JP2707811B2 - ２―（２―ビニルピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルバペネル（７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸）化合物、該化合物を有効成分として含有する抗菌剤
および該化合物の製造方法に関する。

従来技術 近年、ペニシリン類およびセファロスポリン類と同じ
β−ラクタム環を持ちながら、これらと基本骨格の異な
った新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と天然から発見
されている。

例えば、ストレプトミセス カトレア（Streptomyces
cattleya）の醗酵より単離されたチエナマイシン（thi
enamycin）［ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミ
カル ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.）、第100巻、6491
頁（1978年）］のような天然由来のカルバペネル化合物
が挙げられる。チエナマイシンは、グラム陽性菌および
グラム陰性菌に対して、広範囲にわたり優れた抗菌スペ
クトルと強い抗菌力を有するので、有用性の高いβ−ラ
クタム剤として、その開発が期待された。しかしなが
ら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定であり、
またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプチダー
ゼＩ（以下、DHP−Ｉと略す）により分解されて、その
抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いことが報告さ
れている［アンチミクロビアルアジェント アンド ケ
モテラピー（Antimicrob.Agents Chemother.）、第22
巻、62頁（1982年）；同、第23巻、300頁（1983
年）］。

メルク（Merck）社では、チエナマイシンの優れた抗
菌活性を維持し、且つ、その化学的安定性の確保を狙っ
て、数多くのチエナマイシン類縁体を合成した。その結
果、チエナマイシンのアミノ基をホルムイミドイル化し
たイミペネム（imipenem）［ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（J.Med.Chem.）、第22巻、1435
頁（1979年）］が医薬品としての実用化に至った。

イミペネムは、種々の菌種に対してチエナマイシンと
同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ抵抗性を
保持し、特に縁膿菌に対しては、その抗菌作用が２〜４
倍優れている。また、イミペネムの水溶液および固体と
しての安定性は、チエナマイシンに較べ著しく改善され
た。

しかしながら、イミペネムはチエナマイシン同様、人
の腎臓でDHP−Ｉにより分解されるため、尿路感染症に
使用できないだけでなく、分解産物による腎毒性を示
す。そのためにイミペネルは、単独で投与することがで
きず、シラスタチン（cilastatin）のようなDHP−Ｉ阻
害剤と併用して用いなければならない［アンチミクロビ
アル アジェント アンド ケモテラピー（Antimicro
b.Agents Chemother.）、第12巻（Suppl.D）、１頁（19
83年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療およ
び予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリ
ン高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性縁膿菌が臨
床の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは
充分な治療効果を示していない。

本発明に最も類似する先行技術としては、特公昭63−
55514号公報があげられる。該公報には、メロペネム（m
eropenem;SM−7338）を代表化合物とする、カルバペネ
ム骨格の２位に２−（アミノカルボニルまたはＮ−モノ
もしくはN,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ基を有するカルバペネム化合物が
記載されている。

発明が解決しようとする課題 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示
し、動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作
用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広
く使用され、有用性の高い薬剤である。

しかしながら、近年、メチシリン高度耐性黄色ブドウ
球菌および耐性縁膿菌が免疫力の低下した患者から難治
性の感染症の起炎菌として、しばしば分離され、臨床上
大きな問題になりつつある。従って、これらの耐性菌に
対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開発、特にカ
ルバペネム化合物においては、抗菌力の改善、DHP−Ｉ
に対する安定性の改善、腎毒性の軽減、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。

また特公昭63−55514号公報に記載された化合物、特
にメロペネムはDHP−Ｉに対する安定性が大幅に改善さ
れた。しかしながら、前記のメチシリン高度耐性黄色ブ
ドウ球菌に対する抗菌活性は充分ではなく、より優れた
抗菌活性を有するカルバペネム化合物が求められてい
る。

本発明の特徴であるカルバペネム骨格の２位に２−
［２−（Ｎ−未置換、Ｎ−置換またはN,N−ジ置換アミ
ノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ基を
有するカルバペネム化合物は、文献未記載の新規な化合
物であり、文献および特許出願明細書において、全く開
示されておらず、また示唆すらされていない。

課題を解決するための手段 本発明者等は、特にメチシリン高度耐性黄色ブドウ球
菌に対して優れた抗菌力を有し、且つDHP−Ｉに耐性の
新規なカルバペネム化合物を提供することを目的とし、
鋭意研究した。その結果、カルバペネム骨格の２位に２
−［２−（Ｎ−未置換、Ｎ−置換またはN,N−ジ置換ア
ミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ基
を有する新規なカルバペネム化合物が、黄色ブドウ球菌
等のグラム陽性菌、縁膿菌を含むグラム陰性菌等に対し
て、強い抗菌力を有し、更にDHP−Ｉに対しても優れた
安定性を示すことを見出し、本発明を完成した。

本発明は、一般式 ［式中、R¹は水素原子またはメチル基、R²は水素原子ま
たは低級アルキル基、R³、R⁴およびR⁵は水素原子または
低級アルキル基を示すか、R³およびR⁴は互いに結合し
て、メチレン基、エチレン基もしくはプロピレン基を形
成するか、またはR⁴およびR⁵は隣接する窒素原子と共
に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピペリジノ基、ピペラジニル基もしくはモルホリノ
基を形成する］で表される化合物またはその医薬として
許容される塩またはエステル、その製造法およびその用
途に関するものである。

本明細書に記載された記号および用語について説明す
る。

本発明の化合物は、基本構造 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれる。本
明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用されるカ
ルバペネム に基づく番号を付し、その基本構造を１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸と記載する。

本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位およ
び８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体を包含する
が、これら異性体で好適な化合物は、チエナマイシンの
ような立体配置を有する（5R,6S）配置（5,6−トラン
ス）で、且つ８位の炭素原子がＲ配置の化合物である
（5R,6S,8R）配置の化合物、または１位にメチル基を有
する場合は（1R,5S,6S,8R）配置の化合物を挙げること
ができる。

カルバペネム骨格の２位側鎖の２′−［２−（Ｎ−未
置換、Ｎ−置換またはN,N−ジ置換アミノカルボニル）
ビニル］ピロリジン−４′−イルチオ基についても、ピ
ロリジン骨格の２位および４位の不斉炭素に基づく異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は（２′
S,4′Ｓ）配置および（２′R,4′Ｒ）配置の化合物を挙
げることができる。

従って、一般式［Ｉ］の化合物中、好適な立体配置を
有する化合物群は、一般式［Ｉ−ａ］ ［式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記の意味を有す
る］で表される化合物である。

一般式［Ｉ−ａ］の化合物中、R³およびR⁴が互いに結
合して、メチレン基、エチレン基、またはプロピレン基
を形成する化合物群ならびにR⁴およびR⁵の少なくとも一
方が水素原子の化合物群が特に良好な抗菌活性を有す
る。

また、２−（Ｎ−未置換、Ｎ−置換またはN,N−ジ置
換アミノカルボニル）ビニル基の二重結合に関して、シ
ス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）幾何異性体が存在する
が、いずれの異性体も本発明に包含される。これらの異
性体のうち、特に（Ｅ）−異性体が良好な抗菌活性を有
する。

低級アルキル基とは、直鎖状または分岐状の炭素数１
ないし６個、好適には１ないし４個のアルキル基を意味
し、特にメチル基、エチル基、tert−ブチル基等が好適
である。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル
基等の低級アルキル基；例えば2,2,2−トリクロロエチ
ル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等のハロ置換低級
アルキル基；例えばアセトキシメチル基、プロピオニル
オキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−アセ
トキシエチル基、１−プロピオニルオキシエチル基等の
低級アルカノイルオキシアルキル基；例えば１−（メト
キシカルボニルオキシ）エチル基、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオ
キシアルキル基；例えば２−プロペニル基、２−クロロ
−２−プロペニル基、３−メトキシカルボニル−２−プ
ロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテ
ニル基、シンナミル基等の低級アルケニル基；例えばベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシ
ベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル基等のアラルキル基；例えば（５−メチル−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチル基
等の（５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４
−イル）メチル基；例えばトリメチルシリル基、tert−
ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；イ
ンダニル基、フタリジル基、メトキシメチル基等が挙げ
られ、特に２−プロペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、tert−ブ
チルジメチルシリル基等が好ましい。

水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル
基、tert−ブチルメジチルシリル基等の低級アルキルシ
リル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラ
ヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラ
ルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル
基；例えばtert−ブトキシカルボニル基、２−ヨードエ
トキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカル
ボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−
２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカ
ルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケ
ニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトイシベンジルオキシカルボニル基、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニ
ル基等が挙げられ、特に２−プロペニルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、tert−
ブチルジメチルシリル基等が好ましい。

イミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、ｏ
−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒ
ドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等の
アラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、
ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロア
セチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル
基、トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノ
イル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチ
ル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシ
カルボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル
基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等のハロ
置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオ
キシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル
基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキ
シカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニ
ル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメ
チルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級
アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プロペニル
オキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。

本明細書における略号の意味を以下に示す。

Ac ：アセチル基 Me ：メチル基 Et ：エチル基 Pr ：プロピル基 tBu :tert−ブチル基 Ms ：メタンスルホニル基 PMB :p−メトキシベンジル基 Tr ：トリチル基 一般式［Ｉ］の化合物の好適な具体例を例示する。

一般式［Ｉ］の化合物の好適な具体例は、以下のとお
りである。

上記化合物中、好適な化合物は、 （１） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （２） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （５） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（アミノカルボニル）−２−メチルビニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （13） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 （17） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−２−メチル
ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 （20） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（１−アジリジニルカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （22） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（１−ピロリジニルカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （24） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（１−ピペラジニルカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （32） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
（２−オキソアゼチジン−３−イリデン）メチル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 （35） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 （41） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｚ）−
２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （53） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｚ）−
２−（１−ピペラジニルカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （67） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｚ）−
（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 （73） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（アミノカルボニル）ビニル］−１−メチルピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （85） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］−１
−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 （92） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（１−アジリジニルカルボニル）ビニル］−１−メ
チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （96） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（１−ピペラジニルカルボニル）ビニル］−１−メ
チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （107） （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）
−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチル］−
１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸 （145） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （146） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 （149） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）−２−メチルビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 （157） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （161） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−
２−メチルビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （164） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（１−アジリジニルカルボニル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 （166） （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 （168） （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（１−ピぺラジニルカルボニル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 （176） （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−（２−オキソアゼチジン−３−イリデン）メ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （179） （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （182） （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−（２−オキソピペリジン−３−イリデン）メ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （185） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｚ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （189） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｚ）−２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （197） （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｚ）−２−（１−ピペラジニルカルボニル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 （211） （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｚ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （217） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］−１−メ
チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 （229） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビ
ニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （236） （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（１−アジリジニルカルボニル）ビニ
ル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （240） （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（１−ピペラジニルカルボニル）ビニ
ル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 および （251） （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メ
チル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 の化合物であり、特に（１），（２），（５），（1
3），（35），（73），（85），（96），（145），（14
6），（149），（157），（164），（168），（179），
（182），（185），（189），（211），（217），（22
9）および（240）の化合物が好適である。

前記の一般式［Ｉ］の化合物および一般式［Ｉ］の化
合物の具体例中、より好適な化合物群は、一般式［Ｉ−
ｂ］ ［式中、R⁴⁰およびR⁵⁰の少なくとも一方は水素原子を示
し、R¹、R²およびR³は前記の意味を有する］で表される
化合物および一般式［Ｉ−ｃ］ ［式中、R³¹およびR⁴¹は互いに結合して、メチレン基、
エチレン基またはプロピレン基を形成し、R¹、R²および
R⁵は前記の意味を有する］で表される化合物である。

一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬として許容
される塩またはエステルとすることができる。

一般式［Ｉ］の塩としては、医薬上許容される慣用的
なものを意味し、カルバペネム骨格の３位のカルボキシ
ル基または２位側鎖部分のピロリジン環上の塩形成可能
な窒素原子における塩類を挙げることができる。

該カルボキシル基における塩基性付加塩としては、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例
えばN,N′−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキ
ルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン
塩、イソキノリン塩等の芳香族複素環アミン塩；例えば
テトラメチルアンモニウ塩、テトラエチルアンモニウム
塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
エチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウ
ム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチ
ルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニ
ン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。

ピロリジン塩基における酸付加塩としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、カルバペネ
ム骨格の３位のカルボキシル基における医薬上許容され
る慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシ
メチル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル
基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メ
チル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メ
チル基等の（５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキソー
ル−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

本発明の化合物の製法について説明する。

本発明の化合物は、以下の製造法Ａおよび製造法Ｂに
よって製造することができる。

製造法Ａ 本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、一般式 ［式中、R¹は水素原子またはメチル基、R⁶は水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基、R⁷は水素原子または水酸
基の保護基を示す］で表される化合物またはその反応性
誘導体と、一般式 ［式中、R³、R⁴およびR⁵は水素原子または低級アルキル
基を示すか、R³およびR⁴は互いに結合して、メチレン
基、エチレン基もしくはプロレン基を形成するか、また
はR⁴およびR⁵は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル
基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、
ピペラジニル基もしくはモルホリノ基を形成し、R⁸は水
素原子またはイミノ基の保護基を示す］で表される化合
物とを反応させて、一般式 ［式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は前記の意味
を有する］で表される化合物とし、必要に応じて一般式
［IV］の化合物の保護基を除去することにより製造する
ことができる。

製造法Ｂ 本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、一般式 ［式中、R¹は水素原子またはメチル基、R⁶は水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基、R⁷は水素原子または水酸
基の保護基、R⁸は水素原子、低級アルキル基またはイミ
ノ基の保護基を示す］で表される化合物に酸化剤を反応
させて、一般式 ［式中、R¹、R⁶、R⁷およびR⁸は前記の意味を有する］で
表される化合物とし、一般式［VI］の化合物と一般式 または ［式中、R³、R⁴およびR⁵は水素原子または低級アルキル
基を示すか、R³およびR⁴は互いに結合して、メチレン
基、エチレン基もしくはプロピレン基を形成するか、ま
たはR⁴およびR⁵は隣接する窒素原子と共に、アジリジニ
ル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペラジニル基もしくはモルホリノ基を形成し、R⁹
はメチル基、エチル基、イソプロピル基、2,2,2−トリ
フルオロエチル基またはフェニル基を示す」で表される
化合物とを反応させて、一般式 ［式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は前記の意味
を有する］で表される化合物とし、必要に応じて一般式
［IV］の化合物の保護基を除去することにより製造する
ことができる。

