NO843469L - Aminometylforbindelser - Google Patents

Aminometylforbindelser

Info

Publication number
NO843469L
NO843469L NO843469A NO843469A NO843469L NO 843469 L NO843469 L NO 843469L NO 843469 A NO843469 A NO 843469A NO 843469 A NO843469 A NO 843469A NO 843469 L NO843469 L NO 843469L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
amino
compounds
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO843469A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH2510/84A external-priority patent/CH662119A5/de
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Publication of NO843469L publication Critical patent/NO843469L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 2-aminometyl-penem-forbindelser , fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt i det vesentlige optisk rene 2-aminometyl-2-penem-forbindelser med formel
hvori R.^betyr hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert lavere alkyl, R2betyr karboksyl eller funksjonelt modifisert karboksyl, og betyr amino med lavere alkylsubstitu-ert amino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, samt optiske isomerer av forbindelser med formel I som i resten har et chiralitetssentrum, -blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med formel I som har en saltdannende gruppe.
De ovenfor og nedenfor anvendte definisjoner har innen ram-men av oppfinnelsen fortrinnsvis følgende betydninger.
Funksjonelt modifisert karboksyl R2er spesielt under fysiologiske betingelser spaltbart forestret karboksyl eller beskyttet karboksyl R^.
En under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret kar-boksylsylgruppe R2beskytter forbindelsene med formel I
mot saltdannelse i mage-tarm kanalen ved oral administrering, hvormed de hindres en for tidlig ekskresjon, og er i første rekke en acyloksymetoksykarbonylgruppe hvori acyl f.eks. betyr resten av en organisk karboksylsyre, i
første rekke en eventuelt substituert lavere alkankarboksylsyre", eller hvori acyloksymetyl danner resten av et lakton. Slike grupper er f.eks. lavere alkanoyloksymetoksykarbony1, aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, 4-krotonolactonyl og 4- butylacton-4-yl. Ytterligere under fysiologiske betingelser spaltbare forestrede karboksylgrupper R^ er f.eks. 5- indanyloksykarbonyl,3-ftalidyloksykarbonyl, 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl eller 2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmet-oksykarbonyl som er substituert i 5-stilling av dioksolen-ringen eventuelt med lavere alkyl eller fenyl.
Med lavere alkyl substituerte amino R., er f.eks. laverealkylamino eller dilaverealkylamino.
I substituert metylenamino R^er metylenresten fortrinnsvis mono- eller disubstituert. Substituert metylenamino er f.eks. en gruppe med formel
hvori betyr hydrogen eventuelt substituert amino, f.eks. amino, lavere alkylamino, dilavere alkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino eller anilino, foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy eller fenyl lavere alkoksy, foretret merkapto, f.eks. lavere alkyltio, eventuelt substituert lavere alkyl, f.eks. lavere alkylamino, lavere alkyl N-lavere alkylaminolaverealkyl eller N,N-dilaverealkylamino-laverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller monocyklisk heteroaryl, som tilsvarende 5- eller 6-leddet heteroaryl med 1-2 nitrogenatomer og/eller et oksygenatom eller svovel-atom som pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl eller tiazolyl, f.eks. 4-tiazolyl, og X2 betyr eventuelt substituert amino, f.eks. aminolaverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, cyanamnino, hydrazino eller amidino, foretret hydroksy, f.eks. lavere
alkoksy eller fenyllaverealkoksy eller foretret merkapto, f.eks. lavere alkyltio.
I foretrukne rester med formel (IA), er X^hydrogen, amino, laverealkylamino eller laverealkyl, og X^amino.
Rester av formel (IA) som ved -atomet av substituenten
X^og/eller substituenten X^ har et hydrogenatom, f.eks. rester med formelen (IA), hvori X^ betyr amino, laverealkylamino, nitroamino, hydrazino, anilino eller eventuelt substituert laverealkyl, og/eller X^ betyr aminolaverealkylamino, hydrazino eller anilino, kan også foreligge i en tautomer form,
hvori X^ respektivt X^ betyr tilsvarende substituert eller usubstituert metylen eller imino.
Her betyr det i forbindelse med definisjonen av grupper
og forbindelser anvendte uttrykk også "lavere", at de tilsvarende grupper respektivt forbindelser hvis intet annet uttrykkelig er definert, inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.
Med hydroksy substituert laverealkyl R^er spesielt i ct-stilling til penem-ringstrukturen med hydroksy substituert laverealkyl og betyr f.eks. 1-hydroksyprop-l-yl, 2-hydroksy-but-2-yl og i første rekke hydroksymetyl og 1-hydroksyety1.
Laverealkanoyloksymetoksykarbony1 er f.eks. acetoksymetoksy-karbonyl og pivaloyloksymetoksykarbonyl.
a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. glycyl-
oksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl eller L-laucyloksymetoksykarbonyl.
1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. etoksykarbonyloksymetoksykarbonyl eller 1-etoksykarbonyl-oksyetoksykarbonyl.
1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksymet-oksykarbonyl eller 1-metoksyetoksykarbonyl.
Ved en 2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetoksy-gruppe som er substituert i 5-stilling av dioksolen-ringen eventuelt med laverealkyl eller fenyl, dreier det seg fremfor alt om en 5-fenyl- og i første rekke om en 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetoksy-gruppe.
Laverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propyl-amino, isopropylamino, eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino f.eks. betyr dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino eller di-n-butylamino.
Laverealkylenamino har spesielt 4-6 karbonkjedeledd og betyr f.eks. pyrrolidino eller piperidino.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy eller tert.-butoksy, mens fenyllaverealkoksy er f.eks. benzyloksy.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio eller n-butyltio.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.
Aminolaverealkyl er f.eks. 2-aminoetyl eller
3-aminopropyl.
N-laverealkylaminolaverealkyl er f.eks. 2-metyl- eller 2-etylaminoetyl, mens N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl betyr f.eks. 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.
Laverealkenyl er f.eks. allyl, n-propenyl eller isopropenyl.
Foretrukne under fysiologiske betingelse spaltabare forestrede karboksylgrupper R~er f.eks. ftalidyloksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. acetoksymetoksy-karbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, og 1-lavereal-koksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksy-karbonyloksyetoksykarbonyl.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I, hvori R, betyr hydroksymetyl og R2og R^har den ovenfor under formel I angitte betydning.
En ytterligere foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I, hvori R^betyr 1-hydroksyetyl, og R2og R^ har den under formel I angitte betydning.
De i forbindelsen med formel I tilstedeværende funksjonelle grupper, som hydroksy-, karboksy- eller amino-grupper, spesielt hydroksygruppen i resten R^og karboksylgruppen R2
er eventuelt beskyttet ved hjelp av beskyttelsesgrupper som anvendes i penem-, penicillin-, cefalosporin- og peptidkjemien.Slike beskyttelsesgrupper beskytter de angjeldende funksjonelle grupper for uønskede kondensa-sjonsreaksjoner, substitusjonsreaksjoner o.l. under frem-stillingen av forbindelsene med formel I fra deres forløpere .
Slike forbindelser er lett avspaltbare, dvs. uten at det finner sted uønskede bireaksjoner, eksempelvis solvolytisk reduktivt eller også under fysiologiske betingelser.
Beskyttelsesgrupper av denne type samt deres innføring og avspaltning, er eksempelvis omtalt i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973,
T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981,
"The Peptides", vol. I, Schroeder und Luebke, Academid Press, London, New York, 19 65, og
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
I forbindelser med formel (I), kan hydroksygruppen i resten R, eksempelvis være beskyttet ved acylrester. Egnede acylrester er f.eks. eventuelt med halogen substituert laverealkanoyl, f.eks. acetyl- eller trifluoracetyl, eventuelt ved nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eventuelt med halogen substituert laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-brometoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller eventuelt ved nitro substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Ytterligere egnede hydroksy beskyttelsesgrupper er f.eks. trisubstituert silyl som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenlaverealkylgrupper, f.eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-og 2,2,2-trikloretyl, og eventuelt med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro substituert fenyllaverealkyl, samt tilsvarende benzyl.
Foretrukket som hydroksybeskyttelsesgrupper er trilavere-alkylsilyl, laverealkenyloksykarbonyl og med halogen substituert laverealkoksykarbonyl.
En karboksylgruppe R2er vanligvis beskyttet i forestret form, idet estergruppen er lett avspaltbar under skånende betingelser, f.eks. under skånende reduktiver, som hydro-genolytisk eller skånende solvolytiske som acidolytiske eller spesielt basiske eller nøytrale hydrolytiske betingelser. En beskyttet karboksylgruppe kan videre bety en lett til en annen funksjonell modifisert karboksylgruppe som til en annen forestret karboksylgruppe omdannbar forestret karboksylgruppe.
Slike forestrede karboksylgrupper inneholder som forestrende grupper i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1-eller 2-stilling egnet substituerte laverealkylgrupper. Foretrukkede i forestret form foreliggende karboksylgrupper er bl.a. laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller tert.-butoksykar-bonyl, og (hetero-)arylmetoksykarbonyl med 1-3 arylrester eller en monocyklisk heteroarylrest, idet disse eventuelt er mono- eller polysubstituert med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, halogen, f.eks. klor, og/ eller nitro. Eksempler for slike grupper er eventuelt f.eks. som nevnt ovenfor substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt f.eks. som nevnt oven--for substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller trifenylmetoksykarbonyl, eller eventuelt f.eks. som nevnt ovenfor, substituert picolyloksykarbonyl, f.eks. 4-picolyloksykarbonyl eller furfuryloksykarbonyl,
som 2-furfuryloksykarbony1. Ytterligere egnede grupper er laverealkanoylmetoksykarbonyl, som acetonyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis betyr eventuelt f.eks. med halogen som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, halogenlaverealkoksykarbonyl, som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller u-halogenlaverealkoksykarbonyl, hvori laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. 4-klorbutoksykarbonyl, ftalimidometoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl eller trifenylsilyl, substituert etoksykarbonyl, f.eks. 2-metylsulfonyletoksy-karbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykar-bonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl.
Ytterligere i forestret form foreliggende beskyttede karboksylgrupper er tilsvarende oragniske silyloksykarbonyl-, videre tilsvarende organiske stannyloksykarbonylgrupper.
I disse inneholder silisium- respektivt tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Egnede silyl- respektivt stannylgrupper er i første rekke trilavere-alkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannylgrupper, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Foretrukkede beskyttede karboksylgrupper er 4-nitroben-zyloksykarbony1-, laverealkenyloksykarbonyl-, spesielt allyloksykarbonyl- og de i 2-stilling laverealkylsulfonyl, cyano eller trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller di-n-buty1-metylsilyl, substituert etoksykarbonylgrupper.
En beskyttet aminogruppe i resten kan eksempelvis foreligger i form av en lett spaltbar acylamino-, acylimino- , foretret merkaptoamino-, silyl- eller stannylaminogrupper eller som enamino-, nitro- eller azidogrupper.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk syre med f.eks. 1-18 karbonatomer, spesielt en eventuelt f.eks. med halogen eller fenyl substituert alkankarboksylsyre eller eventuelt f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en karbonsyre halvelster. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl som formyl, acetyl eller propionyl, halogenlaverealkanoyl som 2-halogenacetyl, spesielt 2-flour-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogenben-zoyl, som 4-klorbenzoyl, laverealkoksybenzoy1, som 4-metoksybenzoyl, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoyl. Spesielt er også laverealkenyloksykarbonyl f.eks. allyloksykarbonyl eller eventuelt i 1- eller 2-stilling substituert lavere alkoksykarbony1 egnet som lavere alkoksykarbony1, f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzoyloksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroyl-gruppen fortrinnsvis betyr eventuelt, f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, f.eks. 2-tri-metylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl som 2-trifenylsilyletoksykarbony1.
I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk dikarboksylsyre med f.eks. 1-12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarboksylsre, som ftalsyre. En slik gruppe er i første rekke ftalimino.
