DK170073B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater Download PDF

Info

Publication number
DK170073B1
DK170073B1 DK040094A DK40094A DK170073B1 DK 170073 B1 DK170073 B1 DK 170073B1 DK 040094 A DK040094 A DK 040094A DK 40094 A DK40094 A DK 40094A DK 170073 B1 DK170073 B1 DK 170073B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
compound
hydroxyethyl
carbapenem
Prior art date
Application number
DK040094A
Other languages
English (en)
Other versions
DK40094A (da
Inventor
Tetsuo Miyadera
Yukio Sugimura
Toshihiko Hashimoto
Teruo Tanaka
Kimio Iino
Tomoyuki Shibata
Shinichi Sagawara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56129648A external-priority patent/JPS5832879A/ja
Priority claimed from JP57081067A external-priority patent/JPS58198486A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of DK40094A publication Critical patent/DK40094A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170073B1 publication Critical patent/DK170073B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)

Description

i DK 170073 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbapenemderivater og præparater indeholdende disse.
5 Penicillinerne udgør en velkendt gruppe antibiotics, der har fundet udbredt anvendelse inden for human og veterinærmedicinen gennem adskillige år. Kemisk har penicillinerne Ø-lactamopbygningen fælles, der sædvanligvis omtales som "penam", der kan afbildes med følgende formel: 10 øj- 15
Skønt penicillinerne imidlertid stadig udgør et værdifuldt skyts inden for den farmaceutiske behandling, har udviklingen af nye og ofte penicillinresistente stammer 20 af patogene bakterier i stadig stigende grad gjort det nødvendigt at søge efter nye typer antibiotica.
For nylig har der vist sig en vis interesse for forbindelser, der har en carbapenemopbygning, dvs. forbindel-25 ser, der har et carbonatom i stedet for svovlatomet ved 1-stillingen, og som har en dobbeltbinding mellem carbon-atomerne i 2- og 3-stillingerne i den oprindelige penam-opbygning. Carbapenemopbygningen kan afbildes med følgende formel: r-yv u_å
QJ^-M
35 DK 170073 B1 2
Disse penam- og carbapenemopbygninger danner basis for den halvsystematiske penicillinderivatnomenklatur, og denne nomenklatur accepteres sædvanligvis af fagmanden over hele verden, og den er anvendt i foreliggende be-5 skrivelse med krav. Nummereringssystemet anvendt i foreliggende beskrivelse er den oven for viste.
Blandt de kendte carbapenemderivater er den bedst kendte en forbindelse benævnt "thienamycin", der kan afbildes 10 med følgende formel:
OH
Jk CH2 C«2- 8H2 - * TzOf
0^ M ^COOH
20 Skønt thienamycin er kendt for have et bemærkelsesværdigt kraftigt og bredt antibiotisk spektrum, er dens kemiske stabilitet i menneskelegemet dårlig, hvilket begrænser brugen i praksis. Forskellige forsøg er derfor blevet gjort for at modificere den kemiske opbygning af thien-25 amycin for at forbedre den kemiske stabilitet, samtidig med at dens udemærkede aktivitet bibeholdes.
En gruppe forbindelser, der er blevet fremstillet under forsøget på at løse stabilitetsproblemerne for thienamy-30 cin, indeholder en heterocyclylthiogruppe i 2-stillinger-ne og forbindelser af denne type er beskrevet i Europæisk patent nr. 1627 og nr. 17992, medens fremgangsmåder til fremstilling af denne type forbindelser er beskrevet i r europæisk patent 38869 og nr. 40408 og i japansk patent 35 nr. Kokai (dvs. offentliggjort men ikke undersøgt) nr.
156281/81.
DK 170073 B1 3
Man har nu fundet en begrænset gruppe forbindelser, der samtidig med at den opbygningsmæssigt er lig med de, der er omhandlet i europæisk patent nr. 17992, udviser betydelig forbedret antibakteriel virkning, specielt in vivo 5 aktivitet, når der sammenlignes med forbindelserne omhandlet i europæisk patent nr. 17992.
De omhandlede carbapenemderivater er forbindelser med formel I: 10 R1^ R2 ~ Γ T 111 15 0^-N--R3 hvori R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 2 20 eller 3 carbonatomer, en 1-hydroxyethyl eller en 1-hydro-xy-1-methylethylgruppe; 2 R betegner en gruppe med formlen ” —i N-Y ,i 30 hvori
-O
DK 170073 B1 4 betegner en 2- eller 3- azetidinylgruppe, en 2- eller 3-pyrrodinylgruppe, en 2-, 3- eller 4-piperidylgruppe eller en 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylgruppe; X betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe, en cyanoal-5 kylgruppe, en halogenalkylgruppe, en alkoxyalkylgruppe, en alkylthioalkylgruppe, en alkoxycarbonylalkylgruppe, en alkoxygruppe, en alkylthiogruppe, en alkylsulfinylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en hydroxygruppe eller et halogenatom; (idet de nævnte alkyl- og alkoxygruper har 1-4 10 carbonatomer); Y betegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller alifatisk acylgruppe, eventuelt indeholdende en substituent valgt blandt hydroxy-, amino-, alkoxy- og carboxygrupper, eller en gruppe med formlen: 15 -ON-R6 l5 R° 5 6 hvori R og R er ens eller forskellige og hver især be-20 tegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe; og R^ betegner en carboxygruppe eller en beskyttet carboxy- gruppe; forudsat at når gruppen - N er en 4-piperidyl 25 gruppe, er Y ikke en alkylgruppe, og når - N er 5 6 en 3-pyrrolidinylgruppe, så er Y ikke -C(R )N-R ; og farmaceutisk acceptable salte heraf.
30 Det første forbehold udelukker forbindelse 54, side 199 i EP 17 992 og beslægtede forbindelser. Det andet forbehold udelukker forbindelserne fra nærværende stamansøgning DK 3706/82 (EP 82304391.4).
35 Opfindelsen tilvejebringer således en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel I og salte 5 5 DK 170073 B1 heraf, idet fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man enten omsætter en forbindelse med formel II: I I (Π! sr-H-N)8 7 10 (hvori R betegner en vilkårlig af grupperne defineret for R1, i hvilken en vilkårlig hydroxygruppe eventuelt er
8 10 beskyttet, R betegner en beskyttet carboxygruppe, og R
betegner en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dlalkylphosphorylgruppe eller en diarylphosphorylgrup-
15 pe) med en mercaptan med formel III
HS-R11 11 (hvori R betegner en gruppe med formlen: 20 25 hvori ^----^ 30 35 DK 170073 B1 6 betegner det oven for definerede, hvis nitrogenatom er beskyttet) til opnåelse af en forbindelse med formel IV: 5 r7-^ . ^-SRl1 I I IH) 10 7 8 11 (hvori R , R og R betegner det oven for definerede) og at man eventuelt fjerner en beskyttende gruppe/grupper fra forbindelsen med formlen IV til opnåelse af en forbindelse med formel I, hvori Y betegner et hydrogenatom, 15 og at man eventuelt omdanner hydrogenatomet betegnet med Y i forbindelsen med formel I til en af de andre grupper betegnet Y i forbindelsen; eller dersom Y betegner en alkyl- eller alifatisk acylgruppe eventuelt med en hydroxy-, amino-, carboxy- eller alkoxysubstituent eller en 20 gruppe med formlen R5
25 at man omsætter forbindelsen med formel II med en forbindelse med formel V
/0\X (I) 30 HS—( N-Y' V_y ψ 35 DK 170073 B1 7 (hvori X og Ό betegner det oven for definerede, og Yf betegner en alky lgruppe, en alifatisk acylgruppe eller en gruppe med formlen 10 —C=N-R6' •5 R° 5 6 ’ hvori R betegner det oven for definerede og R betegner £ 15 en vilkårlig af grupperne defineret for R eller en beskyttende gruppe for ni troatomet, og at man eventuelt fjerner tilstedeværende beskyttende grupper fra den fremstillede forbindelse.
20 I forbindelserne med formel I, er R1, når den betegner en alkylgruppe, ethyl-, propyl- eller isopropyl.
Dersom X indeholder en alkyl- eller alkoxygruppe er den methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, 25 sec-butyl- eller t-butylgrupperne eller den analoge alkoxygruppe .
Dersom X betegner et halogenatom, er dette fortrinsvis et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom.
30
Dersom Y betegner en alkylgruppe eventuelt indeholdende en amino-, hydroxy-, alkoxy- eller carboxysubstituent, er eksempler på disse grupper methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, aminomethyl-, hydroxymethyl-, 35 carboxymethyl-, methoxymethyl-, 2-aminoethyl-, 2-hydroxy-ethyl- , 2-carboxyethyl-, 2-aminopropyl-, 3-aminopropyl-, DK 170073 B1 8 4-aminopropyl- og 2-amino-l-methylethylgrupper.
Dersom Y betegner en alifatisk acylgruppe eventuelt indeholdende en amino-, hydroxy-, alkoxy- eller carboxysub-5 stituent, er eksempler herpå en formyl-, acetyl-, propio-nyl-, butyryl- eller isobutyrylgruppe. Dersom acylgruppen indeholder en af ovennævnte substituenter, er det fortrinsvis en gruppe stammende fra en aminosyre (som f.eks. glycin, alanin, serin, threonin eller asparaginsyre), fra 10 en oxysyre (som f.eks. glycolsyre) eller fra en dibasisk syre (som f.eks. ravsyre eller fumarsyre).
Dersom Y betegner en gruppe med formlen 15 -C=N—R6 l5 R° 5 6 og dersom R og/eller R betegner en alkylgruppe, er al-kylgruppen f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl-, isopro-20 pyl-, butyl- eller isobutylgruppe.
3
Dersom R betegner en beskyttet carboxylgruppe, er det 3* 31 fortrinsvis en gruppe med formlen -C00R , hvori R be tegner en carboxybeskyttende gruppe. Denne carboxybeskyt- 3' 25 tende gruppe betegnet med R er fortrinsvis: en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller t-butylgruppe; en halogenalkylgruppe med 1-2 carbonatomer f.eks. en 2-iodethyl-, 2,2-dibromethyl- eller 2,2,2-tri-30 chlorethylgruppe; en alkoxymethylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer i alkoxydelen f.eks. en methoxymethyl-, , ethoxymethyl-, propoxymethyl-, isopropoxymethyl-, butoxy-methyl-, isobutoxymethyl- eller t-butoxymethylgruppe; en alifatisk acyloxymethylgruppe med fra 1 til 6 carbonatom-35 er i acyloxydelen som f.eks. en formyloxymethyl-, aceto-xymethyl-, propionyloxymethyl-, butyryloxymethyl-, isobu- DK 170073 B1 9 tyryloxyxnethyl-, pivaloyloxymethyl-, valeryloxymethyl-eller t-pentanoyloxymethylgruppe; en 1-alkoxycarbonyloxy-ethylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer i alkoxydelen som f.eks. en 1-methoxycarbonyloxyethyl-, 1-ethoxycarbo-5 nyloxyethyl-, 1-propoxycarbonyloxyethyl-, 1-isopropoxy- carbonyloxyethyl-, 1-butoxycarbonyloxyethyl-, 1-isobuto-xycarbonyloxyethyl-, 1-pentyloxycarbonyloxyethyl- eller 1-(1-ethylpropoxy)carbonyloxyethylgruppe ? en aralkylgrup-pe, specielt en benzylgruppe, der kan være usubstitueret 10 eller bære en nitro- eller methoxysubstltuent i phenylde-len som f.eks. en benzyl-, p-methoxybenzyl-, o-nitroben-zyl- eller p-nitrobenzylgruppe; en benzhydrylgruppe; en phthalidylgruppe; en alkenylgruppe med fra 3 til 5 carbonatomer, som f.eks. en allyl-, methallyl- eller bute-15 nylgruppe; eller (5-methyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl- gruppe.
Specielt foretrækkes sådanne forbindelser med formlen (I) hvori betegner en 1-hydroxyethylgruppe.
20
Gruppen betegnet med formlen Ό er fortrinsvis en 3-pyrrolidinyl- eller 3,4,5,6-tetrahy-dropyrimidingruppe, specielt en 3-pyrrolidinylgruppe.
30 Gruppen X er fortrinsvis et hydrogenatom eller en alkyl-, alkoxyalkyl-, cyanoalkyl-, alkoxy-, alkylthio- eller alky 1 sul finylgruppe, specielt et hydrogenatom eller en methyl-, ethyl- eller methoxymethylgruppe, særligt hydrogenatomet .
Gruppen betegnet med Y er fortrinsvis et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en alifatisk 35 DK 170073 B1 10 acylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer eller en gruppe med formlen -C=N—R6 5 l5 5 R^ 5 6 hvori R og R er ens eller forskellige og hver især betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Gruppen betegnet med Y er foretrukkent et 10 hydrogenatom, en gruppe med formlen -ON—R6 l5 R° 5 6 15 (hvori R og R betegner det ovenfor definerede) eller en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, fortrinsvis en gruppe med formlen 20 >5 specielt en acetimidoylgruppe.
