同一または
   異なって、水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ
   ⁷⁰およびＲ⁸⁰は隣接する窒素原子と共に３員ないし８員
   の複素環基を形成し、ｎは１ないし４の整数を示す］で
   ある請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ⁵またはＲ⁶が基：−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁷⁷）
   Ｒ⁸⁸［ここにおいて、Ｒ⁷⁷およびＲ⁸⁸は同一または異な
   って、水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ⁷⁷お
   よびＲ⁸⁸は隣接する窒素原子と共に４員ないし６員の複
   素環基を形成する］である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ⁵およびＲ⁶が水素原子である請求項１記
   載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ⁵またはＲ⁶が基：−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−Ｃ
   Ｈ₂−ＮＨ ＣＨ₃または−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂である請
   求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
   ２−［（Ｅ）−３−アミノ−１−プロペニル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
   チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（Ｅ）−３−アミノ−１−プロペニル］ピロリジン−
   ４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
   −［（Ｚ）−３−アミノ−１−プロペニル］ピロリジン
   −４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（Ｚ）−３−アミノ−１−プロペニル］ピロリジン−
   ４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−
   ３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−プロペニル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
   カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
   Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−
   プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
   ペン−２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２
   −［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジ
   メチルアミノ）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イ
   ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
   −カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５
   Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３
   −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロペニル］ピロ
   リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
   ３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
   ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（Ｚ）−３−（１−ピロリジニル）−１−プロペニ
   ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
   −エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
   ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（１−ピロリジ
   ニル）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５
   Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   ２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチ
   ルアミノ）−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−プロペニ
   ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
   −エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２
   Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−アミノ−２−メチル−
   １−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
   −［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−アミノ−２−
   メチル−１−プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］
   −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５
   Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３
   −アミノ−２−メチル−１−プロペニル］ピロリジン−
   ４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（Ｅ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロペニル］
   ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
   ム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
   １−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１
   −プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カル
   バペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６
   Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
   ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（Ｎ−メチルア
   ミノ）−２−メチル−１−プロペニル］ピロリジン−４
   −イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
   −３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１
   −プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カル
   バペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６
   Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
   ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチルア
   ミノ）−２−メチル−１−プロペニル］ピロリジン−４
   −イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
   −３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
   Ｓ）−２−［１−（アミノメチル）ビニル］ピロリジン
   −４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［１−（アミノメチル）ビニル］ピロリジン−４−イル
   チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
   （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［１−［（Ｎ−メチ
   ルアミノ）メチル］ビニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［１−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル］ビニル］ピロリ
   ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
   −カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
   ドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
   ［（Ｎ−メチルアミノ）メチル］アリル］ピロリジン−
   ４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
   ボン酸または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
   Ｓ）−２−［２−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル］アリ
   ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
   −エム−３−カルボン酸である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
   Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−
   プロペニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
   ペン−２−エム−３−カルボン酸である請求項１記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】一般式［Ｉ］で表される化合物の立体配
    置が、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ）である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】一般式 【化４】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ⁹は水素原子
    またはヒドロキシ基の保護基、Ｒ²⁰は水素原子またはカ
    ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物または
    その反応性誘導体と一般式 【化５】 ［式中、Ｒ³⁰は水素原子、低級アルキル基またはイミノ
    基の保護基、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰は、水素原子、シア
    ノ基、メタンスルホニル基、置換基を有していてもよい
    低級アルキル基、置換基を有していてもよいカルバモイ
    ル基または基：−Ｘ¹−Ｎ （Ｒ⁷¹）Ｒ⁸¹｛ここにおい
    て、Ｒ⁷¹およびＲ⁸¹は同一または異なって、水素原子、
    置換基を有していてもよい低級アルキル基もしくはアミ
    ノ基の保護基またはＲ⁷¹およびＲ⁸¹が隣接する窒素原
    子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原
    子および硫黄原子からなる群より選ばれる複素原子と共
    に３員ないし８員の置換されていてもよい複素環基を形
    成し（但し、Ｘ¹に隣接する窒素原子または該複素環上
    の他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基を形成し
    ていてもよい）、Ｘ¹は置換基を有していてもよい低級
    アルキレン基を示す｝を示し、それらの少なくとも一方
    は基：−Ｘ¹−Ｎ（Ｒ⁷¹）Ｒ⁸¹（Ｒ⁷¹、Ｒ⁸¹およびＸ¹は
    前記の意味を有する）、Ｙは低級アルキレン基または単
    結合を示す（但し、低級アルキル基、複素環基および低
    級アルキレン基の置換基ならびにカルバモイル基および
    複素環上のイミノ基は必要に応じ、保護されていてもよ
    い）］で表される化合物とを反応させて、一般式 【化６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁹、Ｒ²⁰、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰
    は前記の意味を有する］で表される化合物とし、要すれ
    ば、一般式［ＩＶ］の化合物の保護基を除去することを
    特徴とする、一般式 【化７】 ［式中、Ｒ²は水素原子または陰電荷、Ｒ³は水素原子ま
    たは低級アルキル基、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原
    子、シアノ基、メタンスルホニル基、置換基を有してい
    てもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいカ
    ルバモイル基または基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにお
    いて、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、水素原子も
    しくは置換基を有していてもよい低級アルキル基または
    Ｒ⁷およびＲ⁸が隣接する窒素原子、要すれば当該窒素原
    子に加えて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からな
    る群より選ばれる複素原子と共に３員ないし８員の置換
    されていてもよい複素環基を形成し（但し、Ｘに隣接す
    る窒素原子または該複素環上の他の窒素原子のいずれか
    一方はアンモニオ基を形成していてもよい）、Ｘは置換
    基を有していてもよい低級アルキレン基を示す｝を示
    し、それらの少なくとも一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸
    （Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは前記の意味を有する）、Ｙは低級
    アルキレン基または単結合を示し、Ｒ¹は前記の意味を
    有する］で表される化合物またはその医薬として許容さ
    れる塩またはエステルの製造法。
12. 【請求項１２】一般式 【化８】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
    または陰電荷、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、
    Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原子、シアノ基、メタンス
    ルホニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル
    基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または
    基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸
    は同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有し
    ていてもよい低級アルキル基またはＲ⁷およびＲ⁸が隣接
    する窒素原子、要すれば当該窒素原子に加えて、窒素原
    子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる複
    素原子と共に３員ないし８員の置換されていてもよい複
    素環基を形成し（但し、Ｘに隣接する窒素原子または該
    複素環上の他の窒素原子のいずれか一方はアンモニオ基
    を形成していてもよい）、Ｘは置換基を有していてもよ
    い低級アルキレン基を示す｝を示し、それらの少なくと
    も一方は基：−Ｘ−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは
    前記の意味を有する）、Ｙは低級アルキレン基または単
    結合を示す］で表される化合物またはその医薬として許
    容される塩またはエステルを有効成分とする抗菌剤。