En forestret merkaptoaminogruppe er i første rekke en eventuelt laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro substituert fenyltioaminogruppe eller en pyridyltio-aminogruppe. Tilsvarende grupper er eksempelvis 2- eller 4-nitrofenyltioamino eller 2-pyridyltioamino.,
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- respektivt stannylaminogruppe hvori silisium-respektivt tinnatomet fortrinnsvis som substituenter inneholder laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-butyl eller tert.-butyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Videre beskyttede aminogrupper er f.eks. enaminogrupper
som ved dobbeltbindingen i 2-stillingen inneholder elektrone-
trekkende substituent, eksempelvis en karbonylgruppe. Beskyttelsesgrupper av denne type er eksempelvis 1-acyl-laverealk-l-en-2-yl-rester, hvori acyl f.eks. betyr den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, en eventuelt f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen,
som klor, og/eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karbonsyre halvester, som en karbonsyre-laverealkyl-halvester, f.eks. -metylhalvestere eller -etylhalvestere,
og laverealk-l-en betyr spesielt 1-propen. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoylprop-1- en-2-yl, f.eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
Foretrukkede beskyttede aminogrupper er f.eks. azido, ftal-imido, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonylamino, 1-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-ylamino eller 1-laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-y1amino.
Salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er i første rekke farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I. Slike salter dannes eksempelvis av de i forbindelsen med formel I tilstedeværende sure grupper, f.eks. karboksylgruppen R^°9er i første rekke metall- eller ammoniumsalter som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumslater med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylavere-alkylaminoer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2- dietylaminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. diykloheksylamin eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyletylendiamin, dibenzyl-amin eller N-benzyl-B-fenetylamin. Forbindelser med formel
I med en basisk gruppe, f.eks. med en aminogrupppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer,
som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitron-syre, benzosyre, mandelsyre, eplesyre, askorbinsyre, metan-sulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Forbindelser med formel med en sur eller basisk gruppe kan også foreligge i form av indre salter, dvs. zwitterionisk form.
Til isolering eller rensing kan det også finne anvendelse farmasøytisk uegnede salter. Til terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter som derfor er foretrukket.
Penemforbindelsene med formel I har ved karbonatom 5 R-konfigurasjon, og ved karbonatom 6 S-konfigurasjon. Forbindelsene med formel I kan i substituenten R^ha et ytterligere chiralitetssentrum som kan foreligge i R-, S- eller i den racemiske R,S-konfigurasjon. De foretrukkede forbindelser med formel I har en rest R^, som i a-stilling (ved karbonatom 1') er asymetrisk substituert med hydroksy, spesielt 1'-hydroksyetyl, R-konfigurasjon.
Forbindelsen med formel I foreligger i vesentlig optisk
ren form, dvs. de er i det vesentlige fri for isomere med en annen enn (5R,6S)-konfigurasjon, spesielt fri for det tilsvarende (5S,6R)-isomerer.
I en foretrukket gruppe av forbindelser med formel I betyr R^med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert lavere alkyl R^betyr karboksyl eller funksjonelt modifisert karboksyl og R^betyr amino eller beskyttet amino.
I en ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser med formel I, betyr R^i hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, R^ betyr karboksyl eller funksjonelt modifisert karboksyl, og med lavere alkyl substituert amino eller substituert metylamino.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R^betyr med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert lavere alkyl eller R^betyr karboksyl, under fysiologiske betingelser spaltbart forestret karboksyl eller beskyttet karboksyl R^, og R^ betyr aminolaverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formel -N=C(X^,X2), hvori X^betyr hydrogen, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, laverealkyl, aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl, N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkeny1, fenyl, pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl eller tiazolyl, f.eks. 4-tiazolyl, og X^ betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, cyanamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkyltio, eller betyr beskyttet amino, isomere forbindelser med formel I som i resten R^har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomere og salter av slike forbindelser med formel I som inneholder en saltdannende gruppe i i det vesentlige optisk ren form.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel
I, hvori R^betyr i a-stilling med hydroksy, trilaverealkylsilyloksy, 2-halogenlaverealkoksy, 2-halogenlaverealkoksykarbonyloksy, laverealkenyloksykarbonyloksy eller eventuelt med nitro substituert fenyllaverealkoksykarbonyloksy substituert laverealkyl, R^betyr karboksyl, laverealkenyloksykarbonyl, eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonyl, laverealkanoylmetoksykarbony1, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, f.eks. 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller ftalidyloksy karbonyl, R., betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formel -N=C(X^,), hvori X^hydrogen, amino, laverealkylamino, laverealkyl, fenyl eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl, og X^betyr amino, laverealkylamino, eller dilaverealkylamino, azido, ftalimino, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonylamino, l-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-ylamino eller l-laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-ylamino, optiske isomere av forbindelser med formel I, som i resten R^har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe i i det vesentlige optisk ren form.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori R^ i a-stilling med hydroksy substituert laverealkyl, R2betyr karboksyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe, f.eks. 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl eller laverealkanoyloksymetoksykarbony1, og R^ betyr amino, laverealkylamino eller formamidino, optiske isomerer av forbindelser med formel I, som i resten R^har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe i i det vesentlige optisk ren form.
Oppfinnelsen vedrører hovedsakelig forbindelser med formel I, hvori R1betyr hydroksymety1 eller 1-hydroksyetyl, R2betyr karboksyl og R^betyr amino, og salter herav, i det vesentlige optisk ren form.
Oppfinnelsen vedrører videre fremfor alt de rene optiske isomerer av slike forbindelser med formel I, som i substituenten R^ har et chiralitetssentrum, spesielt (1'R)-isomeren av forbindelsen med formel I, hvori R-^betyr l'-hydroksyetyl, og salter av slike forbindelser med formel I som inneholder en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
De nye forbindelser fremstilles f.eks. idet
a) i en forbindelse med formel
hvori R^har den under formel (I) angitte betydning, R^
betyr en beskyttet karboksylgruppe og Q betyr en til resten R^overførbar gruppe, overføres gruppen Q til resten R^, eller
b) en ylid-forbindelse med formel
hvori R^og R^har den under formel (I) angitte betydning,
R' betyr en beskyttet karboksylgruppe, Z betyr oksygen eller svovel, og X betyr enten en tre ganger substituert fosfo-niumgruppe eller en to ganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, ringsluttes, eller
c) en forbindelse med formel
hvori og R^har den under formel (I) angitte betydning, Z betyr oksygen eller svovel, og R^ betyr en beskyttet karboksylgruppe, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, eller
d) i en forbindelse med den generelle formel
hvori R^og R^har den under formel I angitte betydning,
R2betyr en beskyttet karboksylgruppe, og X betyr gruppen
-S- eller gruppen -S02-, avspaltes nesten X,
og hvis ønsket eller nødvendig, overføres i en dannet forbindelse med formel (I) en beskyttet hydroksygruppe i resten R^til fri hydroksygruppe, og/eller hvis ønsket, overføres i en dannet forbindelse med formel I en beskyttet karboksylgruppe R^ til den frie karboksylgruppe til en under fysiologiske betingelser spaltbar foretret karboksylgruppe eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R^, eller en fri karboksylgruppe R2overfører til en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe eller en til beskyttet karboksylgruppe R2, og/eller hvis ønsket, overføres en beskyttet aminogruppe R^til den frie aminogruppe eller en fri aminogruppe R^ til en substituert aminogruppe og/eller hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med en saltdannende gruppe til et salt eller et dannet salt til den frie forbindelsen eller til et
annet salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomerer .
I utgangsforbindelsene med formel I', II og III er funksjonelle grupper som en fri hydroksygruppe, resten R, og spesielt en fri aminogruppe R^fortrinnsvis beskyttet ved vanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. en av de ovennevnte.
a) Innføring av resten R^.
I en til en rest R^overførbar gruppe Q er spesielt en
tilsvarende ved hjelp av nukleofil reaksjon overførbar gruppe. Slike grupper Q er spesielt forestrede hydroksygrupper som ved hjelp av en halogenhydrogensyre, en dilavere. alkyl- eller diarylfosforsyre, en eventuelt med okso eller halogen substituert laverealkankarboksylsyre, en eventuelt med halogen substituert laverealkan- eller en eventuelt med halogen eller lavere alkyl substituert benzensulfonsyre forestret hydroksygrupper. Slike grupper Q er f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, dilaverealkyl- eller diaryl-fosforyloksy, f.eks. dimetyl-, dietyl- eller difenylfos-foryloksy, eventuelt med halogen eller okso substitu-
ert laverealkanoyloksy, f.eks. formyloksy, acetyloksy eller acetacetyloksy, eventuelt med halogen substituert lavere-alkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy eller trifluor-metansulfonyloksy, eller eventuelt med halogen eller laverealkyl substituerte benzensulfonyloksy, f.eks. benzensulfonyloksy, 4-klor-, 4-brom- eller 4-metylbenzensulfonyloksy.
Omsetningen foregår med en forbindelse med formel R-^H, hvori R^har ovennevnte betydning eller et salt som et alkalimetallsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet herav, dvs. med nitrogenhydrogensyre eller med ftalimid eller spesielt med alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kalium-salt herav, videre med ammoniakk, laverealkyl- og dilavere-alkylaminer, amidiner, guanidiner og lignende, som eventuelt foreligger i beskyttet form, idet på den reagerende amino gruppe må det imidlertid minst være tilstede et hydrogenatom. Reaksjonen gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. en laverealkanol, DMF, en cyklisk eter, f.eks. dioksan eller i DMSO, ved værelsestemperatur eller noe for-høyet eller nedsatt temperatur, f.eks. ved ca. 0° til 40°C, spesielt ved værelsestemperatur.
Utgangsforbindelsene med formel (I') kan analogt som omtalt under fremgangsmåte b) fremstilles ved ringslutning av fos-foran med formel
hvori Z og X<©>har de under formel II angitte betydninger.
b) Cyklisering av forbindelse med formel II.
Gruppen X<©>i utgangsmaterialet med formel II er en av
de ved Wittig-kondensasjonsreaksjonen vanlig fosfonio- eller fosfonogrupper, spesielt en triaryl-, f.eks. trifenyl-, eller trilaverealky1-, f.eks. tri-n-butylfosfoniogruppe, eller en med laverealkyl, f.eks. etyl, to ganger forestret fosfonogruppe, idet symbolet X for det tilfellet av fos-fonogruppen i tillegg omfatter kationet av en sterk base, spesielt et egnet metall-, som alkalimetallion, f.eks. litium-, natrium- eller kaliumion. Foretrukket som gruppe X © er på den ene side trifenylfosfono og på den annen side dietylfosfono, sammen med et alkalimetall-, f.eks. natrium-ionet.
I fosfonioforbindelser med formel II, nøytraliseres den negative ladning med den positivt ladede fosfoniogruppe.
I fosfono-forbindelser med formel II nøytraliseres den nega tive ladning med kationet av en sterk base som alt etter fremstillingsmåte av fosfono utgangsmaterialet, f.eks. kan være et alkalimetall-, f.eks. natrium-, litium- eller kaliumion. Fosfono utgangsstoffene anvendes derfor som salter i reaksjonen. Ringslutningen kan foregå spontant, dvs.
ved fremstilling av utgangsstoffene eller ved oppvarming, f.eks. i et temperaturområde på ca. 30°C til 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50°C til ca. 100°C. Reaksjonen gjennom-føres i et egnet inert oppløsningsmiddel, som i et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon f.eks. cykloheksan, benzen eller toluen, et et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter, en cyklisk eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, en karboksylsyre-amid, f.eks. dimetylformamid, et dilaverealkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller en laverealkanol, f.eks. etanol, eller i en blanding derav, og hvis nødvendig, en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
c) Cyklisering av forbindelsen med formel III..
En organisk forbindelse av treverdig fosfor avleder seg
f.eks. fra fosforsyrling og er spesielt en ester av denne med laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og/eller en eventuelt substituert aromatisk hydroksyforbindelse, f.eks. fenol eller pyrokatekin, eller en amidester av denne med formel P(OR^)2~N(Rb)2, hvor Ra og Rfa uavhengig av hver-andre betyr laverealkyl, f.eks. metyl eller aryl, f.eks. fenyl. Foretrukkede forbindelser av treverdig fosfor er trilaverealkylfosfiter, f.eks. trimetylfosfit eller trietylfosfit.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur fra ca. 20°C til til 150°C, fortrinnsvis på ca. 40°C til ca. 120°C. Idet man omsetter en mol-ekvivalent av en forbindelse med formel III med 2 mol-ekvivalent av fosfor forbindelsen. Fortrinnsvis har man forbindelsen med formel III i et inert oppløsningsmiddel og tildrypper fosforforbindelsen fortrinnsvis oppløst i samme inerte oppløsningsmiddel over et lengre tidsrom, f.eks. i løpet av et tidsrom på 2-4 timer. I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten fremstiller man utgangsmaterialet med formel III som angitt nedenfor, og omsetter det uten isolering fra reaksjonsblandingen med den organiske forbindelse av treverdig fosfor, idet sluttproduktet med formel I oppstår. d) Eliminering av resten X fra forbindelser med formel III'. Ved forbindelsene med formel III<1>dreier det seg om tilsvarende substituerte 2-tia-3-cefem-4-karboksylsyrer eller spesielt om 2-tia-3-cefem-4-karboksylsyre-l,1-dioksyder.