一般式［II］の化合物と一般式［III］の化合物との
反応は、一般式［II］の化合物として、その反応性誘導
体を使用するのが良好である。即ち、一般式［II］の化
合物に不活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を
反応させて、一般式 ［式中、R¹、R⁶およびR⁷は前記の意味を有し、Ｙは脱離
基を示す］で表される反応性誘導体に誘導することがで
きる。

反応に使用する不活性有機溶媒としては、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエ
チレン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N
−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミ
ド等または上記溶媒の混合物であり、特にアセトニトリ
ル、ベンゼンが好ましい。

反応に使用する塩基としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−
ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）、
1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−５−エン（DBN）
等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イ
ソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、特にN,N−
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが好ま
しい。

反応に使用する活性化試薬としては、例えばトリフル
オロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無
水物等の酸無水物；例えばメタンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフェニルクロロホ
スファート等の酸クロリド等が挙げられ、特にジフェニ
ルクロロホスファートが好ましい。

一般式［II′］の基Ｙは脱離基を意味し、例えばトリ
フルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基等
が挙げられ、特にジフェノキシホスホリルオキシ基が好
ましい。

反応は一般式［II］の化合物１モルに対して、塩基１
〜３モル、好ましくは１〜1.5モル、活性化試薬１〜1.2
モルが使用される。

反応は−40〜50℃、好ましくは−20〜20℃の温度範囲
で行い、通常0.5〜３時間で定量的に完結する。

反応終了後、常法に従って処理して、一般式［II］の
反応性誘導体［II′］が定量的に得られる。

一般式［II′］の化合物は単離または単離することな
く一般式［III］の化合物と反応させることができる。
反応は、前記の不活性有機溶媒および塩基を用いて行わ
れ、一般式［II′］の化合物１モルに対して、塩基１〜
２モル、好ましくは１〜1.5モル、一般式［III］の化合
物１〜1.2モルが使用され、−40〜50℃、好ましくは−2
0〜20℃の温度範囲で行われ、通常0.5〜３時間で定量的
に完結する。

また、一般式［IV］の化合物は、一般式［II］の化合
物から、一段階で製造することもできる。即ち、一般式
［II］の化合物から誘導した一般式［II′］の反応性誘
導体を単離することなく、同一反応系で一般式［III］
の化合物を反応させて、一般式［IV］の化合物を効率良
く製造することができる。一段階で行う場合には、一般
式［II］の化合物１モルに対して、塩基２〜４モル、好
ましくは2.5〜3.5モルを用いる。

反応終了後、通常の処理を行い一般式［IV］で表され
る粗生成物を得、精製することなく脱保護反応に付すこ
とができるが、粗生成物［IV］は結晶化またはシリカゲ
ル等によるカラムクロマトグラフィーに付し、精製する
ことが好ましい。

このようにして得られた一般式［IV］の化合物から、
必要に応じて、水酸基、イミノ基およびカルボキシル基
等の保護基の除去反応を適宜組み合せて行うことによ
り、一般式［Ｉ］の化合物を得ることができる。

一般式［II］で表される出発原料は、例えば、R¹が水
素原子である場合、サルツマン（Salzmann）等の方法
「ジャーナル オブ ジ アメリカンケミカル ソサエ
ティ（J.Am.Chem.Soc.）、第102巻、6161〜6163頁（198
1年）参照］;R¹がメチル基である場合、シー（Shih）等
の方法［ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、第21巻、
29〜40頁（1984年）参照］等に従い製造することができ
る。

出発原料である一般式［III］の化合物は、ヒドロキ
シプロリンから下記反応式に従って合成される。

［式中、R³、R⁴およびR⁵は前記の意味を有し、R¹⁰はイ
ミノ基の保護基、R¹¹はトリチル基またはｐ−メトキシ
ベンジル基を示す］。

次に、製造法Ｂについて説明する。

一般式［Ｖ］の化合物を酸化反応に付し、一般式［V
I］の化合物に誘導する方法について説明する。

一般に１級アルコールの酸化反応によるアルデヒドの
製造法は、数多く知られている。しかしながら、カルバ
ペネム骨格を有するヒドロキシル化合物からアルデヒド
化合物に変換する合成法は、カルバペネム骨格が不安定
であるため、全く報告されていない。このような変換反
応について、鋭意検討した結果、酸化剤として六価クロ
ムまたはジメチルスロキシドと求電子試薬との組合せを
用いることにより、カルバペネム骨格を分解させること
なく、一般式［VI］の化合物を容易に製造できることを
見出した。

好適なクロム（VI）酸化剤としては、例えば酸化クロ
ム−ピリジン錯体（Collins試薬）、ピリジニウム ジ
クロマート（PDC）、ピリジニウム クロロクロマート
（PCC）、４−ジメチルアミノピリジニウム クロロク
ロマート、tert−ブチル クロマート等が挙げられる。

ジメチルスルホキシドとの組合せに用いる好適な求電
子試薬としては、例えばオキサリルクロリド、チオニル
クロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド、ベンゾイルクロリド、アセチルクロ
リド、アセチルブロミド、塩化シアヌル、メチルクロロ
ホルマート、エチルクロロホルマート、無水酢酸、トリ
フルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ｐ−ト
ルエンスルホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、三酸化いおう−ピリジン錯体、三塩化りん、オキ
シ塩化りん、五酸化りん等が挙げられ、特に好ましい求
電子試薬はオキサリルクロリド、チオニルクロリド、メ
タンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ト
リフルオロ酢酸無水物である。

酸化反応は一般式［Ｖ］の化合物および酸化試薬の種
類により、試薬の使用量、溶媒、反応温度、反応時間は
異なるが、これらの条件を適宜組合せて実施することが
できる。

例えば、酸化クロム（VI）−ピリジン錯体による酸化
反応は、不活性溶媒中、一般式［Ｖ］の化合物１モルに
対して該錯体４〜８モル、好ましくは５〜６モルを使用
する。反応時間は、室温下で５〜30分間、好ましくは10
〜15分間である。好ましい溶媒としては、例えばピリジ
ン、アセトン、塩化メチレンまたはこれらの混合溶媒等
の不活性溶媒が挙げられ、特に塩化メチレンが好適であ
る。

例えば、ピリジニウム ジクロマートを酸化剤とする
酸化反応は、不活性溶媒中、一般式［Ｖ］の化合物１モ
ルに対して該酸化剤１〜1.5モル、好ましくは1.2〜1.3
モルを用いる。反応は−10〜20℃、好ましくは０〜10℃
で、２〜５時間で完結する。好ましい溶媒としては、例
えば水、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、塩化メチレン、アセトンまたはこれらの混合溶
媒等の不活性有機溶媒が挙げられ、特にN,N−ジメチル
ホルムアミド、塩基メチレンが好適である。

例えば、ピリジニウム クロロクロマートを酸化剤と
する酸化反応は、不活性溶媒中、一般式［Ｖ］の化合物
１モルに対して該酸化剤１〜２モル、好ましくは1.2〜
1.5モルを使用する。反応時間は室温下で１〜２時間で
ある。好ましい溶媒としては、例えば、水、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレ
ン、アセトンまたはこれらの混合溶媒等の不活性有機溶
媒が挙げられ、特にN,N−ジメチルホルムアミド、塩化
メチレンが好適である。尚、一般式［Ｖ］の化合物が酸
に対して不安定である場合には、酸化剤１モルに対して
２モルの酢酸ナトリウム等の弱アルカリ性塩を添加して
行うのが好ましい。

例えば、ジメチルスルホキシドと求電子試薬との組合
せによる酸化反応は、D.スワン（Swern）等のシンセシ
ス（Synthesis）、165〜185頁（1981年）に記載の方法
に準じて実施される。

反応は、不活性溶媒中、−75℃〜室温下で、一般式
［Ｖ］の化合物１モルに対してジメチルスルホキシド1.
5モルないしは大過剰に求電子試薬１〜２モルを作用さ
せて、ジメチルスルホキソニウム塩を生成させ、これに
一般式［Ｖ］の化合物を加えて反応させ、更に必要に応
じてトリエチルアミン１〜８モルを作用させることによ
り、一般式［VI］の化合物に変換できる。

好ましい溶媒としては、例えばジメチルスルホキシ
ド、塩化メチレン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等の不活
性有機溶媒が挙げられ、特に塩化メチレン、ヘキサメチ
ルりん酸トリアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれ
らの混合溶媒が好適である。

反応に用いる求電子試薬の種類によって、その使用
量、溶媒、反応温度等を適宜選択することができる。

求電子試薬として、例えばオキサリルクロリドまたは
チオニルクロリドを用いる場合、一般式［II］の化合物
１モルに対してジメチルスルホキシド２〜３モルを含む
塩基メチレン溶液に、−78〜60℃で求電子試薬1.2〜1.5
モルを加える。この溶液を同温度で30分間撹拌した後、
生成したジメチルスルホキソニウム塩の溶液に、−78〜
−60℃で一般式［Ｖ］の化合物を加える。15〜30分間撹
拌した後、反応液にトリエチルアミン２〜７モルを加え
る。この溶液を−78〜−30℃で15〜30分間、更に室温で
30〜60分間撹拌して、酸化反応を完結させる。

求電子試薬として、例えばメタンスルホン酸無水物、
ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水
物等の酸無水物、例えばメタンスルホン酸クロリド、ｐ
−トルエンスルホン酸クロリド、ベンゾイルクロリド等
の酸クロリドを用いる場合、一般式［Ｖ］の化合物１モ
ルおよびジメチルスルホキシド５〜20モルを含むヘキサ
メチルりん酸トリアミド、塩化メチレンまたはこれらの
混合溶液に、−30〜−20℃で求電子試薬1.5〜２モルを
加える。同温度で２〜４時間撹拌した後、反応液にトリ
エチルアミン２〜４モルを加える。この溶液を室温で10
〜30分間撹拌して、酸化反応を完結させる。

酸化反応終了後、通常の処理を行い、一般式［VI］の
化合物を塩化メチレンで抽出する。この抽出液を乾燥し
た後、精製することなく、その濾液または濃縮残渣を次
反応に使用する。

一般式［VI］の化合物と一般式［VII−ａ］の化合物
または一般式［VII−ｂ］の化合物とを反応させ、一般
式［IV］の化合物を製造する方法について説明する。

ビッティヒ（Wittig）反応によるα，β−不飽和カル
ボニル誘導体の合成は、A.マーカー（Maercker）［オー
ガニック リアクション（Org.Reactions）、第14巻、3
44頁（1965年）］、向山ら［ケミストリー レターズ
（Chem.Lett.）、405〜408頁（1984年）］、W.C.スティ
ル（Still）ら［テトラヘドロン レターズ（Tetrahedr
on Letters）、第24巻、4405〜4408頁（1983年）］等の
文献に記載の方法に準じて行われる。

一般式［IV］の化合物は、二重結合に関するシス
（Ｚ）およびトランス（Ｅ）幾何異性体が存在する。ビ
ッティヒ反応において、一般式［VII−ａ］の化合物ま
たは一般式［VII−ｂ］の化合物の種類、反応溶媒およ
び反応温度を適宜選択することにより、（Ｚ）−異性体
または（Ｅ）−異性体の一方を選択的に、または優先的
に製造することができる。

一般式［VII−ａ］で表されるホスホラン化合物によ
るビッティヒ反応は、不活性有機溶媒中、一般式［VI］
の化合物１モルに対して一般式［VII−ａ］の化合物１
〜２モルを０〜80℃、好ましくは室温で２〜６時間反応
させることにより行われる。

反応に使用する不活性有機溶媒としては、例えば塩化
メチレン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルム
アミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエ
タン、ヘキサン、メタノール、エタノールまたはこれら
の混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒を適宜選択す
ることによって、（Ｚ）−異性体または（Ｅ）−異性体
の一方を選択的に、または優先的に製造できる。

反応に使用するホスホラン化合物としては、例えばア
ミノカルボニルメチレン（トリフェニル）ホスホラン、
Ｎ−メチルアミノカルボニルメチレン（トリフェニル）
ホスホラン、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチレン（ト
リフェニル）ホスホラン、トリフェニル（Ｎ−プロピル
アミノカルボニルメチレン）ホスホラン、トリフェニル
（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチレン）ホスホ
ラン、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチレン（トリ
フェニル）ホスホラン、N,N−ジエチルアミノカルボニ
ルメチレン（トリフェニル）ホスホラン、トリフェニル
（N,N−ジプロピルアミノカルボニルメチレン）ホスホ
ラン、トリフェニル（N,N−ジイソプロピルアミノカル
ボニルメチレン）ホスホラン、１−アジリジニルカルボ
ニルメチレン（トリフェニル）ホスホラン、１−アゼチ
ジニルカルボニルメチレン（トリフェニル）ホスホラ
ン、トリフェニル（１−ピロリジニルカルボニルメチレ
ン）ホスホラン、ピペリジノカルボニルメチレン（トリ
フェニル）ホスホラン、（２−オキソ−３−ピロリジニ
リデン）トリフェニルホスホラン、（２−オキソ−３−
ピペリジリデン）トリフェニルホスホラン等が挙げられ
る。

一般式［VII−ｂ］で表されるホスホナート化合物に
よるビッティヒ反応は、前記の不活性有機溶媒中、一般
式［VII−ｂ］の化合物に塩基を作用させて、イリド（y
lide）を生成させ、該イリドと一般式［VI］の化合物と
を反応させるか、または一般式［VII−ｂ］の化合物と
一般式［VI］の化合物の共存下で塩基を作用させること
により行われる。

反応は、触媒量もしくは過剰のクラウンエーテル等の
金属キレート試薬の存在下に行うことにより、緩和な条
件下で円滑に進行する。

反応に使用する塩基としては、例えばｎ−ブチルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、
水素化ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。

