JPH05255332A - アルキルアミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｘは基：−Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴（ここで、Ｒ³
は低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル
基を示す）または基：−Ｎ⁺（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここ
で、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、低級ア
ルキル基を示す）、ｎは２ないし４の整数を示す］で表
される化合物またはその医薬として許容される塩または
エステル、その製造法およびその用途。 【効果】 上記化合物は、感受性・耐性のグラム陽性菌
およびグラム陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマ
ーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するの
で、抗菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。

【０００３】例えば、ストレプトミセス カトレア（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵よ
り単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉ
ｎ）［ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１０
０巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性
の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定で
あり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプ
チダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている［アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２頁
（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８３
年）］。

【０００４】メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム［Ｉｍｉｐｅｎｅｍ：（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−［［２−（ホルムイミドイルア
ミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸・１水和物；ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７９年）］が医
薬品としての実用化に至った。

【０００５】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。

【０００６】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
尿路感染症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモテラ
ピィ（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ Ｄ）、１頁（１９８３
年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。

【０００７】本発明に最も類似する先行技術としては、
特開昭６２−１５５２７９号公報が挙げられる。該公報
には、カルバペネム骨格の２位側鎖が、２−（置換）−
ピロリジン−４−イルチオ基であって、かつ該置換基
が、保護されていてもよいアミノ−Ｃ_１〜４アルキル基
である化合物を含むカルバペネム化合物が、特許請求の
範囲に一般的に記載されている。しかしながら、これら
のカルバペネム化合物の中で、該ピロリジニル基の２位
にアミノアルキル基を有する化合物は、（アセチルアミ
ノ）メチル基を有する化合物［特開昭６２−１５５２７
９号公報、具体例２４の化合物（本明細書参考例３の化
合物）または具体例２３（実施例１９）の化合物］であ
って、いずれもアミノ基がアセチル基で保護されている
ものである。従って、本発明の特徴である、カルバペネ
ム骨格の２位に置換するピロリジニル基の２位側鎖のＣ
_２〜４アルキレン基の末端に、少なくとも一つの低級ア
ルキル基に置換されたアミノ基（第二級もしくは第三級
アミノ基またはアンモニオ基）を有するカルバペネム化
合物は、該公報において直接言及されておらず、文献未
記載の新規な化合物であり、他の文献および特許明細書
等においても全く開示されておらず、また示唆すらされ
ていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。

【０００９】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性の改善、腎毒性の軽減、
中枢神経系に対する副作用の軽減等が強く望まれてい
る。

【００１０】また特開昭６２−１５５２７９号公報に記
載された前記化合物は、良好な抗菌活性を示すが、未だ
その抗菌活性、特に前記のメチシリン高度耐性黄色ブド
ウ球菌および耐性緑膿菌に対する抗菌活性は充分ではな
い。

【００１１】従って、より優れた抗菌活性を有するカル
バペネム化合物が求められている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の２位に、一般式

【００１３】

【化７】 ［式中、Ｘは基：−Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴（ここにおいて、Ｒ³
は低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル
基を示す）または基：−Ｎ⁺（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここに
おいて、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、低
級アルキル基を示す）、ｎは２ないし４の整数を示す］
で表される基を有する本発明のカルバペネム化合物は文
献未記載の新規な化合物であり、黄色ブドウ球菌等のグ
ラム陽性菌および緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して、
強い抗菌力を有し、更にＤＨＰ−Ｉに対しても優れた安
定性を示すことを見出し、本発明を完成した。

【００１４】本発明は、一般式

【００１５】

【化８】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、Ｘは基：−Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴（ここにおい
て、Ｒ³は低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子または低級ア
ルキル基を示す）または基：−Ｎ⁺（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）Ｒ
⁷（ここにおいて、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異な
って、低級アルキル基を示す）、ｎは２ないし４の整数
を示す］で表される化合物またはその医薬として許容さ
れる塩またはエステル、その製造法および抗菌剤として
のその用途に関する。

【００１６】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。

【００１７】本発明の化合物は基本構造

【００１８】

【化９】 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載
する。

【００１９】

【化１０】 本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

【００２０】

【化１１】 また本発明は、２位側鎖の２−置換ピロリジン−４−イ
ルチオ基についても、ピロリジン核の２位、４位および
２位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包含するが、これ
ら異性体で好適な化合物は（２’Ｒ，４’Ｓ）配置およ
び（２’Ｓ，４’Ｒ）配置の化合物を挙げることができ
る。

【００２１】更には、ピロリジン核の２位に置換する側
鎖についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、本
発明は両異性体とも包含する。

【００２２】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６の
直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも、メチル基、エチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。

【００２３】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル
基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロ
ペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。

【００２４】水酸基の保護基としては、例えばトリメチ
ルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；
例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ト
リチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカ
ルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、
３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特に２−
プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等が好ましい。

【００２５】イミノ基の保護基としては、例えばベンジ
リデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｐ−ニトロベン
ジリデン基、サリチリデン基、α−ナフチリデン基、β
−ナフチリデン基等のアラルキリデン基；例えばベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベ
ンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）
メチル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキ
サリル基、スクシニル基、ピバロイル基等の低級アルカ
ノイル基；例えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル
基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等
のハロ置換低級アルカノイル基；例えばフェニルアセチ
ル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル
基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−
ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル基等のハロ置換低級アルコキシカル
ボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、
２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−
メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、
２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカ
ルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えば
ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキ
シカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等
が挙げられ、特に、２−プロペニルオキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基等が好ましい。