Eliminering av svovel fra en 2-tia-3-cefem-4-karboksylsyre med formel III<1>(X=S) foregår eksempelvis med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, som f.eks. en av de under fremgangsmåte c) nevnte forbindelser. Egnede forbindelser av treverdig fosfor er f.eks. trilaverealkylfosfiter, f.eks. trietylfosfit, og spesielt trifenylfosfin. Elimineringen gjennomføres ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 20° til ca. 60°C, i et inert oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, f.eks.
i et hydrokarbon, f.eks. benzen, et klorert hydrokarbon, f.eks. klorform ekker en laverealkanon, f.eks. aceton, hvis nødvendig i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.
Elimineringen av svoveldioksyd fra en forbindelse med formel III' hvor X betyr SC>2, foregår eksempelvis i en oppløsning som inneholder denne forbindelse ved mild til måtelig oppvarming, f.eks. ved ca. 30° til ca. 80°C, idet det som opp-løsningsmiddel kommer på tale spesielt inerte oppløsnings-midler, som f.eks. eventuelt klorerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, alifatiske etere eller aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen. Fortrinnsvis anvendes slike utgangsmaterialer med formel I', II, III og III', som fører til de inn- ledningsvis som spesielt foretrukket nevnte forbindelser med formel I.
I en dannet forbindelse med formel I, hvori en eller
flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede karboksyl-, hydroksy- og aminogrupper, frigjøres eventuelt trinnvis eller samtidig på i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse under middels reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon.
I en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel
I, hvori R ? betyr en beskyttet karboksylgruppe, kan den beskyttede karboksylgruppe frigjøres på i og for seg kjent måte. Således kan tert.-laverealkoksykarbonyl eller i 2-stilling med en trisubstituert silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy substituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl, overføres til fritt karboksyl, f.eks. ved behandling med en karboksylsyre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol eller anisol. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan f.eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydroge-neringskatalysator som en palladiumkatalysator. Videre kan man overføres til fritt karboksyl, egnet substituert benzyloksykarbonyl som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetal-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. tinn, eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogenavgivende middel, som sammen med metallet formår å frembringe nascerende hydrogen som en egnet karboksylsyre f.eks. en eventuelt f.eks. med hydroksy substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre eller glukol-syre, eller en alkohol eller tiol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann.
Avspaltingen av en allyl beskyttelsesgruppe kan f.eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium, i nærvær av trifenylfosfin, og under tilsetning av en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt herav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt som nevnt ovenfor, kan man også omdanne 2-halogen laverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom laverealkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jod laverealkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl til fritt karboksyl, men aroylmetoksykarbonyl likeledes kan spaltes med behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens som natrium - tiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også overføres til fritt karboksyl ved behandling med et fluoridanion-leverende salt av fluorhydrogensyre som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter, ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid. Med en organisk silyl- eller stannylgruppe som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, forestret karboksyl, kan på vanlig måte frigjøres solvolytisk f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol. En i 2-stilling med laverealkylsulfonyl eller cyano substituert laverealkoksykarbonylgruppe kan overføres i fritt karboksyl, f.eks. ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat.
På den annen side kan også forbindelser med formel I, hvori 1*2 betyr karboksy overføres til forbindelser med formel
I, hvori R2betyr en beskyttet karboksylgruppe, spesielt
en forestret karboksylgruppe, eller en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe. Således kan man forestre den frie karboksylgruppe, f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse som et diazolavere-alkan, f.eks. diazometan, eller et fenyldiazolaverealkan,
f.eks. difenyldiazometan, hvis nødvendig, i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. bortrifluorid, eller ved omsetning med en til forestring egnet alkohol i nærvær av et forest-ringsmiddel som et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, samt karbonyldiimidazol. Ester kan også fremstilles ved omsetning av et eventuelt in situ fremstilt salt av syren med en reaksjonsdyktig av en alkohol og en sterk uorganisk syre som svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre, som 4-toluen sulfonsyre. Videre kan syrehalogenider som klorider (fremstilt f.eks. ved behandling med oksalyl-klorid), aktiverte estere, (dannet f.eks. med N-hydroksy-nitrogenforbindelser som N-hydroksysuccinimid) eller blandede anhydrider (dannet f.eks. med halogenmaursyre-laverealky1-ester, som klormaursyreetyl- eller klormaursyreisobutylester eller med halogeneddiksyrehalogenider, som trikloreddiksyre-klorid) overføres til en forestret karboksylgruppe ved omsetning med egnede alkoholer, eventuelt i nærvær av en base som pyridin.
I en forbindelse med formel I med en forestret karboksylgruppe, kan denne overføres til en annen forestret karboksylgruppe, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, som f.eks. natriumjodid, i 2-jodetoksykarbonyl. Videre kan man i forbindelser med formel I som inneholder en i forestret form beskyttet karboksylgruppe avspaltet karboksyl beskyttelsesgruppen som omtalt ovenfor, og overføre en dannet forbindelse med formel I med en fri karboksylgruppe eller et salt herav,
ved omsetning med en reaksjonsdyktig estere av en tilsvarende alkohol, overføres til en forbindelse med formel I, hvori 1*2 betyr en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe.
I ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser med formel
I kan en i resten R, inneha beskyttet hydroksygruppe på
i og for seg kjent måte, overføres til den frie hydroksygruppen. Eksempelvis frigjøres (se nedenfor) en med en egnet acylgruppe eller en organisk xylyl- eller stannylgruppe
som en tilsvarende beskyttet aminogruppe, en trilaverealky1-silylgruppe, f.eks. også med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelser spaltes ikke ved hjelp av trisubstituert silyletoksy beskyttede karboksygrupper).
En 2-halogenlaverealkylgruppe og en eventuelt substituert benzylgruppe avspaltes reduktivt.
I en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel
I med en beskyttet aminogruppe R, kan denne på i og for
seg kjent måte, f.eks. alt etter typen av beskyttelsesgrup-pene, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon, overføres til den frie aminogruppe. Eksempelvis kan 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jodlaverealkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 3-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre eller katalytisk med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumtionit. Eventuelt substituert benzyloksykarbony1-amino kan eksempelvis spaltes ved hjelp av hydrogenolyse,
dvs. ved behandling med hydrogen, i nærvær av en egnet hydro-generingskatalysator som en palladiumkatalysator og allyloksykarbonylamino ved omsetning av en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium i nærvær av trifenylfosfin og behandling med en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salta derav. I en med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet aminogruppe, kan f.eks. frigjøres ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse i en med 2-halogenlaverealkanoyl, f.eks. 2-kloracetyl beskyttet aminogruppe, ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltio-lat, tiourinstoff og etterfølgende solvolyse, som alkoholyse
eller hydrolyse av det dannede kondensasjonsprodukt. En ved 2-substituert silylétoksykarbony1 beskyttet aminogruppe kan overføres til den frie aminogruppe ved behandling med et fluoridanionleverende salt av fluorhydrogensyre som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid. En i form av en azido- eller nitrogruppe beskyttet aminogruppe, overføres f.eks. ved reduksjon til fritt amino, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærvær av en hydroge-neringskatalysator som platinaoksyd eller palladium, eller ved behandling med sink i nærvær av en syre som eddiksyre. En i form av en ftalimidogruppe beskyttet aminogruppe kan ved omsetning med hydrazin overføres til den frie aminogruppe. Videre kan en aryltioaminogruppe omdannes til amino ved behandling et nukleofilt reagens som svovelsyrling.
Videre kan man overføre en fri aminogruppe R^på i og for seg kjent måte til en substituert aminogruppe. Således kan man eksempelvis overføre amino ved omsetning med et tilsvarende acylhalogenid som -klorid til acylamino R^og med en B-dikarbonylforbindelse, som et 1-laverealkanoyl-aceton eller en aceteddiksyre-laverealkylester, til 1-lavere alkanoyl-, respektivt l-laverealkoksykarbonylprop-l-en-2-ylamino. Omdannelsen av aminogrupper til amidino-, guani-dino-, isourinstoff-, imidoeter- og imidotioetergrupper, kan eksempelvis gjennomføres etter en av de i det tyske Offenlegungsschrift nr. 26 52 679 nevnte fremgangsmåter. Således kan eksempelvis forbindelser med formel I, hvori
R., betyr amino, ved omsetning med et imidhalogenid eller -ester med formel / (X1, Y1) C=X^H/Y2, hvori X- L betyr hydrogen, laverealkyl, substituert laverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller monocyklisk heteroaryl, X2betyr eventuelt substituert imino, Y, betyr halogen, f.eks. klor, eller lavere alkoksy, f.eks. etoksy, og Y2betyr et anion, f.eks. klorid, overføres til amidiner eller ved omsetning med et tiourinstoff med formel X-^-C (=S)-X2 , hvori X1og X2er like eller forskjellige, eventuelt substituert aminorester, eller med et isourinstoff respektiv isotiourinstoff med formel (X^Y^)C=X2, hvori Y.. betyr laverealkoksy eller lavere alkyltio, X^betyr eventuelt substituert amino og X2betyr eventuelt substituert imino, overføres til guanidiner. Videre kan man overføre en fri aminogruppe R_ i en med lavere alkyl mono- eller disubstituert aminogruppe. Innføringen av laverealkylgruppen(e) foregår eksempelvis ved omsetning med tilsvarende reaksjonsdyktig laverealkylestere som -halo-genider, f.eks. -klorider eller -bromider, eller -sulfona-ter, f.eks. -metan- eller -p-toluensulfonater i nærvær av et basisk konsentrasjonsmiddel som et alkali- eller jord-alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. kaliumhydroksyd eller natriumkarbonat, i et inert oppløsningsmiddel som en lavere alkanol, ved værelsestemperatur eller forhøyet eller nedsatt temperatur, f.eks. ved ca. -20° til +80°C.
Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelser med formel I med en fri karboksyl- eller sulfogruppe, f.eks. ved behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltat av a-etylkapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk, eller med et egnet organisk amin, idet man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I får man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en egnet syre eller et egnet anionutvekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel I kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter som syreaddisjonssalter til det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med ioneutvekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelser , metall-, og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Dannede blandinger av isomere forbindelser kan oppdeles
på i og for seg kjent måte, i de enkelte isomerer.
Eksempelvis kan man la et dannet racemat reagere med et optisk aktivt hjelpestoff adskille den derved dannede blanding av to diastereomere forbindelser ved hjelp av egnede fysikalsk-kjemiske metoder (f.eks. fraksjonert krystallisering, adsorbsjonskromatografi), og spalte de enkelte diastereomere forbindelser deretter i de optisk aktive forbindelser. For adskillelse i antipoder spesielt egnede racemater er slike som har en sur gruppe som f.eks. racemater av forbindelser med formel I hvori R2betyr karboksy. De sure racemater kan omsettes med optisk aktive baser, f.eks. estere av optisk aktive aminosyrer eller (-)-brucin, (+)-kinidin, (-)-kinin, (+)-cinkonin, (+)-dehydroabietylamin, (+)- og (-)-efedrin, (+)- og (-)-1-fenyletylamin eller deres N-mono- eller N,N-dialkylerte derivater til blandinger bestående av to diastereomere salter.
I karboksylgrupper inneholdende racemater kan disse karboksylgrupper også forestres ved hjelp av en optisk aktiv alkohol, som (-)-mentol, (+)-borneol, ( + )- eller (-)-2-oktanol, hvorpå etter foretatt isolering av den ønskede diastereomere karboksylgruppen frigjøres.
Til racematadskillelse kan også en tilstedeværende hydroksygruppe forestres med optisk aktive syrer eller deres reak-sjonsdyktige funksjonelle derivater, idet det danner seg diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre, D(+j- ogL(-)-eplesyre, N-acylerte optisk aktive aminosyrer, (+)- og (-)-kampansyre, (+)- og (-)-keto-pinsyre, L(+)-askorbinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-kamfer-10-sulf onsyre ( B ) , ( + )- eller ( -) - a-bromkamf er-rr-sulf onsyre , D(-)-kinasyre, D(-)-isoaskorbinsyre, D(-)- og L(+)-mandelsyre, (+)-mentoksyeddiksyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres
di-O-benzoyl- og di-O-p-tolylderivater.