反応に使用するホスホナート化合物としては、例えば
ジ（2,2,2−トリフルオロエチル）（アミノカルボニル
メチル）ホスホナート、ジ（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）ホスホナー
ト、ジ（2,2,2−トリフルオロエチル）（Ｎ−エチルア
ミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジ（2,2,2−ト
リフルオロエチル）（Ｎ−プロピルアミノカルボニルメ
チル）ホスホナート、ジ（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）ホス
ホナート、ジ（2,2,2−トリフルオロエチル）（N,N−ジ
メチルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジ（2,
2,2−トリフルオロエチル）（N,N−ジエチルアミノカル
ボニルメチル）ホスホナート、ジ（2,2,2−トリフルオ
ロエチル）（N,N−ジプロピルアミノカルボニルメチ
ル）ホスホナート、ジ（2,2,2−トリフルオロエチル）
（N,N−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル）ホス
ホナート、ジ（2,2,2−トリフルオロエチル）（１−ア
ジリジニルカルボニルメチル）ホスホナート、ジ（2,2,
2−トリフルオロエチル）（１−アゼチジニルカルボニ
ルメチル）ホスホナート、ジ（2,2,2−トリフルオロエ
チル）（１−ピロリジニルカルボニルメチル）ホスホナ
ート、ジ（2,2,2−トリフルオロエチル）（ピペリジノ
カルボニルメチル）ホスホナート、ジ（2,2,2−トリフ
ルオロエチル）（２−オキソ−３−ピロリジニル）ホス
ホナート、ジ（2,2,2−トリフルオロエチル）（２−オ
キソ−３−ピペリジル）ホスホナート、ジメチルアミノ
カルボニルメチルホスホナート、ジメチル（Ｎ−メチル
アミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジメチル（Ｎ
−エチルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジメ
チル（Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナ
ート、ジメチル（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメ
チル）ホスホナート、ジメチル（N,N−ジメチルアミノ
カルボニルメチル）ホスホナート、ジメチル（N,N−ジ
エチルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジメチ
ル（N,N−ジプロピルアミノカルボニルメチル）ホスホ
ナート、ジメチル（N,N−ジイソプロピルアミノカルボ
ニルメチル）ホスホナート、ジメチル（１−アジリジニ
ルカルボニルメチル）ホスホナート、ジメチル（１−ア
ゼチジニルカルボニルメチル）ホスノナート、ジメチル
（１−ピロリジニルカルボニルメチル）ホスホナート、
ジメチル（ピペリジノカルボニルメチル）ホスホナー
ト、ジメチル（２−オキソ−３−ピロリジニル）ホスホ
ナート、ジメチル（２−オキソ−３−ピペリジル）ホス
ホナート、ジエチル（アミノカルボニルメチル）ホスホ
ナート、ジエチル（Ｎ−メイルアミノカルボニルメチ
ル）ホスホナート、ジエチル（Ｎ−エチルアミノカルボ
ニルメチル）ホスホナート、ジエチル（Ｎ−プロピルア
ミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジエチル（Ｎ−
イソプロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナート、
ジエチル（N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル）ホ
スホナート、ジエチル（N,N−ジエチルアミノカルボニ
ルメチル）ホスホナート、ジエチル（N,N−ジプロピル
アミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジエチル（N,
N−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナ
ート、ジエチル（１−アジリジニルカルボニルメチル）
ホスホナート、ジエチル（１−アゼチジニルカルボニル
メチル）ホスホナート、ジエチル（１−ピロリジニルカ
ルボニルメチル）ホスホナート、ジエチル（ピペリジノ
カルボニルメチル）ホスホナート、ジエチル（２−オキ
ソ−３−ピポリジニル）ホスホナート、ジエチル（２−
オキソ−３−ピペリジル）ホスホナート、ジイソプロピ
ル（アミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジイソプ
ロピル（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）ホスホナ
ート、ジイソプロピル（Ｎ−エチルアミノカルボニルメ
チル）ホスホナート、ジイソプロピル（Ｎ−プロピルア
ミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジイソプロピル
（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）ホスホナ
ート、ジイソプロピル（N,N−ジメチルアミノカルボニ
ルメチル）ホスホナート、ジイソプロピル（N,N−ジエ
チルアミノカルボニルエチル）ホスホナート、ジイソプ
ロピル（N,N−ジプロピルアミノカルボニルメチル）ホ
スホナート、ジイソプロピル（N,N−ジイソプロピルア
ミノカルボニルメチル）ホスホナート、ジイソプロピル
（１−アジリジニルカルボニルメチル）ホスホナート、
ジイソプロピル（１−アゼチジニルカルボニルメチル）
ホスホナート、ジイソプロピル（１−ピロリジニルカル
ボニルメチル）ホスホナート、ジイソプロピル（ピペリ
ジノカルボニルメチル）ホスホナート、ジイソプロピル
（２−オキソ−３−ピロリジニル）ホスホナート、ジイ
ソプロピル（２−オキソ−３−ピペリジル）ホスホナー
ト等が挙げられる。

反応に使用する金属キレート試薬としては、例えば15
−クラウン−５、18−クラウン−６、ジシクロヘキサノ
−18−クラウン−６、ヘキサメチルりん酸トリアミド、
クリプタンド（cryptand）222等が挙げられ、特に15−
クラウン−５および18−クラウン−６が好適である。

反応はホスホナート化合物および塩基の種類、それら
の組合せ、更には反応溶媒および反応温度の選択によっ
て、二重結合の幾何異性体のZ/E比および収率に著しく
影響を与える。

反応は、一般に一般式［VI］の化合物１モルに対して
一般式［VII−ｂ］の化合物１〜1.15モル、塩基１〜５
モルまた必要に応じて金属キレート試薬１〜５モルを用
いて行われる。反応温度は−75〜50℃で、反応時間は0.
5〜３時間である。

反応終了後、通常の処理を行い一般式［IV］で表され
る粗生成物を得、精製することなく脱保護反応に付すこ
とができるが、粗生成物［IV］は結晶化またはシリカゲ
ル等によるカラムクロマトグラフィーに付し、精製する
ことが好ましい。

製造法Ａ及び製造法Ｂで得られた一般式［IV］の化合
物から、必要に応じて、水酸基、イミノ基およびカルボ
キシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せて行うこと
により、一般式［Ｉ］の化合物を製造することができ
る。

保護基の除去はその種類により方法が異なるが、常法
に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水素化
により行われる。

前記一般式［IV］において、水酸基および／またはイ
ミノ基の保護基が、例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラル
キルオキシカルボニル基で、カルボキシル基の保護基
が、例えばベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズ
ヒドリル基等のアラルキル基である場合には、例えば酸
化白金、白金線、白金黒等の白金触媒；例えばパラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラ
ジウム−炭素等のパラジウム触媒を用いる接触水素化に
より保護基を除去することができる。

接触水素化反応に用いる溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
酢酸、またはこれらの有機溶媒と水もしくはりん酸塩等
の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０〜50℃の温
度範囲で、0.5〜４時間で完結する。

前記一般式［IV］において、水酸基および／またはイ
ミノ基の保護基が、例えばアリルオキシカルボニル基
で、カルボニル基の保護基が、例えばアリル基である場
合には、アリル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒
中、有機可溶性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護
基を除去することができる［W.マッコムビ（McCombie）
等の方法、ザ ジャーナル オブ オーガニック ケミ
ストリー（J.Org.Chem.）、第47巻、587〜590頁（1982
年）およびF.グイベ（Guib）等の方法、同一文献、第
52巻、4984〜4993（1987年）参照］。

反応に用いる溶媒としては、例えば、水、アセトン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホ
ルムまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。

この反応に使用される好適なパラジウム触媒として
は、例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭
素、塩化パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフィン）パラ
ジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホスフィン）
パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジフェニルホ
スフィン）］パラジウム（０）、テトラキス［トリ（２
−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセター
ト等が挙げられる。

アリル基の捕捉剤としては、例えばジメドン、ぎ酸、
酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、２−エチル
ヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウ
ム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トルブチルすず等
を挙げることができる。

反応は、一般式［IV］の化合物１モルに対して、パラ
ジウム錯体触媒0.01〜0.5モル、捕捉剤１〜６モルを使
用し、−10〜50℃の温度範囲、好ましくは０〜30℃の温
度範囲で行われ、通常0.5〜３時間で完結する。

また、前記一般式［IV］において、水酸基および／ま
たはイミノ基の保護基がｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基で、カルボキシル基の保護基がｏ−ニトロベン
ジル基である場合には、光反応によって保護基を除去す
ることができる［アミット（Amit）等の方法、ザ ジャ
ーナル オブ オーガニック ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、第39巻、192〜196頁（1974年）参照］。

保護基の除去反応の終了後、通常の処理法により、例
えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、凍結乾燥または結晶化等の操作に
より、一般式［Ｉ］の化合物を単離することができる。

尚、一般式［IV］で表される化合物の３位のカルボキ
シル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピバロ
イルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フタリ
ジル基等である場合、このようなエステルは生体内で生
理的に加水分解されるので、保護基を除去することな
く、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

出発原料である一般式［Ｖ］の化合物は、下記反応式
に示すように一般式［II］の化合物の活性誘導体に一般
式［VIII］で表される４−メルカプトピロリジン誘導体
を反応させて得られる（参考例８および参考例９）。

［式中、R¹、R⁶、R⁷およびR⁸は前記と同じ意味を有す
る］ 出発原料である一般式［VII−ａ］で表されるホスホ
ラン化合物は、トリペット（Tirppett）等のジャーナル
オブ ザ ケミカル ソサエティ（J.Chem.Soc.）、3
874頁（1959年）の方法に準じて製造される。また一般
式［IV−ｂ］で表されるホスファート化合物はP.D.ラン
ドー（Landor）等のジャーナル オブ ザ ケミカル
ソサエティ（J.Chem.Soc.）、93頁（1977年）の方法に
準じて製造される。

本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。

本発明の化合物の有用性を具体的に示すために、細菌
に対する試験官内抗菌性を下記の寒天平板希釈法により
測定した［日本化学療法学会標準法：ケモテラピー（Ch
emotherapy）第29巻、76〜79頁（1981年）］。ミューラ
ー ヒントン ブロス（Mueller Hinton broth）中で一
夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量:10⁶CFU/m
l）をミューラー ヒントン アガー（MH agar）に接種
した。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、37
℃で16時間培養した後、最小発育阻止濃度（MIC;μg/m
l）を測定した。

DHP−Ｉ感受性は、クロップ（Kropp）等の方法［アン
チミクロビアル アジェント アンド ケモテラピイ
（Antimicrob.Agents Chemother.）、第22巻、62〜70頁
（1982年）］によって定量し、イミペネム（＝1.0）と
の割合で示されるが数字が小さいほど安定性が高い。

本発明化合物の抗菌力およびDHP−Ｉ安定性を、比較
化合物としてイミペネム（imipenem）を用い、測定し
た。その結果を表に示す。

本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を
起炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のため
に、抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤
に感受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフ
ィロコッカス（Staphylococcus）属、エンテロコッコカ
（Enterococcus）属、エシェリキア（Escherichia）
属、エンテロバクター（Enterobacter）属、クレブシェ
ラ（Klebsiella）属、セレイシア（Serratia）属、プロ
テウム（Proteus）属、シュードモナス（Pseudomonas）
属等の菌種を挙げることができ、特にメチシリン耐性ス
タフィロコッカス アウレウス（Methicillin resistan
t Staphylococcus aureus）およびチエナマイシン耐性
シュードモナス アエルギノーサ（thienamycin resist
ant Pseudomonas aeruginosa）に対して優れた抗菌活性
を示した。

本発明の化合物は、各々の化合物によって異なるが、
DHP−Ｉに対して極めて安定であり、且つ物理化学的安
定性および水に対する溶解性にも優れている。

本発明化合物は、当分野で公知の固体または液体の賦
形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与、外部投与
に適した医薬製剤の形で使用することができる。主なも
のは、局所適または注射による非経適（静注もしくは筋
注）な投与である。医薬製剤としては、例えば注射剤、
シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプセル剤、粒剤等
の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げられる。これら
の製剤には、必要に応じて塩基、助剤、安定化剤、湿潤
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。

添加剤としては例えば注射用蒸留水、リンゲル液、グ
ルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ
脂、エチレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。

投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投与形
態、投与回数等によって異なるが、通常、成人に対する
好ましい日用量は有効成分約５〜50mg/kg、子供に対す
る好ましい日用量は約５〜25mg/kgの範囲にあり、１日
当り１回または数回に分けて投与するのが好ましい。

本発明の化合物は、必要に応じてシラスタチン
［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（2,2−ジメチルシクロプロパカルボキサミ
ド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のDHP−Ｉ阻
害剤［特開昭56−81518号公報、欧州特許第28,778号、
ジャーナル オブ メディシナル ケミストリィ（J.Me
d.Chem.）、第30巻、1074頁（1987年）］と組合せて投
与することもできる。

実施例および参考例 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもの
ではない。

実施例および参考例の薄層クロマトグラフは、プレー
トとしてSilicagel 60F₂₄₅（Merck）を、検出法といて
UV検出器またはニンヒドリン発色法を用いた。カラム用
シリカゲルとしてはWakogel Ｃ（和光純薬）を、逆相
カラム用シリカゲルとしてはLC−SORB SP−Ｂ−ODS（C
hemco）を用いた。高速液体クロマトグラフとしては、J
ASCO 800シリーズ（日本分光）を用いた。NMRスペクト
ルは、重ジメチルスルホキシドまたは重クロロホルム溶
液で測定する場合には内部基準としてテトラメチルシラ
ン（TMS）、重水溶液で測定する場合には2,2−ジメチル
−２−シラペンタン−５−スルホナート（DSS）を用
い、XL−200（200MHz;Varian）型スペクトロメータを用
いて測定し、全δ値をppmで示した。

NMR測定における略号の意味を以下に示す。

s ：シングレット d ：ダブレット t ：トリプレット q ：クワルテット ABq :AB型クワルテット dd ：ダブル ダブレット m ：マルチプレット br ：ブロード J ：カップリング定数 Hz ：ヘルツ DMSO−d₆:重ジメチルスルホキシド CDCl₃ :重クロロホルム D₂O ：重水 実施例１ カリウム（5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート ジメチルスルホキイド（0.29ml,4.0mmol）と塩化メチ
レン（12mlの溶液を−78℃に冷却し、オキサリルクロリ
ド（0.18ml,2,2mmol）を滴下した後、この溶液を同温度
で30分間撹拌した。反応溶液に−78℃でアリル（5R,6
S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
２−ヒドロキシメチルピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（0.77g,1.4mmol）の塩化メチレン（3ml）の溶液を滴
下し、30分間撹拌した。反応溶液に−78℃でトリエチル
アミン（1.0ml,7.2mmol）を滴下し、30分間撹拌した
後、冷却浴を除き更に１時間撹拌した。反応液を水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。この溶液にア
ミノカルボニルメチレン（トリフェニル）ホスホラン
［0.69g,2.2mmol;トリペット（Trippett）等、ジャーナ
ル オブ ザ ケミカル ソサェティ（J.Chem.So
c.）、3874頁（1959年）により製造］を加え、室温で４
時間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィ［Wakogel Ｃ−30
0,40ml;酢酸エチルで溶出］に付し、アリル（5R,6S）−
２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６［（Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニルオキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラート（0.20g,収率:24％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.46（3H,d,J＝6Hz）,1.9（1H,m）,2.7
（1H,m）,3.1〜3.4（4H,m）,3.6（1H,m）,4.1〜4.3（2
H,m）,4.6〜4.9（7H,m）,5.15（1H,m）,5.2〜5.6（8H,
m）,6.0（4H,m,）、6.8（1H,dd,J＝6,15Hz） IR（KBr）cm^-1:1780,1750,1700,1650,1260 前記反応で得られた化合物（200mg,0.35mmol）を脱気
したアセトン（10ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、
窒素気流中でトリフェニルホスフィン（41mg,0.16mmo
l）、水素化トリブチルすず（0.31ml,1.15mmol）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（60
mg,0.052mmol）を順次加え、反応溶液を同温度で30分
間、更に室温で30分間撹拌した。反応液に0.5M 2−エチ
ルヘキサン酸カリウム−酢酸エチル溶液（0.76ml、0.38
mmol）を加え、10分間撹拌した後、ジエチルエーテル
（20ml）を加え、この溶液を氷冷下で30分間撹拌し、折
出物を濾取した。この折出物を水（5ml）に溶解し、不
溶物を濾別した後、逆相カラムクロマトグラフィ［LC−
SORBNMR SP−Ｂ−ODS,50ml;5％MeOH−H₂Oで溶出］で精
製し、減圧下で有機溶媒を留去した後、濃縮溶液を凍結
乾燥して、標記化合物（28.5ml,収率:20％）を得た。