【００２６】本発明の化合物は、カルバペネム骨格の２
位に置換するピロリジニル基の２位側鎖のＣ_２〜４アル
キレン基の末端に、少なくとも一つの低級アルキル基に
置換されたアミノ基（第二級もしくは第三級アミノ基ま
たはアンモニオ基）を有することを特徴とする。

【００２７】Ｒ³およびＲ⁴が共に低級アルキル基を示す
場合、当該低級アルキル基は同一でも、異なっていても
よい。

【００２８】Ｘは基：−Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴（ここにおいて、
Ｒ³は低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子または低級アルキ
ル基を示す）または基：−Ｎ⁺（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここ
において、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、
低級アルキル基を示す）を示す。Ｘとしては、例えばＮ
−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピル
アミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミ
ノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル
アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニオ基、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエ
チルアンモニオ基、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアン
モニオ基、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニオ基
等が挙げられ、中でも、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチ
ルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ基、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニオ基等
が好適である。

【００２９】Ｒ²は水素原子または陰電荷を示す。ピロ
リジニル基の２位側鎖が、アンモニオ基を形成する場
合、Ｒ²は陰電荷を示し、該アンモニウムイオンと対を
なすことにより、一般式［Ｉ］の化合物は分子内塩を形
成する。

【００３０】一般式［Ｉ］の塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の３位の
カルボキシル基または２位側鎖のピロリジン塩基もしく
は該ピロリジン核に置換する側鎖上の塩基における塩類
を挙げることができる。

【００３１】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。

【００３２】ピロリジン塩基または該ピロリジン核に置
換する側鎖上の塩基における酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

【００３３】一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が
挙げられる。

【００３４】一般式［Ｉ］で表される化合物中、好適な
化合物としては、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２
−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［３−（メチルアミノ）プロピ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［３−（メチルアミノ）プ
ロピル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸等が挙げられ、中でも、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−
２−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸が好適であり、特に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（メチルアミノ）エチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［３−（メチルアミノ）プ
ロピル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸が好ましい。

【００３５】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。 一般式

【００３６】

【化１２】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ⁸は水素原子
または水酸基の保護基、Ｒ²⁰は水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示す］で表される化合物と、不活性有
機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬とを反応させて、
一般式

【００３７】

【化１３】 ［式中、Ｙは脱離基を示し、Ｒ¹ 、Ｒ⁸およびＲ²⁰は前記
の意味を有する］で表される反応性誘導体［ＩＩ’］は
誘導される。

【００３８】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。

【００３９】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。

【００４０】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。

【００４１】一般式［ＩＩ’］の基Ｙは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。

【００４２】反応は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。

【００４３】反応は−４０〜５０℃、好ましくは−２０
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。

【００４４】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。

【００４５】反応性誘導体［ＩＩ’］と一般式

【００４６】

【化１４】 ［Ｒ⁹は水素原子またはイミノ基の保護基、Ｘ¹は基：−
Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴⁰（ここにおいて、Ｒ³は低級アルキル基、
Ｒ⁴⁰は水素原子、低級アルキル基またはイミノ基の保護
基を示す）または基：−Ｎ⁺（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここに
おいて、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、低
級アルキル基を示す）、ｎは２ないし４の整数を示す］
で表される化合物との反応は、前記記載の不活性有機溶
媒および塩基を用いて行われ、一般式

【００４７】

【化１５】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ²⁰、Ｘ¹およびｎは前記の意
味を有する］で表される化合物を製造する。

【００４８】反応は、反応性誘導体［ＩＩ’］１モルに
対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル、
一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モルが使用され、
−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲
で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。

【００４９】また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した反応性
誘導体［ＩＩ’］を単離することなく、同一反応系で一
般式［ＩＩＩ］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して、
塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用い
る。

【００５０】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。

【００５１】このようにして得られた一般式［ＩＶ］の
化合物から、必要に応じて、水酸基、イミノ基およびカ
ルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せて行う
ことにより、一般式［Ｉ］の化合物は製造することがで
きる。

【００５２】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。

【００５３】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはイミノ基の保護基が、例えばベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
等のアラルキルオキシカルボニル基であり、カルボキシ
ル基の保護基が、例えばベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ベンズヒドリル基等のアラルキル基である場合に
は、例えば酸化白金、白金線、白金黒等の白金触媒；例
えばパラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭
素、水酸化パラジウム−炭素等のパラジウム触媒を用い
る接触水素化により保護基を除去することができる。

【００５４】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

【００５５】反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。

【００５６】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはイミノ基の保護基が、例えばアリルオキシカ
ルボニル基であり、カルボキシル基の保護基が、例えば
アリル基である場合には、アリル基の捕捉剤を含有する
不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラジウム錯体触媒を
反応させて保護基を除去することができる［Ｗ．マッコ
ムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等の方法、ザ ジャーナル
オブ オーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第４７巻、５８７〜５９０頁（１９８２年）お
よびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲ｅ▼）等の方法、同一文
献、第５２巻、４９８４〜４９９３（１９８７年）参
照］。

【００５７】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。

【００５８】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフ
ィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジ
フェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ） アセタート等が挙げられる。

【００５９】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。

【００６０】反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに
対して、触媒０．０１〜０．５モル、アリル基の捕捉剤
１〜６モルを使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ま
しくは０〜３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３
時間で完結する。

【００６１】また、前記一般式［ＩＶ］において、水酸
基および／またはイミノ基の保護基がｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基で、カルボキシル基の保護基がｏ
−ニトロベンジル基である場合には、光反応によって保
護基を除去することができる［アミット（Ａｍｉｔ）等
の方法、ザ ジャーナル オブ オーガニック ケミス
トリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、１９２
〜１９６（１９７４年）参照］。