3
Gruppen betegnet med R er fortrinsvis en carboxygruppe.
25
De omhandlede forbindelser kan eksistere i form af forskellige optiske isomere, på grund af tilstedeværelsen af forskellige asymmetriske carbonatomer, og de kan også findes i form af forskellige geometriske isomere. Alle 30 isomererne er afbildet som en enkelt, plan form i beskrivelsen og kravene; imidlertid omfatter den foreliggende opfindelse også de enkelte isomere eller blandinger heraf, f.eks. racemater. Imidlertid er foretrukne forbindelser de, der har samme konfiguration som thienamycin, dvs.
35 DK 170073 B1 11 (5R,6S) konfigurationen. Dersom gruppen betegnet med R1 i forbindelserne med formel I bærer en yderligere substituent i α-stillingen, sådan som det er tilfældet med hydro-xygruppen i 1-hydroxyethyl- og 1-hydroxy-1-methylethyl-5 grupperne, er den foretrukne konfiguration af denne yderligere substituent R-konfigurationen.
I de forbindelser med formel I, hvori Y betegner en gruppe med formlen 10 R5 kan der være nogen dobbeltbindingskarakter ved bindingen 15 mellem nitrogenatomet i gruppen med formlen -O' og carbonatomet nabostillet hertil i gruppen med formlen -ON—R6 l5
R
25
Dette vil danne syn- og anti-isomere, der sædvanligvis er let omdannelige, hvilket er vist i følgende formler: 35
Begge de isomere falder inden for den foreliggende opfin delses rammer.
DK 170073 B1 12 3
Forbindelser med formel I, hvori R betegner en carboxy-5 gruppe, kan let omdannes til farmaceutisk acceptable salte ved almindelige metoder. Eksempler på disse salte omfatter metalsalte (f.eks. lithium, natrium, kalium, calcium og magnesiumsalte) salte med ammoniak og organiske aminer (f.eks. ammonium, cyclohexylammonium, diisopropyl-10 ammonium og triethylamminiumsaltene) og salte med andre basiske forbindelser herunder basiske aminosyrer (f.eks. arginin og lysinsaltene).
På grund af tilstedeværelsen af et basisk nitrogenatom i 15 gruppen med formlen
j'-yC
-Lr 20 3 danner forbindelser med formel I, hvori R betegner en beskyttet carboxygruppe (f.eks. en pivaloyloxymethoxycar-bonylgruppe) også syreadditionssalte, og de salte, der er farmaceutisk acceptable, falder også inden for den fore-25 liggende opfindelses rammer. Eksempler på syrer, der vil danne sådanne salte, omfatter uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre) og organiske syrer (f.eks. myresyre, eddikesyre, methan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og glutaminsyre.
30
Forbindelserne kan også danne additionsforbindelser med » vand eller med organiske opløsningsmidler og disse falder også inden for den foreliggende opfindelses rammer.
35 Eksempler på omhandlede forbindelser er angivet i følgende liste; forbindelserne er i det efterfølgende identificeret ved hjælp af nummereringen i denne liste.
DK 170073 B1 13 1. 2-(Azetidin-3-yl-thio)-6-(1-hydroxyethyl)-2-carbape-nem-3-carboxylsyre, 2. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-3-ylthio)-2-carbape- 5 nem-3 -carboxyl syre, 3. 6-(1-hydroxyethyl)-2-piperidin-3-ylthio)-2-carbape-nem- 3 - carboxyl syre, 10 4.6-(1-hydroxyethyl)-2-(piperidin-4-ylthio)-2-carbape- nem-3-carboxylsyre, 5. 2-(l-formimidoylazetidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl )-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 15 6. 2-(1-formimidoylpiperidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxy-ethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 7. 2-(l-acetimidoylazetidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxy- 20 ethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 8. 2-(l-acetimidoylpiperidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl )-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 25 9. 2-(pyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 10. 6-ethyl-2-(pyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carbo-xylsyre, 30 11. 6-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-(pyrrolidin-3-ylthio)- 2-carbapenem-3-carboxylsyre, 1 2 2-(l-formimidoylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 35 2 p-nitrobenzyl-6-(1-hydroxyethyl)-2-(1-p-nitrobenzyl-oxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio) -2-carbapenem-3-carbo- DK 170073 Bl 14 xylat, 14. pivaloyloxymethyl-6-(1-hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylathydrochlorid, 5 15. pivaloyloxymethyl-2-(azetidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxy-ethyl)-2-carbapenem-3-carboxylathydrochlorid, 16. pivaloyloxymethyl-6-(1-hydroxyethyl)-2-(piperidin-4- 10 ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylathydrochlorid/ 17. 2-(l-acetimidoyl-4-methylthiopyrrolidin-3-ylthio) -6-(1-hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 15 18. 2-(l-acetimidoyl-4-methylsulfinylpyrrolidin-3-yl- thio)-6-(1-hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 19. 2-(l-acetimidoyl-4-methylsulfonylpyrrolidin-3-yl-thio)-6-(1-hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 20 20. 2-(l-acetimidoyl-4-methylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 21. 2-(l-acetimidoyl-4-hydroxypyrrolidin-3-ylthio)-6-(1- 25 hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 22. 2-(l-acetimidoyl-4-fluorpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl )-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 30 23. 2-(l-formylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-2- carbapenem-3-carboxylsyre, 24. 2-(l-acetylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-2-
M
carbapenem-3-carboxylsyre, 35 25. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(l-propionylpyrrolidin-3-yl-thio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, DK 170073 B1 15 26. 2-(l-butyrylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)- 2-carbapenem-3-carboxylsyre, 27. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(l-methylpyrrolidin-3-ylthio)-2- 5 carbapenem-3-carboxylsyre, 28. 2-(l-ethylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(2-hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 10 29. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(l-propylpyrrolidin-3-ylthio)-2- carbapenem-3-carboxylsyre, 30. 2-(butylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 15 31. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(l-isobutylpyrrolidin-3-ylthio)- 2-carbapenem-3-carboxylsyre, 32. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-methoxymethyl-3,4,5,6-tetra- 20 hydropyrimidin-5-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 33. 2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 25 34. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-isopropyl-3,4,5,6-tetrahydro- pyrimidin-5-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 35. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrahydropy-rimidin-5-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 30 36. 2-(l-glycylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 37. 2-(l-alanylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-2- 35 carbapenem-3-carboxylsyre, DK 170073 B1 16 38. 2-(1 - 0 -alanylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)- 2- carbapenem-3-carboxylsyre, 39. 2-(l-a-hydroxyacetylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(l-hydro- 5 xyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 40. 6- (X-hydroxyethyl) -2- (l-/>-hydroxypropionylpyrrolidin- 3- ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 10 41. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(l-a-methoxyacetylpyrrolidin-3- ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 42. 2- (1-/5-carboxyproplonylpyrrolidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxyethyl )-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 15 43. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(4-methylthiopyrrolidin-3-yl-thio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 44. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(4-methylsulfinylpyrrolidin-3- 20 ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 45. 6-(1-hydroxyethyl)-2-(4-methoxypyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 25 46. 6-(l-hydroxyethyl)-2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre/ 47. 2-(2-cyanomethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl-thio)-6-(1-hydroxyethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre.
30
Blandt de ovennævnte forbindelser er foretrukne forbindelser numrene 24, 32, 33 og 34, idet forbindelser nr. 24 og 32 er de mest foretrukne.
35 De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved fremgangs måderne angivet i nedenstående reaktionsskema: DK 170073 B1 17 R*. I^V0 (a) "S_γγ0*10 $7-11 ^Ββ .- / "N ^-r8 5 W) jy/ '*> r7\_^^x/sr!i *nu nY-N-\r8 ^ (Ϊ) ίο u (H) ,7wY? _YysrZ ^ 20 0^ N ^R3 (I) 12 3 I ovennævnte formler betegner R , R og R det oven for 7 definerede. R betegner en vilkårlig af grupperne beteg-25 net med R1, men hvor eventuelle reaktive grupper fortrinsvis er blevet beskyttet, dvs. et hydrogenatom, en ^2-3 alkylgruppe, en beskyttet 1-hydroxyethylgruppe eller en beskyttet 1-hydroxy-1-methylethylgruppe. R® betegner en beskyttet carboxygruppe. R*® betegner en alkylsulfo- 30 nylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylphosphoryl- 11 gruppe eller en diarylphosphorylgruppe. R betegner en gruppe med formlen <j DK 170073 B1 18 hvis nitrogen er beskyttet, og hvori eventuelt tilstedeværende reaktive grupper betegnet med eller i gruppen betegnet med X også er beskyttet. Yf betegner en alkyl- el- < ler alifatisk acylgruppe eventuelt indeholdende en hydro-5 xy-, amino-, carboxy- eller alkoxysubstituent eller en gruppe med formlen —C-N-R6' i5 10 5 6' (hvori R betegner det oven for definerede, og R betegner en vilkårlig af grupperne defineret for R®, bortset 6 g t
fra, at dersom R betegner et hydrogenatom, betegner R
fortrinsvis en beskyttende gruppe for nitrogenatomet).
2 ’ 2 15 R betegner gruppen R bortset fra at eventuelle reaktive atomer eller grupper er beskyttet.
En foretrukken beskyttet gruppe er en acyloxygruppe, en alkylsulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe eller en 20 trialkylsilyloxygruppe. Foretrukne acyloxygrupper er alifatiske acyloxygrupper med fra 1 til 5 carbonatomer som f.eks. formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, iso-butyryloxy, see.-butyryloxy, t-butyryloxy, valeryloxy eller isovaleryloxygrupper, eller aralkyloxycarbonyloxy-25 grupperne, specielt en benzyloxycarbonyloxygruppe, der kan være usubstitueret eller kan have en nitro- eller me-thoxysubstituent i phenyldelen (f.eks. benzyloxycarbonyl-oxy, o-nitrobenzyloxycarbonyloxy, p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxy eller p-methoxybenzyloxycarbonyloxygrupperne).
30
Foretrukne alkylsulfonyloxygrupper er grupperne med fra 1 til 3 carbonatomer som f.eks. methansulfonyloxy, ethansul fonyloxy og propansulfonyloxygrupperne.
35 Foretrukne arylsulfonyloxygrupper er benzensulfonyloxy- gruppen, der kan være usubstitueret eller have en methyl- DK 170073 B1 19 substituent, specielt benzensulfonyloxy og p-toluensulfo-nyloxygrupperne.
Foretrukne trialkylsilyloxygrupper, der kan være betegnet 4 5 med R , er sådanne, hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 4 carbonatomer som f.eks. trimethylsilyloxy og t-butyldi-methylsilyloxygrupperne.
En af de alternative reaktionsskemaer angivet i ovennævn-10 te reaktionsskema omfatter:
Trin a
Omsætning af en forbindelse med formlen (VII) med et al-15 kansulfonsyreanhydrid, et arensulfonsyreanhydrid, et di- alkylphosphorylhalogenid eller et diarylphosphorylhaloge-nid i nærværelse af en base til fremstilling af en forbindelse med formel (II); 20 Trin b
Omsætning af forbindelsen med formlen (II), fortrinsvis uden mellemliggende isolering, med en mercaptan med formel (III) 25 HS-R11 (XII) til fremstilling af en forbindelse med formel (IV); og 30 Trin c
Eventuelt omsætning af forbindelsel med formel (IV) for at fjerne beskyttende grupper, og eventuel omdannelse af gruppen med formlen 35 5 DK 170073 Bl 20 -Cr til en gruppe med formlen _/~Xx 1 10 O~y
Trinnene (a) og (b) ved denne fremgangsmåde udføres fortrinsvis begge i nærværelse af en base i et inert opløsningsmiddel. Arten af det anvendte opløsningsmiddel er 15 ikke kritisk, forudsat, at det ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen. Eksempler på passende opløsningsmidler omfatter: Halogenerede carbonhydrider som f.eks. methylenchlorid, ethylendichlorid eller chloroform; nitriler som f.eks. acetonitril; og amider som 20 f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid eller N,N-dimethylacetamid.
Der er ingen speciel begrænsning med hensyn til arten af basen, der anvendes ved disse reaktioner forudsat, at den ikke påvirker andre dele af forbindelsen, specielt Æ-lac-tamringen; velegnede baser til trin (a) omfatter organis-25 ke baser som f.eks. triethylamin, diisopropylethylamin og 4-dimethylaminopyridin.