Ved omsetning med optisk aktive isocyanater, som med (+)-eller (-)-fenyletylisocyanat, kan forbindelser med formel (I), hvori R_ betyr beskyttet karboksy og R, betyr med hydroksy substituert laverealkyl, omdannes til en blanding av diasteromere urétaner.
Rasiske racemater, f.eks. forbindelser med formel I, hvori R^betyr amino, kan med de nevnte optiske aktive syrer danne diastereomere salter.
Spaltingen av de oppdelte diasteromere i de optisk aktive forbindelser med formel I, foregår likeledes etter vanlige metoder. Fra saltene befrir man syrene eller basene, f.eks. ved behandling med sterkere syrer respektivt baser enn de opprinnelige anvendte. Fra estrene og etanene får man de ønskede optisk aktive forbindelser eksempelvis etter alka-lisk hydrolyse eller etter reduksjon med et komplekst hy-drid som litiumaluminiumhydrid.
En ytterligere metode til oppdeling av racematene består
i kromatografi på optisk aktive adsorbsjonssjikt, eksempelvis på rørsukker.
Ifølge en tredje metode, kan racematene oppløses i optisk aktaive oppløsningsmidler, og den tyngre oppløselige, optiske antipode utkrystalliseres.
Ved en fjerde metode benytter man de optiske antipodes forskjellige reaksjonsevne overfor biologisk materiale som mikroorganismer eller isolerte enzymer.
Ifølge en femte metode, oppløser man racematene og utkrys-talliserer en av de optiske antipoder ved podning med en liten mengde av et etter ovennevnte metoder dannet optisk aktivt produkt.
Oppdelingen av racematene i de optiske antipoder kan gjennomføres på et vilkårlig fremgangsmåtetrinn, dvs.
f.eks. også på trinnet av utgangsforbindelsene med formel I', II, III eller III', eller på et ønskelig trinn av de nedenfor omtalte fremgangsmåter til fremstilling av utgangsforbindelsene med formel I', II, III eller III'.
Ved forbindelsene dannet ved alle etterfølgende omdannelser med formel I, foretrekkes slike reaksjoner som foregår under alkaliske eller spesielt nøytrale betingelser.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer ifølge hvilke som utgangsstoff anvendes som mellomprodukter dannede forbindelser og de reseterende fremgangsmåtetrinn gjennom-føres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn. Videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller fremstilles in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelsene.
Utgangsforbindelsene med formel II og III kan fremstilles som angitt ifølge reaksjonsskjema I:
I forbindelsene med formel II, V og VI er R^enten restenR^eller en gruppe Q.
Trinn 1.
Et tioazetidinon med formel V fåes, idet en forbindelse med formel IV omsettes med en forbindelse som innfører resten -S-C(=Z)-CH2-R4.
I et utgangsstoff med formel IV er W en nukleosug med gruppe -S-C(=Z)-CH2~R4erstattbar rest. Slike rester W er eksempelvis acyloksyrester, sulfonylrester, Rq-S02-, hvori Rq betyr en organisk rest, azido eller halogen. I en acyloksy-rest W er acyl f.eks. resten av en organisk karboksylsyre og betyr eksempelvis laveralkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eller fenyllaverealkanoy1, f.eks. fenylacetyl. I en sulfonylrest R^-SO,,- er Rq eksempelvis eventuelt med hydroksy substituert laverealkyl, f.eks. metyl-etyl, tert.-butyl, l-hydroksyprop-2-yl, l-hydroksy-2-metyl-prop-2-yl eller 2-hydroksyetyl, benzyl eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl, 4-bromfenyl eller 4-metylfenyl.
En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt klor.
W er fortrinnsvis metyl-, tert.-butyl- eller 2-hydroksy-etylsulfony1, acetoksy eller klor.
En forbindelse som innfører resten -S-C(=Z)-CH2"R4er eksempelvis en syre med formel R^- CH^- C(=Z)-SH eller spesielt et salt, f.eks. et alkalimetallsalt, som natrium- eller kaliumsaltet herav. Substitusjonen kan gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel, som i en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, et laverealkanon, f.eks. aceton, et laverealkankarboksylsyreamid, f.eks. dimetylformamid, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller i et lignende inert oppløsningsmiddel. Reaksjonen gjennom-føres vanligvis ved værelsestemperatur, den kan imidlertid også gjennomføres ved forhøyet eller nedsatt temperatur, f.eks. ved ca. 0° til ca. 40°C. Ved tilsetning av et salt av jodhydrogensyre eller tiocyansyren, f.eks. et alkalimetall-, som natriumsalt, kan reaksjonen akselereres.
Den inntredende gruppe -S-C(=Z)-Cr^-R^ dirigeres av resten R^ fortrinnsvis i trans-stilling. Derfor kan det anvendes såvel (3S,4R)- som også (3S,3S) konfigurerte utgangsforbindelser med formel IV. Skjønt de trans-isomere overveiende dannes, kan det dog under tiden også oppstå mindre mengder av cis-isomeren. Adskillelsen av cis-isomeren foregår som nevnt ovenfor etter konvensjonelle metoder, spesielt ved kromatografi og/eller krystallisering.
Egnede utgangsforbindelser med formel IV er eksempelvis kjent fra den europeiske søknad nr. 82113, det tyske Offenlegungsschrift 3013997 eller tysk Offenlegungsschrift 3224055 eller kan fremstilles på analog måte. De kan også fremstilles etter de i eksemplene omtalte fremgangsmåte.
Trinn 2.
En utgangsforbindelse med formel III fåes idet et azetidinon med formel V, hvori R4betyr resten R^, behandles med en syre med formel R^-COOH eller spesielt et reaksjonsdyktig derivat som en ester eller syrehalogenid, f.eks. syrekloridet herav, ved en temperatur fra -20° til 80°C, fortrinnsvis ved -20° til 40°C i et inert oppløsningsmiddel,som et av de som er nevnt ved omsetningen av forbindelsene med formel III til forbindelser med formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel som et tertiært, alifatisk amin, f.eks. trietylamin eller diisopropyletylamin, ("Hunig-base") et aromatisk amin, f.eks. pyridin eller spesielt et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbo-nat, f.eks. kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat.
Trinn 3.
Forbindelser med formel VI hvori Xq betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt halogen, f.eks. klor eller brom, eller organisk sulfonyloksy, f.eks. laverealkan- sulfonyloksy som metansulfonyloksy eller arensulfonyloksy, f.eks. benzen- eller 4-metylbenzensulfonyloksy, fremstilles idet en forbindelse med formel V omsettes med en glyoksyl-syreforbindelse med formel OHC-R^ eller et egnet derivat herav, som et hydrat, hemihydrat eller halvacetal, f.eks.
et halvacetal med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og i en dannet forbindelse med formel VI, hvori XQbetyr hydroksy, omdanner hydroksygruppen til en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe.
Forbindelser med formel VI fåes vanligvis som blandinger
av de to isomere ^med hensyn til grupperingen -CH(/. Man kan imidlertid også isolere de rene isomere herav, f.eks. ved hjelp av kromatografi.
Tilleiringen av glyoksylsyr'eester-forbindelsen til nitro-genatomet av laktamringen i forbindelsen med formel V finner sted ved værelsestemperatur, eller hvis nødvendig, under oppvarming, f.eks. ved ca. 100°C, nemlig i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel. Ved anvendelse av hydratet av glyoksylsyreforbindelsen dannes vann, som hvis nødvendig, fjernes ved destillering, f.eks. azeotrop, eller ved anvendelse av et egnet dehydratasjonsmiddel, som en molekylar sikt. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, som f.eks. dioksan, toluen eller dimetylformamid eller oppløsningsmiddelblanding, og hvis ønskelig eller nødvendig, i atmosfæren av en inertgass som nitrogen.
Overføringen av en hydroksygruppe Xq til et reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Xq i en forbindelse med formel
VI gjennomføres ved behandling med et egnet forestringsmid-del, f.eks. med et tionylhalogenid, f.eks. -klorid, et fosforoksyhalogenid, spesielt -klorid, et halogenfosfonium-halogenid som trifenylfosfoniumdibromid eller -diklorid eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid som -klorid, fortrinnsvis i nærvær av et basisk, i første rekke organisk basisk middel, som et alifatisk, tertiært amin, f.eks. trietylamin eller diisopropylamin, eller en heterocyklisk base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller collidin. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en oppløsningsmiddel-blanding, hvis nødvendig under avkjøling, f.eks. ved ca. -30° til ca. 30°C, og eventuelt i inertgass atmosfære som nitrogen.
Trinn 4.
Utgangsmaterialer med formel II fåes idet en forbindelse med formel VI behandles med en egnet fosfinforbindelse,
som en trilaverealkylfosfin, f.eks. tri-n-buty1-fosfin, eller et triaryl-fosfin, f.eks. trifenylfosfin, eller med en egnet fosfit-forbindelse som en trilaverealkylfosfinit, f.eks. trietylfosfit, eller et alkalimetalllaverealkylfosfit, f.eks. -dietylfosfit.
Ovennevnte reaksjon foretas fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel som et hydrokarbon, f.eks. cykloheksan eller benzen, eller en eter, f.eks. dioksan eller en oppløsningsmiddelblanding. Alt etter reaksjonsevne, arbeider man under avkjøling eller forhøyet temperatur, f.eks. mellom -10° og 100°C, fortrinnsvis ved ca. 20° til 80°C, og/eller i atamosfære av en inertgass som nitrogen. For å hindre oksydative prosesser, kan det tilsettes kataly-tiske mengder av et antioksydans, f.eks. hydrokinon.
Derved arbeider man vanligvis i nærvær av et basisk middel som en organisk base, f.eks. et amin, som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin. lutidin, eller "polystyrol-Hunig-base", eller en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, idet det primært dannede fosfoniumslat med formel hvori X' betyr en fosfonogruppe eller en fosfoniogruppe sammen med et anion, alt etter betydning av resten Xq, f.eks. klorid, omdannes til ylid-utgangsmaterialet med formel II. Man kan imidlertid også arbeide i fravær av en base, isolere en forbindelse med formel Ila, spesielt en tilsvarnede fosfono-forbindelse, og overføre denne ved fremstilling av sluttproduktet med formel I in situ til utgangsmaterialet med formel II.
Trinn 5.
En forbindelse med formel II kan videre fåes idet et merkap-tid med formel VII, hvori M betyr et metallkation, behandles et acyleringsmiddel som innfører resten R^- CU^- C(=Z)- .
I utgangsmaterialer med formel VII er metallkationet M eksempelvis et kation med formel M eller M /2, idet M spesielt betyr et sølvkation og M^<+>spesielt betyr det to-verdige kation av et egnet overgangsmetall, f.eks. kobber, bly eller kvikksølv.
Et acy leringsmiddel som innfører resten P^-CP^-C (= Z) - er f.eks. syren R4-CH2-C(=Z)-0H eller spesielt et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat herav, som et syrehalogenid, f.eks. klorid eller bromid, azid eller anhydrid.
Acyleringen foregår når det anvendes et funksjonsdyktig, funksjonelt derivat av syren med formel R4-CH2-C(=Z)-0H, f.eks. syrekloridet i et inert oppløsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, ved værelsestemperatur eller under oppvarming eller avkjøling, f.eks. ved tempera-turområdet fra ca. -50° til ca. +60°C, spesielt ved ca.
-30° til ca. +20°C.
Utgangsforbindelsene med formel VII kan eksempelvis fremstilles, idet et azetidinon med formel
ved omsetning med et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet av en tiolaverealkankarboksylsyre, f.eks. tioeddiksyre eller trifenylmetylmerkaptan, overføres til en forbindelse med formel hvori W betyr trifenylmetyltio eller laverealkanoyltio, f.eks. acetyltio, denne overføres analogt med den i reak-sjonstrinnene 3 og 4 omtalte fremgangsmåte til en forbindelse med formel
og denne omsettes i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dietyl-
eter eller metanol, med et salt med formel MA, hvori M har ovennevnte betydning, spesielt imidlertid betyr et sølv-kation, og A betyr et vanlig anion, som begunstiger oppløse-ligheten av saltet MA i det valgte oppløsningsmiddel, f.eks. nitrat-, acetat- eller fluorid-anionet.