【００６２】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物は単離す
ることができる。

【００６３】尚、一般式［ＩＶ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

【００６４】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。

【００６５】一般式［ＩＩ］で表される出発原料は、例
えばＲ¹が水素原子である場合、ザルツマン（Ｓａｌｚ
ｍａｎｎ）等の方法［ジャーナル オブ ジ アメリカ
ンケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１
年）参照］；Ｒ¹がメチル基である場合、シー（Ｓｈｉ
ｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参
照］またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。

【００６６】一般式［ＩＩＩ］で表される出発原料は、
例えば以下の方法により合成することができる。

【００６７】化合物１の水酸基を常法により活性化した
後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させて、ア
セチルチオ誘導体３とし、次いでアルカリ加水分解また
は酸加水分解により一般式［ＩＩＩ］で表されるチオー
ル誘導体を得ることができる。

【００６８】

【化１６】 ［式中、Ｒ¹⁰は水素原子または水酸基の保護基、Ｚは塩
素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロアセトキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
からなる群より選ばれる脱離基、Ａｃはアセチル基を示
し、Ｒ⁹、Ｘ¹およびｎは前記の意味を有する］化合物１
の構造式を有する化合物群は、参考例に示した製造法に
準じて各々製造することができる。

【００６９】本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。

【００７０】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６〜７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：１
０⁶ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した後、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。

【００７１】また、ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋ
ｒｏｐｐ）等の方法［アンチミクロビアル アジェント
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａ
ｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２
〜７０頁（１９８２年）］によって定量し、イミペネム
（＝１．０）との割合で示されるが、数字が小さいほど
安定性が高い。

【００７２】本発明化合物の最小発育阻止濃度およびＤ
ＨＰ−Ｉ感受性を、比較化合物としてイミペネム（ｉｍ
ｉｐｅｎｅｍ）および参考例３の化合物を用いて測定し
た。その結果を表１に示す。

【００７３】

【表１】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテ
ロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して
本発明の化合物は、優れた抗菌活性を示した。

【００７４】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。

【００７５】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００７６】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。

【００７７】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。

【００７８】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許出願第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第
３０巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与す
ることもできる。

【００７９】

【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【００８０】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ
₂₄₅（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、ＬＣ−ＳＯＲＢ^TM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅ
ｍｃｏ）またはＹＭＣ−ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ １２
０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、ＪＡＳＣＯ ８００シリーズ（日
本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホナート
（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａ
ｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をｐｐｍで示した。

【００８１】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クワルテット ＡＢｑ：ＡＢ型クワルテット ｄｄ：ダブル ダブレット ｍ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム Ｄ₂Ｏ：重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 Ｍｅ：メチル基 Ｍｓ：メタンスルホニル基 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 Ｔｒ：トリフェニルメチル基 実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）

【００８２】

【化１７】 窒素気流下、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン（２４０ｍｇ，０．４２８ｍ
ｍｏｌ，参考例１の化合物）のメタノール溶液（１７ｍ
ｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍｌ，
０．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５分間撹拌し
た。反応液に１Ｎ塩酸（０．４７ｍｌ，０．４７ｍｍｏ
ｌ）を加えて酸性とした後、減圧下で溶媒留去した。残
渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水の
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で
溶媒留去して粗チオールを得た。

【００８３】窒素気流下、氷冷下で、ｐ−ニトロベンジ
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリ
ルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラート（２４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル溶液（６ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン
（０．０９ｍｌ，０．５１７ｍｍｏｌ）、次いで、粗チ
オールのアセトニトリル溶液（２ｍｌ）を滴下し、同温
度で２時間、５℃で一夜撹拌した。反応液に酢酸エチル
（３０ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，クロロホルム−メタノー
ル）に付し、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラート（２９０ｍｇ，収率：８３％）を
得た。

【００８４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５０，１７７
５，１７０５，１６０５，１５２０，１３４５，１２１
０，１１３５，８５０，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５
−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．５−２．７５（１Ｈ，
ｍ），２．８８および２．９８（３Ｈ，それぞれｓ），
３．０−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．４５−３．７（１
Ｈ，ｍ），３．８−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１−
４．２（２Ｈ，ｍ），５．０−５．６（６Ｈ，ｍ），
７．５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ２）

【００８５】

【化１８】 １０％パラジウム炭素（２８０ｍｇ）を０．１Ｍ ３−
モルホリノプロパンスルホナート緩衝液（ｐＨ７．０，
５ｍｌ）に懸濁し、常圧水素気流下、３０分間撹拌し
た。触媒を濾取し、水洗した。

【００８６】この触媒を前記反応で得られた化合物（２
５０ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）−０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液（ｐＨ７．０，２０ｍｌ）−エタノール
（３．２ｍｌ）混合溶液に加え、常圧水素気流下、室温
で２時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下でテトラヒド
ロフランおよびエタノールを留去した後、残液を酢酸エ
チルで洗浄し、不溶物を濾去した後、減圧下で濃縮し
た。残液を逆相カラムクロマトグラフィー（ケムコＬＣ
−ＳＯＲＢ^TM，ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ，０〜３０％メタノー
ル−水）で精製し、凍結乾燥を行い、標記化合物（６０
ｍｇ，収率：５６％）を得た。