Eksempler på det anvendte reagens i trin (a) omfatter: Alkansulfonsyreanhydrider, fortrinsvis med fra 1 til 5 30 carbonatomer, som f.eks. methansulfonsyreanhydrid eller ethansulfonsyreanhydrid; arensulfonsyreanhydrider fortrinsvis benzensulfonsyreanhydrider eventuelt indeholdende en methylsubstituent som f.eks. benzensulfonsyreanhy-drid eller p-toluensulfonsyreanhydrid; dialkylphosphoryl-35 halogenider, fortrinsvis med fra 1 til 5 carbonatomer i hver alkyldel, som f.eks. dimethylphosphorylchlorid eller diethylphosphorylchlorid; og diarylphosphorylhalogenider, DK 170073 B1 21 fortrinsvis diphenylphosphorylhalogenider som f.eks. di-phenylphosphorylchlorid eller diphenylphosphorylbromid. Blandt disse reagenser er p-toluensulfonsyreanhydrid og diphenylphosphorylchlorid særligt foretrukne.
5
Reaktionstemperaturen i trin (a) er ikke særlig kritisk, men for at kontrollere bireaktioner, foretrækkes det at udføre reaktionen ved forholdsvis lave temperaturer, f.eks. fra -20 til 40 °C. Den nødvendige tid for reaktio-10 nen afhænger særligt af reaktionstemperaturen og af udgangsmaterialernes art, men den er sædvanligvis fra 10 minutter til 5 timer.
De således fremstillede forbindelser med formel (il) om-15 sættes, fortrinsvis uden mellemliggende isolering, med mercaptanen med formel (III) i nærværelse af en base. Velegnede baser omfatter organiske baser som f.eks. tri-ethylamin og diisopropylethylamin og uorganiske baser som f.eks. kaliumcarbonat og natriumcarbonat. Selv hvor trin 20 (a) udføres i nærværelse af en base, og hvor trin (b) ud føres uden isolering af forbindelsen af trin (a) tilsættes fortrinsvis yderligere base. Der er ingen speciel begrænsning med hensyn til reaktionstemperaturen, skønt ligesom i trin (a), udføres reaktionen fortrinsvis ved en 25 forholdsvis lav temperatur f.eks fra -20 °C til stuetemperatur. Den nødvendige tid for reaktionen kan variere fra 30 minutter til 8 timer.
Efter at reaktionen er løbet til ende, kan den ønskede 30 forbindelse med formel (IV) udvindes af reaktionsblandingen ved almindelige metoder. En anvendelig metode er f.eks. at sætte et vand-ublandbart organisk opløsningsmiddel til reaktionsblandingen eller til en remanens opnået ved afdestillation af opløsningsmidlet fra reak-35 tionsblandingen. Den fremkomne blanding vaskes med vand, og herefter afdestilleres opløsningsmidlet, hvorved der opnås den pågældende forbindelse, der eventuelt yderlige- DK 170073 B1 22 re renses ved almindelige metoder, som f.eks. ved omkrystallisation, genudfældning, chromatografi eller kombinationer heraf.
5 Til slut kan den fremstillede forbindelse med formel (IV) eventuelt omdannes til forbindelsen med formel (I) ved at fjerne de beskyttende grupper. Reaktionen, der anvendes til at fjerne de beskyttende grupper, afhænger af den pågældende beskyttende gruppe, og hvor der er to eller fle-10 re beskyttende grupper i forbindelsen med formlen (IV), kan disse fjernes trinvis, eller ved passende udvælgelse af beskyttende grupper og reaktioner kan to eller flere beskyttende grupper fjernes samtidigt.
15 Den beskyttende gruppe kan således fjernes ved forskelli-
Q
ge metoder, dersom gruppen betegnet med R , er en beskyttet carboxygruppe. F.eks. kan den carboxybeskyttende gruppe fjernes ved reduktion (f.eks. en halogeneret al-kylgruppe eller en aralkylgruppe, herunder benzhydryl-20 gruppe), idet forbindelsen med formel (IV) bringes i kontakt med et reducerende middel. Dersom den carboxybeskyttende gruppe er en halogeneret alkylgruppe (f.eks. 2,2-dibromethylgruppe eller en 2,2,2-trichlorethylgruppe), er et foretrukkent reducerende middel en kombination af zink 25 med eddikesyre. Dersom den beskyttende gruppe er en aralkylgruppe (f.eks. en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe eller en benzhydrylgruppe), udføres reduktionen fortrinsvis ved katalytisk reaktion under anvendelse af platin eller palladium på carbon som katalysator, eller der an-30 vendes et alkalimetalsulfid (som f.eks. natriumsulfid eller kaliumsulfid) som det reducerende middel. Disse reaktioner udføres sædvanligvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis art ikke er kritisk, forudsat at det ikke har uheldig indflydelse på reaktionen. Foretrukne 35 opløsningsmidler omfatter alkoholer (som f.eks. methanol eller ethanol), ethere (som f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan) og blandinger af en eller flere af disse organis- DK 170073 B1 23 ke opløsningsmidler med vand. Der er ingen speciel begrænsning med hensyn til reaktionstemperaturen, skønt den sædvanligvis er fra 0 °C til ca. stuetemperatur. Den nødvendige tid til reaktionens afslutning afhænger af ud-5 gangsmaterialernes art og de reducerende midler, men sædvanligvis vil reaktionen være løbet til ende i løbet af fra 5 minutter til 12 timer.
Efter at reaktionen er afsluttet kan den fremstillede 10 forbindelser fjernes fra reaktionsblandingen ved almindelige metoder: F.eks. ved at de uopløselige materialer frafiltreres, den opnåedes opløsnings vaskes med vand og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan 15 eventuelt yderligere renses ved almindelige metoder f.eks. ved omkrystallisation, præparativt tyndtlagschro-matografi eller søjlechromatografi.
7
Dersom gruppen betegnet med R i forbindelsen med formel 20 (IV) er en acyloxygruppe eller en trialkylsilyloxygruppe, eller dersom nitrogenatomet i gruppen med betegnelsen R^ bærer en beskyttende gruppe (som f.eks. en acylgruppe eller en aralkyloxycarbonylgruppe), kan de beskyttende grupper, fjernes ved almindelige metoder, f.eks. som an-25 givet nedenfor, for atter at opnå en hydroxygruppe eller en aminogruppe. Fjernelse af de beskyttende grupper kan udføres inden, samtidig med eller efter fjernelsen af den carboxybeskyttende gruppe, der befinder sig i gruppen be-
Q
tegnet med R , og denne omsætning udføres fortrinsvis in-30 den eller samtidig med fjernelsen af den carboxybeskyttende gruppe.
7
Dersom gruppen betegnet med R indeholder en lavere ali-fatisk acyloxygruppe (f.eks. en acetoxygruppe), kan denne 35 gruppe fjernes, og den ønskede hydroxygruppe genoprettes ved at behandle forbindelsen med formel (IV) med en base i nærværelse af et vandigt opløsningsmiddel. Der er ingen DK 170073 B1 24 specielle begrænsninger med hensyn til arten af det anvendte opløsningsmiddel, og et hvilket som helst opløsningsmiddel, der sædvanligvis anvendes til hydrolyse af denne type, kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfin-5 delsen. Opløsningsmidlet er fortrinsvis vand eller en blanding af vand med organisk opløsningsmiddel, som f.eks. en alkohol (f.eks. methanol, ethanol eller propanol) eller en ether (som f.eks. tetrahydrofuran eller di-oxan). Den anvendte base er heller ikke kritisk, forudsat 10 at den ikke påvirker andre dele af forbindelsen, specielt Æ-laetamringen. Foretrukne baser er alkalimetalcarbonater som f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat. Reaktionstemperaturen er heller ikke kritisk, men forholdsvis lave temperaturer foretrækkes f.eks. fra 0 °C til ca.
15 stuetemperatur for at kontrollere bireaktioner. Den nødvendige tid for reaktionen afhænger af reagensernes art og af reaktionstemperaturen, men reaktionen er normalt løbet til ende i løbet af fra 1 til 6 timer. 1 20 Dersom gruppen betegnet med R indeholder en aralkyloxy-carbonyloxygruppe (som f.eks. en benzyloxycarbonyloxy-eller p-nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe), kan denne fjernes, og den ønskede gruppe genoprettes ved at bringe forbindelsen med formlen (IV) i kontakt med et reducerende 25 middel. Det anvendte reducerende middel og reaktionsbetingelserne ved denne reaktion er de samme som de, der anvendes, når en aralkylgruppe, der tjener som den carbo-
O
xybeskyttende gruppe i gruppen med betegnelsen R , skal fjernes, og som en følge heraf kan den carboxybeskyttende 30 og den hydroxybeskyttende fjernes samtidigt ved hjælp af disse metoder. Det er også muligt ved samme reaktion at fjerne aminobeskyttende grupper i gruppen betegnet R*1 i forbindelsen med formel (IV), specielt aralkyloxycarbo-nylgrupper, (som f.eks. benzyloxycarbonyl eller p-nitro-35 benzyloxycarbonylgrupper), eller aralkylgrupper, (som f.eks. benzhydrylgrupper), for at omdanne forbindelsen med formel (IV) til den tilsvarende aminoforbindelse.
DK 170073 B1 25 7
Dersom gruppen betegnet med R indeholder en lavere alky 1 s i lyloxygruppe (f.eks. en t-butyldimethylsilyloxygrup-pe), kan denne fjernes, og den ønskede hydroxygruppe genoprettes ved at behandle forbindelsen med formlen (IV) 5 med tetrabutylammoniumfluorid. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis art ikke er kritisk, skønt det foretrækkes at anvende ethere, som f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan. Omsætningen udføres fortrinsvis ved ca. stuetemperatur, og denne tempe-10 ratur vil normalt kræve fra 10 til 18 timer.
Dersom gruppen betegnet R1* i forbindelsen med formel (VI) indeholder halogenerede acetylgrupper (som f.eks. trifluoracetyl- eller trichloracetylgrupper), der er ami-15 nobeskyttende grupper, kan disse fjernes og den fri ami-nogruppe genoprettes ved at behandle forbindelsen med formlen (IV) med en base i nærværelse af et vandigt opløsningsmiddel. Den anvendte base og opløsningsmiddel, såvel som reaktionsbetingelserne er de samme som de der 20 er beskrevet oven for i forbindelse med fjernelsen af en 7 lavere alifatisk acylgruppe betegnet med R , der er en hydroxybeskyttende gruppe.
Forbindelser med formel (I), hvori Y betegner en gruppe 25 med formlen -C=N—R® i5 5 6 (hvori R og R betegner det oven for definerede) kan 30 fremstilles ved at bringe en forbindelse med formel (I), hvori Y betegner et hydrogenatom, i kontakt med en imid-ester med den almene formel (VIII) R120—C=N—R6 35 l5 (VIII) R° DK 170073 B1 26 r £ 4 λ (hvori R og R betegner det oven for definerede, og Rx betegner en alkylgruppe, fortrinsvis en lavere alkylgrup-pe som f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl- eller isopro-pylgruppe). Denne omsætning udføres fortrinsvis i nærvæ-5 relse af et opløsningsmiddel, hvis art ikke er kritisk, skønt det foretrækkes at anvende en phosphatpufferopløs-ning for at holde pH-værdien på ca. 8. Omsætningen udføres fortrinsvis ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra 0 °C til ca. stuetemperatur, og der kræves normalt 10 fra 10 minutter til 2 timer.
Forbindelser med formel (I), hvori Y betegner en alifa-tisk acylgruppe, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel (I), hvori Y betegner et hydrogen-15 atom, med et acylerende middel. Omsætningen udføres under betingelser, der er velkendte for denne type reaktion. Dersom der anvendes et syrehalogenid (f.eks. acetylchlo-rid eller propionylchlorid) som det acylerende middel, udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en base 20 (som f.eks. triethylamin eller pyridin) eller i en pufferopløsning indstillet til svagt alkalisk pH f.eks. fra 8,0 til 8,5. Omsætningen udføres fortrinsvis ved forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra -20 °C til stuetemperatur, og der kræves sædvanligvis fra 5 minutter til 5 25 timer.
Dersom det acylerende middel er et syreanhydrid (f.eks. eddikesyreanhydrid eller propionsyreanhydrid) eller et blandet syreanhydrid f.eks. det, der opnås ved omsætning 30 af isovalerianesyre eller ethylchlorcarbonat med en anden carboxylsyre, er reaktionsbetingelserne (herunder reaktionstemperaturen og reaktionstiden) lig med de, der er beskrevet for anvendelsen af et syrehalogenid som det acylerende middel. Alternativt kan en aktiv ester anven-35 des som det acylerende middel. Eksempler på disse aktive estere omfatter p-nitrobenzyl, 2,4,5-trichlorphenyl, cya-nomethyl, N-phthaloylimid, N-hydroxysuccinimid, N-hydro- DK 170073 B1 27 xypiperazin, 8-hydroxyquinolin, 2-hydroxyphenyl, 2-hydro-xypyridin og 2-pyridylthionesteren af carboxylsyrer. Reaktionsbetingelserne er igen (herunder reaktionstemperaturen og reaktionstiden) lig med de, der anvendes for et 5 syrehalogenid. Andre typer acylerende midler og metoder omfatter f.eks.: Dicyclohexylcarbodiimid; syreazider; carbonyldiimidazol; Woodward's reagens T; 2-ethyl-7-hy-droxybenzisoxazoliumtrifluorborat; 1-ethoxycarbony1- 2 - ethoxy-1,2-dihydroxyquinolin; isocyanater; phosphazo-for-10 bindeiser; phosphitestere; N-carboxylsyreanhydrider og oxidations-/reduktionsmetoder, der sædvanligvis anvender dipyridyldisulfid og triphenylphosphin (Chemistry Letters, 1972, 379).