NMR（D₂o）δ:1.4（3H,d,J＝6Hz）,1.8（1H,m）,2.8（1
H,m）,3.2〜3.7（5H,m）,4.0〜4.4（4H,m）,6.35（1H,
d,J＝15Hz）,6.95（1H,br d,J＝15Hz） IR（KBr）cm^-1:1760,1680,1590,1400 HPLC; カラム:YMC −Pack ODS−A,5μ,4.6φ×150mm、移動
相:0.01Mりん酸緩衝液（pH6.5）/MeOH（90/10）、流速:
1.5ml/min、温度:40℃、検出:UV290nm、保持時間:2.73m
in 実施例２ カリウム（5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−
２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シラート 実施例１−１）と同様にアリル（5R,6S）−２−［（2
S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシラート（0.77g,1.4mmo
l）を用い、スワン（Swern）酸化反応を行った後、N,N
−ジメチルアミノカルボニルメチレン（トリフェニル）
ホスホラン（0.75g,2,2mmol）を反応させて、アリル（5
R,6S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−［（Ｅ）−２−N,N−ジメチルアミノカルボニ
ル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
（170g,収率:20％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.48（3H,d,J＝6Hz）,1.84（1H,m）,2.
64（1H,m）,3.02（3H,s）,3.06（3H,s）,3.1〜3.6（5H,
m）,4.2（2H,m）,4.5〜4.8（7H,m）,5.1〜5.5（7H,m）,
5.9（3H,m）,6,35（1H,d,J＝14Hz）,6.7（1H,br d,J＝1
4Hz） 前記反応で得られた化合物（170mg,0.28mmol）より、
実施例１−２）と同様の反応を行い、標記化合物（32m
g,収率:26％）を得た。

NMR（D₂o）δ:1.44（3H,d,J＝6Hz）,1.95（1H,m）,2.9
（1H,m）,3.2（3H,s）,3.35（3H,s）,3.3〜3.7（5H,
m）,4.0〜4.2（2H,m）,4.45（2H,m）,6.8（1H,d,J＝15H
z）,6.9（1H,dd,J＝5,15Hz） IR（KBr）cm^-1:1765,1600,1400 HPLC; カラム:YMC −Pack ODS−A,5μ,4.6φ×150mm、移動
相:0.01Mりん酸緩衝液（pH6.5）/MeOH（80/20）、流速:
1.0ml/min、温度:40℃、検出:UV290nm、保持時間:3.32m
in 実施例３ カリウム（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシラートおよびその（Ｚ）−異性体 実施例１−１）と同様にして、アリル（1R,5S,6S）−
２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（410mg,0.74mmol）を用い、スワン（Swer
n）酸化反応を行った後、アミノカルボニルメチレン
（トリフェニル）ホスホラン（357mg,1.1mmol）を反応
させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ
［Wakogel Ｃ−300,40ml;酢酸エチルで溶出］にて分離
精製して、アリル（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−Ｎ
−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−２−（アミ
ノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラート（140mg,収率:32％）およびアリル（1R,
5S,6S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−［（Ｚ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−アリ
ルオキシカルボニルオキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（50mg,
収率:11％）を得た。

（Ｅ）−異性体； NMR（CDCl₃）δ:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.48（3H,d,J＝7
Hz）,1.8（1H,m）,2.65（1H,m）,3.35（3H,m）,3.66（1
H,m）,4.0〜4.25（2H,m）,4.5〜4.9（7H,m）,5.15（1H,
m）,5.25〜5.5（7H,m）,5.65（1H,br s）,5.95（4H,
m）,6.76（1H,dd,J＝6,15Hz） （Ｚ）−異性体； NMR（CDCl₃）δ:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.48（3H,d,J＝7
Hz）,1.8（1H,m）,2.8（1H,m）,3.4（3H,m）,3.66（1H,
m）,3.9〜4.3（3H,m）,4.6〜4.9（6H,m）,5.1〜5.5（9
H,m）,5.7（1H,br s）,6.0（5H,m） 前記反応で得られた（Ｅ）−異性体（140mg,0.24mmo
l）を用いて実施例１−２）と同様の反応を行った後、
逆相カラムクロマトグラフィ［YMC・GEL ODS−AQ 120
−S50,50ml;10〜15％MeOH−H₂Oで溶出］で精製、凍結乾
燥して標記化合物の（Ｅ）−異性体（41.3mg,収率:41
％）を得た。

NMR（D₂o）δ:1.43（3H,d,J＝7Hz）,1.50（3H,d,J＝7H
z）,1.84（1H,m）,2.9（1H,m）,3.38（1H,dd,J＝4,12H
z）,3.65（3H,m）,4.1（1H,m）,4.25（1H,m）,4.45（2
H,m）,6.43（1H,d,J＝15Hz）,7.03（1H,dd,J＝7,15Hz） IR（KBr）cm^-1:1750,1680,1590,1390 HPLC; カラム:YMC −Pack ODS−A,5μ,4.6φ×150mm、移動
相:0.01Mりん酸緩衝液（pH6.5）/MeOH（95/5）、流速:
2.0ml/min、温度:40℃、検出:UV290nm、保持時間:16.4m
in 前記反応で得られた化合物（Ｚ）−異性体（50mg,0.8
5mmol）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行っ
た後、逆相カラムクロマトグラフィ［LC−SORB SP−Ｂ
−ODS,14ml;15％MeOH−H₂Oで溶出］で精製し、濃縮溶液
を凍結乾燥して標記化合物の（Ｚ）−異性体（9.0mg,収
率:25％）を得た。

NMR（D₂o）δ:1.48（3H,d,J＝7Hz）,1.52（3H,d,J＝7H
z）,1.9（1H,m）,3.0（1H,m）,3.45（1H,dd,J＝4,12H
z）,3.7（3H,m）,4.2（1H,m）,4.5（3H,m）,5.1（1H,
m）,6.39（1H,d,J＝12.5Hz）,6.49（1H,dd,J＝7,12.5H
z） IR（KBr）cm^-1:1750,1680,1600,1390 HPLC; カラム:YMC −Pack ODS−A,5μ,4.6φ×150mm、移動
相:0.01Mりん酸緩衝液（pH6.5）/MeOH（95/5）、流速:
2.0ml/min、温度:40℃、検出:UV290nm、保持時間:18.9m
in 実施例４ カリウム（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
［（Ｅ）−２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート 実施例１−１）と同様にして、アリル（1R,5S,6S）−
２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチルプロリジン−４−イルチオ］−６
［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（320mg,0.58mmol）を用いスワン（Swern）
酸化反応を行った後、N,N−ジメチルアミノカルボニル
メチレン（トリフェニル）ホスホラン（303mg,0.87mmo
l）を反応させ、アリル（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）
−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−（（Ｅ）−２−
（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−アリルオキシ
カルボニルオキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート（240mg,収率:67
％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.48（3H,d,J＝7
Hz）,1.9（1H,m）,2.7（1H,m）,3.0（3H,s）,3.06（3H,
s）,3.4（3H,m）,3.65（1H,m）,4.0〜4.25（2H,m）,4.6
〜4.9（7H,m）,5.1〜5.5（7H,m）,6.0（3H,m）,6.4（1
H,d,J＝15Hz）,6.7（1H,br d,J＝15Hz） 前記反応で得られた化合物（240mg,0.39mmol）を用い
て実施例１−２）と同様の反応を行った後、逆相カラム
クロマトグラフィ［YMC・GEL ODS−AQ120−S50,50ml;1
5％MeOH−H₂Oで溶出］で精製し、濃縮溶液を凍結乾燥し
て標記化合物（58.6mg,収率:34％）を得た。

NMR（D₂o）δ:1.43（3H,d,J＝7Hz）,1.50（3H,d,J＝7H
z）,1.75（1H,m）,2.85（1H,m）,3.21（3H,s）,3.26（1
H,dd,J＝4,12Hz）,3.36（3H,s）,3.6（3H,m）,4.1（2H,
m）,4.45（2H,m）,6.80（1H,d,J＝16Hz）,6.92（1H,dd,
J＝6,16Hz） IR（KBr）cm^-1:1750,1660,1600,1400 HPLC; カラム:YMC −Pack ODS−A,5μ,4.6φ×150mm、移動
相:0.01Mりん酸緩衝液（pH6.5）/MeOH（70/30）、流速:
1.0ml/min、温度:40℃、検出:UV290nm、保持時間:2.86m
in 実施例５ （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［２−（Ｅ）−２−
（アミノカルボニル）−２−メチルビニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 窒素気流中、（Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリル
オキシカルボニル−４−（ｐ−メトキシベンジルチオ）
ピロリジン−２−イル］−２−メチルアクリルアミド
［参考例２−４）の化合物:445mg,1.27mmol］のトリフ
ルオロ酢酸（2.0ml）溶液に氷冷下、アニソール（0.125
ml）およびトリフルオロメタンスルホン酸（0.5ml）を
加えた。氷冷下で45分間撹拌した後、反応溶液を減圧下
に濃縮し、残渣を酢酸エチル（25ml）で抽出した。有機
層を1Mりん酸緩衝液（pH5.7）で３回、飽和食塩水で１
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶
媒を留去することにより、（Ｅ）−３−［（2S,4S）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカプトピロリジ
ン−２−イル］−２−メチルアクリルアミドの残渣を
得、精製することなく、次の反応に用いた。

アリル（5R,6S）−２−ジフェノキシホスホリルオキ
シ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシラート（300mg,0.62
mmol）のアセトニトリル（10ml）溶液に窒素気流中、氷
冷下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.113ml,0.6
5mmol）および前記反応で得られた粗製の（Ｅ）−３−
［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メル
カプトピロリジン−２−イル］−２−メチルアクリルア
ミドのアセトニトリル（5ml）溶液を滴下し、同温度で
5.5時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル50mlで抽出
し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、減圧下に溶液を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Wakogel Ｃ−3
00;5％メタノールクロロホルムで溶出］に付し、アリル
（5R,6S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）−２−
メチルビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（158mg,収率:50.6
％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1780,1700,1640,1410,1330,1130 NMR（CDCl₃）δ:1.30（3H,d,J＝6HZ）,1.93（3H,br
s）,5.16〜5.54（4H,m）,5.94（2H,m）,6.14〜6.48（3
H,m） 前記反応で得られた化合物（158mg,0.31mmol）の塩化
メチレン（3.2ml）溶液に窒素気流中、氷冷下、水（28
μ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）クロリド（5mg,0.0071mmol）を加え、次いで水
素化トリブチルすず（0.37ml,1.38mmol）を滴下し、こ
の溶液を同温度で５分間、室温で15分間撹拌した。反応
混合物に水（10ml）を加え、この混合物を分液した。有
機層を水（10ml）で抽出し、水層をあわせ、酢酸エチル
（15ml）で洗浄した。不溶物を濾去した後、濾液を約10
mlまで濃縮した。濃縮残渣を逆相カラムクロマトグラフ
ィー［LC−SORB SP−Ｂ−ODS;15％メタノール水溶液で
溶出］に付した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮、凍
結乾燥して標記化合物（47mg,収率:39.4％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1760,1680,1650,1600,1390 NMR（D₂o）δ:1.42（3H,d,J＝6Hz）,2.12（3H,dr s）,
2.53（2H,m）,6.49（1H,br d,J＝8Hz） HPLC; カラム:YMC −Pack ODS−A,5μ,4.6φ×150mm、移動
相:0.01Mりん酸緩衝液（pH6.5）/MeOH（80/20）、流速:
1.5ml/min、温度:40℃、検出:UV290nm、保持時間:1.98m
in 実施例６ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
（アミノカルボニル）−２−メチルビニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 アリル（1R,5S,6S）−２−ジフェノキシホスホリルオ
キシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（300mg,0.60mmol）のアセトニトリル（10ml）溶液に
窒素気流中、氷冷下、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.11ml,0.63mmol）および（Ｅ）−３−［（2S,4S）
−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカプトピロリ
ジン−２−イル］−２−メチルアクリルアミド［実施例
５−１）に従って（Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−４−（ｐ−メトキシベンジルオチ
オ）ピロリジン−２−イル］−２−メチルアクリルアミ
ド（参考例２−４）の化合物;445mg,1.27mmol）より調
製］のアセトニトリル（5ml）溶液を滴下し、この溶液
を5.5時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（50ml）を
加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［Wakogel Ｃ−30
0;4％メタノールクロロホルムで溶出］に付し、アリル
（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−２−［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）−
２−メチルビニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキエチル］−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（154mg,収
率:49.3％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1770,1700,1640,1410,1140 NMR（CDCl₃）δ:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.35（3H,b,J＝6
Hz）,1.96（3H,dr s）,5.15〜5.54（4H,m）,5.75〜6.08
（4H,m）,6.24（1H,br d,J＝8Hz） 前記反応で得られた化合物（154mg,0.30mmol）の塩化
メチレン（3.2ml）溶液に窒素気流中、氷冷下、水（27
μ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）クロリド（5mg,0.0071mmol）を加え、次いで水
素化トリブチルすず（0.35ml,1.30mmol）を滴下する。
この溶液を同温度で５分間、室温で15分間撹拌した。反
応混合物に水（10ml）を加え、この混合物を分液した。
有機層を水（10ml）で抽出し、水層をあわせ、酢酸エチ
ル（15ml）で洗浄した。不溶物を濾去した後、濾液を約
10mlまで濃縮した。濃縮残渣を逆相カラムクロマトグラ
フィー［LC−SORB SP−Ｂ−ODS;15％メタノール水溶液
で溶出］に付した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮、
凍結乾燥して標記化合物（54mg,収率:46％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1760,1680,1650,1600,1390 NMR（D₂o）δ:1.38（3H,d,J＝7Hz）,2.45（3H,d,J＝6H
z）,2.13（3H,br s）,1.54（2H,m）,6.25（1H,br d,J＝
8Hz） HPLC（条件は実施例５に同じ） 保持時間:3.22min 実施例７ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｚ）−２−
（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン］−４−イル
チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 窒素気流中、（Ｚ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリル
オキシカルボニル−４−トリルチオピロリジン−２−イ
ル］アクリルアミド（1.02g,2.06mmol）の塩化メチレン
（1ml）溶液にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え、氷冷
下、トリエチルシラン（0.33ml、2.07mmol）を滴下し、
この溶液を同温度で30分間撹拌した。減圧下に溶液を留
去した後、残渣に塩化メチレン（5ml）を加え、再び減
圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（50ml）で抽出した。
有機層を1Mりん酸緩衝液（pH5.7）で２度、飽和食塩水
で１度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下
に溶媒を留去することにより、（Ｚ）−３−［（2S,4
S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジン−２−イル］アクリルアミドの残渣を得、精製
することなく、次の反応に用いた。