【００８７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５０，１７５
５，１５９５，１３９５，１２５５ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）
δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３８（１Ｈ，ｍ），１．８
−２．１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．７５（２Ｈ，
ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．８−３．１５（３
Ｈ，ｍ），３．１５−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．７７
（１Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλ_max（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液、ｐＨ７．０）：２９９ｎｍ（ε＝７５０
０） 実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）

【００８８】

【化１９】 窒素気流下、氷冷下で、（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピ
ロリジン（１３０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，参考例２
の化合物）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、トリ
フルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、トリエチルシラン
（０．０４ｍｌ，０．２５０ｍｍｏｌ）を滴下して、同
温度で２０分間撹拌した。反応液を減圧下で留去した
後、残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、１Ｍりん酸
緩衝液（ｐＨ５．５）、水、飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，クロロホルム−メタノー
ル）に付し、チオールを得た。

【００８９】このチオールとｐ−ニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
（１４０ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例
１−１）と同様の反応を行い、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（１
００ｍｇ，収率：６６％）を得た。

【００９０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，１７７
５，１７０５，１６０５，１３４５，１２１０，１１３
５，１１１０，８５０，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−
２．２（４Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｍ），２．６５
（６Ｈ，ｓ），２．７５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．
１５−３．５（３Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），
３．８−４．３５（４Ｈ，ｍ），５．１５−５．６（６
Ｈ，ｍ），７．４５−７．７５（６Ｈ，ｍ），８．１５
−８．３５（６Ｈ，ｍ） ２）

【００９１】

【化２０】 前記反応で得られた化合物（１００ｍｇ，０．１４３ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行
い、標記化合物（６ｍｇ，収率：１１％）を得た。

【００９２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３０，１７５
０，１６００，１３９５ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４（１
Ｈ，ｍ），１．８−２．７（４Ｈ，ｍ），２．６５（６
Ｈ，ｓ），２．８−３．４５（６Ｈ，ｍ），３．８（１
Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλ_max（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液、ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝７００
０） 実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
一塩酸塩 １）

【００９３】

【化２１】 （２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン（７．８５ｇ，１３．６６ｍｍｏｌ，参
考例３の化合物）およびｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（８．
１２ｇ，１３．６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−
１）と同様の反応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）プロピル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート（９．２３ｇ，収
率：７７％）を得た。

【００９４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３０，１７７
０，１７００，１６０５，１５２０，１４００，１３４
５，１２０５，１１３５，１１０５，８５０，７３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４−
２．１（８Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９４
（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．
６（１Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２
６（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．６（６Ｈ，ｍ），７．
５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ２）

【００９５】

【化２２】 前記反応で得られた化合物（９．０６ｇ，１０．３３ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行
い、精製後の溶出液を１Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調節し
て、濃縮、凍結乾燥し、標記化合物（３．０９ｇ，収
率：７１％）を得た。

【００９６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，２９７
０，１７６０，１５９０，１４５５，１３９０，１２８
５，１２５５，１１４５ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６−
２．０（６Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．７６
（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５
（２Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０
（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ） ＵＶλ_max（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝７３０
０） 参考例１（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン １）

【００９７】

【化２３】 窒素気流下、氷冷下で、水素化リチウムアルミニウム
（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（２０
ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
シアノメチルピロリジン（３．３６ｇ，９．８７ｍｍｏ
ｌ）のエーテル溶液（５ｍｌ）を滴下し、同温度で１時
間撹拌した。氷冷下で激しく撹拌しながら水（０．４ｍ
ｌ）、２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）お
よび水（１．４ｍｌ）を順に加え、しばらく撹拌した。
反応液にエーテル（５０ｍｌ）を加え、不溶物を除去
し、この不溶物をエーテルで洗浄した（５０ｍｌ×
２）。エーテル溶液を合わせて、水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去し、粗アミンを得た。

【００９８】この粗アミンのジオキサン溶液（２０ｍ
ｌ）にＳ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジ
メチル−２−メルカプトピリミジン（２．４０ｇ，９．
９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エ
チル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン（３．０１ｇ，収率：６９％）を得た。

【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５０，２９２
０，１６９５，１５００，１３９０，１３６５，１２５
０，１１６５，１１１５，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７
（９Ｈ，ｓ），１．５−２．１（４Ｈ，ｍ），２．９−
３．５（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．１（１Ｈ，ｍ），
４．３４（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｍ） ２）

【０１００】

【化２４】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物
（１．３４ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に６０％油性水素化ナト
リウム（２４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３
０分間撹拌した。反応液によう化メチル（１．３ｍｌ，
１５．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間、その
後室温で３時間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）
と１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍｌ）の混液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を
合わせ１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食
塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサ
ン−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．
３１ｇ，収率：９５％）を得た。

【０１０１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９３０，１７０
０，１３９５，１３６５，１２５５，１１６５，１１１
０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４６
（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９
５−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．
１−３．５（４Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．
３２（１Ｈ，ｍ） ３）

【０１０２】

【化２５】 前記反応で得られた化合物（１．３１ｇ，２．８６ｍｍ
ｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で
一夜撹拌した。減圧下で、トリフルオロ酢酸を留去した
後、数回、ベンゼンを加えて留去した。

【０１０３】残渣のジオキサン（６ｍｌ）−水（２ｍ
ｌ）の混合溶液に炭酸水素ナトリウム（２．４ｇ，２
８．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＳ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカ
プトピリミジン（１．９２ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０
０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水
および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００，塩化メチレン−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］
−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
（１．３７ｇ，収率：９５％）を得た。

【０１０４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，２９４
０，１７００，１６０５，１５２０，１４００，１３４
５，１１０５，８５５，７３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５−１．９５（２Ｈ，
ｍ），２．０−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８８および
３．００（３Ｈ，それぞれｓ），３．０５−３．８（４
Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，
ｍ），５．２３（４Ｈ，ｍ），７．５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４）