15 De alternative reaktionstrin illustreret ved ovennævnte reaktionsskema omfatter:
Trin a 20 Som beskrevet ovenfor, hvori forbindelsen med formel (VII) omsættes med et alkansulfonsyreanhydrid, et aren-sulfonsyreanhydrid, et dialkylphosphorylhalogenid eller et diarylphosphorylhalogenid i nærværelse af en base til fremstilling af forbindelsen med formel (II); 25
Trin d I hvilket den fremstillede forbindelse med formel (II) omsættes med en forbindelse med formel (V) til fremstil-30 ling af en forbindelse med formel (VI); og
Trin e eventuel fjernelse af beskyttende grupper til opnåelse af 35 den ønskede forbindelse med formel (I).
DK 170073 Bl 28
Reaktionsbetingelserne for trinnene (d) og (e) er i det væsentlige de samme som de, der allerede er beskrevet for henholdsvis trinnene (b) og (c). Som allerede bemærket, foretrækkes det, at når det ønskes at fremstille en for-5 bindelse med formel (I), hvori Y betegner en gruppe med formel -C=N—R6 R5 10 og R^ betegner et hydrogenatom, at anvende en forbindelse med formel (V), hvori Y* betegner en gruppe med formlen —C-N-R6' 15 |5 og R^ betegner en beskyttende gruppe for nitrogenatomet. Denne beskyttende gruppe kan eventuelt fjernes under anvendelse af metoder, der er beskrevet for fjernelse af 20 lignende grupper indeholdt i grupper betegnet med beteg- 7 8 neiserne R og R , og eventuelt kan denne fjernelse af beskyttelse udføres samtidig med eller adskilt fra fjernelsen af disse andre beskyttende grupper.
25 Blandt forbindelserne med formel (V) er l-ethyl-3-mercap-topyrrolidin velkendt, men de andre forbindelser er hidtil ukendte og kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåden angivet nedenfor i følgende reaktionsskema: 30 35 29 DK 170073 Bl r^· HO—i NH HO—i N-Y' 5 (EJ (X)
„ r?<1 «“ea „ /0<X
-— RG—( N-Y« -— R%s—( X-yi
IH] y J
10 IH) (23Π) y~>rx -»- HS —{ H-Y'
- V
II) I ovennævnte formler betegner X og Y' og.gruppen
” “O
13 det ovenfor definerede, medens R betegner en fraspaltelig gruppe (f.eks. et halogenatom, en alkylsulfonyloxy- 25 gruppe, en trihalogenalkylsulfonyloxygruppe eller en 14 arylsulfonyloxygruppe), og R betegner en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe.
Indførsel af gruppen Y' i den allcycliske aminogruppe i 30 forbindelsen med formel (IX) til opnåelse af forbindelsen med formel (X) og dannelsen af den fraspaltelige gruppe 13 betegnet R fra hydroxygruppen med forbindelsen med formel (X) til opnåelse af forbindelsen med formel (XI) kan udføres under betingelser, der er velkendte for denne ty-35 pe reaktioner.
Forbindelsen med formel (XIII) kan herefter fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formel (XI) med en thio- carboxylsyre, der kan betegnes med formel (XII) DK 170073 B1 30 5 R14C0SH (XII) 14 (hvori R betegner det oven for definerede). Denne omsætning udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel og i nærværelse af en base. Opløsningsmidlets art er ikke 10 kritisk, forudsat at det ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen. Velegnede opløsningsmidler omfatter f.eks.: Ethere som f.eks. diethylether eller tetrahydro-furan; estere som f.eks. ethylacetat; amider som f.eks.
N,N-dimethylformamid eller N,N-dimethylacetamid; aroma-15 tiske carbonhydrider som f.eks. benzen eller toluen; di-methylsulfoxid og nitromethan. Naturligvis er det muligt at anvende en blanding af to eller flere af disse opløsningsmidler, såvel som de enkelte opløsningsmidler.
20 Eksempler på basen, der kan være organisk eller uorganisk, omfatter natriumhydrid, lithiumhydrid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat, triethylamin eller diazabicyclononen.
25 Omsætningen udføres normalt ved en temperatur, der kan ligge fra stuetemperatur til 100 °C, og den kræver normalt fra nogle minutter til 100 timer.
Den således fremstillede forbindelse med formel (XIII) 30 underkastes herefter hydrolyse eller solvolyse til opnåelse af den ønskede forbindelse med formel (V) eller et salt heraf. Denne omsætning udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel og i nærværelse af en base. Velegnede opløsningsmidler omfatter f.eks.: Polære opløsnings-35 midler, som vand, methanol eller ethanol; vandopløselige opløsningsmidler som f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran; og blandinger af to eller flere af disse opløsningsmid- DK 170073 B1 31 ler. Eksempler på basen, der kan være organisk eller uorganisk, omfatter natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natri-ummethoxid, natriumethoxid, lithiummethoxid, lithiumetho-xid, natriumcarbonat, · kaliumcarbonat og natriumbicarbo-5 nat. Der er ingen speciel begrænsning med hensyn til reaktionstemperaturen, skønt det foretrækkes at reaktionen udføres ved forholdsvis lav temperatur f.eks. fra -10 °C til 100 °C. Omsætningen vil normalt kræve fra nogle minutter til 10 timer.
10
Efter at reaktionen er løbet til ende kan forbindelsen med formel (V) udvindes på almindelig måde. Hvis den f.eks. skal opnås i form af et natrium- eller kaliumsalt, kan den fås simpelthen ved at fjerne opløsningsmidlet fra 15 reaktionsblandingen. Dersom det er i form af thiolen, sættes en syre (f.eks. saltsyre eller eddikesyre) til reaktionsblandingen, efterfulgt af et vandublandbart opløsningsmiddel, hvorefter det organiske lag vaskes med vand, og opløsningsmidlet fjernes, hvorved den ønskede forbin-20 delse opnås. Om nødvendigt, kan forbindelsen yderligere renses f.eks. ved omkrystallisation, genudfældning eller chromatografiske metoder.
Visse af forbindelserne med formel (1) har i sig selv 25 fremragende antibakteriel virkning, medens andre, skønt de sædvanligvis udviser en vis antibakteriel virkning, er af mere værdi som mellemprodukter til fremstillingen af andre forbindelser, der har god antibakteriel virkning.
De forbindelser, der har antibakteriel virkning, udviser 30 denne over for et bredt spektrum patogene mikroorganismer, herunder både gram-positive bakterier (som f.eks. staphylococcus aureus) og gram-negative bakterier (som f.eks. Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Ente-35 robacter cloacae, Salmonella enteritidis og Pseudomonas aeruginosa), og de er således værdifulde ved behandlingen af sygdomme, der er forårsaget af disse mikroorganismer.
32 DK 170073 B1
Aktiviteten af den omhandlede forbindelse, der identificeret ved nummeret, der er angivet i den foranstående liste, over for forskellige bakterier, er vist i efterfølgende tabel, og udtrykt som minimum hæmmende kon-5 centration (ug/ml).
Forbindelse nr.
- thien-
Mikroorganisme 32 amycin
Staphylococcus aureus 209P *0,01 *0,01
Staphylococcus aureus 56 ^0,01 ^0,01
Escherichia coli NIHJ 0,05 0,1 15 Escherichia coli 609 0,05 0,1
Shigella flexneri 2a 0,05 0,1
Pseudomonas aeruginosa 6,2 6,2
Klebsiella pneumoniae 806 0,05 0,1 ^ Klebsiella pneumoniae 846 0,02 0,1
Proteus vulgaris 1,5 3,1
Salmonella enter!tidis 6. 0,05 0,2
Serratia marcescens 0,1 25---
Enterobacter cloacae 0,8 30 35 33 DK 170073 B1
Af foranstående tabel fremgår det, at aktiviteten af de omhandlede forbindelse ved in vitro forsøg er lige så god eller bedre end aktiviteten af den kendte forbindelse thienamycin. Som imidlertid allerede bemærket, udviser de 5 omhandlede forbindelser betydeligt bedre stabilitet i legemet end thienamycin, og de omhandlede forbindelser udviser derfor betydeligt bedre virkning end thienamycin, når de afprøves in vivo. Herudover har det vist sig, at de ovennævnte omhandlede forbindelser har bedre in vivo 10 virkning over for stammer af Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens og Pseudomonas aeruginosa end N-formimidoylthienamycin.
15 Den pathogene mikroorganisme Pseudomonas aeruginosa bevirker en hel række forskellige sygdomme i det menneskelige legeme specielt i urinvejene. Denne specielle pathogen har særligt påkaldt sig interesse, fordi den forårsager opportunistiske infektioner hos mennesker med nedsat 20 modstandsdygtighed, som f.eks. hos spædbørn og gamle mennesker .
Det er velkendt, at visse terepeutika som penicilliner og aminosukkerarter kan anvendes, men de er ikke tilfreds-25 stillende til dette formål.
Man har derfor undersøgt et repræsentativt udvalg af forbindelserne ifølge opfindelsen i sammenligning med forbindelsen 54 fra EP 17 992 overfor Pseudomonas aeruginosa 30 ved agarplademetoden, under anvendelse af næringsagar ved 37 °C i 18 timer for at bestemme MIC-værdierne (som ag/ml).
Herved blev opnået følgende resultater: 35 DK 170073 B1 34
Forbindelse nr. MIC
2 ifølge opfindelsen 1,5 7 ifølge opfindelsen 3,1 5 32 ifølge opfindelsen 6,2 33 ifølge opfindelsen 6,2 35 ifølge opfindelsen 6,2 54 sammenlignings- forbindelse) 25 10
Heraf fremgår, at forbindelserne ifølge opfindelsen er særdeles velegnede som forbedrede lægemidler til bekæmpelse af disse opportunistiske infektioner.
15 Det er velkendt for fagmanden, at forbindelser, der udviser en lav minimum hæmmende koncentration, og som derfor forventes at have værdi inden for kemoterapien, somme tider ikke viser god antibakteriel virkning, når de administreres til mennesker eller dyr. Dette kan have forskel- 20 lige årsager, som f.eks. kemisk eller fysiologisk instabilitet af forbindelserne, dårlig fordeling af forbindelserne i legemet, eller binding af forbindelser til blodserum. De omhandlede forbindelser synes imidlertid ikke at vise disse problemer, og de har således en bemærkel- 25 sesværdi virkning in vivo. Denne virkning er specielt bemærkelsesværdig for de forbindelser med formel (I), hvori Y blandt andet betegner en gruppe med formlen 30 r® specielt en acetimidoylgruppe, og denne gruppe omhandlede forbindelser er derfor af særlig interesse i praksis.
35 De omhandlede forbindelser er således tilstrækkeligt sta bile til at berettige deres anvendelse inden for terapi- en, og herudover har de vist sig at have lav toxicitet over for varmblodede dyr.
DK 170073 B1 35
De omhandlede forbindelser kan administreres enten per-5 oralt eller parenteralt ved behandlingen af sygdomme hos mennesker og dyr, der er forårsaget af patogene mikroorganismer. De omhandlede forbindelser kan formuleres på almindelig måde til administrering. F.eks. er passende præparater til peroral administrering sådanne, der omfat-10 ter tabletter, granuler, kapsler, pulvere og sirupper, medens præparater til parenteral administrering omfatter injicerbare opløsninger til intramuskulær eller fortrinsvis intravenøs injektion.
15 De omhandlede præparater administreres fortrinsvis parenteralt, specielt i form af en intravenøs injektion.
Dosis af den omhandlede forbindelse vil variere med patientens alder, legemsvægt og tilstand såvel som admini-20 streringsmåden og hvor mange gange, der administreres.
Sædvanligvis andrager den voksne daglige dosis fra 200 til 3000 mg af forbindelsen, der kan administreres i en enkelt dosis eller i opdelte doser.
25 Opfindelsen illustreres nærmere i følgende eksempler. Fremstillingen af visse af udgangsmaterialerne er også angivet i følgende præparationer.