アリル（1R,5S,6S）−２−ジフェノキシホスホリルオ
キシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（650mg,1.3mmol）のアセトニトリル（20ml）溶液
に、０℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.23ml,
1.3mmol）、次いで前記反応で得られた（Ｚ）−３−
［（2S,4S−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカ
プトピリジン−２−イル］アクリルアミドを含む残渣の
アセトニトリル溶液（10ml）を滴下し、同温度で６時間
撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（100ml）で抽出し、
有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［Wakogel Ｃ−300;5％メタ
ノールクロロホルムで溶出］に付し、アリル（1R,5S,6
S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
２−［（Ｚ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラート（236mg,収率:35.9％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1770,1680,1410 NMR（CDCl₃）δ:1.26（3H,d,J＝8HZ）,1.33（3H,d,J＝8
Hz）,5.12〜5.53（4H,m）,5.74〜6.24（4H,m） 前記反応で得られた化合物（236mg,0.47mmol）の塩化
メチレン（5ml）溶液に窒素気流中、氷冷下、水（42μ
）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド（7.5mg,0.0011mmol）および水素化トリブ
チルすず（0.55ml,2.04mmol）を加え、この溶液を同温
度で５分間、次いで室温で15分間撹拌した。反応混合物
に水（10ml）を加え、塩化メチレを減圧下で留去した。
残渣を酢酸エチル（15ml）で洗浄した後、不溶物を濾去
し、その濾液を減圧下で濃縮した。濃縮残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィー［LC−SORB SP−Ｂ−ODS,14ml;1
0％メタノール水溶液で溶出］に付し、目的物を含む画
分を濃縮、凍結乾燥することにより標記化合物（87mg,
収率:48％）を得た。

NMR（D₂o）δ:1.38（3H,d,J＝8Hz）,1.45（3H,d,J＝6H
z）,2.03（1H,m）,3.06（1H,m）,3.44〜3.58（3H,m）,
3.92（1H,dd,J＝12,6Hz）,4.24（1H,m）,4.41（2H,m）,
5.36（1H,q,J＝8Hz）,6.42（1H,d,J＝12Hz）,6.50（1H,
dd,J＝12,6Hz） HPLC（条件は実施例５に同じ） 保持時間:2.67min 実施例８ （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 アリル（1R,5S,6S）−２−ジフェノキシホスホリルオ
キシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（27.00g,54.06mmol）および（Ｅ）−３−［（2S,4
S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジン−２−イル］アクリルアミド（16.63g,64.88mm
ol）をアセトニトリル（405ml）に溶解し、−30℃でN,N
−ジイソプロピルエチルアミン（9.42ml,54.06mmol）を
15分間かけて滴下した。同温度で４時間、更に５℃で16
時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（400ml）および水
（400ml）を加え分液し、更に水層より酢酸エチル（200
ml）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水（300ml）、飽和食塩水（300ml）で順次洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。残
渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［Wa
kogel Ｃ−300,400ml酢酸エチル−アセトン（7:3）で
溶出］にて精製し、フォーム状のアリル（1R,5S,6S）−
２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシラート（22.64g,収率:82.8％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.25（3H,d,J＝6Hz）,1.34（3H,d,J＝7
Hz）,1.84（1H,m）,2.68（1H,m）,3.2〜3.4（3H,m）,3.
68（1H,m）,3.9〜4.3（3H,m）,4.5〜4.9（5H,m）,5.1〜
5.5（4H,m）,5.7〜6.1（5H,m）,6.74（1H,dd,J＝7,15H
z） 前記反応で得られた化合物（22.64g,44.78mmol）の塩
化メチレン（450ml）溶液に氷冷下、水（4.03ml,224mmo
l）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド（629mg,0.896mmol）および水素化トリブチ
ルすず（31.32ml,116.4mmol）を加え同温度で５分間、
更に室温で15分間撹拌した後、水（400ml,100ml×３）
で抽出した。減圧下、有機溶媒を留去した後、活性炭
（1g）を加え、30分間撹拌した後、濾過した。濾液を66
gまで濃縮し、室温でエタノール（540ml）を１時間30分
かけて滴下した。同温度で30分間撹拌した後、更に５℃
で16時間撹拌した。析出物を濾取し、90％エタノール
（20ml×２）およびアセトン（60ml）で順次洗浄した
後、２時間減圧乾燥して、標記化合物（13.69g,収率:8
0.1％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1750,1690,1650,1610,1450,1400,1290,1
270 NMR（D₂O）δ:1.20（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,b,J＝6H
z）,190（1H,ddd,J＝6,8,14Hz）,2.86（1H,ddd,J＝7,7,
14Hz）,3.3〜3.5（3H,m）,3.76（1H,dd,J＝7.12Hz）,4.
08（1H,m）,4.2〜4.3（2H,m）,4.44（1H,ddd,J＝6,7,7H
z）,6.34（1H,d,J＝15Hz）,6.82（1H,dd,J＝7.15Hz） 実施例９ （5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルア
ミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 実施例８−１）と同様にして、アリル（5S,6S）−２
−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシラート（359mg,0.74mmol）、（Ｅ）−３−
［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メル
カプトピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチルアクリルア
ミド（200mg,0.74mmol）およびN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン（0.129ml,0.74mmol）を用いて反応を行い、
フォーム状のアリル（5R,6S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−
アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メ
イルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ート（296mg,収率:79,2％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.34（3H,d,J＝6Hz）,1.84（1H,m）,2.
64（1H,m）,2.88（3H,d,J＝4Hz）,3.0〜3.4（4H,m）,3.
62（1H,m）,4.0〜4.3（3H,m）,4.5〜4.9（5H,m）,5.1〜
5.5（4H,m）,5.7〜6.1（4H,m）,6.7（1H,dd,J＝7,15H
z） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化
合物（296mg,0.585mmol）、水（53μ,2.93mmol）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ド（8.2mg,0.012mmol）および水素化トリブチルすず
（0.409ml,1.52mmol）を用いて反応を行い、粉末状の標
記化合物（160mg,収率:71.7％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1770,1680,1630,1550,1440,1400,1290,1
280,1230 NMR（D₂O）δ:1.27（3H,d,J＝6Hz）,1.94（1H,m）,2.7
〜2.9（1H,m）,2.82（3H,s）,3.20（2H,d,J＝8Hz）,3.4
6（2H,m）,3.83（1H,dd,J＝8,12Hz）,4.08（1H,m）,4.2
（2H,m）,4.4（1H,m）,6.32（1H,d,J＝15Hz）,6.75（1
H,dd,J＝8,15Hz） 実施例10 （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 実施例８−１）と同様にして、アリル（1R,5S,6S）−
２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（776mg,1.55mmol）、
（Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−メルプトピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチル
アクリルアミド（420mg,1.55mmol）およびN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン（0.27ml,1.55mmol）を用いて反
応を行い、フォーム状のアリル（1R,5R,6S）−２−
［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ビニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（256mg,収
率:31.7％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J＝6
Hz）,1.84（1H,m）,2.64（1H,m）,2.89（3H,d,J＝4H
z）,3.2〜3.4（3H,m）,3.69（1H,m）,3.9〜4.3（3H,
m）,4.5〜4.9（5H,m）,5.1〜5.5（4H,m）,5.7〜6.1（4
H,m）,6.72（1H,dd,J＝7,15Hz） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化
合物（256mg,0.494mmol）、水（45μ,2.46mmol）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ド（7mg,0.01mmol）および水素化トリブチルすず（0.34
5ml,1.28mmol）を用いて反応を行い、粉末状の標記化合
物（83mg,収率:42.6％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1760,1680,1630,1580,1450,1390,1280,1
260 NMR（D₂O）δ:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6H
z）,1.90（1H,ddd,J＝7,9,16Hz）,2.75〜2.9（1H,m）,
2.82（3H,s）,3.3〜3.5（3H,m）,3.76（1H,dd,J＝7,12H
z）,4.04（1H,m）,4.22（2H,m）,4.40（1H,br q,J＝7H
z）,6.32（1H,d,J＝15Hz）,6.77（1H,dd,J＝7,15Hz） 実施例11 （5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−（２−オキソピロリ
ジン−３−イリデン）メチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 実施例８−１）と同様にして、アリル（5S,6S）−２
−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシラート（378mg,0.779mmol）、（2S,4S）−Ｎ
−アリルオキシカルボニル−４−メルカプト−２−
［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メ
チル］ピロリジン（220mg,0.779mmol）およびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.136ml,0.779mmol）を用い
て、反応を行い、フォーム状のアリル（5R,6S）−２−
［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−２−（２−オキソピロリジン−３−イリデ
ン）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
（276mg,収率:68.5％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.35（3H,d,J＝7Hz）,1.8（1H,m）,2.5
〜2.9（2H,m）,3.0〜3.6（8H,m）,4.1〜4.3（3H,m）,4.
4〜4.9（5H,m）,5.2〜5.5（4H,m）,5.8〜6.2（3H,m）,
6.35（1H,m） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化
合物（276mg,0.533mmol）、水（48μ,2.7mmol）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ド（7.5mg,0.01mmol）および水素化トリブチルすず（0.
372ml,1.39mmol）を用いて反応を行い、粉末状の標記化
合物（147mg,収率:70.0％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1750,1680,1610,1580,1390 NMR（D₂O−CD₃OD）δ:1.23（3H,d,J＝6HZ）,1.9（1H,
m）,2.7〜2.9（3H,m）,3.16（2H,d,J＝8Hz）,3.37（2H,
m）,3.48（2H,br t,J＝6Hz）,3.78（1H,dd,J＝8,12）,
4.02（1H,m）,4.18（2H,m）,4.44（1H,br q,J＝8Hz）,
6.32（1H,dt,J＝8,2Hz） 実施例12 （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−（２
−オキソピロリジン−３−イリデン）メチル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 実施例８−１）と同様にして、アリル（1R,5S,6S）−
２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（5.34g,10.69mmo
l）、（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メ
ルカプト−２−［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３
−イリデン）メチル］ピロリジン（3.02mg,10.69mmol）
およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.86ml,10.6
9mmol）を用いて反応を行い、フォーム状のアリル（1R,
5R,6S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−［（Ｅ）−２−（２−オキソピロリジン−３−
イリデン）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ート（3.48mg,収率:61.2％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.27（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J＝7
Hz）,1.8（1H,m）,2.5〜2.9（2H,m）,3.2〜3.5（6H,
m）,3.65（1H,m）,4.0〜4.3（3H,m）,4.5〜4.9（5H,
m）,5.2〜5.5（4H,m）,5.8〜6.2（3H,m）,6.35（1H,br
s） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化
合物（3.48mg,6.55mmol）、水（0.589ml,32.7mmol）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ
リド（92mg,0.13mmol）および水素化トリブチルすず
（5.28ml,19.6mmol）を用いて反応を行い、粉末状の標
記化合物（1.95g,収率:73.3％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1760,1680,1620,1580,1450,1390,1310,1
280 NMR（D₂O）δ:1.24（3H,d,J＝7Hz）,1.30（3H,d,J＝6
z）,1.92（1H,m）,2.8〜3.0（3H,m）,3.3〜3.6（5H,
m）,3.78（1H,dd,J＝8,12Hz）,4.12（1H,m）,4.28（1H,
m）,4.52（1H,br q,J＝8Hz）,6.42（1H,dt,J＝8,2Hz） 実施例13 （1R,5S,6S）−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−［（2S,4S）−２−［（Ｚ）−（２−オ
キソピロリジン−３−イリデン）メチル］ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 実施例８−１）と同様にして、アリル（1R,5S,6S）−
２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（990mg,1.98mmol）、
（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカ
プト−２−［（Ｚ）−（２−オキソピロリジン−３−イ
リデン）メチル］ピロリジン（560mg,1.98mmol）および
N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.345ml,1.98mmo
l）を用いて反応を行い、フォーム状のアリル（1R,5R,6
S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
２−［（Ｚ）−２−（２−オキソピロリジン−３−イリ
デン）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
（443mg,収率:42.0％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J＝6
Hz）,1.8（1H,m）,2.7〜2.9（2H,m）,3.3〜3.5（6H,
m）,3.66（1H,m）,4.0〜4.3（3H,m）,4.5〜4.9（4H,
m）,5.1〜5.5（4H,m）,5.7〜6.1（5H,m） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化
合物（440mg,0.828mmol）、水（75μ,4.14mmol）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ド（12mg,0.017mmol）および水素化トリブチルすず（0.
668ml,2.48mmol）を用いて反応を行った後、逆相カラム
クロマトグラフィー［YMC・GEL ODS−AQ120−S50,50m
l;メタノール水（1:4）で溶出］にて精製した後凍結乾
燥して、標記化合物（165mg,収率:48.9％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1750,1690,1670,1600,1450,1400,1290 NMR（D₂O）δ:1.21（3H,d,J＝6Hz）,1.28（3H,d,J＝6H
z）,1.84（1H,m）,2.7〜2.9（3H,m）,3.3〜3.5（5H,
m）,3.74（1H,dd,J＝8,12Hz）,4.06（1H,m）,4.1〜4.3
（2H,m）,5.42（1H,br q,J＝8Hz）,6.09（1H,br d,J＝8
Hz） 実施例14 （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−（N,
N−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 実施例８−１）と同様にして、アリル（5S,6S）−２
−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシラート（485mg,1.00mmol）、（Ｅ）−３−
［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メル
カプトピロリジン−２−イル］−N,N−ジメチルアクリ
ルアミド（284mg,1.00mmol）およびN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.174ml,1.00mmol）を用いて反応を行
い、フォーム状のアリル（5R,6S）−２−［（2S,4S）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−２−（N,
N−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラート（330mg,収率:63.5％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.35（3H,d,J＝7Hz）,1.86（1H,m）,2.
65（1H,m）,3.0（3H,s）,3.06（3H,s）,3.1〜3.3（4H,
m）,3.6（1H,m）,4.1〜4.3（3H,m）,4.5〜4.9（5H,m）,
5.2〜5.5（4H,m）,5.96（2H,m）,6.36（1H,d,J＝16H
z）,6.7（1H,m） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化
合物（330mg,0.635mmol）、水（57μ,3.18mmol）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ド（9.0mg,0.013mmol）および水素化トリブチルすず
（0.512ml,1.91mmol）を用いて反応を行い、粉末状の標
記化合物（140mg,収率:55.7％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1770,1670,1610,1400,1260 NMR（D₂O）δ:1.29（3H,d,J＝6Hz）,2.0（1H,m）,2.86
（1H,m）,3.01（3H,s）,3.14（3H,s）,3.23（2H,d,J＝9
Hz）,3.45（1H,dd,J＝3,6Hz）,3.47（1H,dd,J＝6,12H
z）,3.85（1H,dd,J＝8,12Hz）,4.1（1H,m）,4.25（2H,
m）,4.45（1H,m）,6.7（1H,dd,J＝7,16Hz）,6.82（1H,
d,J＝16Hz） 実施例15 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 実施例８−１）と同様にして、アリル（1R,5S,6S）−
２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（1.17g,2.34mmol）、
（Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−メルカプトピロリジン−２−イル］−N,N−ジ
メチルアクリルアミド（730mg,2.34mmol）およびN,N−
ジイソプロピルエチルアミン（0.406ml,2.34mmol）を用
いて反応を行い、フォーム状のアリル（1R,5R,6S）−２
−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−２−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（673mg,
収率:54.1％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J＝7
Hz）,1.86（1H,m）,2.66（1H,m）,3.01（3H,s）,3.08
（3H,s）,3.2〜3.4（3H,m）,3.66（1H,m）,4.1〜4.3（3
H,m）,4.5〜4.9（5H,m）,6.2〜6.5（4H,m）,5.8〜6.1
（2H,m）,6.38（1H,d,J＝15Hz）,6.72（1H,m） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化
合物（673mg,1.26mmol）、水（0.113ml,6.31mmol）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ド（17.7mg,0.025mmol）および水素化トリブチルすず
（1.02ml,3.78mmol）を用いて反応を行い、粉末状の標
記化合物（373mg,収率:72.2％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1760,1670,1610,1400,1260 NMR（D₂O）δ:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.3（3H,d,J＝7H
z）,2.0（1H,m）,3.9（1H,m）,3.0（3H,s）,3.18（3H,
s）,3.3〜3.5（3H,m）,3.8（1H,dd,J＝8,12Hz）,4.1（1
H,m）,4.26（2H,m）,4.47（1H,m）,6.72（1H,dd,J＝6,1
6Hz）,6.82（1H,d,J＝16Hz） 実施例16 （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
（１−ピペラジニカルボニル）ビニル］ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 実施例８−１）と同様にして、アリル（1R,5S,6S）−
２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（1.0g,2.0mmol）、
（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−２−［４−（アリルオキシカルボニル）−１
−ピペラジニルカルボニル］ビニル］−４−メルカプト
ピロリジン（820mg,2.0mmol）およびN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.35ml,2.0mmol）を用いて反応を行
い、フォーム状のアリル（1R,5S,6S）−２−［（2S,4
S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−２
−［（４−（アリルオキ４シカルボニル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］ビニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラート（440mg,収率:32.7％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.35（3H,d,J＝6
Hz）,1.9（1H,m）,2.6（1H,m）,3.2〜3.7（12H,m）,4.0
〜4.3（3H,m）,4.5〜4.9（7H,m）,5.2〜5.5（6H,m）,5.
9（3H,m）,6.35（1H,d,J＝15Hz）,6.7（1H,m） 実施例８−２）と同様にして、前記反応で得られた化
合物（440mg,0.65mmol）、水（88μ、4.9mmol）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ド（9.2mg,0.013mmol）および水素化トリブチルすず
（1.05ml,3.9mmol）を用いて反応を行った後、逆相カラ
ムクロマトグラフィ［YMC.GEL ODS−AQ120−S50,50ml;
メタノール水（1:4）で溶出］にて精製し、凍結乾燥し
て標記化合物（147mg,収率:49.9％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1760,1600,1450,1380,1270 NMR（D₂O）δ:1.2（3H,d,J＝6Hz）,1.28（3H,d,J＝6H
z）,1.62（1H,m）,2.66（1H,m）,3.16（4H,br s）,3.3
〜3.5（3H,m）,3.7〜4.0（6H,m）,4.05（1H,q,J＝7H
z）,3.2〜3.3（2H,m）,6.62（1H,d,J＝15Hz）,6.79（1
H,dd,J＝6,15Hz） 参考例１ （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロ
キシメチル−４−メルカプトピロリジン 参考例１−１） Ｌ−ヒドロキシピロリン メチルエステル塩酸塩 氷冷下、メタノール（170ml）にアセチルクロリド（1
9ml,270mmol）を滴下した溶液に、Ｌ−ヒドロキシプロ
リン（25g,190mmol）を加え、この溶液を７時間撹拌還
流した。反応液を室温まで冷却した後、ジエチルエーテ
ル（340ml）を加え、５℃でさらに１時間撹拌した。折
出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル−メタノール
（2:1）の混液（50ml）で洗浄した後、窒素気流下、４
時間乾燥して標記化合物（30.64g,収率:89％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ:2.14（2H,m）,3.1（1H,d,J＝12H
z）,3.4（1H,dd,J＝4,12Hz）,3.82（3H,s）,4.48（2H,
m）,5.66（1H,br s）,9.9（2H,br s） 参考例１−２） （2S,4R）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシプロリン メチルエステル Ｌ−ヒドロキシプロリン メチルエステル 塩酸塩
［参考例１−１）の化合物;24.37g,134mmol］と塩化メ
チレン（240ml）の懸濁液にトリエチルアミン（41.2ml,
295mmol）を加え、室温で10分間撹拌した後、−５℃に
冷却し、アリルクロロホルマート（14.9ml,140mmol）の
塩化メチレン（30ml）溶液を滴下した。反応液を同温度
で１時間撹拌した。反応液を水で２回洗浄した後、有機
層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して、油
状の標記化合物（30.8g,収率:100％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.1（1H,m）,2.35（1H,m）,3.65（2H,
m）,3.74（1.5H,m）,3.77（1.5H,s）,4.55（4H,m）,5.3
（2H,m）,5.9（1H,m） 参考例１−３） （2S,4R）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メタン
スルホニルオキシプロリン メチルエステル （2S,4R）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシプロリン メチルエステル［参考例１−２）の化
合物;50.15g,219mmol］の塩化メチレン（480ml）溶液に
０〜５℃でトリエチルアミン（45.8ml,328mmol）を加
え、次いでメアンスルホニルクロリド（20.3ml,262mmo
l）の塩化メチレン（20ml）溶液を滴下した。反応溶液
を０〜５℃で30分間撹拌した後、水（100ml）を加え、
分液した。更に有機層を水（100ml）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（100ml）、飽和食塩水（100ml）で順次
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下、溶
媒を留去して油状の標記化合物（67.2g,収率:100％）を
得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.3（1H,m）,2.65（1H,m）,3.06（3H,
s）,3.75（1.5H,s）,3.78（1.5H,s）,3.85（2H,m）,4.5
5（3H,m）,5.3（3H,m）,5.9（1H,m） 参考例１−４） （2S,4R）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロ
キシメチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン 塩化リチウム（18.55g,437mmol）および（2S,4R）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオ
キシプロリン メチルエステル［参考例１−３）の化合
物;67.2g,219mmol］のテトラヒドロフラン（280ml）溶
液に水素化ほう素ナトリウム（16.55g,437mmol）および
エタノール（420ml）を順次加えた。室温で５時間撹拌
した後、５℃に冷却し、発泡に注意しながら酢酸（25ml
l,437mmol）を加えた。減圧下に溶媒を留去した後、酢
酸エチル（300ml）と水（300ml）を加え、この混液を分
液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、溶媒を留去して、油状の標記化合物
（56.26g,収率:92％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.05（1H,m）,2.4（1H,m）,3.05（3H,
s）,3.65（2H,m）,3.9（2H,m）,4.15（1H,m）,4.63（1
H,m）,4.63（2H,d,J＝5Hz）,5.3（3H,m）,5.95（1H,m） 参考例１−５） （2S,4S）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン N,N−ジメチルホルムアミド（400ml）に50％水素化ナ
トリウム（9.5g,198mmol）、チオ酢酸（18.2ml,257mmo
l）を順次加え、この溶液を室温で30分間撹拌した。こ
の溶液のよう化ナトリウム（35.58g,237mmol）と（2S,4
R）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメ
チル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン［参照例
１−４）の化合物;55.26g,198mmol］のN,N−ジメチルホ
ルムアミド（100ml）溶液を加え、70℃で５時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル（500ml）と水（２）を加
え、混液を分液した。水層に酢酸エチル（250ml）を加
え、再び分液した。有機層を合わせ、水（１）、10％
炭酸水素ナトリウム水溶液（500ml）、飽和食塩水（500
ml）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、溶媒を留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ［Wakogel Ｃ−300,600ml;酢酸
エチル−ヘキサン（1:4→2:3）で溶出］に付し、油状の
標記化合物（30.63g,収率:60％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.34（3H,s）,2.45（2H,m）,3.22（1H,
dd,J＝8,11Hz）,3.74（2H,br s）,3.88（1H,m）,4.1（2
H,m）,4.62（2H,d,J＝5Hz）,5.26（2H,dd,J＝2,10Hz）,
5.34（1H,dd,J＝2,17Hz）,5.94（1H,ddt,J＝10,17,5H
z） 参考例１−６） （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシメチル−４−メルカプトピロリジン （2S,4S）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（1.17g,4.
5mmol）のメタノール（25ml）溶液に、氷冷下、2N水酸
化ナトリウム溶液（4.95ml）を加え、同温度で30分間撹
拌した。反応液に6N塩酸（1.65ml）、酢酸エチル（100m
l）を加え、分液し、飽和食塩水（30ml）で３回洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去
して油状の標記化合物（875mg,収率:90％）を得た。

参考例２ （Ｅ）−３［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル
−４−（ｐ−メトキシベンジルチオ）ピロリジン−２−
イル］−２−メチルアクリルアミド 参考例２−１） （2S,4S）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシカル
ボニルプロリン メチルエステル （2S,4R）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メタ
ンスルホニルオキシプロリン メチルエステル［参考例
１−３）の化合物;15.3g,49.8mmol］のN,N−ジメチルホ
ルムアミド（120ml）溶液に窒素気流中、よう化ナトリ
ウム（2.6g,17.3mmol）およびチオ酢酸カリウム（8.54
g,74.8mmol）を加え、この混合物を60〜70℃で一夜撹拌
した。反応溶液を酢酸エチル（500ml）で抽出し、有機
層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［Wakogel Ｃ−300;n
−ヘキサン−酢酸エチル（10:1）で溶出］に付し、標記
化合物（10.28g,収率:71.9％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.02（1H,m）,2.34（3H,s）,2.77（1H,
m）,3.42（1H,m）,3.73（3H,s）,4.05（2H,m）,4.44（1
H,m）,4.62（2H,m）,5.36（2H,m）,5.92（1H,m） 参考例２−２） （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−（ｐ−
メトキシベンジルチオ）プロリン メチルエステル 窒素気流中、（2S,4S）−４−アセチルチオ−Ｎ−ア
リルオキシカルボニルプロリン メチルエステル［参考
例２−１）の化合物;10g,34.8mmol］のメタノール（100
ml）溶液に氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液（34.8m
l）を滴下した。同温度で15分間撹拌後、トリエチルア
ミン（5.1ml,36.7mmol）およびｐ−メトキシベンジルク
ロリド（6.8ml,50.0mmol）を加え、同温度で２時間撹拌
した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル
（300ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Wako
gel Ｃ−300;n−ヘキサン−酢酸エチル（5:1）で溶
出］に付し、標記化合物（10g,収率:78.6％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.97（1H,m）,2.52（1H,m）,3.12（1H,
m）,3.32（1H,m）,3.72（3H,s）,3.75（2H,s）,3.81（3
H,s）,3.95（1H,m）,4.33（1H,m）,4.60（2H,m）,5.26
（2H,m）,5.90（1H,m）,6.88（2H,d,J＝8Hz）,7.24（2
H,d,J＝8Hz） 参考例２−３） （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロ
キシメチル−４−（ｐ−メトキシベンジルチオ）ピロリ
ジン （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−（ｐ
−メトキシベンジルチオ）プロリン メチルエステル
［参考例２−２）の化合物;4.64g,12.7mmol］のテトラ
ヒドロフラン（50ml）溶液に室温で塩化リチウム（1.08
g,25.5mmol）および水素化ほう素ナトリウム（960mg,2
5.4mmol）を加え、次いでエタノール（50ml）を滴下し
た。反応液を同温度でで一夜撹拌した後、反応液に酢酸
（5.8ml,101.3mmol）を加え、この混合物を減圧下に濃
縮した。残渣に酢酸エチル（200ml）を加え、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［Wakogel Ｃ−300;n−ヘキサン−酢酸エ
チル（3:1）で溶出］に付し、標記化合物（3.72g,収率:
86.8％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.33（1H,m）,2.96〜3.22（2H,m）,3.6
6〜3.74（4H,m）,3.82（3H,s）,3.95（2H,m）,4.60（2
H,d,J＝6Hz）,5.30（2H,m）,5.95（1H,m）,6.86（2H,d,
J＝8Hz）,7.24（2H,d,J＝8Hz） 参考例２−４） （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−（ｐ−メトキシベンジルチオ）ピロリジン−２
−イル］−２−メチルアクリルアミド 窒素気流中、−78℃でオキサリルクロリド（0.54ml,
6.3mmol）の塩化メチレン（20ml）溶液にジメチルスル
ホキシド（0.67ml,9.4mmol）の塩化メチレン（5ml）溶
液を滴下し、この溶液を同温度で20分間撹拌した。この
溶液に−78℃で（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−メトキシベンジ
ルチオ）ピロリジン［参考例２−３）の化合物;1.5g,4.
45mmol］の塩化メチレン溶液（10ml）を滴下した。−78
℃で30分間撹拌後、トリエチルアミン（2.04ml,14.7mmo
l）を加え、この溶液を30分間撹拌した。反応混合物に
塩化メチレン（100ml）を加え、有機層を希塩酸、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
し、減圧下に溶媒を留去し、２−ホルミルピロリジン化
合物の残渣を得た。

60％水素化ナトリウム（200mg,5.0mmol）のテトラヒ
ドロフラン（15ml）溶液に窒素気流中、氷冷下、ジエチ
ル（１−アミノカルボニルエチル）ホスホナート（1.07
g,5.1mmol）を加え、この混合物を同温度で20分間撹拌
した。この溶液に氷冷下、上記反応で得られた２−ホル
ミルピロリジン化合物のテトラヒドロフラン（10ml）溶
液を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、反応溶液に酢
酸エチル（50ml）を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［Wakogel Ｃ−300;1％メタノール−クロロホルムで溶
出］に付し、標記化合物（990mg,収率:57.0％）を得
た。

NMR（CDCl₃）δ:1.88（3H,br s）,2.42（1H,m）,3.02〜
3.44（3H,m）,3.72（2H,s）,3.79（3H,s）,4.44〜4.75
（3H,m）,5.25（2H,m）,5.92（3H,m）,6.28（1H,m）,6.
85（2H,d,J＝8Hz）,7.22（2H,d,J＝8Hz） 参考例３ （Ｚ）−３−［（2S,4s）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アクリル
アミド 参考例３−１） （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロ
キシメチル−４−トリチルチオピロリジン （2S,4S）−４−アセチルチオ−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン［参考例１
−５）の化合物;111.1g,428mmol］をメタノール（1.1
）に溶解し、氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液（22
5ml）を加えた。この溶液を同温度で30分間撹拌した
後、6N塩酸（78.5ml）、酢酸エチル（１）、飽和食塩
水（700ml）および水（300ml）を加え、分液した。更に
水層より酢酸エチル（250ml×２）で抽出した。有機層
を合わせ、飽和食塩水（500ml×２）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を留去して油状の残渣
（84.2g）を得た。この油状物をN,N−ジメチルホルムア
ミド（420ml）に溶解し、トリチルクロリド（118.8g,42
6mmol）を加え、70℃で４時間撹拌した。この溶液を室
温まで冷却した後、酢酸エチル（１）および水（１
）を加え、分液した。更に水層より酢酸エチル（250m
l×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（500ml）および飽和食塩水（500ml）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を留去
した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［Wakogel Ｃ−300,1.2；酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン−（1:1）で溶出］にて精製し油状の標記化合物
（115.3g,収率:58.5％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.35（1H,m）,1.95（1H,m）,2.65〜3.1
（3H,m）,3.5〜3.8（3H,m）,4.45〜4.7（3H,m）,5.2〜
5.3（2H,m）,5.9（1H,m）,7.2〜7.6（15H,m） 参考例３−２） （Ｚ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アクリル
酸 メチルエステル 窒素気流中、−78℃でオキサリルクロリド（2.26ml,2
6.5mmol）の塩化メチレン（50ml）溶液にジメチルスル
ホキシド（3.05ml,42.9mmol）の塩化メチレン（10ml）
溶液を滴下し、反応溶液を同温度で20分間撹拌した。こ
の溶液に−78℃で（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルチオピロリ
ジン［参考例３−１）の化合物;8.67g,18.9mmol］の塩
化メチレン（50ml）溶液を滴下し、同温度で30分間撹拌
後、トリエチルアミン（9.39ml,67.5mmol）を滴下し、
さらに30分間撹拌した。反応混合物に塩化メチレン（20
0ml）を加え、有機層を0.5N塩酸、水、飽和食塩水の順
に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下
に溶媒を留去した。

ビス（2,2,2−トリフルオロエチル）（メトキシカル
ボニルメチル）ホスホナート（6.0g,18.9mmol）のテト
ラヒドロフラン（250ml）溶液に18−クラウン６（24.96
g,94.4mmol）を加え、窒素気流中、−78℃で0.5Mカリウ
ム ビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液
（37.7ml,18.9mmol）を滴下した。この溶液に、上記反
応で得られた化合物のテトラヒドロフラン（50ml）溶液
を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応溶液に酢酸エ
チル（300ml）を加え、有機層を水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［Wakogel Ｃ−300;n−ヘキサン−酢酸エチル
（8:1）で溶出］に付し、標記化合物（7.8g,収率:80.8
％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.52（1H,m）,2.42（1H,m）,3.68（3H,
s）,4.48（2H,m）,5.18（2H,m）,5.80（2H,m）,6.16（1
H,m）,7.18〜7.58（15H,m） 参考例３−３ （Ｚ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アクリル
酸 （Ｚ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アクリ
ル酸 メチルエステル［参考例３−２）の化合物;1.38
g,2.7mmol］のメタノール（50ml）溶液に1N水酸化ナト
リウム（4.1ml）を加え、30℃〜40℃で２日間撹拌し
た。反応溶液に1N塩酸（4.1ml）を加え、溶媒を減圧下
に留去した。残渣を酢酸エチル（100ml）で抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱
水した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ［Wakogel Ｃ−300;1％メタノ
ール−クロロホルムで溶出］に付し、標記化合物（1.06
g,収率:79％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.47（1H,m）,2.34（1H,m）,4.50（2H,
m）,4.95〜5.32（3H,m）,5.85（2H,m）,6.18（1H,m）,
7.18〜7.66（15H,m） 参考例３−４） （Ｚ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アクリル
アミド （Ｚ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アクリ
ル酸［参考例３−３）の化合物;664mg,1.34mmol］のテ
トラヒドロフラン（10ml）溶液に窒素気流中、−20℃で
トリエチルアミン（0.23ml,1.65mmol）、次いでイソブ
チルクロロホルマート（0.22ml,1.7mmol）を滴下し、同
温度で30分間撹拌後、濃アンモニア水（0.2ml,3.0mmo
l）を加え、さらに20分間撹拌した。反応溶液を酢酸エ
チル（100ml）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順
に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［Wakogel Ｃ−300;クロロホルムで溶出］に付
し、標記化合物（623m,収率:94％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1680,1600,1400,1110,740,700 NMR（CDCl₃）δ:1.53（1H,m）,2.28（1H,m）,2.72〜2.9
5（3H,m）,4.48（2H,m）,4.72（1H,m）,5.25（2H,m）,
5.58〜5.98（4H,m）,7.18〜7.64（15H,m） 参考例４ （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−メルカプトピロリジン−２−イル］アクリルア
ミド 参考例４−１） （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アクリル
アミド ジメチルスルホキシド（49.9ml,703mmol）の塩化メチ
レン（1.1）溶液を−70℃に冷却し、オキサリルクロ
リド（32.1ml,376mmol）を滴下した後、同温度で30分間
撹拌した。この溶液に、−70℃に冷却した（2S,4S）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−
４−トリチルチオピロリジン［参考例３−１）の化合
物;115.3g,251mmol］の塩化メチレン（400ml）溶液を加
え、30分間撹拌した後、トリエチルアミン（174.9ml,1.
25mol）を−70℃で滴下した。反応液を−70℃で30分間
撹拌した後、冷却浴を取り除き更に30分間撹拌した。反
応液を水（500ml）、1Mりん酸２水素ナトリウム水溶液
（500ml）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。
油状の残渣と２−（ジエチルホスホノ）アセタミド（6
3.6g,326mmol）をテトラヒドロフラン（1.6）に溶解
し、−５℃で60％水素化ナトリウム（11g,275mmol）を
発泡に注意して加えた。氷冷下、30分間撹拌した後、反
応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（1.5）および水
（１）を加え、分液した。有機相を水（500ml）およ
び飽和食塩水（500ml）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水した後、濃縮した。結晶を含む残渣にジイソ
プロピルエーテル（600ml）を加え、結晶を濾取した。
この結晶を酢酸エチル（700ml）に加熱溶解し、ｎ−ヘ
キサン（700ml）を加え再結晶し、標記化合物（79.2g）
を得た。この母液および前記母液を合わせ、フラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Wakogel Ｃ−3
00,400ml;酢酸エチルで溶出］にて精製し、標記化合物
（10.2g,合計収率:71.5％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.54（1H,m）,2.1（1H,m）,2.7〜3.4
（3H,m）,4.18（1H,q,J＝8Hz）,4.3〜4.5（2H,m）,5.1
〜5.3（2H,m）,5.42（2H,br s）,5.7〜5.9（2H,m）,6.6
2（1H,dd,J＝8.15Hz）,7.2〜7.6（15H,m） 参考例４−２） （Ｅ）−３−［［2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−メルカプトピロリジン−２−イル］アクリルア
ミド （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］アクリ
ルアミド［参考例４−１）の化合物;60g,120mmol］の塩
化メチレン（60ml）懸濁液に、氷冷下、トリフルオロ酢
酸（60ml）およびトリエチルシラン（20ml,125mmol）を
順次加えた後、同温度で10分間、更に室温で30分間撹拌
した。反応液を濃縮した後、塩化メチレン（100ml）を
加え、析出物を溶解し、再度濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル（750ml）に溶解し、1Mりん酸緩衝液（pH5.5）（500m
l,250ml×３）および飽和食塩水（250ml）で順次洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。
残渣に酢酸エチル（50ml）およびｎ−ヘキサン（250m
l）を加え、30分間撹拌した後、析出晶を濾取して、標
記化合物（30g,収率:97.3％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.75（2H,m）,2.65（1H,m）,3.2〜3.4
（2H,m）,4.1（1H,br s）,4.45〜4.6（3H,m）,5.2〜5.4
（2H,m）,5.7〜6.1（4H,m）,6.80（1H,dd,J＝7,15Hz） 参考例５ （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−メルカプトピロピジン−２−イル］−Ｎ−メチ
ルアクリルアミド 参考例５−１） （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］−Ｎ−メ
チルアクリルアミド 参考例４−１）と同様にして（2S,4S）−Ｎ−アリル
オキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−トリチ
ルチオピロリジン［参考例３−１）の化合物;4.60g,10.
0mmol］、ジメチルスルホキシド（1.99ml,28.0mmol）、
オキサリルクロリド（1.28ml,15.0mmol）、トリエチル
アミン（6.98ml,50.0mmol）、２−（ジエチルホスホ
ノ）−Ｎ−メチルアセタミド（2.32g,11.0mmol）および
60％水素化ナトリウム（420mg,10.5mmol）を用いて反応
を行った後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［Wakogel Ｃ−300,100ml;n−ヘキサン−酢酸エ
チル（1:2）で溶出］にて精製し、フォーム状の標記化
合物（4.60g,収率:89.7％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.56（1H,m）,2.08（1H,m）,2.8（3H,
d,J＝4Hz）,2.7〜3.4（3H,m）,4.16（1H,q,J＝7Hz）,4.
44（2H,m）,5.2（2H,m）,5.5〜5.9（3H,m）,6.6（1H,
m）,7.1〜7.5（15H,m） 参考例５−２） （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−メルカプトピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチ
ルアクリルアミド 参考例４−２）と同様にして（Ｅ）−３−［（2S,4
S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−トリチルチオ
ピロリジン−２−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド
（参考例５−１）の化合物;1.54g,3mmol）およびトリエ
チルシラン（0.49ml,3.15mmol）を用いて反応を行った
後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［Wakogel Ｃ−300,40ml;アセトン−塩化メチレン（1:
1）で溶出］にて精製し、ジイソプロピルエーテルを加
えて結晶化し、標記化合物（620mg,収率:76.3％）を得
た。

NMR（CDCl₃）δ:1.73（1H,d,J＝6Hz）,1.77（1H,m）,2.
65（1H,m）,2.86（3H,d,J＝6Hz）,3.1〜3.4（2H,m）,4.
1（1H,m）,4.47（1H,q,J＝7Hz）,4.56（2H,br d,J＝6H
z）,5.2〜5.4（2H,m）,5.7（1H,br s）,5.8〜6.0（2H,
m）,6.75（1H,m） 参考例６ （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−メルカプトピロリジン−２−イル］−N,N−ジ
メチルアクリルアミド 参考例６−１） （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−トリチルチオピロリジン−２−イル］−N,N−
ジメチルアクリルアミド 参考例４−１）と同様にして、（2S,4S）−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−トリ
チルチオピロリジン（参考例３−１）の化合物;2.00g,
4.35mmol］、ジメチルスルホキシド（0.87ml,12.2mmo
l）、オキサリルクロリド（0.56ml,6.5mmol）、トリエ
チルアミン（3.03ml,21.8mmol）、２−（ジエチルホス
ホノ）−N,N−ジメチルアセタミド（1.17g,5.22mmol）
および60％水素化ナトリウム（174mg,4.35mmol）を用い
て反応を行った後、フラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［Wakogel Ｃ−300,40ml;n−ヘキサン−
酢酸エチル（1:1）で溶出］にて精製し、フォーム状の
標記化合物（2.02g,収率:88.1％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.6（1H,m）,2.1（1H,m）,2.7〜3.4（3
H,m）,2.96（3H,s）,3.0（3H,s）,4.18（1H,q,J＝7H
z）,4.46（2H,m）,5.1〜5.3（2H,m）,5.82（1H,m）,6.2
8（1H,m）,6.6（1H,m）,7.1〜7.5（15H,m） 参考例６−２） （Ｅ）−３−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−４−メルカプトピロリジン−２−イル］−N,N−ジ
メチルアクリルアミド 参考例４−２）と同様にして（Ｅ）−３−［（2S,4
S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−トリチルチオ
ピロリジン−２−イル］−N,N−ジメチルアクリルアミ
ド［参考例６−１）の化合物;2.02g,3.84mmol］および
トリエチルシラン（0.64ml,4.03mmol）を用いて反応を
行った後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［Wakogel Ｃ−300,40ml;アセトン−塩化メチレン
（1:1）で溶出］にて精製し、油状の標記化合物（980m
g,収率:89.9％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.73（1H,d,J＝7Hz）,1.76（1H,m）,3.
0（3H,s）,3.06（3H,s）,3.1〜3.4（2H,m）,4.1（1H,
m）,4.49（1H,q,J＝8Hz）,4.58（2H,m）,5.15〜5.35（2
H,m）,5.9（1H,m）,6.36（1H,m）,6.74（1H,m） 参考例７ （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカ
プト−２−［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イ
リデン）メチル］ピロリジンおよびその（Ｚ）−異性体 参考例７−１） （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）メ
チル］−４−トリチルチオピロリジンおよびその（Ｚ）
−異性体 参考例４−１）と同様にして、（2S,4S）−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−トリ
チルチオピロリジン［参考例３−１）の化合物;11.12g,
24.2mmol］、ジメチルスルホキシド（4.81ml,67.7mmo
l）、オキサリルクロリド（3.09ml,35.4mmol）、トリエ
チルアミン（16.9ml,120mmol）、３−（ジエチルホスホ
ノ）−２−オキソピロリジン（5.35g,24.2mmol）および
60％水素化ナトリウム（870mg,21.8mmol）を用いて反応
を行った後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［Wakogel Ｃ−300,100ml;Z体はｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（1:1）で溶出、Ｅ体は酢酸エチルで溶出］
にて精製し、標記化合物の（Ｚ）−異性体（2.72g,収
率:21.4％）および（Ｅ）−異性体（5.15g,収率:40.6
％）を得た。