【０１０５】

【化２６】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物
（１．３７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（０．５７ｍ
ｌ，４．０９ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル
（０．３０ｍｌ，３．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下
で１０分間、室温で２時間撹拌した。更にトリエチルア
ミン（０．５７ｍｌ，４．０９ｍｍｏｌ）、次いで塩化
メタンスルホニル（０．３０ｍｌ，３．８８ｍｍｏｌ）
を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
（２００ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，塩化メチ
レン−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］−
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
（１．５３ｇ，収率：９７％）を得た。

【０１０６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９４０，１７０
０，１６０５，１５２０，１４００，１３４５，１１７
０，９６０，９００，８５５，７３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８−２．７（４Ｈ，
ｍ），２．８−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．８６および
２．９９（３Ｈ，それぞれｂｒ ｓ），３．０４（３
Ｈ，ｓ），３．１５−３．７（３Ｈ，ｍ），３．９−
４．１５（２Ｈ，ｍ），５．２４（４Ｈ，ｍ），７．５
３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２４（４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ） ５）

【０１０７】

【化２７】 前記反応で得られた化合物（２９０ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．５ｍ
ｌ）にチオ酢酸カリウム（９０ｍｇ，０．７８８ｍｍｏ
ｌ）およびよう化ナトリウム（９０ｍｇ，０．６００ｍ
ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で５時間撹拌し
た。反応液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した（２０ｍｌ×１，１０ｍｌ×２）。有機層を合わせ
て、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で
溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢
酸エチル）に付し、標記化合物（２６０ｍｇ，収率：９
３％）を得た。

【０１０８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９３０，１７０
０，１６０５，１５２０，１４００，１３４５，１１０
５，８５５，７６５，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５−１．８（１Ｈ，
ｍ），２．１−２．６（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，
ｓ），２．８７および２．９８（３Ｈ，それぞれｂｒ
ｓ），３．１−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．
９５（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），５．２３
（４Ｈ，ｓ），７．５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例２（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
トリフェニルメチルチオピロリジン １）

【０１０９】

【化２８】 （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シアノメ
チルピロリジン（１．７０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）およ
び水素化リチウムアルミニウム（１９０ｍｇ，５ｍｍｏ
ｌ）を用いて、参考例１−１）と同様の反応を行い、粗
アミンを得た。

【０１１０】この粗アミンのジオキサン溶液（１５ｍ
ｌ）にＳ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４，
６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン（１．６０
ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カ
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅ
ｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ−２−［２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン
（２．１０ｇ，収率：８０％）を得た。

【０１１１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９４０，１７３
０，１６９０，１５２５，１４００，１３５０，１２５
５，１１６５，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５−
１．８（３Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｍ），２．９−
３．５（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．３４
（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｍ），６．１０（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ２）

【０１１２】

【化２９】 前記反応で得られた化合物（３．３９ｇ，６．４７ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（６５ｍｌ）に１０％パラジウ
ム炭素（３５０ｍｇ）を加え、常圧水素気流下、室温で
２時間撹拌した。更に１０％パラジウム炭素（３５０ｍ
ｇ）を追加し、常圧水素気流下、室温で１時間撹拌し
た。触媒を濾去し、濾液を減圧下で溶媒留去して粗アミ
ンを得た。

【０１１３】窒素気流下、氷冷下で、この粗アミンの塩
化メチレン溶液（２０ｍｌ）にトリエチルアミン（１．
２ｍｌ，８．６１ｍｍｏｌ）、次いでクロロ炭酸アリル
（０．８２ｍｌ，７．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度
で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）
を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチ
ル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−アリル
オキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロ
キシピロリジン（１．９６ｇ，収率：７１％）を得た。

【０１１４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５０，２９３
０，１７２５，１６９５，１５１０，１３９５，１２５
５，１１６５，１１２０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５−
１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），
２．９−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．９−４．１５（１
Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，
ｍ），５．１５−５．４（２Ｈ，ｍ），５．７５−６．
１０（２Ｈ，ｍ） ３）

【０１１５】

【化３０】 前記反応で得られた化合物（１．１７ｇ，２．７３ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に１．０
Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラ
ン溶液（３．３ｍｌ，３．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１時間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣に酢
酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去し、脱シリル体
を得た。

【０１１６】この脱シリル体にトリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。減圧下でトリフ
ルオロ酢酸を留去した後、数回、ベンゼンを加えて留去
して粗アミンを得た。

【０１１７】この粗アミンのジオキサン（４．５ｍｌ）
−水（１．５ｍｌ）混合溶液に炭酸水素ナトリウム
（２．３０ｇ，２７．３８ｍｍｏｌ）、次いでＳ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−
２−メルカプトピリミジン（８８０ｍｇ，２．７６ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル（７０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去してＮ保護体を得た。

【０１１８】窒素気流下、氷冷下で、このＮ保護体のテ
トラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン
（０．８４ｍｌ，６．０３ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタ
ンスルホニル（０．４６ｍｌ，５．９４ｍｍｏｌ）を滴
下し、同温度で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
（６０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン
−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−
（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）エチル］−４−
メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン（１．０３ｇ，収率：８０％）
を得た。

【０１１９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３７０，１６９
５，１５５０，１５２５，１４０５，１３５０，１２６
０，１１７５，１１２０，９６５，９２０，９１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５−２．１（４Ｈ，
ｍ），２．５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．３（１Ｈ，
ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｍ），
３．５８（１Ｈ，ｍ），３．９−４．３（２Ｈ，ｍ），
４．５６（２Ｈ，ｍ），５．０−５．５（５Ｈ，ｍ），
５．９（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４）