30 35 DK 170073 B1 36 EKSEMPEL 1 p-Nltrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-(1-p-ni-trobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-5 carboxylat (forbindelse nr. 13)
OH
10 J_ti—0 I-M —COOCH 2 —\_ /—^^2 C0QCH2 -<^J^--N02 15
Til en opløsning af 2,24 g p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-oxocarbapenem-3-carboxylat i 20 ml acetonitril sattes 1,35 ml diisopropylethylamin og 1,58 ml diphenylphosphorylchlorid under isafkøling og en strøm 20 af nitrogengas. Herefter omrørtes blandingen ved denne temperatur i 30 minutter, hvorefter 1,23 ml diisopropylethylamin og 2,00 g N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-3-mercap-topyrrolidin tilsattes. Dernæst omrørtes den fremstillede blanding yderligere 1 time. Krystallerne, der udskilte, 25 frafiltreredes, vaskedes med en ringe mængde acetonitril, hvorefter der tørredes til opnåelse af 2,54 g af forbindelsen i rå form.
Samtidig fortyndedes filtratet med ethylacetat, vaskedes 30 først med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, dernæst med en 5% vægt/rumfang vandig opløsning af natri-umbicarbonat og endelig med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og en 35 ringe mængde ethylacetat sattes til den opnåede remanens.
De udfældede krystaller frafiltreredes, hvorved opnåedes yderligere 0,94 g af den ønskede forbindelse. Herefter DK 170073 B1 37 inddampedes filtratet under reduceret tryk, og den fremkomne remanens rensedes ved søjlechromatografi gennem si-licagel, der elueredes med ethylacetat, hvorved opnåedes yderligere 27 mg af forbindelsen. Totaludbyttet af for-5 bindeisen var 89%.
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) rmaxcm”1: 3560, 1780, 1705.
10 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) * ppm: 1,35 (3H, dublet, J = 6,0 Hz), 1,8-2,9 (3H, multiplet), 3,1-4,6 (10H, multiplet), 5,23 (2H, singlet), 5,23 5,50 (2H, AB-kvartet, J = 14 Hz), 7,53, 8,20 (4H, A2B2, J - 9.0 Hz), 7,65, 8,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
15 EKSEMPEL 2 (5R,6S)-6-[l-(R)-Hydroxyethyl]-2-(pyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 2) 20
OH
COOH
1.0 g platinoxid og 80 ml vand anbragtes i en 2-liters 30 kolbe og rystedes 15 minutter under en hydrogen atmosfære. Herefter afdekanteredes vandet og bortkastedes. 5,0 g p-nitrobenzyl- (5R, 6S)-6-[l-(R) -hydroxyethyl ] -2- (1-p-ni-trobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio) -2-carbapenem-3-carboxylat og 400 ml tetrahydrofuran tilsattes og opløs- 35 tes ved at ryste hele blandingen. Dernæst tilsattes 400 ml phosphatpufferopløsning (0,1 M, pH 7,0), og den fremstillede blanding rystedes kraftig i 1 1/2 time under en hydrogenatmosfære.
DK 170073 B1 38
Efter de 1 1/2 times fjernedes katalysatoren ved filtrering, hvorefter tetrahydrofuranen afdestilleredes filtra-5 tet, hvorved opnåedes et bundfald, der frafiltreredes. Filtratet ekstraheredes med ethylacetat, og det tilbageblevne vandige lag koncentreredes ved inddampning i vakuum. Remanensen fra det vandige lag rensedes ved chromato-grafi gennem en søjle, der indeholdt "Diaion" HP-20AG 10 (Mitsubshi Chemical Industries Co. Ltd.) der elueredes med en 5 rumfangs-% vandig acetone, hvorved der opnåedes 1,8 g (udbytte 74%) af den ønskede forbindelse.
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r cm”^: 3400, 1770,
luoX
15 1590.
Ultraviolet absorptionsspektrum (Ho0) λ evnm(e): 298 a ΙΤιαΧ (7290).
20 Kernemagnetisk resonansspektrum (D2O) 6 ppm: 1,27 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,8-2,2 (IH, multiplet), 2.3- 2,7 (IH, multiplet), 3,19 (2H, dublet, J = 9,5 Hz), 3.3- 3,8 (5H, multiplet), 3,9-4,4 (3H, multiplet).
25 EKSEMPEL 3 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethy1]-2-(1-p-ni-trobenzyloxycarbonylazetidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-30 carboxylat
OH
35 ο^[Ζί2ΐ(^'Ώ-ΟΟΟΟΗ2-^3"!)02 C00 CH2N°2 DK 170073 B1 39
Fremgangsmåden fra eksempel 1 gentoges, men der anvendtes 60 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-oxo-carbapenem-3-carboxylat, 66 μΐ diisopropylethylamin, 38 nl diphenylphosphorylchlorid og 51 mg N-p-nitrobenzyloxy-5 carbonyl-3-mercaptoazetidin, hvorved titelforbindelsen opnåedes.
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) riiiawcm’1: 3450, 1780,
IDaX
1730.
10
Kernemagnetisk resonansspektrum (heptadeuteret dimethyl-formamid) δ ppm: 1,22 (3H, dublet, J = 6,0 Hz), 3,0-4,8 (HH, multiplet), 15 5,28 (2H, singlet), 5,35, 5,58 (2H, AB-kvartet, J = 14,5
Hz), 7,68, 8,27 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz), 7,81, 8,27 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz).
EKSEMPEL 4 20 (5R, 6S )-2-( Azetidin-3-ylthio)-6-C 1-(R) -hydroxyethyl] -2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 1)
25 OH
COOH
30
Fremgangsmåden fra eksempel 2 gentoges, men der anvendtes 20 mg 20 mg platinoxid, 81 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[l-35 (R) -hydroxyethyl] -2- (1-p-nitrobenzyloxycarbonylazetidin- 3-ylthio)-2-carpenem-3-carboxylat, 4 ml 0,1 M phosphat-pufferopløsning (pH 7,0), 6 ml vand og 10 ml tetrahydro- DK 170073 B1 40 furan, hvorved der opnåedes 17 mg af titelforbindelsen.
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r cm”1: 3400, 1760, 1605.
5
Ultraviolet absorptionsspektrum (Ho0) λ nm(e): 299 z mex (5970).
Kernemagnetisk resonansspektrum (D20) 6 ppm: 10 1,27 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 3,04 (2H, dublet, J = 10,0 Hz), 3,38 (IH, dobbelt dublet, J « 3,0 & 6,0 Hz), 3,7-5,1 (7H, multiplet).
15 EKSEMPEL 5 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-(1-p-ni-trobenzyloxycarbonylpiperidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylat 20
OH
25 giJ—H—L ^N—C00CH2—H02 C0OCH2H^Y-N02 30 Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 gentoges, men der anvendtes 30 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxy-ethyl]-2-oxocarbapenem-3-carboxylat, 34 ni diisopropyl-ethylamin, 19 »il diphenylphosphorylchlorid og 84 mg N-p-nitrobenzyloxyoarbonyl-4-mercaptopiperidin, hvorved opnå-35 edes 45 mg af titelforbindelsen.
DK 170073 B1 41
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r cm : 3450. 1780, max 1710.
Kernemagnetisk resonansspektrum (heptadeuteret dimethyl-5 formamid) 6 ppm: 1,23 (3H, dpblet, J = 6,5 Hz), 1,5-4,5 (15H, multiplet), 5,25 (2H, singlet), 5,26, 5,51 (IH, AB-kvartet, J = 14,5 Hz), 7,63, 8,22 (4H, A2B2, J - 8,5 Hz), 7,76, 8,22 (4H, 10 A2B2' J = Hz).
EKSEMPEL 6 (5R,6S)-6-[l-(R)-Hydroxyethyl]-2-(piperidin-4-ylthio)-2-15 carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 4)
OH
2° /"'-'i- nJ—N-1
COOH
25
Fremgangsmåden fra eksempel 4 gentoges, men der anvendtes 42 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-(1-p-nitrobenzyloxycarbonylpiperidin-4-ylthio) -2-carbapenem- 3-carboxylat, hvorved 9 mg af titelforbindelsen opnåedes.
30
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r__ cm-1: 3430, 1765,
luøX
1595.
Ultraviolet absorptionsspektrum (H«0) λ nm(e): 299
Z IuqX
35 (7450).
DK 170073 B1 42
Kernemagnetisk resonansspektrum (D2O) 6 ppm: 1,29 (3H, dublet, J = 6,0 Hz), 1,7-2,4 (4H, multiplet), 2,9-3,6 (7H, multiplet), 4,0-4,4 (3H, multiplet).
5 EKSEMPEL 7 (5R, 6S)-2-(l-Formimidoylpyrrolidin-3-ylthio)-6-[l-(R)-hy-droxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr.
10 231
OH
COOH
20 80 mg (5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-(pyrrolidin-3-yl-thio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre opløstes i 12 ml af en phosphatpufferopløsning (pH 7,1), og pH af den fremstillede opløsning indstilledes til 8,5 ved tilsætning af 1 N 25 vandig opløsning af natriumhydroxid under isafkøling.
Herefter tilsattes opløsning 129 mg methylformimidathy-drochlorid, og den fremstillede blanding indstilledes til en pH-værdi på 8,5 ved tilsætning af yderligere vandig opløsning af natriumhydroxid. Blandingen omrørtes under 30 isafkøling i 10 minutter, hvorefter den fremstillede opløsnings pH indstilledes til 7,0 ved tilsætning af 1 N * saltsyre. Dernæst søjlechromatograferedes opløsningen gennem "Diaion" HP-20 AG, der elueredes med en 5 rumfang-% vandig aoetoneopløsning, hvorved 64 mg af titelforbin-35 delsen opnåedes.
DK 170073 B1 43
Ultraviolet absorptionsspektrum (Ho0) λ nm(e): 297 ΙΠ3Χ (7920).
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r om-1: 3400, 1765, msix 5 1590.
Kernemagnetisk resonansspektrum (D2O) 6 ppm: 1,30 (3H, dublet, J = 6,0 Hz), 1,8-2,8 (2H, multiplet), 10 3,21 (2H, dublet-lignende, J = 9,0 Hz), 3,45 (IH, dobbelt dublet, J - 3,0 & 6,0 Hz), 3,3-4,4 (7H, multiplet), 8,00 (IH, singlet).
EKSEMPEL 8 15 (5R,6S)-2-(l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio)-6-[l-(R)-hy-droxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxylsyre
20 OH
A—y'y" y"' h-c^ HH
ΧίτΑ 1—1
CGGH
25 1 mg (5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-(pyrrolin-3-yl-thio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre opløstes i 9 ml phos-phatpufferopløsning (pH 7,1), hvorefter opløsningens pH 30 indstilledes til 8,5 ved tilsætning under isafkøling af IN vandig opløsning af natriumhydroxid. Dernæst tilsattes 121 mg ethylacetimidathydrochlorid, og blandingens pH indstilledes atter til 8,5 ved tilsætning af 1 N vandig opløsning af natriumhydroxid. Blandingen omrørtes under 35 isafkøling i 10 minutter, hvorefter pH-værdien indstilledes til 7,0 ved tilsætning af 1 N saltsyre. Dernæst rensedes blandingen ved at ledes gennem en søjle af "Diaion" DK 170073 B1 44 HP-20 AG, og søjlen elueredes med en 5 rumfang-% vandig opløsning af acetone. Eluenten lyofiliseredes, hvorved der opnåedes 42 mg af titelforbindelsen. Denne rensedes yderligere ved high performance væskechromatografi (u 5 Bondapak Clgk, der elueredes med 1:100 rumfangsblanding af tetrahydrofuran og vand), hvorved der opnåedes yderligere 38 mg renset forbindelse.
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) ymaxcm_1: 3400, 1760, 10 1675.
Ultraviolet absorptionsspektrum (Ho0) λ nm(e): 298 Z Π13Χ (8960).
15 Kernemagnetisk resonansspektrum (D2O) 6 ppm: 1.29 (3H, dublet, J » 6,5 Hz), 1,8-2,7 (2H, multiplet), 2.29 (3H, singlet), 3,23 (2H, dublet-lignende, J « 9,5 Hz), 3,44 (IH, dobbelt dublet, J * 3,0 & 6,0 Hz), 3,3-4,4 20 (7H, multiplet).
EKSEMPEL 9
Natrium (5R,6S)-2-(l-acetylpyrrolldon-3-ylthio)-6-[l-(R)-25 hydroxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxylat
DH
COONa 35 En opløsning af 80 mg (5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2- (pyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre i 7 ml 0,1 M phosphatpufferopløsning (pH 7,0) isafkøledes, og DK 170073 B1 45
herefter indstilledes pH til 8,5 ved tilsætning af IN vandig opløsning af natriumhydroxid. 150 μΐ eddikesyrean-hydrid sattes herefter til opløsningen, hvis pH atter indstilledes til 8,5 ved tilsætning af 1 N vandig opløs-5 ning af natriumhydroxid. Dernæst omrørtes under isafkøling i 15 minutter, hvorefter der neutraliseredes til pH
7,0 ved tilsætning af 5 vægt/rumfang-% saltsyre. Dernæst rensedes blandingen ved chromatografi gennem en søjle, der indeholdt "Diaion" HP-20 AG, der elueredes med en 5 10 rumfang-% vandig opløsning af acetone. Eluenten frysetørredes, hvorved opnåedes 40 mg af titelforbindelsen i form af et farveløst pulver.