（Ｅ）−異性体； NMR（CDCl₃）δ:1.55（1H,m）,2.1（1H,m）,2.6〜3.1
（5H,m）,3.4（2H,m）,4.15（1H,m）,4.45（2H,m）,5.2
（2H,m）,5.8（1H,m）,6.2（1H,br s）,6.45および6.6
（合わせて1H,共にbr s）,7.2〜7.6（15H,m） （Ｚ）−異性体； NMR（CDCl₃）δ:1.55（1H,m）,2.4〜3.2（5H,m）,3.37
（2H,t,J＝5Hz）,4.3〜4.6（3H,m）,5.1〜5.3（2H,m）,
5.5（1H,m）,5.7〜5.9（2H,m）,6.25（1H,m）,7.2〜7.7
（15H,m） 参考例７−２） （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカ
プト−２−［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イ
リデン）メチル］ピロリジン 参考例４−２）と同様にして、（2S,4S）−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−（２−オキソピロ
リジン−３−イリデン）メチル］−４−トリチルチオピ
ロリジン［参考例７−１）の化合物の（Ｅ）−異性体;
6.80g,12.96mmol］およびトリエチルシラン（2.17ml,1
3.6mmol）を用いて反応を行った後、フラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［Wakogel Ｃ−300,40m
l;アセトン−酢酸エチル（1:1）で溶出］にて精製し、
フォーム状の標記化合物（3.02g,収率:82.5％）を得
た。

NMR（CDCl₃）δ:1.7（2H,m）,2.6〜2.9（2H,m）,3.1〜
3.5（5H,m）,4.1（1H,br s）,4.4〜4.6（3H,m）,5.2〜
5.4（2H,m）,5.9（1H,m）,6.4（1H,m）,6.6および6.8
（合わせて1H,共にbr s） 参考例７−３） （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−メルカ
プト−２−［（Ｚ）−（２−オキソピロリジン−３−イ
リデン）メチル］ピロリジン 参考例４−２）と同様にして、（2S,4S）−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２−［（Ｚ）−（２−オキソピロ
リジン−３−イリデン）メチル］−４−トリチルチオピ
ロリジン［参考例７−１）の化合物の（Ｚ）−異性体;
2.00g,3.81mmol］およびトリエチルシラン（0.64ml,4.0
0mmol）を用いて反応を行った後、フラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ［Wakogel Ｃ−300,40ml;ア
セトン−酢酸エチル（1:1）で溶出］にて精製し、フォ
ーム状の標記化合物（844mg,収率:78.4％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.7（2H,m）,2.7〜2.9（3H,m）,3.2〜
3.5（4H,m）,4.0（1H,m）,4.6（2H,m）,5.1〜5.4（2H,
m）,5.7〜6.0（4H,m） 参考例８ （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−２−［４−（アリルオキシカルボニル）−１
−ピペラジニルカルボニル］ビニル］−４−メルカプト
ピロリジン 参考例８−１） （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−２−［４−（アリルオキシカルボニル）−１
−ピペラジニルカルボニル］ビニル］−４−トリチルチ
オピロリジン 参考例４−１）と同様にして、（2S,4S）−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−トリ
チルチオピロリジン［参考例３−１）の化合物;1.5g,3.
26mmol］、ジメチルスルホキシド（0.65ml,9.14mmo
l）、オキサリルクロリド（0.42ml,4.90mmol）、トリエ
チルアミン（2ml,14.9mmol）、Ｎ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ′−（ジエチルホスホノアセチル）ピペラジン
（1.24g,3.92mmol）および60％水素化ナトリウム（130m
g,3.26mmol）を用いて反応を行った後、フラッシュシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［Wakogel Ｃ−300,4
0ml;酢酸エチルで溶出］にて精製し、（2S,4S）−Ｎ−
アリルオキシカルボニル−２−［（Ｅ）−２−［４−
（アリルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルカルボ
ニル］ビニル］−４−トリチルチオピロリジン（1.97g,
収率:92.6％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.6（1H,m）,2.1（1H,m）,2.7〜3.2（3
H,m）,3.4〜3.7（8H,m）,4.2（1H,m）,4.5（2H,br s）,
4.62（2H,d,J＝5Hz）,5.1〜5.4（4H,m）,5.8〜6.0（2H,
m）,6.26（1H,d,J＝15Hz）,6.6（1H,m）,7.2〜7.6（15
H,m） 参考例８−２） （2S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｅ）−２−［４−（アリルオキシカルボニル）−１
−ピペラジニルカルボニル］ビニル］−４−メルカプト
ピロリジン 参考例４−２）と同様にして、前記反応で得られた化
合物（1.97g,3.02mmol）およびトリエチルシラン（0.51
ml,3.17mmol）を用いて反応を行った後、フラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［Wakogel Ｃ−30
0,40ml;アセトン−酢酸エチル（1:2）で溶出］にて精製
し、油状の標記化合物（1.24g,収率:100％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.7（2H,m）,2.6（1H,m）,3.2〜3.7（1
0H,m）,4.1（1H,m）,4.4〜4.7（5H,m）,5.1〜5.4（4H,
m）,5.9（2H,m）,6.3（1H,d,J＝15Hz）,6.7（1H,m） 参考例９ アリル（5R,6S）−２−［（2S,4S,）−Ｎ−アリルオキ
シカルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ルオキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラート アリル（3R,5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル］−２−オキソ−１−カルバ
ペナム−３−カルボキシラート（1.01g,3mmol）および
N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.73ml,4.2mmol）
のアセトニトリル（20ml）溶液に、氷冷下、ジフェニル
クロロホスファート（0.75ml,3.6mmol）を滴下し、この
溶液を30分間撹拌した。氷冷下、反応溶液にN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.73ml,4.2mmol）および（2
S,4S）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ
メチル−４−メルカプトピロリジン［参考例１の化合
物;780mg,3.6mmol］のアセトニトリル（4ml）溶液を順
次加えた。この溶液を氷冷下、１時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル（60ml）を加え、水（40ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。残
渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［Wa
kogel Ｃ−300,40ml;酢酸エチル−ヘキサン（1:1）で
溶出］にて精製し、標記化合物（1.20g,収率:75％）を
得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.46（3H,d,J＝6Hz）,2.5（2H,m）,3.1
〜3.4（4H,m）,3.55（1H,t,J＝7Hz）,3.75（2H,br s）,
4.0〜4.3（4H,m）,4.7（6H,m）,5.15（1H,m）,5.2〜5.5
（6H,m）,6.0（3H,m）． 参考例10 アリル（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシラート 参考例９と同様にして、アリル（1R,3R,5S,6S）−６
−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３
−カルボキシラート（700mg,2mmol）および（2S,4S）−
Ｎ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−
４−メルカプトピロリジン［参考例１の化合物;470mg,
1.8mmol］を用いて反応を行って標記化合物（410mg,収
率:37％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.48（3H,d,J＝7
Hz）,1.7（1H,m）,2.5（1H,m）,2.35（3H,m）,2.6（1H,
m）,2.75（2H,d,J＝5Hz）,3.9〜4.3（3H,m）,4.6〜4.9
（6H,m）,5.15（1H,m）,5.2〜5.5（6H,m）,5.95（3H,
m） 発明の効果 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、
感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対す
る強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびDHP−Ｉに対す
る優れた安定性を有するので、抗菌剤として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭64−79181（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、R¹は水素原子またはメチル基、R²は水素原子ま
   たは低級アルキル基、R³、R⁴およびR⁵は水素原子または
   低級アルキル基を示すか、R³およびR⁴は互いに結合し
   て、メチレン基、エチレン基もしくはプロピレン基を形
   成するか、またはR⁴およびR⁵は隣接する窒素原子と共
   に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
   基、ピペリジノ基、ピペラジニル基もしくはモルホリノ
   基を形成する］で表される化合物またはその医薬として
   許容される塩またはエステル。
2. 【請求項２】R²がメチル基である第１請求項記載の化合
   物。
3. 【請求項３】R²およびR³が水素原子である第１請求項記
   載の化合物。
4. 【請求項４】R³およびR⁴が互いに結合して、メチレン
   基、エチレン基またはプロピレン基を形成する第１請求
   項記載の化合物。
5. 【請求項５】R⁴およびR⁵の少なくとも一方が水素原子で
   ある第１請求項記載の化合物。
6. 【請求項６】R⁴およびR⁵が隣接する窒素原子と共に、ア
   ジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペ
   リジノ基、ピペラジニル基またはモルホリノ基を形成す
   る第１請求項記載の化合物。
7. 【請求項７】一般式［Ｉ］の化合物の立体配置が、（5
   R,6S,8R）または（1R,5S,6S,8R）である第１請求項記載
   の化合物。
8. 【請求項８】一般式［Ｉ］の化合物の二重結合の立体異
   性体が（Ｅ）−異性体である第１請求項記載の化合物。
9. 【請求項９】（5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−
   ［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
   チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−（N,
   N−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−
   ４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
   （アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
   チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｚ）−２−
   （アミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
   チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
   （N,N−ジメチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
   チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
   カルボン酸、 （5R,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−（ア
   ミノカルボニル）−２−メチルビニル］ピロリジン−４
   −イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
   （アミノカルボニル）−２−メチルビニル］ピロリジン
   −４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸、 （5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   ２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルア
   ミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−４−イルチオ］
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
   −１−メチル−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
   （Ｎ−メチルアミノカルボニル）ビニル］ピロリジン−
   ４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
   ボン酸、 （5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   ２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−（２−オキソピ
   ロリジン−３−イリデン）メチル］ピロリジン−４−イ
   ルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
   酸、 （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
   −１−メチル−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−（２
   −オキソピロリジン−３−イリデン）メチル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
   カルボン酸、 （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
   −１−メチル−２−［（2S,4S）−２−［（Ｚ）−（２
   −オキソピロリジン−３−イリデン）メチル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
   カルボン酸および （1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
   −１−メチル−２−［（2S,4S）−２−［（Ｅ）−２−
   （１−ピペラジニカルボニル）ビニル］ピロリジン−４
   −イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
   ン酸 である第１請求項記載の化合物。
10. 【請求項１０】（1R,5S,6S）−２−［（2S,4S）−２−
    ［（Ｅ）−２−（アミノカルボニル）ビニル］ピロリジ
    ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
    チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
    カルボン酸および（1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
    ドロキシエチル］−１−メチル−２−［（2S,4S）−２
    −［（Ｅ）−（２−オキソピロリジン−３−イリデン）
    メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
    −２−エム−３−カルボン酸である第１請求項記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】一般式 ［式中、R¹は水素原子またはメチル基、R⁶は水素原子ま
    たはカルボキシル基の保護基、R⁷は水素原子または水酸
    基の保護基を示す］で表される化合物またはその反応性
    誘導体と、一般式 ［式中、R³、R⁴およびR⁵は水素原子または低級アルキル
    基を示すか、R³およびR⁴は互いに結合して、メチレン
    基、エチレン基もしくはプロレン基を形成するか、また
    はR⁴およびR⁵は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル
    基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、
    ピペラジニル基もしくはモルホリノ基を形成し、R⁸は水
    素原子またはイミノ基の保護基を示す］で表される化合
    物とを反応させて、一般式 ［式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は前記の意味
    を有する］で表される化合物とし、必要に応じて保護基
    を除去することを特徴とする、一般式 ［式中、R²は水素原子または低級アルキル基を示し、
    R¹、R³、R⁴およびR⁵は前記の意味をする］で表される化
    合物またはその医薬として許容される塩またはエステル
    の製造法。
12. 【請求項１２】一般式 ［式中、R¹は水素原子またはメチル基、R⁶は水素原子ま
    たはカルボキシル基の保護基、R⁷は水素原子または水酸
    基の保護基、R⁸は水素原子またはイミノ基の保護基を示
    す］で表される化合物に酸化剤を反応させて、一般式 ［式中、R¹、R⁶、R⁷およびR⁸は前記の意味を有する］で
    表される化合物とし、一般式［VI］の化合物と一般式 または ［式中、R³、R⁴およびR⁵は水素原子または低級アルキル
    基を示すか、R³およびR⁴は互いに結合して、メチレン
    基、エチレン基もしくはプロピレン基を形成するか、ま
    たはR⁴およびR⁵は隣接する窒素原子と共に、アジリジニ
    ル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
    基、ピペラジニル基もしくはモルホリノ基を形成し、R⁹
    はメチル基、エチル基、イソプロピル基、2,2,2−トリ
    フルオロエチル基またはフェニル基を示す」で表される
    化合物とを反応させて、一般式 ［式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は前記の意味
    を有する］で表される化合物とし、必要に応じて保護基
    を除去することを特徴とする、一般式 ［式中、R²は水素原子または低級アルキル基を示し、
    R¹、R³、R⁴およびR⁵は前記の意味を有する］で表される
    化合物またはその医薬として許容される塩またはエステ
    ルの製造法。
13. 【請求項１３】一般式 ［式中、R¹は水素原子またはメチル基、R²は水素原子ま
    たは低級アルキル基、R³、R⁴およびR⁵は水素原子または
    低級アルキル基を示すか、R³およびR⁴は互いに結合し
    て、メチレン基、エチレン基もしくはプロピレン基を形
    成するか、またはR⁴およびR⁵は隣接する窒素原子と共
    に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
    基、ピペリジノ基、ピペラジニル基もしくはモルホリノ
    基を形成する］で表される化合物またはその医薬として
    許容される塩またはエステルを有効成分とする抗菌剤。