【０１２０】

【化３１】 前記反応で得られた化合物（１．０３ｇ，２．１８ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例１−５）と同様の反応を行い、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［２−（Ｎ−
アリルオキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルピロリジン（８９０ｍ
ｇ，収率：９０％）を得た。

【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５−２．
１５（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６（１
Ｈ，ｍ），２．９−３．５（３Ｈ，ｍ），３．７−４．
２５（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｍ），５．０５−
５．５５（５Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），７．５
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ） ５）

【０１２２】

【化３２】 窒素気流下、前記反応で得られた化合物（８９０ｍｇ，
２．１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８５ｍｌ）に１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍｌ，２．２０ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、室温で１５分間撹拌した。１Ｎ塩酸
（２．４ｍｌ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、酸性とした
後、減圧下でメタノールを留去した。残渣に酢酸エチル
（８０ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して粗
チオールを得た。

【０１２３】窒素気流下、粗チオールのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液（７ｍｌ）にクロロトリフェニルメ
タン（６５０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃
で一夜撹拌した。反応液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×１，２０ｍｌ×２）。
有機層を合わせて、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏ
ｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エチル）に付
し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−アリルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−４−トリフェニルメチルチオピロリジ
ン（８００ｍｇ，収率：６５％）を得た。

【０１２４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，１７０
０，１６１０，１５２５，１４０５，１３４５，１２５
０，１１１０，７４５，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５−２．４（４Ｈ，
ｍ），２．５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６−４．０
５（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｍ），４．９−５．
５（４Ｈ，ｍ），５．５−６．０（２Ｈ，ｍ），７．０
−７．５５（１７Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ） ６）

【０１２５】

【化３３】 窒素気流下、前記反応で得られた化合物（８９０ｍｇ，
１．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１４ｍｌ）に
水（０．０６ｍｌ，３．３３ｍｍｏｌ）を加え、脱気し
た後、氷冷し、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、
次いで水素化トリブチルすず（２．２ｍｌ，８．１８ｍ
ｍｏｌ）を加え、同温度で１０分間、室温で３０分間撹
拌した。更に氷冷下で、水素化トリブチルすず（２．２
ｍｌ，８．１８ｍｍｏｌ）を追加し、同温度で１０分
間、室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ
^TM Ｃ−３００，クロロホルム−メタノール）に付し、
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４−トリフェニルメ
チルチオピロリジン（６４０ｍｇ，収率：８３％）を得
た。

【０１２６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，３３７
０，１６９５，１６０５，１５２０，１４００，１３４
５，１１０５，８５０，７４０，６９５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２−１．７（２Ｈ，
ｍ），１．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８−２．４
（２Ｈ，ｍ），２．４−３．０（４Ｈ，ｍ），３．３２
（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），５．１１（２
Ｈ，ｍ），７．０−７．７（１７Ｈ，ｍ），８．２６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７）

【０１２７】

【化３４】 氷冷下、前記反応で得られた化合物（３５０ｍｇ，０．
６２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に３
７％ホルマリン（０．２５ｍｌ）を加え、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、次
いで酢酸（０．０３５ｍｌ，０．６１１ｍｍｏｌ）を加
え、同温度で３０分間、室温で一夜撹拌した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、塩
化メチレンで抽出した（２０ｍｌ×３）。有機層を合わ
せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，クロロホルム−メタ
ノール）に付し、標記化合物（２２０ｍｇ，収率：５９
％）を得た。

【０１２８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３０，１７０
０，１６１０，１５２５，１４０５，１３４５，１１１
０，７４０，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５−２．４（４Ｈ，
ｍ），２．４−３．１（４Ｈ，ｍ），２．５１および
２．６６（６Ｈ，それぞれｓ），３．２−３．７（２
Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｍ），７．０−７．６（１
７Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例３（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン １）

【０１２９】

【化３５】 （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［（Ｅ）
−２−エトキシカルボニルビニル］ピロリジン（２０
ｇ，５０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５００ｍｌ）に
１０％パラジウム炭素（５ｇ）を加え、常圧水素気流
下、室温で２時間撹拌した。更に１０％パラジウム炭素
（２ｇ）を加え、常圧水素気流下、室温で１．５時間撹
拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ^TM Ｃ−３００，ペプタン−酢酸エチル）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（２−エ
トキシカルボニルエチル）ピロリジン（１５．６２ｇ，
収率：７８％）を得た。

【０１３０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９３０，１７３
５，１６９５，１３９０，１３６５，１２５０，１１７
０，１１１０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８５（２
Ｈ，ｍ），１．８５−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２−
２．４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（２Ｈ，
ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｍ） ２）

【０１３１】

【化３６】 窒素気流下、前記反応で得られた化合物（７７０ｍｇ，
１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍ
ｌ）に塩化リチウム（１７０ｍｇ，４．０１ｍｍｏ
ｌ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ，
３．９７ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（５ｍｌ）を加
え、室温で３日間撹拌した。氷冷下、反応液に１０％く
えん酸水溶液を加えて酸性とした後、有機溶媒を留去し
た。濃縮液を酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌ×３）、有
機層を合わせて、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去した後、残
渣をシリカゲルカラムマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ
^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）に付し、（２
Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（３−ヒドロ
キシプロピル）ピロリジン（６３０ｍｇ，収率：９１
％）を得た。