Ultraviolet absorptionsspektrum (Η,Ο) λ nm(e): 300 « max 15 (8500).
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r cm-1: 3420, 1750, max 1600.
20 Kernemagnetisk resonansspektrum (D20) 6 ppm: 1,29 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 2,07 (3H, singlet); 1,9- 2,7 (2H, multiplet), 3,23 (2H, dublet, J » 9,5 Hz), 3,42 (IH, dobbelt dublet, J = 3,0 & 6,0 Hz); 3,4-4,4 (7H, 25 multiplet).
30 35 46 DK 170073 B1 EKSEMPEL 10 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-acetoxyethyl]-2-(1-p-ni-trobenzyloxycarbonylpyrrolid±n-3-ylthio)-2-carbapenem-3-5 carboxylat 0
II
ØCCH3 I ^ i° S**,—f/^SY^N-C00CH2-fJy-Nfl2 COOCH2 —w02 15
Til en suspension af 1,0 g p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R) -hydroxyethyl] -2- (1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrroli-din-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylat i 22 ml methylen-chlorid sattes under isafkøling og under en strøm af ni-20 trogen 20 mg 4-dimethylaminopyridin, 684 uliter triethyl-amin og 348 uliter eddikesyreanhydrid. Blandingen omrør-tes ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter methylenchlo-riden afdestilleredes, og remanensen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes først med 5 vægt/rum-25 fang-% saltsyre, med 5 vægt/rumfang-% vandig opløsning af natriumbicarbonat, dernæst med vand og endelig med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Dernæst afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og rema-30 nensen vaskedes med diethylether, hvorved opnåedes 994 mg af titelforbindelsen i form af farveløse krystaller. «
Infrarødt absorptionsspektrum ("Nujol") r caf1: 1775, 1735, 1705, 1690. max
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 35 DK 170073 B1 47 1,39 (3H, dublet, J = 6,0 Hz); 2,03 (3H, singlet); 1,7- 2,5 (2H, multiplet), 3,0-4,4 (10H, multiplet), 5,20 (2H, singlet), 5,21, 5,46 (2H, AB-kvartet, J = 14,0 Hz), 7,48, 8,18 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,62, 8,18 (4H, A2B2, J = 5 9,0 Hz).
EKSEMPEL 11 (5R, 6S)-6- [ 1-(R)-Acetoxyethyl] -2-,( pyrrolidin-3-ylthio)-2-10 carbapenem-3-carboxylsyre o 0CCH3 0 cooh 20 1 det væsentlige samme fremgangsmåde som i eksempel 2 gentoges, bortset fra, at 950 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-(1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrro-lidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylat anvendtes, hvorved opnåedes 111 mg af den ønskede forbindelse i fortn 25 af farveløse, amorfe krystaller.
Ultraviolet absorptionsspektrum (Η,,Ο) nm(e): 301
Z IuoX
Kernemagnetisk resonansspektrum (D20) 6 ppm: 30 1,30 (3H, dublet, J = 6,0 Hz), 2,06 (3H, singlet), 1,8- 2,9 (2H, multiplet), 3,16 (2H, dublet, J = 9,0 Hz), 3,0- 4,4 (8H, multiplet).
35 48 DK 170073 B1 EKSEMPEL 12 (5R,6S) -2- (l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio )-6-[l-(R)-acetoxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxylsyre 5 0 OCCH3 A,—s Η-^ΗΗ 10 0An—T ^—1 ^CH3
XC0QH
Til en opløsning af 109 mg (5R,6S)-6-[l-(R)-acetoxy-15 ethyl]-2-(pyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsy- re i 15 ml 0,1 M phosphatpufferopløsning (pH 7,0) sattes under isafkøling tilstrækkeligt IN vandig opløsning af natriumhydroxid til at indstille pH-værdien til 8,5, 199 mg ethylacetimidathydrochlorid sattes herefter til opløs-20 ningen, hvis pH atter indstilledes til 8,5 ved tilsætning af IN vandig opløsning af natriumhydroxid. Efter omrøring af blandingen under isafkøling i 10 minutter indstilledes pH til 7,0 ved tilsætning af 1 N saltsyre. Dernæst rensedes blandingen ved søjlechromatografering gennem "Diaion" 25 HP-20 AG, der elueredes med en 5 rumfang-% vandig opløs ning af acetone. Eluenten frysetørredes, hvorved opnåedes 80 mg af den ønskede forbindelse i form af farveløse, amorphe krystaller.
30 Kernemagnetisk resonansspektrum (D^O) δ ppm: 1,36 (3H, dublet, J « 6,0 Hz), 2,14 (3H, singlet), 2,29 (3H, singlet), 2,1-2,8 (2H, multiplet), 3,24 (2H, dublet, J - 9,0 Hz), 3,3-4,4 (8H, multiplet).
35 EKSEMPEL 13 49 DK 170073 B1 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-(4-methyl-thio-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio)-2-5 carbapenem-3-carboxylat
OH
A—rV'Y^N-COOCHz —N°2 10 ^—N- }-1 N—' SCH3 C00CH2^Q^-H02 15
Til en opløsning af 60 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-oxocarbapenem-3-carboxylat i 3 ml ace-tonitril sattes under isafkøling og under en strøm af nitrogen 37 μliter diisopropylethylamin og 42 eliter diphe-20 nylphosphorylchlorid. Herefter omrørtes blandingen under isafkøling i 30 minutter, hvorefter 40 uliter diisopropylethylamin og 62 mg 3-mercapto-4-methylthio-l-p-nitro-benzyloxycarbonylpyrrolidin tilsattes, og omrøringen fortsattes yderligere 1 time. Dernæst fortyndedes reak-25 tionsblandingen med ethylacetat og vaskedes først med vand og dernæst med en mættet vandig opløsning af natri-umchlorid, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og den opnåede remanens rensedes ved søjlechromatografi gennem en 30 "Lobar" søjle, der elueredes med en 3:1 rumfangsblanding af ethylacetat og cyclohexan, hvorved opnåedes 67 mg af titelforbindelsen (en blanding af stereoisomere) i form af en olie.
35 Infrarødt absorptionsspektrum (CHC1«) r cm”1: 1780, o m&x 1700.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) * ppm: DK 170073 B1 50 1,32 (3H, dublet, J = 6,0 Hz), 2,22 (3H, singlet), 2,4- 4,5 (12H, multiplet), 5,25 (2H, singlet), 5,22, 5,53 (2H, 5 AB-kvartet, J * 14,0 Hz), 7,55, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,67, 8,22 (4H, A2B2, J * 9,0 Hz).
EKSEMPEL 14 10 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-(4-methyl- sulfinyl-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylat
OH
15 ^ N—COOCH2—^ ^—N02 ° N ' SCH3 20 cooch2——H02 1 det væsentlige samme fremgangsmåde som anvendt i eksempel 13 gentoges, bortset fra, at 60 mg p-nitrobenzyl-25 (5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-oxocarbapenem-3-carboxy- lat, 79 uliter diisopropylethylamin, 42 uliter diphenyl-phosphorylchlorid og 120 mg 3-mercapto-4-methylsulfinyl- 1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin anvendtes, hvorved opnåedes en rå forbindelse. Denne rensedes herefter ved 30 søjlechromatografi gennem silicagel, der elueredes med en 20:1 rumfangsblanding af methylacetat og methanol, hvor- .
ved opnåedes 75 mg af titelforbindelsen, som en blanding af stereoisomere.
35 Infrarødt absorptionsspektrum (CHC1Q) r οπΤ*: 3400,
O fflcLX
1775, 1705.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: DK 170073 B1 51 1,31 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 2,58 (3H, singlet), 2,6- 4,5 (12H, multiplet), 5,22 (2H, singlet), 5,20, 5,45 (2H, 5 AB-kvartet, J « 14,0 Hz), 7,49, 8,16 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,61, 8,16 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
EKSEMPEL 15 10 p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl] -2-(4-metho-xy-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio)-2-car-bapenem-3-carboxylat
QH
15 —(^j|^S-Y^N-C00CH2-^^>-N02 m r-, 20 C00CH2-^J-H0Z .
1 det væsentlige samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 13 gentoges," bortset fra at 60 mg p-nitrobenzyl-25 (5R, 6S) -6- [ 1- (R) -hydroxyethyl] -2-oxocarbapenem-3-carboxy- lat, 53 uliter diisopropylethylamin, 38 uliter diphenyl-phosphorylchlorid og 60 mg 3-mercapto-4-methoxy-l-p-ni-trobenzyloxycarbonylpyrrolidin anvendtes, hvorved 46 mg af den ønskede forbindelse (en blanding af stereoisomere) 30 opnåedes i form af en olie.
Infrarødt absorptionsspektrum (CHC10) r ^crn-1: 3400,
u luaX
1780, 1705.
35 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClg) δ ppm: DK 170073 B1 52 1,31 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 2,6-4,5 (12H, multiplet), 3,40 (3H, singlet), 5,21, 5,50 (2H, AB-kvartet, J = 14,0 Hz), 5,22 (2H, singlet), 7,55, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,68, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
5 EKSEMPEL 16 (5R, 6S)-6-[1-(R)-Hydroxyethyl]-2-(4-methylthiopyrrolidin- 3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr.
10 431 OH SCH3
J—H-A '-HH
0 ncooh
Til en opløsning af 67 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-20 hydroxyethyl] -2- (4-methylthio-l-p-nitrobenzyloxycarbonyl- pyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylat i 8 ml te-trahydrofuran sattes 8 ml af en 0,1 N phosphatpufferopløsning (pH 7,0) og 14 mg platinoxidkatalysator. Herefter hydrogeneredes blandingen 1 1/2 time i en Parr-ryster un-25 der et hydrogentryk på 2,8 bar (40 psi). Herefter fra-filtreredes katalysatoren, og tetrahydrofuranen afdestilleredes. Det uopløselige materiale, der herved udfældede, frafiltreredes, og filtratet vaskedes med ethylacetat.
Den fremkomne vandige remanens koncentreredes ved ind-30 dampning under reduceret tryk.
Dernæst ledtes remanensen gennem en søjle indeholdende "Diaion" HP-20 P (Mitsubishi Chemical Industries Co., Ltd.), der elueredes med 5 rumfang-% vandig opløsning af 35 acetone, hvorved opnåedes 13 mg af den ønskede forbindelse i form af farveløse, amorphe krystaller.
DK 170073 B1 53
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) rmaxcm”1: 3430, 1765, 1595.
Kernemagnetisk resonansspektrum (D20) 6 ppm: 5 1,32 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 2,25 (3H, singlet), 3,23 (2H, dublet, J = 9,0 Hz), 3,45 (IH, dobbelt dublet, J = 2,5 & 6,0 Hz), 3,1-4,4 (8H, multiplet).
10 EKSEMPEL 17 (5R,6S)-6-[1-(R)-Hydroxyethyl]-2-(4-methylsulfinylpyrro-lidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 44) 15 OH 0-*—SCH3
Λ-or srS
20 0^-H-\ -NH
COOH
I det væsentlige samme fremgangsmåde som beskrevet i 25 eksempel 16 gentoges, bortset fra 75 mg p-nitrobenzyl-(5R, 6S) -6- [ 1- (R) -hydroxyethyl] -2- (4-methylsulfinyl-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem- 3-carboxylat anvendtes, hvorved opnåedes 13 mg af den Ønskede forbindelse (en blanding af stereoisomere) i form 30 af farveløse, amorphe krystaller.
Ultraviolet absorptionsspektrum (Ho0) λ nm(e): 297
Z luoX
(7100).
35 Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r cm"1: 3420, 1750, ΖΠ3Χ 1595.
Kernemagnetisk resonansspektrum (D2O) 6 ppm: DK 170073 B1 54 1,32 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 2,88 (3H, singlet), 3,1- 4,5 (10H, multiplet), 3,47 (IH, dobbelt dublet, J - 3,0 & 5 6,0 Hz).
EKSEMPEL 18 (5R,6S)-6-[1-(R)-Hydroxyethyl]-2-(4-methoxypyrrolidin-3-10 ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 45) 0H OCH3 is
>-N—\ 1-NH
COOH
20 Idet væsentlige samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 16 gentoges, bortset fra at 46 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-(4-methoxy-l-p-nitroben-zyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carbo-xylat anvendtes, hvorved opnåedes 3 mg af titelforbindel-25 sen (i en blanding af stereoisomere) i form af farveløse, amorphe krystaller.
Ultraviolet absorptionsspektrum (Ho0) h nm(e): 297.
a ΙΠοΧ 30 Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) ymaxcra”1i 3450, 1750, 1595.