Ylidene med formel II kan anvendes direkte i cykliseringsreaksjonen for fremstilling av sluttproduktene med formel I. Man kan imidlertid også i forbindelser med formel II, hvori betyr med en beskyttet hydroksygruppe, f.eks. en hydrolutisk lett spaltbar, beskyttet hydroksygruppe som trisubstituert silyloksy, substituert laverealkyl, først avspalte hydroksybeskyttelsesgruppen, og deretter anvende den dannede forbindelse med formel II, hvori R^betyr med hydroksy substituert laverealkyl, i cykliseringsreaksjonen.
Utgangsforbindelsene med formel III', hvori X betyr gruppen
-S-, er kjent (eksempelvis fra belgisk patent 898382 og fra Tetrahedron Letters 1983, 1631-1634), eller kan fremstilles på analog måte. Forbindelser med formel III' hvori X betyr en sulfonylgruppe -SC^-, fremstilles idet en forbindelse med formel
hvori R^og R^har den under formel I angitte betydning og R2betyr beskyttet karboksyl, omsettes med en alifatisk eller aromatisk perkarboksylsyre, f.kes. pereddiksyre, m-klorperbenzosyre eller monoperftalsyre, i et inert oppløs^ningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i et halogenhydrokarbon, f.eks. kloroform, en eter eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, ved en temperatur fra
0° til ca. 60°C.
De utgangs- respektive mellomproduktene med formel I', II, III, III' og IV-X inneholdte funksjonelle grupper, kan på analog måte som omtalt ved sluttproduktene med formel I, være beskyttet ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper.
I forbindelsene med formel II-X, kan nærværende funksjonelle grupper overføres til beskyttede funksjonelle grupper eller tilstedeværende beskyttede funksjonelle gruppper overføres i de frie eller i andre beskyttede grupper. Videre kan man i forbindelser med formlene II, III, III', V og VI omdanne en rest R- til en annen rest, R^. Ved denne omdannelse kan under hensyntagen til de ytterligere i mole-kylene inneholdende substituenter i samme metoder komme til anvendelse som ved de tilsvarende omdannelser i forbindelse med formel I.
Man kan gjennomføre den i reaksjonsskjemaet 1 omtalte fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formlene I', II, III og V-VII, samt de angitte fremgangsmåter til fremstilling av sluttproduktene med formel I, også med optisk inaktive forbindelser, og av et ønskelig fremgangsmåtetrinn av en dannet diastereomerblanding eller racemat, som nevnt ovenfor, isolere de optisk aktive forbindelser i hen-hold til foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen omfatter også de nye utgangsforbindelser som ifølge fremgangsmåten oppnådde nye mellomprodukter, som de med formel II, III, V-VII, IX og X, samt de angitte fremgangsmåter til deres fremstilling.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges således at man kommer til de ovenfor som spesielt foretrukkede oppførte forbindelser.
Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper eller kan anvendes som mellomprodukt til fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelser med formel I, hvori betyr hydroksylaverealkyl, R^ betyr karboksyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe og R^betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino eller som angitt substituert metylenamino, og farmakologisk godtagbare salter av slike forbindelser, med saltdannende grupper har antibakterielle virkninger. Eksempelvis er det in vitro virksomme mot grampositive og gramnegative kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis og Neisseria genorrhoeae, mot enterobakterier, f.eks. Escherichia coli, Proteus mirabilis og Klebsiella pneumoniae, mot Haemophilus influenzae, Pseudomonas aerugi-nosa og anaerobier, f.eks. Bacteroides sp., og Clostridium sp. i minimale konsentrasjoner på ca. 0,02 til ca. 64 |ig/ml. In vivo, ved den systematiske infeksjon på mus, f.eks. ved Staphylococcus aureus eller Escherichia coli eller Streptococcus pyogenes, fremkommer ved subkutan eller oral applika-sjon ED,.Q-verdier på ca. 0,3 til ca. 30 mg/kg.
Således har (5R,6S)-2-aminometyl-6-/71'R)-l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse A) og (5R,6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse C) in vitro sammenlignet med den fra US-patent
4.272.437 tidligere kjente racemiske (l'R,5R,6S + l'S,5S,6R)-2-aminometyl-6-(1'-hydroksyety1)-2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse B) følgende overlegne virkninger:
Overfor tilsvarende tidligere kjente racemat (forbindelse B) har optisk aktiv forbindelse A ifølge oppfinnelsen alle undersøkte stammer en rundt faktoren 2-4 høyere aktivitet. Den ifølge oppfinnelsen optisk aktive forbindelse C viser ved alle undersøkte stammer en bemerkelsesverdig konstant aktivitet, og er overlegen den tidligere kjente racemiske homologe (forbindelse B), spesielt i gram-negative områder rundt faktor 2-8.
Forbindelsene A, B og C har overfor enzymet dehydropeptidase fra menneskenyrer følgende stabilitet (uttrykt i halverings-tider t, ) :
Overfor det tidligere omtalte racemat (forbindelse B) har forbindelsene ifølge oppfinnelsen A og C overraskende en betraktelig større halveringstid ved innvirkning av renal dehydropeptidase.
De nye forbindelser kan derfor finne anvendelse som oral eller parenteral appliserbar antibakteriell antibiotika, f.eks. i form av tilsvarende farmasøytiske preparater til behandling av infeksjoner.
Forbindelser med formel I, hvori minst en av de tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form,
i en beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra fysiolo-gisk spaltbar, forestret karboksylgruppe, kan anvendes som mellomprodukter til fremstilling av de ovennevnte farmakologisk virksomme forbindelser med formel I.
De farmakologisk anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske faste eller flytende farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til oral eller til parenteral, dvs. intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal administrering. Til oral administrering anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynnings-midler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbi-tol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kie-seljord, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler som magnesium-aluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat, og/eller bruse-blandinger eller adsorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstof-fer eller søtningsmidler.
Til parenteral administrering egnet det seg første rekke infusjonsoppløsninger fortrinnsvis isotoniske vandig oppløs-ninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. før bruk kan fremstilles fra lyofiliserte preparater, som inneholder de virksomme stoffer alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit. Slike preparater kan være sterilisert, og/ eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabi-liserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselig-hetsformidlere, salt til regulering av osmotisk trykk og/ eller puffere.
De farmasøytiske preparater som hvis ønskelig kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved vanlig blandings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% lyofilisater inntil 100% av det aktive stoff.
Alt etter infeksjonstypen og tilstanden av den infiserte organismer, anvender man daglige doser på 125 mg til ca.
5 g til behandling av varmblodsdyr (mennesker og dyr) på
ca. 70 kg vekt.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvor gradene er angitt i Celsiusgrader.
I eksemplene anvendes følgende forkortelser:
DC : Tynnsjiktskromatogram,
IR : Innfrarødspektrum,
UV : Ultrafiolettspektrum,
NMR: Kjerneresonansspektrum,
DBU: 1,5-diazabicyklo/5.4.0/undec-5-en,
THF: Tetrahydrofuran,
DMF: Dimetylformamid.
Eksempel 1.
( 5R, 6S)- 2-( allyloksykarbonylaminomety1)- 6-( tert.- butyl-dimetylsilyloksymety1)- 2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
En opplsning av 3,05 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsily1-oksymetyl) - 4- (allyloksykarbonylamino-acetyltio)-2-6kso-aze-tidin-l-yl7_2-trifenylfosforanyliden eddiksyre-allylester i 200 ml absolutt toluen omrøres under argonatmosfære i 90 minutter ved tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes oppløsningsmidlet og råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen-etylacetat 9:1).
IR (CH2C12): 3425; 1785; 1710; 1580 cm"<1>.
Utgangsmaterialer fremstilles som følger:
a) ( 3S, 4R)- 2-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenylmetyltio- azetidin- 2- on.
12,5 g trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 70 ml metanol ved 0°C og blandes i løpet av 10 minutter porsjonsvis med tilsammen 2,2 g av en 55%-ig natriumhydrid-suspensjon i
olje. Deretter tildryppes en emulsjon av 11,1 g (3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyloksyrnetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on (europeisk patentsøknad nr. 82113) i 70 ml aceton og 70 ml vann i løpet av 30 minutter. Etter 30 minutters omrøring ved 0° og i 1 time ved værelsestemperatur, inndampes reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper, blandes med metylenklorid og den vandige fase adskilles.
Den organiske oppløsnings vaskes med saltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampingen renses den rå tittelforbindelse ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/eddikester 19:1). DC (toluen/eddikester 19:1): R_ =0,64; IR (metylenklorid): 3390; 1760; 1117,
-lr
835 cm b) 2-/( 3S, 4R)- 3-( tert1- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- tri-fenylmctyltio- 2- okso- azetidin- l- yl/- 2- hydroksyeddiksyre-allylester.
8,4 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-trifenylmetyltio-azetidin-2-on og 8,23 g glyoksylsyre-allylester-etylhemiacetal i 170 ml absolutt toluen blandes med 27 g molekylsikt (4Å) og omrøres i 10 timer ved 55°C.
Etter frafiltrering og inndampning på rotasjonsfordamperen under nedsatt trykk, renses råproduktet ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 95:5); DC (silikagel, toluen/etylacetat 10:1); Rf = 0,37 og 0,27;
IR (CH2C12): 3520, 1760, 1745 cm"<1>. c) 2-/ ?3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- tri-fenyImetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl/- 2- trifenylfosforanyliden eddiksyre- allylester.
Til en oppløsning av 604 mg 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl )-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl/-2-hydroksyeddiksyre-allylester i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved -15°C i rekkefølge 80 (il tionylklorid og 88 |il pyridin i løpetav 5 minutter. Den hvite suspensjon etteromrøres i 1 time ved -10°C, og filtreres over "Hyflo". Etter vasking av residuet med toluen inn dampes på rotasjonsfordamper. Residuet oppløses i 3 ml dioksan, blandes med 293 mg trifenylfosfin og 0,13 ml 2,6-lutidin, og omrøres i 2 timer ved 115°C badtemperatur. Blandingen filtreres over "Hyflo", og dette residu ettervas-kes med toluen. De forenede filtrater fordampes. Kromatografi av residuet på silikagel gir det rene produkt (elueringsmiddel toluen/etylacetat 95:5); DC (sillikagel, toluen-etylacetat 1:1); Rf = 0,18; IR ('CH2C12) : 1745, 1605 cm d) 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4- merkapto- 2- oksoazetidin- l- yl/- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre-sølvsalt . 7,5 g 2-/^l3R, 4S)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester has i 87 ml eter og blandes ved værelsestemperatur ved 70 ml av en 0,5 molar vandig sølv-nitratoppløsning. Deretter tilsetter man dråpevis en blanding av 3,6 ml tributylamin, 0,18 ml trifluoreddiksyre og 25 ml eter, omrører reaksjonsblandingen i ytterligere 20 minutter. Deretter frasuges det faste stoff og vaskes med eter, vann og eter. Det faste stoff oppslemmes for rensing i 40 ml eter og 40 ml vann, frasuges og tørkes. IR (CH2C12): 1760, 1620 cm"<1>. e) 2-/ T3R, 4S)- 33-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-( allyloksykarbonylamino- acetyltio)- 2- okso- azetidin- l- l- yl/-2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester. 5 g sølvsalt av 2-/T3R,4S)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksy-metyl ) -4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester blandes i 20 ml absolutt metylenklorid med 1,7 ml pyridin og deretter ved 0°C dråpevis med en blanding av 1,87 g allyloksykarbonylaminoacetylklorid og 10 ml absolutt metylenklorid. Etter 30 minutters omrøring frafiltreres det faste stoff under "Hyflo" og filtratet vaskes med vandig NaHCO^-oppløsning og deretter med saltoppløsning. Etter tørking over Na2SO^inndampes i vakuum. Residuet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 4:1). IR (CH2C12): 4353; 1750; 17353; 1695; 1615 cm"<1>.
Utgangsmaterialet allyloksykarbonylaminoacetylklorid kan fremstilles som følger:
ea. Allyloksykarbonylaminoeddiksyre.