【０１３２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，２９３
０，１６９５，１６８０，１４００，１３６５，１２５
５，１１６０，１１２０，１０７０，８４０，７８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８７（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３５−
２．０５（７Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６
８（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３５（１
Ｈ，ｍ） ３）

【０１３３】

【化３７】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物（５
８０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（５ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ，
３．２３ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル
（０．２５ｍｌ，３．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度
で１０分間、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去して、粗メシラートを得た。

【０１３４】この粗メシラートのジメチルスルホキシド
溶液（５ｍｌ）にアジ化ナトリウム（３５０ｍｇ，５．
３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応
液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３
０ｍｌ×１，２０ｍｌ×２）。有機層を合わせて、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，
ヘキサン−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−
（３−アジドプロピル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン（５００ｍｇ，収率：８１％）を得た。

【０１３５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５０，２９３
０，２１００，１７００，１３９５，１３６５，１２５
５，１１６０，１１１５，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３５−
２．０５（６Ｈ，ｍ），３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ） ４）

【０１３６】

【化３８】 前記反応で得られた化合物（１５．２５ｇ，３９．６５
ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４００ｍｌ）に１０％パ
ラジウム炭素（３ｇ）を加えて、常圧水素気流下、室温
で１時間撹拌した。触媒を濾去した後、減圧下で溶媒留
去して粗アミンを得た。

【０１３７】この粗アミンのジオキサン溶液（１００ｍ
ｌ）にＳ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジ
メチル−２−メルカプトピリミジン（１０ｇ，４１．６
１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に
酢酸エチル（６００ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２
Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
ル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン（１６．１９ｇ，収率：８９％）を得た。

【０１３８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５０，２９３
０，１６９５，１５２０，１４５５，１３９０，１３６
５，１２５０，１１７０，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．
４３（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６−
２．１（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２５
−３．５（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．３
２（１Ｈ，ｍ），４．５−４．８（１Ｈ，ｂｒ） ５）

【０１３９】

【化３９】 前記反応で得られた化合物（１６．１９ｇ，３５．２９
ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１−２）と同様の反応を行
い、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）プロピル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシピロリジン（１５．４９ｇ，収率：９
３％）を得た。

【０１４０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９３０，１６９
５，１３９５，１３６５，１２５５，１１６５，８３
５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８７（９Ｈ，ｓ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．
４５（１８Ｈ，ｓ），１．６−２．１（４Ｈ，ｍ），
２．８５（３Ｈ，ｓ），３．１−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ） ６）

【０１４１】

【化４０】 前記反応で得られた化合物（１５．４９ｇ，３２．７７
ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１−３）と同様の反応を行
い、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒロドキシ−２−［３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピル］−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルピロリジン（１５．６５ｇ，収率：９２％）を得
た。

【０１４２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９０，１７０
０，１６７０，１６００，１５１５，１４３５，１４０
５，１３４０，１２１０，１１５０，８５０，７３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５−２．２（７Ｈ，
ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｍ），
３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），４．０
５（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），５．２１（４
Ｈ，ｓ），７．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２
１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７）

【０１４３】

【化４１】 前記反応で得られた化合物（１５．６５ｇ，３０．３０
ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１−４）および５）と同様
の反応を行い、標記化合物（１４．３０ｇ，収率：８２
％）を得た。

【０１４４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９４０，１７０
０，１６０５，１５２０，１４００，１３４５，１２０
０，１１０５，８５５，７６５，７３５，６２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３−２．１５（６Ｈ，
ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｍ），
２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３
１（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１２（１
Ｈ，ｍ），５．２１（４Ｈ，ｓ），７．５１（４Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（アセチルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）

【０１４５】

【化４２】 窒素気流下、氷冷下で、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（１．６６
ｇ，５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ
ｌ）に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（０．７６ｍ
ｌ，９．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹
拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせて、１
Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗メシラー
トを得た。

【０１４６】この粗メシラートのジメチルスルホキシド
溶液（１５ｍｌ）にアジ化ナトリウム（１．１０ｇ，１
５．９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で２時
間撹拌した。反応液を、水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせて
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３０
０，ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
２−アジドメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
（１．１９ｇ，収率：６７％）を得た。

【０１４７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９４０，２１１
０，１７００，１３９５，１３６５，１２５５，１１６
５，１１２０，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９６
（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），４．１０
（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ） ２）

【０１４８】

【化４３】 前記反応で得られた化合物（１．１９ｇ，３．３４ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（３３ｍｌ）に１０％パラジウ
ム炭素（２４０ｍｇ）を加えて、常圧水素気流下、室温
で１時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒留去し
て粗アミンを得た。

【０１４９】窒素気流下、氷冷下で、この粗アミンの塩
化メチレン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（０．
９４ｍｌ，６．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸
（０．６４ｍｌ，６．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度
で１時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×１，３０ｍｌ×
２）。有機層を合わせて、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン
−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アセチル
アミノメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．
１８ｇ，収率：９５％）を得た。

【０１５０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９２０，１６９
５，１６５５，１５５０，１３９５，１３６０，１２５
０，１１６０，１１１５，８３５，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６−
１．９（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），３．１２
（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．
１１（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），７．５２
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ３）

【０１５１】

【化４４】 前記反応で得られた化合物（１．１５ｇ，３．０９ｍｍ
ｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温
で一夜撹拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去し、
数回、ベンゼンを加えて留去し、粗アミノアルコールを
得た。

【０１５２】この粗アミノアルコールのジオキサン
（７．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）混合溶液に、炭酸水
素ナトリウム（２．６ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）、次いで
４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルチオ）ピリミジン（９９０ｍｇ，３．１０ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去して粗アルコールを得た。

【０１５３】窒素気流下、氷冷下で、この粗アルコール
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルア
ミン（０．８６ｍｌ，６．１７ｍｍｏｌ）、次いで塩化
メタンスルホニル（０．４８ｍｌ，６．２０ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，クロ
ロホルム−メタノール）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−
アセチルアミノメチル−４−メタンスルホニルオキシ−
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
（７４０ｍｇ，収率：５８％）を得た。

【０１５４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，１７０
０，１６６０，１５２０，１４３０，１４００，１３４
０，１１７０，１１１０，９５５，９００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０（１Ｈ，ｓ），１．
９５−２．２（１Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），
２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ），３．０５
（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４
５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２５（２Ｈ，
ｍ），５．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．８２（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４）

【０１５５】

【化４５】 前記反応で得られた化合物（６９０ｍｇ，１．６６ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）
にチオ酢酸カリウム（３８０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）
およびヨウ化ナトリウム（３７０ｍｇ，２．４７ｍｍｏ
ｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で３時間撹拌した。反
応液を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た（１００ｍｌ×１，５０ｍｌ×２）。有機層を合わせ
て、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エ
チル）に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミノメ
チル−４−アセチルチオ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン（５６０ｍｇ，収率：８５％）
を得た。

【０１５６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３３０，１７０
０，１６８０，１６４０，１５２０，１４２５，１３４
５，１２００，１１２５，１１０５，６３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５−１．９（１Ｈ，
ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．５８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４５（２Ｈ，
ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），
３．９５−４．２５（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，
ｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ５）

【０１５７】

【化４６】 前記反応で得られた化合物（２７０ｍｇ，０．６８３ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（４３０
ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）
と同様の反応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミ
ノメチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（４２０ｍｇ，収率：８８％）
を得た。

【０１５８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，１７７
０，１７００，１６６０，１５２０，１３４５，１２０
０，１１０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６−
２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．５
９（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．
４５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，
ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．１−５．５５
（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４５
−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．１５−８．３（４Ｈ，
ｍ） ６）

【０１５９】

【化４７】 前記反応で得られた化合物（３７０ｍｇ，０．５３０ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行い
標記化合物（１３０ｍｇ，収率：６４％）を得た。

【０１６０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，１７５
５，１６６０，１６００，１５５０，１３９０，１２８
５ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６６
（１Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｍ），２．６５（１
Ｈ，ｍ），３．１−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．４５−
３．７（３Ｈ，ｍ），３．７−４．０５（２Ｈ，ｍ），
４．０５−４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλ_max（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝８，８０
０）

【０１６１】

【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡本 収 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 三友 隆司 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 山本 克巳 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 山田 耕司 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 深津 弘 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
   または陰電荷、Ｘは基：−Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴（ここにおい
   て、Ｒ³は低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子または低級ア
   ルキル基を示す）または基：−Ｎ⁺（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）Ｒ
   ⁷（ここにおいて、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異な
   って、低級アルキル基を示す）、ｎは２ないし４の整数
   を示す］で表される化合物またはその医薬として許容さ
   れる塩またはエステル。
2. 【請求項２】一般式［Ｉ］で表される化合物の立体配置
   が、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
   ８Ｒ）である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹がメチル基である請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル］−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−
   （メチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１
   Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−
   （メチルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５
   Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（ジメ
   チルアミノ）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
   −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン
   −２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
   ２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（ジメチルアミノ）
   エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
   １−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
   −２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｒ，４
   Ｓ）−２−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
   カルボン酸または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
   −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２
   Ｒ，４Ｓ）−２−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピ
   ロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム
   −３−カルボン酸である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】一般式 【化２】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ⁸は水素原子
   または水酸基の保護基、Ｒ²⁰は水素原子またはカルボキ
   シル基の保護基を示す］で表される化合物またはその反
   応性誘導体と一般式 【化３】 ［Ｒ⁹は水素原子またはイミノ基の保護基、Ｘ¹は基：−
   Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴⁰（ここにおいて、Ｒ³は低級アルキル基、
   Ｒ⁴⁰は水素原子、低級アルキル基またはイミノ基の保護
   基を示す）または基：−Ｎ⁺（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここに
   おいて、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、低
   級アルキル基を示す）、ｎは２ないし４の整数を示す］
   で表される化合物とを反応させて、一般式 【化４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ²⁰、Ｘ¹およびｎは前記の意
   味を有する］で表される化合物とし、要すれば、一般式
   ［ＩＶ］の化合物の保護基を除去することを特徴とす
   る、一般式 【化５】 ［式中、Ｒ²は水素原子または陰電荷、Ｘは基：−Ｎ
   （Ｒ³）Ｒ⁴（ここにおいて、Ｒ⁴は水素原子または低級
   アルキル基を示し、Ｒ³は前記の意味を有する）または
   基：−Ｎ⁺（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここにおいて、Ｒ⁵、Ｒ⁶
   およびＲ⁷は前記の意味を有する）を示し、Ｒ¹およびｎ
   は前記の意味を有する］で表される化合物またはその医
   薬として許容される塩またはエステルの製造法。
6. 【請求項６】一般式 【化６】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
   または陰電荷、Ｘは基：−Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴（ここにおい
   て、Ｒ³は低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子または低級ア
   ルキル基を示す）または基：−Ｎ⁺（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）Ｒ
   ⁷（ここにおいて、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異な
   って、低級アルキル基を示す）、ｎは２ないし４の整数
   を示す］で表される化合物またはその医薬として許容さ
   れる塩またはエステルを有効成分とする抗菌剤。