Kernemagnetisk resonansspektrum (D2O) 6 ppm: 35 1,38 (3H, dublet, J * 6,0 Hz), 3,1-4,6 (11H, multiplet), 3,43 (3H, singlet).
DK 170073 B1 55 EKSEMPEL 19 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-[1-N-p-ni-trobenzyloxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidin-3-ylthio]-2-5 oxocarbapenem-3-carboxylat “ 0*Π-ΐ L_J '»3 C00CH2 N02 15
Til en opløsning af 1,5 g p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-oxocarbapenem-3-carboxylat i 70 ml vandig acetonitril sattes under isafkøling og under en strøm af nitrogen 0,82 ml diisopropylethylamin og 0,96 ml diphe-20 nylphosphorylchlorid. Herefter omrørtes blandingen under isafkøling i 30 minutter, hvorefter der tilsattes yderligere 0,82 ml diisopropylethylamin sammen med 1,5 g 1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)-3-mercaptopyrroli-din, og herefter omrørtes den fremstillede blanding i 1 25 time. Herefter fortyndedes blandingen med ethylacetat, hvorefter den vaskedes først med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, dernæst med 5 vægt/rumfang-% vandig opløsning af natriumbicarbonat og endelig med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der 30 tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Dernæst afdestil- leredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og en ringe mængde ethylacetat sattes til remanensen for at udfælde krystaller.
35 Disse krystaller frafiltreredes, hvorved opnåedes 1,6 g af titelforbindelsen. Moderluden rensedes ved chromato-grafi gennem en "Lobar" søjle, der indeholdt silicagel, og som elueredes med ethylacetat, hvorved opnåedes yder ligere 0,3 g af titelforbindelsen.
DK 170073 B1 56
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 5 1,35 (3H, dublet, J - 6,0 Hz), 1,8-2,9 (3H, multiplet), 2,30 (3H, singlet), 3,1-4,6 (10H, multiplet), 5,25 (2H, singlet), 5,2-5,5 (2H, AB-kvartet, J = 14 Hz), 7,5, 8,2 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,6, 8,2 (4H, A^, J = 9,0 Hz).
10 EKSEMPEL 20 (5R,6S)-2-(l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio)-6-[1-(R)-hy-droxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxylsyre 15
OH
JL ^ c ^ 20 J--1—-l ^— CHa cooh
Til en opløsning af 1,9 g p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-25 hydroxyethyl]-2-[1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidio- yl)pyrrolidin-3-ylthio]-2-carbapenem-3-carboxylat i 200 ml tetrahydrofuran sattes 200 ml af en morphilinopropan-sulfonsyrepufferopløsning (pH 7,0) og 350 mg platinoxid-katalysator, og blandingen hydrogeneredes i 1 time. Der-30 næst frafiltreredes katalysatoren, og tetrahydrofuranen afdestilleredes ved reduceret tryk. De uopløselige dele, der udfældede, frafiltreredes, og filtratet vaskedes med ethylacetat. Det fremkomne vandige lag koncentreredes ved inddampning under reduceret tryk, og koncentratet rense-35 des ved chromatografi gennem en søjle af "Daion" HP-20 AG, der elueredes med 5 rumfang-% vandig opløsning af acetone, hvorved der opnåedes 0,4 g af titelforbindelsen, DK 170073 B1 57 hvis egenskaber var lig med egenskaberne ved forbindelsen fra eksempel 8.
EKSEMPEL 21 5
Idet der i det væsentlige arbejdedes som beskrevet i eksemplerne 19 og 20 fremstilledes også følgende forbindelser: 10 (5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-2-(3,4,5,6-tetrahydropyri- midin-5-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 46)
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r„ cm”1: 3400, 1765,
luaX
15 1670, 1600.
Kernemagnetisk resonansspektrum (&2°) 6 ppm: 1,30 (3H, dublet, J = 6,0 Hz), 3,23 (2H, dobbelt dublet, 20 J = 9,0 & 4,0 Hz), 3,46 (IH, dobbelt dublet, J = 7,0 & 2,0 Hz), 3,68-3,96 (5H, multiplet), 4,13-4,40 (2H, multiplet), 8,04 (IH, singlet).
(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetra-25 hydropyrimidin-5-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre (fo rbindelse nr. 35)
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) rmaxcm~1: 3400, 1765, 1660, 1590.
30
Kernemagnetisk resonansspektrum (D2O) δ ppm: 1,29 (3H, dublet, J = 6,0 Hz), 2,23 (3H, singlet), 3,22 (2H, dobbelt dublet, J - 9,0 & 3,0 Hz), 3,45 (IH, dobbelt 35 dublet, J = 6,0 & 3,0 Hz), 3,6-3,9 (5H, multiplet), 4,1- 4,4 (2H, multiplet).
58 DK 170073 B1 (5R,6S)-2-(2-Ethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)- 6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxylsyre (forbindelse nr. 33) 5 Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r cm-1: 3400, 1760,
luaX
1650, 1590.
Kernemagnetisk resonansspektrum (^2°) 6 ppm: 10 1,24 (3H, triplet, J * 7,5 Hz), 1,29 (3H, dublet, J = 6,0
Hz), 2,52 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 3,23 (2H, dobbelt dublet, J = 9,0 & 4,0 Hz), 3,34-3,60 (2H, multiplet), 3,62-3,94 (4H, multiplet), 4,09-4,40 (2H, multiplet).
15 (5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-(2-methoxymethyl-3,4,5,- 6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxyl-syre (forbindelse nr. 32)
Ultraviolet absorptionsspektrum (Ho0) λ nm(e): 295,4 Z Π13Χ 20 (8100).
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) r cm”1: 3350, 1755,
luoX
1660, 1580.
25 Kernemagnetisk resonansspektrum (O2O) a ppm: 1,28 (3H, dublet, J = 6,0 Hz), 3,22 (2H, dobbelt dublet, J * 9,0 & 4,0 Hz), 3,47 (3H, singlet), 3,38-3,62 (2H, multiplet), 3,69-3,94 (4H, multiplet), 4,07-4,40 (2H, 30 multiplet), 4,38 (2H, singlet).
(5R,6S)-2-(2-Cyanomethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimldin-5-ylthio)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-carbapenem-3-carboxylsy-re (forbindelse nr. 47)
Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) rmaxcm"”1: 3400, 2300, 1760, 1660, 1600.
35
Præparation 1 59 DK 170073 B1 3-Hydroxy-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)-pyr- rolidin 5 H0_ /r-^ _ J_c^H-COOCH2-^J-H02 io xCH3
Til en suspension 12,3 g 3-hydroxypyrrolidinhydrochlorid i 100 ml ethanol sattes 14 ml triethylamin efterfulgt af 15 12,3 g ethylacetimidathydrochlorid; herefter omrørtes blandingen 1 time. Dernæst afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og til remanensen sattes 100 ml methylenchlorid. Blandingen isafkøledes, hvorefter der tilsattes 22 g p-nitrobenzyloxycarbonylchlorid. Derefter 20 tilsattes dråbevis 14 ml triethylamin til den fremstillede blanding, og hele blandingen omrørtes 1 time under isafkøling. Derefter tilsattes vand, og blandingen ekstra-heredes herefter med methylenchlorid, vaskedes med vand og tørredes. Opløsningsmidlet afdestilleredes under redu-25 ceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlechromatografi gennem silicagel, der elueredes med en 1:1 rumfangsblanding af benzen og ethylacetat, hvorved titelforbindelsen opnåedes.
30 Kernemagnetisk resonansspektrum (heptadeutereret dimethyl formamid) 6 ppm: 1,6-2,1 (2H, multiplet), 2,3 (3H, singlet), 3,2-3,7 (4H, multiplet), 4,2-4,5 (IH, multiplet), 5,2 (2H, singlet), 35 7,7, 8,2 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
Præparation 2 DK 170073 B1 60 3-Methansulfonyloxy-1- (N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimi-doyl)-pyrrolidin 5 [_C00CH2—^_VN02 ίο N_CvCH3 ~
Til en opløsning af 32,2 g 3-hydroxy-l-(N-p-nitrobenzyl-oxycarbonylacetimidoyl)pyrrolidin i 500 ml methylenchlo-15 rid sattes under isafkøling 9,3 ml methansulfonylchlorid efterfulgt af 16,7 ml triethylamin. Herefter omrørtes i 30 minutter under isafkøling, hvorefter der tilsattes vand, og herefter ekstraheredes blandingen med methylen-chlorid, og ekstrakten vaskedes med vand og tørredes, 20 hvorved opnåedes 36 g af titelforbindelsen.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClg) 6 ppm: 2,3 (3H, singlet), -2,0-2,6 (2H, multiplet), 3,1 (3H, 25 singlet), 3,3-3,9 (4H, multiplet), 5,2 (2H, singlet), 7,55, 8,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
30 * 35 61 DK 170073 B1
Præparation 3 3-Acetylthio-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)-pyrrolidin 5 ff-.\ T I N-COOCH2—^ 7—^2 I— (j-!r W/ KCH3
10 J
Til 300 ral vandfrit Ν,Ν-dimethylformamid sattes 7,35 g natriumhydrid i form af en 55 vægt-% dispersion i olie 15 efterfulgt af 12,5 g thioeddikesyre. Herefter omrørtes blandingen under isafkøling i 10 minutter, hvorefter der tilsattes 40 g 3-methansulfonyloxy-l-(N-p-nitrobenzyloxy-carbonylacetimidoyl)-pyrrolidin. Dernæst omrørtes blandingen 3 timer ved 65 °C. Reaktionsblandingen afkøledes, 20 der tilsattes vand, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved chromatografi gennem en søjle af silicagel, der elueredes med 2:1 rumfangsblan-25 ding af benzen og ethylacetat, hvorved 30 g af titelforbindelsen opnåedes.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClg) o ppm: 30 1,8-2,2 (2H, multiplet), 2,25 (3H, singlet), 2,35 (3H, singlet), 3,2-4,2 (5H, multiplet), 5,2 (2H, singlet), 7,5, 8,2 (4H, A2B2, J = 8,0 Hz).
35
Præparation 4 62 DK 170073 B1 3-Mercapto-l - (N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) -pyr-rolidin 5 HSY^l ^ N — COOCH —^2 '-----H C ^ ^CH3 10
En opløsning af 30 g 3-acetylthio-l-(N-p-nitrobenzyloxy-carbonylacetimidoyl)pyrrolidin i 1000 ml methanol afkøledes til -10 °C. En opløsning af natriummethOKid i metha-15 nol (fremstillet ud fra 1,8 g natrium) tilsattes herefter dråbevis den afkølede opløsning, hvorefter blandingen om-rørtes i 30 minutter, idet temperaturen gradvis steg til 0 °C. Herefter sattes 65,2 ml 10% vægt/rumfang-% saltsyre til reaktionsblandingen, hvorefter der koncentreredes til 20 halvdelen af det oprindelige rumfang ved inddampning i vakuum. En mættet vandig opløsning af natriumchlorid sattes til koncentratet, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes herefter, hvorefter 25 opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk.
Remanensen rensedes ved chromatografi gennem en søjle af silicagel, der elueredes med en 2:1 rumfangsblanding af benzen og ethylacetat, hvorved opnåedes 20 g af titelforbindelsen.
30
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,7-2,7 (3H, multiplet), 2,3 (3H, singlet), 3,2-4,1 (5H, multiplet), 5,2 (2H, singlet), 7,5, 8,2 (4H, A2B2, J = 35 8,0 Hz).

