KR100473365B1 - 옥사디아졸고리를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
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Description
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- 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 옥사디아졸고리를 포함하는 피롤리딘치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체.[화학식 1](상기 화학식 1에서,R은 에틸에스테르, 하이드록시메틸, 카바모일, 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬카바모일, 또는 하이드록시기나 아미노기가 치환된 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬아미노카르보닐이다)
- 제1항에 있어서,상기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체는(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-3-[5-(4-에톡시카르보닐-1,2,4 -옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭액시드,(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-3-[5-(4-하이드록시메틸-1,2, 4-옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭액시드,(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-3-[5-(4-카바모일-1,2,4-옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭 액시드,(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-3-[5-(4-메틸카바모일-1,2,4-옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭 액시드,(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-3-[5-(4-N-디메틸카바모일-1,2, 4-옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭액시드,(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-3-[5-(4-(2-하이드록시에틸카바모일)-1,2,4-옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭액시드,(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-3-[5-(4-(3-하이드록시프로필카바모일)-1,2,4-옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭액시드,(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]- 3-[5-(4-(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-1,2,4-옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭액시드,(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-3-[5-(4-하이드록시카바모일)-1,2,4-옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭 액시드,(1R,5S,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-3-[5-(4-(2-아미노에틸카바모일)-1,2,4-옥사다이아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일티오]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실릭 액시드인 것을 특징으로 하는 옥사디아졸고리를 포함하는 피롤리딘치환체를 가지는 1-베타메틸카바페넴 유도체.
- 용매에서 하기 반응식 1 중의 화합물 (10)을 디이소프로필에틸아민 존재하에 하기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체(9)와 반응시켜 보호 카바페넴 유도체(11)를 제조하는 단계(a); 및상기 단계(a)에서 얻은 보호 카바페넴 유도체(11)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체(12)를 제조하는 단계(b)를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조 방법.[반응식 1](상기 반응식 1에서,R은 에틸에스테르, 하이드록시메틸, 카바모일, 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬카바모일, 또는 하이드록시기나 아미노기가 치환된 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬아미노카르보닐이다)[화학식 2](상기 화학식 2에서,R은 에틸에스테르, 하이드록시메틸, 카바모일, 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬카바모일, 또는 하이드록시기나 아미노기가 치환된 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬아미노카르보닐이다)
- 제1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되는 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 티올 유도체.[화학식 2](상기 화학식 2에서,R은 에틸에스테르, 하이드록시메틸, 카바모일, 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬카바모일, 또는 하이드록시기나 아미노기가 치환된 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬아미노카르보닐이다)
- 제4항에 있어서,상기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체는(2S,4S)-2-[(5-에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘,(2S,4S)-2-[(5-하이드록시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘,(2S,4S)-2-[(5-카바모일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘,(2S,4S)-2-[(5-메틸카바모일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘,(2S,4S)-2-[(5-N-디메틸카바모일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘,(2S,4S)-2-[(5-(2-하이드록시에틸카바모일))-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘,(2S,4S)-2-[(5-(3-하이드록시프로필카바모일))-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘,(2S,4S)-2- [(5-(2,3-디하이드록시프로필카바모일))-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘,(2S,4S)-2-[(5-(하이드록시카바모일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘,(2S,4S)-2-[(5- (2-아미노에틸카바모일))-1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸]-4-티올-1-(알릴록시카르보닐)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 티올 유도체.
- 하기 반응식 2 중의 N-보호화된 피롤리딘메틸에스테르(1)를 메실레이션하여 화합물(2)을 제조하는 단계(a);상기 단계(a)의 메실레이션화된 화합물(2)을 치환반응을 거쳐 트리틸이 치환된 화합물(3)을 제조하는 단계(b);상기 단계(b)의 트리틸이 치환된 화합물(3)을 환원시킨 후, 메실레이션하여 화합물(5)을 제조하는 단계(c);상기 단계(c)의 화합물(5)을 치환반응을 거쳐 시아나이드가 치환된 시아노 화합물(6)을 제조하는 단계(d);상기 단계(d)의 시아노 화합물(6)에 하이드록실아민을 가하여 중간체인 아미노 옥심을 생성하고, 이 중간체에 에틸옥사릴 클로라이드를 가하여 옥사디아졸고리를 갖는 화합물(7)을 제조하는 단계(e); 및상기 단계(e)의 화합물(7)을 탈트릴화하거나, 상기 화합물(7)을 환원시켜 화합물(8b)을 제조한 후 탈트릴화하거나, 화합물(7)에 아민을 치환시켜 화합물(8c-j)을 제조한 후 탈트릴화하여 티올 유도체(9)를 제조하는 단계(f)를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 제4항의 화학식 2로 표시되는 티올 유도체의 제조 방법.[반응식 2](상기 반응식 2에서,R은 에틸에스테르, 하이드록시메틸, 카바모일, 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬카바모일, 또는 하이드록시기나 아미노기가 치환된 알킬기의 탄소수가 1 내지 4인 저급알킬아미노카르보닐이다)
- 제6항에 있어서,상기 단계(a)의 N-보호화된 피롤리딘메틸에스테르(1)는 출발 물질로 4-하이드록시-피롤리딘-2-카르복실릭 액시드를 사용하여 알릴클로로포메이트로 아민을 보호화한 후, 메탄올과 염산으로 카르복실기를 메틸에스터로 치환하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제4항의 화학식 2로 표시되는 티올 유도체의 제조 방법.
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