Til en oppløsning av 7,51 g glycin i 20 ml vann og 44 ml
5 N NaOH-oppløsning, tilsettes dråpevis ved 0°C 12 ml klormaursyreallylester. Suspensjonen etteromrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Etter fjerning av uoppløselige ved filtrering, fortynnes filtratet med 100 ml vann, og vaskes 2 ganger med CH2C12. Den vandige fase innstilles med HC1 4 N på pH 2, og ekstraheres to ganger med CH2C12. Forenede organiske ekstrakter vaskes en gang med saltopp-løsning, tørkes over MgSO^og inndampes til de hvite krys-taller av tittelforbindelsen.
IR i CH2C12: 4350; 1715 cm"<1>.
eb. Allyloksykarbonylaminoacetylklorid.
3,18 g allyloksykarbonylaminoeddiksyre blandes ved 0°C med 5,7 ml tionylklorid. Blandingen omrøres deretter ved samme temperatur 2 timer under beskyttelsesgass. Deretter fortynnes med absolutt toluen og inndampes på rotasjonsfordamper.
IR (CH2C12): 4353; 1800; 1725 cm"<1>.
Eksempel 2.
( 5R, 6S)- 2-( allyloksykarbonylaminometyl)- 6- hydroksymetyl-2- penem- 3- karboksylsyreaHylester.
En oppløsning av 1,79 g (5R,6S)-2-(allyloksykarbonylamino-metyl )-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-kar-boksylsyreallylester i 50 ml absolutt THF blandes i rekke-følge med 1,83 ml eddiksyre og 80 ml av en 0,IN tetrabutyl-ammoniumfluoridoppløsning i THF. Etter 4,5 timers omrøring fortynnes med 1,4 1 CH2C12og vaskes med 200 ml av en mettet NaHCO-j ,i H20 oppløsning. Den organiske fase vaskes deretter med saltoppløsning, tørkes over MgSO^og inndampes etter frafiltrering. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: fra toluen/etylacetat 1:1
til etylacetat absolutt). IR (CH2C12): 3600; 34353; 1785; 1695; 1615 cm"<1>.
Eksempel 3.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre.
En oppløsning av 550 mg (5R,6S)-2-allyloksykarbonylamino-metyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester
i 20 ml absolutt THF blandes ved -.10°C med 60 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium, og deretter med 1 ml tributyltinnhydrid. Etter 20 minutters omrøring ved -10°C tilsettes 0,2 ml eddiksyre, og reaksjonsblandingen videreomrøres etter fjerning av kjølebadet i 30 minutter. Etter konsentrering på rotasjonsfordamper, opptas redisuet i vann-etylacetat, den vandige fase adskilles og den organiske fase ekstraheres ennu tre ganger med vann. De forenede vandige faser lyofiliseres etter kort konsentrering på rotasjonsfordamper.
UV (fosfatbuffer pH 7,4); x max = 309 nm.
Eksempel 4.
( 5R, 6S)- 2-( allyloksykarbonylaminometyl)- 6-/ 71' R- 1- ally1-oksykarbonyloksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
En oppløsning av 2,42 g 2-/T3S,4R)-2-/Tl'R)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-(allyloksykarbonylaminoacetyltio)-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester i 300 ml absolutt toluen omrøres under argonatmosfære i 24 timer ved tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes oppløsningsmidlet og råproduktet renses ved kromatografi på silikagel. (Elueringsmiddel toluen-etylacetat 9:1).
IR (CH2C12): 3435; 1790; 1749; 1720; 1580 cm"<1>.
Utgangsmaterialer fremstilles som følger:
a) N- p- metoksybenzyl- N- tert.- butyltiometylammoniumklorid.
En oppløsning av 10,69 g (23,9 mmol) 1,3,5-tris-(p-metoksybenzyl)-heksahydro-1,3,5-triazin, som kan fremstilles analogt forskriftene i tysk Offenlegungsschrift DE-A-2.431.862
i 170 ml acetonitril, blandes ved værelsestemperatur i rekke-følge med en oppløsning av 2,88 g .(78,8 mmol) klorhydro-gen i 20 mo acetonitril og 6,45 g (71,66 mmol) tert.-butyl-merkaptan. Blandingen omrøres 22 timer. Man frasuger uopp-løst materiale og inndamper filtratet under nedsatt trykk. Man får et krystallinsk residu som utrøres med eter og frasuges. Smp. 14 2°C.
b) ( 2S, 3R)- N- p- metoksybenzyl- N- tert.- but ltio t 1- 2- brom-3- hydroksybutyramid. En oppløsning av 1,833 g (10 mmol) (2S,3R)-2-brom-2-hydroksysmørsyre, fremstilt analogt en forskrift av Shimohigashi et al., Bull. Chem. Soc. Japan 52, 949 (1979), blandes ved værelsestemperatur i rekkefølge med 2,76 g (10 mmol) N-p-metoksybenzyl-N-tert.-butyltiometylammoniumklorid, 2,06 g (10 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og dråpevis med 1,40 ml (10 mmol) trietylamin. Den dannede reaksjonsbland-ing omrøres ved værelsestemperatur i 2 timer. Man frasuger utskilt dicykloheksylurinstoff, fortynner filtratet med metylenklorid, og vasker med vann og fosfatbuffer fra pH 8. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat, inndamper og kromatograferer det oljeaktige residu på kieselgel med toluen etylacetat. Man får tittelforbindelsen som farge-løs, tyktflytende olje.
Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,55; IR (i metylenklorid); 3550-3200; 2950-2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, 1028 cm"<1>.
c) ( 2S, 3R)- N- p- metoksybenzyl- N- tert.- butylsulfonylmetyl-2- brom- 3- hydroksybutyramid. En oppløsning av 1,97 g (4,89 mmol) (2S,3R)-N-p-metoksybenzyl-N-tert .-butyltiometyl-2-brom-3-hydroksybutyramid i 50 ml metylenklorid blandes ved -40°C under omrøring med 2,06 g (ca. 2,2 ekvivalenter) 90%-ig m-klorperbenzosyre. Reaksjonsblandingen omrøres 80 minutter ved 0°C. Man fra-filtrerer utskilt m-klorbenzosyre, fortynner filtratet med metylenklorid og rister denne i rekkefølge med 3%-ig vandig natriumhydrogensulfit- og 8%-ig vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat, inndamper under nedsatt trykk og kromatograferer residuet på kieselgel med toluen-etylacetat (7:1) og (6:1). Man får tittelforbindelsen som fargeløs, tyktflytende olje. Rf (toluen-etylacetat 1:1); 0,43 / a/ = +88 + 1° (1,01% i kloroform).<1>H-NMR-spektrum (400 MHz i CDCl^) henviser til eksistens av to rotamere i forhold på 1,3:1. d) ( 2R/ 3S)- N- p- metoksybenzyl- N- tert.- butylsulfonylmetyl-2, 3- epoksybutyramid.
Til en oppløsning av 486 mg ((1,1 mmol) (2S,3R)-N-p-metoksybenzyl-N-tert .-butylsulfonylmetyl-2-brom-3-hydroksybutyr-amid i 8 ml tetrahydrofuran has ved -14°C og fuktighets-utelukkelse 340 ml 1, 5-diazabicyklo/5 . 4 . 0_/undec-5-en i 1
ml tetrahydrofuran. Oppløsningen omrøres 75 minutter ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av metylenklorid, utrystes den organiske fase med 15% i vandig sitronsyreopp-løsning, og 8%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Etter kromatografering av residuet på kieselgel med toluen-etylacetat (4:1), får man tittelforbindelsen som fargeløs, tyktflytende olje. Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,29; /a/ = +45 + 1° (1,065 % i CHC1 ). 1H-NMR-spektrum (400 MHz i CDCl^) henviser til eksistensen
av to rotamere i forhold 1:2,8.
e) ( 3S, 4R)- 1- p- metoksybenzy1- 3-/ 11' R)- l- hydroksyetyl/- 4-tert.- butylsulfonyl- 2- azetidinon.
En oppløsning av 398 mg (1,12 mmol) (2R,3S)-N-p-metoksybenzyl-N-tert .-butylsulfonylmetyl-2,3-epoksybutyramid i 2,5
ml tetrahydrofuran, blandes ved 0°C under omrøring og fuk-tighetsutelukkelse dråpevis med 7 ml av en oppløsning av avvannet tetra-n-butylammoniumfluorid i THF, fremstilt ved avvanning av 5 g tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat ved 55°C og 0,1 torr, og oppfylling til 200 ml med tetrahydrofuran. Man blander reaksjonsblandingen med aktivert molekylarsikt av 4 Å, og omrøres 2 timer. Man frasuger molekylarsikten og ettervasker denne fire ganger med hver gang 20 ml metylenklorid. Hvert filtrat blandes separat med 5 deler dietyleter, og i rekkefølge med vandig fosfat-bufferoppløsning på pH 8. Man tørker de forenede organiske faser over magnesiumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Man kromatograferer residuet på 20 g kieselgel med toluen-etylacetat (3:1) og får den krystallinske tittelforbindelsen. Smp. 112°-113°C (Kofler, av metylenklorid, dietyleter, pentan); Rf (toluen-atylacetat 1:1): 0,27; /a/ = +9 +1°
(1,105% i kloroform),<1>H-NMR-spektrum (400 MHz i CDC13 ) :
5= 4,65 for proton (a) på 4(R)-C-atomet, 5 = 3,61 for proton (b) på 3(S)-C-atomet og 6= 4,09 for proton (c) på 1'(R)-C-atomet av hydroksylgruppen; J a-b: ca. 2, J b-c: ca. 7 . f) ( 3R, 4 S)- l- p- metoksybenzyl- 3-/( 1' R)- 1- allyloksykarbony1-oksyetyl)- 4- tert.- butylsulfony1- 2- azetidinon.
Et tofasesystem bestående av en oppløsning av 1,77 g (5 mmol) (3S,4R)-l-p-metoksybenzyl-3-/(1'R)-1-hyroksyetyl/- 4-tert.-butylsulfonyl-2-azetidinon i 20 ml metylenklorid og av 20 ml av en 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning, blandes med 0,68 g (2 mmol) tetra-n-butylammoniumhydrogen- sulfatbuffer. Under sterk omrøring tilsettes ved 0°C 0,8 ml (7,5 mmol) klormaursyreallylester. Etter 20 og 40 minutter tilsetter man igjen 0,8 ml klormaursyreallylester. Etter 60 minutters reaksjonstid, blandes blandingen med metylenklorid og en vandig fase adskilles, og den organiske fase vaskes i rekkefølge med 5%-ig vandig sitronsyreoppløs-ning og med 8%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndampning under nedsatt trykk, får man råproduktet som residu, som man renser kromatografisk på Merck-kieselgel med toluen-etylacetat (9:1). Smp. 90-91°C; Rf (toluen-etylacetat 4:1); 0,43; /«_/ = + 46° + 1° (1,49% i kloroform). g) ( 3S, 4R)- 3-/ 71' R)- allyloksykarbonyloksyety1/- 4- tert.-butylsulfony1- 2- azetidinon. En oppløsning av 518 mg (1,18 mmol) (3S,4R)-1-p-metoksybenzyl-3-/(l'R)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-tert.-buty1su1-fonyl-2-azetidinon i 12 ml acetonitril blandes ved 0°C med en oppløsning av 2,46 g (4,48 mmol) Cer(IV)-ammoniumnitrat i 6 ml vann og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Etter ekstrahering med etylacetat, tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndamping under nedsatt trykk, får man råproduktet som renses kromatografisk på 20 g Merck-kieselgel med toluen-etylacetat (4:1 og 1:1). Smp. 137 - 138°; /a/ = +49 + 1° (1,067% i kloroform); Rf (toluen-etylacetat 1:1); 0,48. h) ( 3S, 4R) - 3-/~( 1' R) - 1- allyloksykarbonyloksyety1/- 4- tri-fenylmetyltioazetidin- 2- on.
Analogt eksempel la) overføres 0,86 g ( 3 S , 4R) -3 -/"(1' R) - allyloksykarbonyloksyetyl/-4-tert.-butylsulfony1-azetidin-2-on til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 3395; 1770; 1750 cm"<1>.
i) 2-/( 3S, 4R)- 3-/( 1' R)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl7~ 2- hydroksyeddiksyre.
Analogt eksempel lb) overføres 0,82 g (3S,4R)-3-/fl'T)-1-allyloksykarbonyloksyety1/-4-tert.butylsulfony1-azetidin-2-on til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 3510; 1770; 1745 cm"<1>.
k) 2-/ 73S, 4R) - 3-/_{!' R) - 1- ally loksykarbony loksyety 1/- 4 - trifenyImetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl7- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester.
Analogt eksempel lc) overføres 1 g 2-/T3S,4R)-3-/(1'R)-allyloksykarbonyloksyety1/-4-trifenylmetyltio-2-okso-azeti-din-l-yl/-2-hydroksyeddiksyreallylester til tittelforbindelsen .
IR (CH2C12): 1745; 1620 cm"<1>. 1) 2-/ T3S, 4R)- 3-/ Tl' R)- 1- allyloksykarbonyloksyety1/- 4-merkapto- 2- okso- azetidin- l- yl7- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester- sølvsalt.
Analogt eksempel ld) overføres 0,46 g 2-/T3S,4R)-3-/Tl'R)-allyloksykarbonyloksyety1/-4-trifenyImetyltio-2-okso-azeti-din-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 1765; 1745; 1630 cm"<1>.
m) 2-/ T3S, 4R)- 3-/ Tl' R)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl7- 4-( allyloksykarbonylaminoacetyltio)- 2- okso- azetidin- l- y1/-2- trifenylfosforanyliden- eddiksyre- allylester.
Analogt eksempel le) overføres 0 , 385 g 2-/T3S,4R)-3-/Tl1 R)-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-merkapto-2-okso-azetidin-1-yl/-2-trifenylfosforanyliden-eddiksyre-allylester (sølv-salt) med allyloksykarbonylaminoacetylklorid til tittelforbindelsen.
IR (-CH2C12 ): 3440 ; 1750; 1740 ; 1700; 1620 cm"<1>.
Eksempel 5.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3-karboksylsyre.
En oppløsning av 425 mg (5R,6S)-2-allyloksykarbonylamino-metyl-6-/Tl'R)-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre-allylester i 20 ml absolutt THF blandes ved -10°C med 60 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium og deretter med 1,07 ml tributyltinnhydrid. Etter 20 minutters omrøring ved -10°C tilsettes 0,3 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen videreomrøres etter fjerning av kjølebadet i 30 minutter. Etter konsentrering på rotasjonsfordamper opptas residuet
i vann-etylacetat, den vandige fase adskilles, og den organiske fase ekstraheres igjen 3 ganger med vann. De forenede vandige faser lyofiliseres etter kort konsentrering på rota-sjon s f or damper .
? 0
UV (fosfatbuffer pH 7,4) : X max = 308 nm. a(0,07%i vann): + 220° + 11° .
Eksempel 6.
( 5R, 6S)- 2-( N- mety1- n- allyloksykarbonylaminometyl)- 6-/( 1' R)-1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyreally1-ester.
Analogt eksempel 4 overføres 2,42 g 2-/f3S,4R)-3-/( 1'R)-l-allyloksykarbonyletyl/-4-(N-metyl-N-allyloksykarbonyl-aminoacetyltio)-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 1780; 1745; 1705; 1580 cm"<1>.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a. N- allyloksykarbonylsarkosin.
Analogt eksempel 1 ea) overføres 15 g sarkosin til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 1705 cm 1.
b. N- allyloksykarbonylaminosarkosylklorid.
Analogt eksempel 1 eb) overføres 3,46 g N-allyloksykarbonylsarkosin med 6,27 ml tionylklorid til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid); 1800; 1710 cm"<1>.
c. 2-/ T3S, 4R)- 3-/ T1' R)- l- allyloksykarbonyloksyetyl7- 4-( N- metyl- N- allyloksykarbonylaminoacetyltio)- 2- okso- azetidin-1- yl/- 2- trifenyl/- fosforanylideneddiksyreallylester. Analogt eksempel 1 e) overføres 3,75 g sølvsalt av 2-/T3S,4R)-3-/Tl'R)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-merkapto-2- okso-azetidin-l-yl7~2-trifeny1fosforanylideneddiksyreallylester (smlgn. eksempel 4 1) med 1,55 g N-allyloksy-karbonylsarkosylklorid til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 1750; 1700; 1620 cm"<1>.
Eksempel 7.
2- ( N- metyl- aminometyl)- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl7~ 2- penem-3- karboksylsyre.
Analogt eksempel 5 overføres 1,3 g (5R,6S)-2-(N-metyl-N-allyloksykarbonylaminometyl)-6-/Tl'R)-1-allyloksykarbonyloksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyreallylester til tittelforbindelsen. UV (fosfatpuffer pH 7,4) X max = 311 nm.
Eksempel 8.
( 5R, 6S)- 2-( N- formamidinomety1)- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre.
En oppløsning av 109,5 mg etyl-formimidat-hydroklorid og
84 mg natriumhydrogenkarbonat i 4 ml vann, blandes ved værelsestemperatur med en oppløsning av 23 mg (5R,6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 8,4 mg natriumbikarbonat i 1 ml vann. Etter 50 minutters om-røring ved værelsestemperatur, blandes med 1 ml IN HC1
og inndampes i høyvakuum. Råstoffet renses ved kromatografi på OPTI-UP C12. UV (fosfatpuffer pH 7,4): x max 3 0 6,5 nm.
Eksempel 9
( 5R, 6S)- 2-( N- formamidinomety1)- 6-/T 1' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyre.
Analogt eksempel 8 overføres 51 mg (5R,6S)-2-aminometyl-6-/T1'R)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre til tittelforbindelsen. UV (fosfatpuffer pH 7,4): x max 310 nm.
Eksempel 10.
( 5R, 6S)- 2- klormetyl- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)-2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
Analogt eksempel 1 overføres 0,71 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-kloracetyltio-2-oksazetidin-1- yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 1790; 1705; 1560
-1
cm
Utgangsmaterialet fremstilles som følger: 2- / T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4- klorace-tyltio- 2- okso- azetidin- l- y1/- 2- trifenylfosforanylideneddik-syreallylester. 30 g sølvsalt av 2-/J3R,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksy-metyl )-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-2-allylester (eksempel ld), oppløses i 600 ml absolutt metylenklorid, avkjøles til 0°C, og blandes med 120 mg 4-dimetylaminopyridin og 6,8 ml pyridin. Etter tilsetning av 5,04 ml kloracetylklorid og i tillegg 1,5 ml pyridin, omrøres reaksjonsblandingen 30 minutter ved 0°C. Utfellingen frafiltreres og filtratet vaskes med vandig NaHCO^oppløsning og deretter med saltoppløs-ning, tørkes over Na2S04 og inndampes. Etter rensing på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 9:1), får man den rene tittelforbindelse. DC (silikagel, toluen/ etylacetat 1:1), R = 0,5, IR (CH2C12), 1750, 1680, 1610 1.
Eksempel 11
( 5R, 6S)- 2- azidometyl- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)-2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
4,04 g (5R,6S)-2-klormetyl-6-(tert.-butyldimetylsilyloksy-metyl ) -2-penem-3-karboksylsyreallylester oppløses i 40
ml DMF og blandes med 0,9 g natriumazid. Etter 6 timers omrøring reduseres oppløsningsmidlet til 1/5 av volumet og residuet oppdeles mellom eddikester og vann. Etter tørking over natriumsulfat, avdampes oppløsningsmidlet. Råblandingen renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/eddikester): IR (metylenklorid): 2110; 1790; 1705; 1585 cm"<1>.
Eksempel 12.
( 5R, 6S)- 2- azidometyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre-allylester.
Analogt eksempel 2 overføres 1,2 g (5R,6S)-2-azidometyl-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 3595; 2120; 1790; 1710; 1585 cm"<1>.
Eksempel 13.
( 5R, 6S)- 2- azidomety1- 6- hydroksyrnety1- 2- penem- 3- karboksylsyre .
Analogt eksempel 3 overføres 0,89 g (5R,6S)-2-azidometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyreallylester til tittelforbindelsen. UV (fosfatpuffer pH 7,4): X max 309 nm.
Eksempel 14.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre.
0,53 g (5R,6S)-2-azidometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre oppløses i 10 ml av en blanding THF/vann (1:1)
og hydrogeneres i nærvær av 0,53 g 10% Pd/C ved værelsestemperatur 4 timer under normaltrykk. Deretter filtreres, inndampes og råblandingen renses ved Reverse-Phase-Saulen-kromatografi (elueringsmiddel: vann).
UV (fosfatpuffer pH 7,4) * max = 309 nm.
Produktet er identisk med den ifølge eksempel 3 fremstilte forbindelse.
Eksempel 15.
( 5R, 6S)- 2-( allyloksykarbonylaminometyl)- 6-/ T- 1' R)- 1- ally1-oksykarbonyloksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
317 mg (0,852 mmol) (3S,4R)-3-(1-allyloksykarbonyloksyetyl)-4-allyloksykarbonylaminoacetyltio-azetidin-2-on opp-løses i 5 ml metylenklorid og avkjøles til -15°C. Deretter blandes med 0,143 ml (1,28 mmol) allyloksyoksalylklorid og 0,217 ml Hunig-base, og omrøres 30 minutter ved -15°C. Reaksjonsoppløsningen vaskes en gang med 0,1 N HC1 (avkjølt) og to ganger med mettet natriumklorid oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved rotasjonsfordamper. Residuet fjernes to ganger med toluen på rotasjonsfordamper .
Det oljeaktige residu inneholdende rått 2-/13S,4R)-3-/Tl'R)-1-allyloksykarbonyloksyety17-4-allyloksykarbony1-aminoacetyltio-2-okso-l-azetidinyl7-2-okso-eddiksyreallyl-ester, oppløses i 20 ml toluen, blandes med 0,32 ml trietylfosfit og oppvarmes under argon ved 103°C i 17 timer. Oppløsningen inndampes og renses på silikagel ved preparativ tynnsjiktskromatografi (system: toluen/etylacetat 3:1). Produktet er identisk med det som er omtalt i eksempel 4.
Utgangsmaterialet (3S,4R)-3-(1-allyloksykarbonyloksyetyl)-4-allyloksykarbonylaminoacetyltio-azetidin-2-on fremstilles som følger: 4 50 mg (2,57 mmol) allyloksykarbonylamino-tioeddiksyre oppslemmes i 4 ml vann og blandes ved værelsestemperatur og under nitrogen atmosfære med 2,5 ml 1 N natronlut, deretter tilsettes en oppløsning av 585 mg (1,83 mmol) (3S,4R)-3-/T11 R)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-tert.-butylsulfonyl
2- azetidinon (smlgn. eksempel 4g) i 5 ml metylenklorid,
og emulsjonen omrøres i 1 time kraftig ved værelsestemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen adskilles, og den organiske fase vaskes to ganger med mettet kokesaltoppløsning. Den vandige fase ekstraheres to ganger med metylenklorid. De organiske oppløsninger tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi (system heksan/eter 1:9).
Eksempel 16.
Analogt som omtalt i de foregående eksempler, kan det idet det gåes ut fra tilsvarende utgangsforbindelser fremstilles følgende forbindelser: ( 5R, 6S)- 2-( N- acetamidinometyl)- 6- hydroksymetyl)- 2- penem-3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) X max. = 307 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- acetamidinometyl)- 6-/ T1VR)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) x max. = 311 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- guanidinylmetyl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre
UV (fosfatpuffer pH 7,4) x max. = 306 nm.'
( 5R, 6S)- 2-( N- guanidinylmetyl)- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) X max. = 310 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- etylaminometyl)- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2-penem- 3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) X max. = 310 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- etylaminometyl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer) pH 7,4) X max. - 311 nm.
( R, 6S)- 2-( N- propylaminometyl)- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) x max. = 312 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- propylaminometyl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) x max. = 311 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- metylaminometyl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer Ph 7,4) x max. = 306 nm.
Eksempel 17.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- l- etoksykarbonyloksyetylester.
1,2 g natriumjodid oppløses i 3,7 ml aceton og blandes med 0,275 ml etyl-l-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 3 timer. Deretter dryppes oppløs-ningen på 15,0 ml metylenklorid, og frafiltreres fra utfelt uorganiske salter. Metylenkloridoppløsningen inndampes inntil 2 ml og ved 0° settes til en oppløsning av 0,23
g (1 mmol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre i 4 ml dimetylacetamid. Deretter omrøres i 3 timer ved 0°C, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med elueringsmidlet etylacetat. Man får tittelforbindelsen som hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid): absorbsjonsbånd ved 1790 og 1740 cm<-1>.
Eksempel 18.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- pivaloyloksymetylester.
0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og blandes med
0,15 ml pivalinsyre klormetylester. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 3 timer, og drypper deretter på 7,5 ml metylenklorid. De utfelte organiske salter frafiltreres. Metylenkloridoppløsningen inndampes inntil 1 ml, og has til en oppløsning av 0,092 g (0,4 mmol)
(5R,6S)-2-aminomety1-6-hydroksyrnety1-2-penem-3-karboksylsyre og 0,07 ml diisopropyletylamin i 4 ml N,N-dimetylacetamid ved 0°C. Deretter omrøres i 3 timer ved 0°C, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes 3 ganger med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med elueringsmidlet etylacetat. Man får tittelforbindelsen som hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid) : absorbsjonsbånd ved 1790 og 1730 cm 1.
Eksempel 19.
På analog måte som angitt i foregående eksempler, får man følgende forbindelser: ( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6-/ T1' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3-karboksylsyre- l- etoksykarbonyloksyetylester,
IR (CH2C12) 1785; 1740 cm"<1>.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl7~ 2- penem- 3-karboksylsyrepivaloyloksymetylester,
IR (CH2C12): 1790, 1735 cm"<1>.
Eksempel 20.
Tørrampuller eller vials, inneholdende 0,5 g (5R,6S)-2-aminometyl-6-/Tl'R)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre som virksomt stoff, fremstilles som følger:
Sammensetning: (for 1 ampulle eller vial):
En steril, vandig oppløsning av det virksomme stoff og manniten.underkastes under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml vials, frysetørkning, og ampullene respektivt vialene lukkes og undersøkes.
Istedet for det ovennevnte virksomme stoff, kan det også anvendes samme mengde av et annet virksomt stoff fra foregående eksempler som f.eks. (5R,6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av i det vesentlige optisk rene (5R,6S)-konfigurerte forbindelser med formel
hvori R^ betyr med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, R^ betyr karboksyl, eller funksjonelt modifisert karboksyl og R^ betyr amino med laverealkyl substituert amino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, samt optiske isomere av forbindelser med formel I, som i resten R^ har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomere og salter av slike forbindelser med formel I, som har en saltdannende gruppe, karakterisert ved ata) i en forbindelse med formel
hvori R^ har den under formel I angitte betydning, R^ betyr en beskyttet karboksylgruppe og Q betyr en til resten R^ overførbar gruppe, overføres gruppen Q til resten R^ , eller b) en ylid-forbindelse med formel
hvori og R^ har den under formel I angitte betydning, R' betyr en beskyttet karboksylgruppe, Z betyr oksygen el 1 ler svovel og X <+> betyr enten en tre ganger substituert fosfoniogruppe eller en to ganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, ringsluttes eller c) en forbindelse med formel
hvori R^ og R^ har den under formel I angitte betydning, Z betyr oksygen eller svovel, og R2 betyr en beskyttet karboksylgruppe, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, ellerd) i en forbindelse med formel
hvori R^ og R^ har den under formel I angitte betydning, R2 betyr en beskyttet karboksylgruppe, og X betyr gruppen -S- eller gruppen -SO,,-, avspaltes resten X, og hvis ønskelig eller nødvendig, overføres en dannet forbindelse med formel I en beskyttet hydroksygruppe i resten R, til den frie hydroksygruppe, og/eller hvis ønskelig, overføres i en dannet forbindelse med formel I en beskyttet karboksylgruppe R^ til en fri karboksylgruppe til en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R^ eller en fri karboksylgruppe R2 til en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe, eller til en beskyttet karboksylgruppe R^, og/ eller hvis ønskelig, overføres en beskyttet aminogruppe R^ til den frie aminogruppe eller en fri aminogruppe R^ til en substituert aminogruppe og/eller hvis ønskelig, overføres en oppnådd forbindelse med saltdannende grupper til et salt eller et dannet salt overføres til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet blanding av isomere forbindelser med formel I til de enkelte isomerer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles i det vesentlige optiske eller rene forbindelser med formel I, hvori R^ betyr med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, R^ betyr karboksyl under fysiologiske betingelser spaltbart, forestret karboksyl, eller beskyttet karboksyl R^ t og R^ betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formel -N=C (X^ , X2 ), hvori X^ betyr hydrogen, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylamino, laverealkyl, aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl, N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkenyl, fenyl, pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl eller tiazolyl, f.eks. 4-tiazolyl, og X2 betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, cyanamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkyltio, eller beskyttet amino, samt optiske isomere av forbindelsen med formel I, som i resten har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomere, og salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles i det vesentlige optisk rene forbindelser med formel I, hvori R^ betyr i a-stilling med hydroksy, trilaverealkylsilyloksy, 2-halogenlaverealkoksy, 2-halogenlaverealkoksykarbonyloksy, laverealkenyloksykarbonyloksy eller eventuelt med nitro substituert fenyllaverealkoksykarbonyloksy substituert laverealkyl, R^ betyr karboksyl, laverealkenyloksykarbonyl, eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonyl, laverealkanoylmetoksykarbony1, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, f.eks. 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbony1, a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller ftalidyloksykarbonyl, R^ betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formel -N=C (X^ , X^ ), hvori X^ betyr hydrogen, amino, laverealkylamino, laverealkyl, fenyl eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl, og X^ betyr amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, azido, ftalimino, nitro, laverealkylen-oksykarbonylamino, eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonyl amino , 1-laverealkanoy1-1averealk-l-en-2-ylamino eller l-laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-ylamino, samt optiske isomere av forbindelsen med formel I, som i resten R^ har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomere og salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles i det vesentlige optisk rene forbindelser med formel I, hvori R^ betyr i a-stilling med hydroksy substituert laverealkyl, R^ betyr karboksyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe, f.eks. 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, og R^ betyr amino, laverealkylamino eller formamidino, samt optiske isomere av forbindelser med formel I, som i resten har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomere og salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles i det vesentlige optisk rene forbindelser med formel I, hvori R^ betyr hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl, R^ betyr karboksyl og R^ betyr amino, samt salter derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller i det vesentlige optisk rene (5R,6S)-konfigurerte forbindelser med formel II, i det vesentlige optisk rene (3S,4R)-konfigurerte forbindelser med formel II eller III, eller i det vesentlige optisk rene (6R,7S)-konfigurerte forbindelser med formel III'.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av (5R,6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, 2-(N-metyl-aminometyl)-6-/Tl'R)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-formamidinometyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karbokslysyre, (5R ,6S)-2-(N-formamidinometyl)-6-/Tl'R)-
1- hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(N-acetamidinometyl)-6-/Tl'R)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre, og (5R,6S)-2-(N-metyl-aminometyl)-6-hydroksymetyl-
2- penem-3-karbokslysyre og farmasøytisk godtagbare salter herav, i i det vesentlige optisk ren form ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av (5R,6S)-2-aminometyl-6-/Tl'R)-1-hydroksyety1/-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk godtagbare salter herav, i i det vesentlige optisk ren form ifølge krav 1.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en ifølge krav 1 oppnådd forbindelse med formel I blandes med et farmasøytisk godtagbart bærestoff.
10. I det vesentlige optisk rene (3S,4R)-konfigurerte forbindelser med formel
hvori betyr med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, Z betyr oksygen eller svovel og R^ betyr amino, med laverealkyl substituert amino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, optiske isomere av forbindelsene med formel V, som i resten R^ har et chiralitetssentrum, og blandinger av disse optiske isomere.
11. I det vesentlige optisk rene (3S,4R)-konfigurerte forbindeler med formel
hvori R^ betyr med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, R^ betyr beskyttet karboksyl, R^ be tyr amino, med laverealkyl substituert amino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, og Z betyr oksygen eller svovel, samt optiske isomere av forbindelser med formel III, som i resten R^ har et chiralitetssentrum og blandinger av disse optiske isomere.
NO843469A 1983-09-02 1984-08-31 Aminometylforbindelser NO843469L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH483183 1983-09-02
CH2510/84A CH662119A5 (en) 1984-05-22 1984-05-22 Aminomethyl-penem compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843469L true NO843469L (no) 1985-03-04

Family

ID=25690638

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843469A NO843469L (no) 1983-09-02 1984-08-31 Aminometylforbindelser
NO850932A NO850932L (no) 1983-09-02 1985-03-08 Mellomprodukter til fremstilling av aminometylforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850932A NO850932L (no) 1983-09-02 1985-03-08 Mellomprodukter til fremstilling av aminometylforbindelser

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4656165A (no)
AT (1) ATA279784A (no)
AU (1) AU3264484A (no)
BE (1) BE900477A (no)
DD (1) DD222314A5 (no)
DE (1) DE3431980A1 (no)
DK (1) DK419084A (no)
ES (3) ES8701763A1 (no)
FI (1) FI843427A (no)
FR (1) FR2551441A1 (no)
GB (2) GB2146021B (no)
GR (1) GR80270B (no)
HU (1) HU193054B (no)
IL (1) IL72831A (no)
IT (1) IT1177980B (no)
LU (1) LU85519A1 (no)
NL (1) NL8402668A (no)
NO (2) NO843469L (no)
PT (1) PT79143B (no)
SE (1) SE8404297L (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
EP0215739B1 (de) * 1985-09-11 1993-09-01 Ciba-Geigy Ag Synthese von Beta-Lactamverbindungen
DE3875373D1 (de) 1987-05-04 1992-11-26 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen.
EP0597401A3 (en) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation of penemes.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
AU535080B2 (en) * 1979-02-24 1984-03-01 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Penicillins
US4386030A (en) * 1979-12-31 1983-05-31 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
JPS56166194A (en) * 1980-05-27 1981-12-21 Sankyo Co Ltd Penem derivative and its preparation
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
EP0180252B1 (en) * 1981-07-15 1989-04-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Process of preparing azetidinone compounds
DE3366926D1 (en) * 1982-11-16 1986-11-20 Schering Corp Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES8701763A1 (es) 1986-12-01
PT79143B (en) 1986-11-14
IT8448789A1 (it) 1986-03-03
HU193054B (en) 1987-08-28
ES549384A0 (es) 1987-04-16
NL8402668A (nl) 1985-04-01
FI843427A0 (fi) 1984-08-31
NO850932L (no) 1985-03-04
GB2183230A (en) 1987-06-03
BE900477A (fr) 1985-02-28
GB2146021B (en) 1988-01-13
ES8704953A1 (es) 1987-04-16
DE3431980A1 (de) 1985-04-18
IT8448789A0 (it) 1984-08-31
LU85519A1 (de) 1985-04-24
FI843427A (fi) 1985-03-03
GB2183230B (en) 1988-01-13
IL72831A (en) 1987-12-31
DD222314A5 (de) 1985-05-15
ES8704954A1 (es) 1987-04-16
GB8421773D0 (en) 1984-10-03
GB2146021A (en) 1985-04-11
US4656165A (en) 1987-04-07
ATA279784A (de) 1987-08-15
AU3264484A (en) 1985-03-07
SE8404297L (sv) 1985-03-03
GR80270B (en) 1985-01-02
DK419084A (da) 1985-03-03
GB8625937D0 (en) 1986-12-03
DK419084D0 (da) 1984-08-31
PT79143A (en) 1984-09-01
IL72831A0 (en) 1984-11-30
SE8404297D0 (sv) 1984-08-29
ES549383A0 (es) 1987-04-16
IT1177980B (it) 1987-09-03
ES535582A0 (es) 1986-12-01
FR2551441A1 (fr) 1985-03-08
HUT34983A (en) 1985-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170073B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater
DK160099B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 6-substituerede 2-penem-3-carboxylsyreforbindelser eller farmaceutisk anvendelige salte deraf
US4585767A (en) Antibacterial penem derivatives
EP0000636A1 (en) Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation
DK169623B1 (da) 2-Pyridyl-penem-forbindelser og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
NO843469L (no) Aminometylforbindelser
NO834189L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser
US4794109A (en) 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
NO841789L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse
NO834191L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
US4616007A (en) Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter
NO169716B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske beta-laktam-karboksylsyrer
EP0416810A2 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates
JPS61243088A (ja) ヘテロシクリル−ペネム化合物
NO853142L (no) Nye aminoalkylpenem-fobindelser.
HU197014B (en) Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient
NO845277L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser.
NO824067L (no) Aminobutylforbindelser.
EP0121502A1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
EP0201459A1 (de) Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS6072893A (ja) アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
JPS59206388A (ja) アミノ低級アルキルペネム化合物及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬
CH662119A5 (en) Aminomethyl-penem compounds
CH662568A5 (en) Process for preparing aminomethyl compounds