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbape-5 nemderivater med formel X: RV-/\^ s_r2 -nr 1 10 i hvori R betegner et hydrogenatom, en ^2-3 alkylgruppe, en 1-hydroxyethylgruppe eller en 1-hydroxy-1-methylethyl-gruppe; 2 15. betegner en gruppe med formlen 20 hvori X betegner et hydrogena tora, en alkylgruppe, en cya-noalkylgruppe, en halogenalkylgruppe, en alkoxyalkylgrup-pe, en alkylthioalkylgruppe, en alkoxycarbonylalkylgrup-pe, en alkoxygruppe,'en alkylthiogruppe, en alkylsulfi-25 nylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, en hydroxygruppe eller et halogenatom, idet hver alkyl eller alkoxygruppe har 1-4 carbonatomer; Y betegner et hydrogenatom, en C1-C4 alkylgruppe even- 30 tuelt substitueret med en hydroxy, amino, carboxy eller 01-4 alkoxygruppe, en 0χ_5 alifatisk acylgruppe eventuelt substitueret med en hydroxy, amino, carboxy eller C- A alkoxygruppe, en gruppe med formlen -C(R )=N-R (hvor R 6 og R hver især betegner et hydrogenatom eller 4 al- 35 kyl), DK 170073 B1 64 -O 5 betegner en 2- eller 3-azetidinyl, en 2- eller 3-pyrroli-dinyl, en 2-, 3- eller 4-piperidyl eller en 3,4,5,6-te-trahydropyrimidin-5-ylgruppe, 3 R betegner en carboxygruppe eller en beskyttet carboxy-10 gruppe, og farmaceutiske acceptable salte deraf, forudsat at dersom gruppen "O 15 er en 4-piperidylgruppe, er Y ikke en C^_4 alkylgruppe, og dersom 20 __0 er en 3-pyrrolidinylgruppe, er Y ikke gruppen -C(R5)=N-R6, 25 kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen II: tor K ^R1 2 35 (hvori R betegner en vilkårlig af de for R definerede grupper, i hvilke en vilkårlig hydroxygruppe eventuelt er 2 beskyttet, R betegner en beskyttet carboxygruppe, og R υ DK 170073 B1 65 betegner en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylphosphorylgruppe eller en diarylphosphorylgrup-pe), med en mercaptan med formel III
5 HS-R11 (III) (hvori R1* betegner en gruppe med formel X 1° Ό"γ hvori
15 O betegner det oven for definerede, hvis nitrogenatom er beskyttet, og X betegner det ovenfor definerede), til op-20 nåelse af en forbindelse med formlen IV 25 0 ί—* ^ 7 8 (hvori R , R betegner det ovenfor definerede), og at man om nødvendigt fjerner en beskyttende gruppe/grupper fra forbindelsen med formlen (IV) til opnåelse af en forbin-30 delse med formlen (I), hvori Y betegner et hydrogenatom, og at man om nødvendigt omdanner hydrogenatomet betegnet Y i forbindelsen med formlen (I) til en af de andre grupper betegnet med Y i forbindelsen, og at man eventuelt omdanner forbindelsen til et salt eller b) omsætter en 35 forbindelse med formlen (II): DK 170073 B1 66 H7x /\ ^CBS Γ T 5 tf? N kni 7 (hvori R betegner en vilkårlig af grupperne defineret med R , hvori en vilkårlig hydroxygruppe eventuelt er be-10 skyttet, R betegner en beskyttet carboxygruppe, og R betegner en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylphosphorylgruppe eller en diarylphosphorylgrup-pe) med en forbindelse med formlen 15 γ 20 (hvori X og 25 betegner det ovenfor definerede, og Y' betegner en alkyl-gruppe, en alifatisk acylgruppe eller en gruppe med form- S ft ft ft len -C(R ;*N-R , hvori R° og R° betegner det ovenfor definerede), og at man om nødvendigt fjerner eventuelt be-30 skyttende grupper fra den fremstillede forbindelse og eventuelt omdanner forbindelsen til et salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R* betegner en 1-hydroxyethylgruppe. 35
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, eller 2, kendetegnet ved, at X betegner et hydrogenatom eller en DK 170073 B1 67 methyl, ethyl eller methoxymethylgruppe.
4. Fremgangsmåde Ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at Y betegner et hydro- 5 6 5 5 genatom, en gruppe med formlen -C(Ra)=N-R (hvori R og R^ betegner det ovenfor definerede) eller en alifa- tisk acylgruppe.
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående 10 krav, kendetegnet ved, at O 15 betegner en 3-pyrrolidinylgruppe.
6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at Ό betegner en 3-azetidinylgruppe.
7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at -O 30 betegner en 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylgruppe. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, når den anvendes til at fremstille 2-(l-acetylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(1-hydroxy-35 ethyl)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 6-(1-hydroxyethyl)-2- (2-methoxymethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre, 2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 68 DK 170073 B1 pyrimidin-5-ylthio)-6-(1-hydroxyethy1)-2-carbapenem-3-ca-rboxylsyre, 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-isopropyl-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylsyre eller 6-(1-hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-3-ylthio)-2-carba-5 penem-3-carboxylsyre. i
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, når den anvendes til at fremstille et farmaceutisk salt af en forbindelse ifølge et vilkårligt af de foregående krav. 10 15 20 25 30 * 35
DK040094A 1981-08-19 1994-04-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater DK170073B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12964881 1981-08-19
JP56129648A JPS5832879A (ja) 1981-08-19 1981-08-19 カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JP8106782 1982-05-14
JP57081067A JPS58198486A (ja) 1982-05-14 1982-05-14 ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK40094A DK40094A (da) 1994-04-07
DK170073B1 true DK170073B1 (da) 1995-05-15

Family

ID=26422100

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK370682A DK169820B1 (da) 1981-08-19 1982-08-18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater
DK040094A DK170073B1 (da) 1981-08-19 1994-04-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK370682A DK169820B1 (da) 1981-08-19 1982-08-18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4552873A (da)
EP (2) EP0072710B1 (da)
KR (1) KR890001426B1 (da)
AT (2) ATE42952T1 (da)
AU (2) AU563447B2 (da)
CA (1) CA1214462A (da)
CH (1) CH657853A5 (da)
DE (2) DE3269183D1 (da)
DK (2) DK169820B1 (da)
ES (1) ES8400444A1 (da)
FI (2) FI76339C (da)
FR (1) FR2511678B1 (da)
GB (2) GB2104075B (da)
HU (1) HU189171B (da)
IE (2) IE53736B1 (da)
IT (1) IT1156491B (da)
NO (2) NO159656C (da)
NZ (1) NZ201633A (da)
PH (1) PH20772A (da)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US5071843A (en) * 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4642341A (en) * 1982-04-09 1987-02-10 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4710568A (en) * 1982-04-09 1987-12-01 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4665170A (en) * 1982-06-18 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4640799A (en) * 1982-06-18 1987-02-03 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4644061A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4732977A (en) * 1982-09-28 1988-03-22 Bristol Myers Company Carbapenem antibiotics
US4746736A (en) * 1982-09-28 1988-05-24 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
NZ205626A (en) * 1982-09-28 1986-12-05 Bristol Myers Co Carbapenem antibiotics
DK140584A (da) * 1983-03-08 1984-09-09 Bristol Myers Co Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4772597A (en) * 1983-10-14 1988-09-20 Pfizer Inc. 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
US4717728A (en) * 1983-11-21 1988-01-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amidinyl and cyclic guanidinyl thio carbapenems
US4992542A (en) * 1984-01-24 1991-02-12 Merck & Co., Inc. 2-substituted-6-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
DK270685A (da) * 1984-06-29 1985-12-30 Hoffmann La Roche Carbapenemderivater
US4820817A (en) * 1984-09-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
JPS61275279A (ja) * 1984-12-25 1986-12-05 Sankyo Co Ltd カルバペネム化合物
PH24782A (en) * 1985-10-24 1990-10-30 Sankyo Co Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
ES2051700T3 (es) * 1986-03-27 1994-07-01 Sumitomo Pharma Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama.
EP0272455B1 (en) * 1986-11-24 1993-02-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
US4866171A (en) * 1987-04-11 1989-09-12 Lederle (Japan), Ltd. (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate
JPS6425779A (en) * 1987-04-11 1989-01-27 Lederle Japan Ltd (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative
GB8804058D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5242914A (en) * 1988-04-01 1993-09-07 Sankyo Company, Limited 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
EP0597821A1 (en) * 1988-04-01 1994-05-18 Sankyo Company Limited 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
AU646012B2 (en) * 1990-02-23 1994-02-03 Sankyo Company Limited Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
CA2036960A1 (en) * 1990-02-26 1991-08-27 Thomas A. Rano Novel synthesis of carbapenem intermediates
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
US5286721A (en) * 1990-10-15 1994-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5116833A (en) * 1990-10-19 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
JPH05236980A (ja) * 1991-12-17 1993-09-17 Sankyo Co Ltd トランス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
GB9210096D0 (en) * 1992-05-11 1992-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
JP2783683B2 (ja) * 1992-12-21 1998-08-06 ジョン グン ダン コーポレーション ２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
AU4844896A (en) * 1995-03-02 1996-09-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Carbapenem compounds, their production and use
KR100599876B1 (ko) * 2004-08-31 2006-07-13 한국화학연구원 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
KR100975907B1 (ko) * 2008-03-12 2010-08-13 (주)하이텍팜 입체선택적 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체의 제조방법
KR101028689B1 (ko) * 2008-03-12 2011-04-14 (주)하이텍팜 신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체 및 그의 제조방법
WO2010013223A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
KR100948403B1 (ko) * 2010-01-11 2010-03-19 (주) 대진유압기계 파이프 피팅 및 이에 이용되는 피팅용링 제조방법
CN101885727A (zh) * 2010-07-02 2010-11-17 深圳市海滨制药有限公司 一种制备帕尼培南的方法
WO2023235456A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 The Johns Hopkins University Penem antibacterials against mycobacterial pathogens and d,d- and l,d transpeptidases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4061378A (en) * 1977-10-19 1980-04-17 Merck & Co., Inc. 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes
US4189493A (en) * 1977-12-28 1980-02-19 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic derivatives of thienamycin
EP0082133A3 (en) * 1979-04-19 1983-07-20 Merck & Co. Inc. A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0055990B1 (en) * 1979-08-10 1986-06-11 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
JPS56122379A (en) * 1980-03-03 1981-09-25 Sankyo Co Ltd 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative
DE3169321D1 (en) * 1980-03-27 1985-04-25 Merck & Co Inc Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
US4309346A (en) * 1980-03-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
JPS56156281A (en) * 1980-05-06 1981-12-02 Sanraku Inc Production of beta-lactam compound
JPS56161393A (en) * 1980-05-16 1981-12-11 Sanraku Inc Beta-lactam compound
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CA1214462A (en) 1986-11-25
FI873303A (fi) 1987-07-29
IE53736B1 (en) 1989-02-01
ES515098A0 (es) 1983-10-16
IT8268024A0 (it) 1982-08-19
KR890001426B1 (ko) 1989-05-03
FI76339B (fi) 1988-06-30
NO875188D0 (no) 1987-12-14
FI84826B (fi) 1991-10-15
NO167918C (no) 1991-12-27
IE53737B1 (en) 1989-02-01
FI84826C (fi) 1992-01-27
NO822793L (no) 1983-02-21
EP0165384B1 (en) 1989-05-10
ES8400444A1 (es) 1983-10-16
PH20772A (en) 1987-04-10
DK40094A (da) 1994-04-07
FI822864A0 (fi) 1982-08-18
NO875188L (no) 1983-02-21
NO159656B (no) 1988-10-17
NO167918B (no) 1991-09-16
NO159656C (no) 1989-01-25
GB2163156B (en) 1986-07-16
DK370682A (da) 1983-02-20
GB2104075B (en) 1986-05-29
DE3269183D1 (en) 1986-03-27
IE862673L (en) 1983-02-19
AU563447B2 (en) 1987-07-09
USRE34960E (en) 1995-05-30
FI76339C (fi) 1988-10-10
FR2511678A1 (fr) 1983-02-25
GB2163156A (en) 1986-02-19
US4552873A (en) 1985-11-12
FI873303A0 (fi) 1987-07-29
DK169820B1 (da) 1995-03-06
AU6513286A (en) 1987-02-19
KR840001174A (ko) 1984-03-28
FR2511678B1 (fr) 1986-04-25
IT1156491B (it) 1987-02-04
HU189171B (en) 1986-06-30
EP0165384A1 (en) 1985-12-27
ATE42952T1 (de) 1989-05-15
IE821990L (en) 1983-02-19
GB2104075A (en) 1983-03-02
EP0072710A1 (en) 1983-02-23
AU582480B2 (en) 1989-03-23
DE3279683D1 (en) 1989-06-15
FI822864L (fi) 1983-02-20
EP0072710B1 (en) 1986-02-19
NZ201633A (en) 1985-11-08
AU8720782A (en) 1983-02-24
CH657853A5 (de) 1986-09-30
ATE18048T1 (de) 1986-03-15
GB8518818D0 (en) 1985-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170073B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater
EP0126587B1 (en) Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
EP0182213B1 (en) Carbapenem compounds and production thereof
HU196800B (en) Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component
IE58823B1 (en) Carbapenem compounds, their preparation and use
US4310538A (en) 3-Halo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
KR920010076B1 (ko) 카르바페넴 유도체의 제조방법
KR100530478B1 (ko) 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물
US4224336A (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
RU2162088C2 (ru) 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций
US5447925A (en) Antibiotic compounds
JPWO2004089954A1 (ja) 新規なカルバペネム化合物
JPS58198486A (ja) ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
NO169716B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske beta-laktam-karboksylsyrer
NO167573B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (5r, 6s,)-6-((r)-1-hydroksyetyl)-2-azacykloalkyltio-2-penem-3-karboksyl-syrederivater.
US4369187A (en) 3-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
NO843469L (no) Aminometylforbindelser
JPH0471913B2 (da)
JP3344662B2 (ja) カルバペネム−３−カルボン酸誘導体
JP3005045B2 (ja) 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法
US4357342A (en) 1-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylic acid
FI81584C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror.
KR100246953B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
JPH05230061A (ja) 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
NO304231B1 (no) Azetidinonderivater

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired