NO853142L - Nye aminoalkylpenem-fobindelser. - Google Patents
Nye aminoalkylpenem-fobindelser.Info
- Publication number
- NO853142L NO853142L NO853142A NO853142A NO853142L NO 853142 L NO853142 L NO 853142L NO 853142 A NO853142 A NO 853142A NO 853142 A NO853142 A NO 853142A NO 853142 L NO853142 L NO 853142L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- amino
- compounds
- protected
- Prior art date
Links
- -1 methyleneamino Chemical group 0.000 claims description 202
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 57
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- YUFMUVLWOYVBDO-KCJUWKMLSA-N (2s,3r)-2-bromo-3-hydroxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]butanamide Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)[C@@H](Br)[C@@H](C)O)C=C1 YUFMUVLWOYVBDO-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 2
- JYLUAHUNORBOAL-RXMQYKEDSA-N (6r)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CSS[C@@H]2CC(=O)N12 JYLUAHUNORBOAL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical group C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229940054334 silver cation Drugs 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- AQBIJVMYXJJDII-MLGOLLRUSA-N tert-butyl 2-[(4-methoxyphenyl)methyl-[(2r,3r)-3-methyloxirane-2-carbonyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H]1[C@@H](C)O1 AQBIJVMYXJJDII-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical group CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N (+)-Borneol Natural products C1C[C@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N (-)-camphanic acid Chemical compound C1C[C@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N (1s,4r)-1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SJWFXCIHNDVPSH-MRVPVSSYSA-N (2R)-octan-2-ol Chemical compound CCCCCC[C@@H](C)O SJWFXCIHNDVPSH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SJWFXCIHNDVPSH-QMMMGPOBSA-N (2S)-octan-2-ol Chemical compound CCCCCC[C@H](C)O SJWFXCIHNDVPSH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VTNMKGUDBGYXTC-LDYMZIIASA-N (2r,3r)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-methyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1[C@@H](C)O1 VTNMKGUDBGYXTC-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N (2s,3r)-2-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](Br)C(O)=O LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- RSCYKGMZFCMBDU-QUBYGPBYSA-N (5r,6s)-3-(4-aminobutyl)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CCCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](CO)[C@@H]12 RSCYKGMZFCMBDU-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- QNLIVORSRMHLIS-RXMQYKEDSA-N (6r)-5,5,8-trioxo-4,5$l^{6}-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSS(=O)(=O)[C@@H]2CC(=O)N12 QNLIVORSRMHLIS-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRLHPAMUJDAKB-UHFFFAOYSA-N 1-carbamimidoyl-1-(diaminomethylideneamino)urea Chemical compound NC(=N)NN(C(N)=N)C(O)=N MCRLHPAMUJDAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound OC[C@H](O)C1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010056740 Genital discharge Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=N JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N oxoniumylideneazanide Chemical class O[N] JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical class 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWNEQVNIYYFFF-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UEWNEQVNIYYFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2-aminolaverealkyl-penem forbindelser, fremgangsmåter til fremstilling derav, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt 2-aminolaverealkyl-2-penem forbindelser av formelen
hvor R1er hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2er karboksyl eller funksjonelt omvandlet karboksyl, R^er amino, amino substituert ved lavere alkyl, laverealkanoylamino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, R4er eventuelt substituert amino, amino substituert ved lavere alkyl, ... substituert metylenamino, beskyttet amino, hydroksy- eller beskyttet hydroksy-substituert metyl eller etyl, og n er et helt tall fra 1 til 3, optiske isomerer av forbindelsene av formel I, blandinger av slike optiske isomerer og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe.
Definisjonene som er benyttet ovenfor og i det etterfølgende har innenfor rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: Funksjonell omvandlet karboksy R2er f.eks. beskyttet karboksyl R-,<1>eller forestret karboksyl som lar seg spalte under fysiologiske betingelser.
En forestret karboksylgruppe som lar seg spalte under fysiologiske betingelser beskytter forbindelsene av formel I
mot saltdannelse i mage-tarm-kanalen ved oral administrering, dermed forhindres en for tidlig ekskresjon, og gruppen
er først og fremst en acyloksymetoksykarbonylgruppe eller også acylaminometoksykarbonylgruppe, hvor acyl f.eks. er resten av en organisk karbonsyre, først og fremst en eventuelt f.eks. ved amino substituert lavere alkankarbonsyre eller arenkarbonsyre, f.eks. benzosyre, eller hvor acyloksy-metyl danner resten av et lakton. Slike grupper er f.eks. lavere alkanoyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, lavere alkanoylaminometoksykarbony1, benzamino-metoksykarbonyl, 4-krotonlaktonyl og 4-butyrolakton-4-yl. Andre under fysiologiske betingelser spaltbare, forestrede karboksylgrupper er f.eks. 5-indanyloksykarbonyl, ftalidyloksykarbonyl, 1-laverealkoksykarbonyl-oksylaverealkoksykar-bonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbony1 eller 2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetoksykarbonyl, som på 5-posisjonen i dioksolenringen eventuelt er substituert med lavere alkyl eller fenyl.
Amino som er substituert med lavere alkyl er f.eks. lavere alkylamino eller dilaverealkylamino.
I substituert metylenamino er metylenresten fortrinnsvis mono- eller disubstituert. Substituert metylenamino er f.eks. en gruppe av formelen
hvor X.^ står for hydrogen, eventuelt substituert amino, f.eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino eller anilino, foretret hydroksy, f.eks. lavere alkoksy eller fenyllaverealkoksy, foretret merkapto, f.eks. laverealkyltio, eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl, aminolaverealky1, N-laverealkylaminolaverealkyl eller N,N-dilaverealkylamino-laverealkyl, laverealkyl, fenyl eller over et ringkarbonatom bundet monocyklisk heteroaryl, som tilsvarende 5- eller 6-leddet heteroaryl med 1-2 nitrogenatomer og/eller et
oksygen- eller svovelatom, som pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl eller tiazolyl, f.eks. 4-tiazoyl, og X2er eventuelt substituert amino, f.eks.
amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydrazino eller anilino, foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy, eller foretret merkapto, f.eks. laverealkyltio.
I foreliggende beskrivelse betyr det i sammenheng med defi-nisjon av grupper og forbindelser av nevnte uttrykket "lavere", at de tilsvarende gruppene henholdsvis forbindelsene, med mindre de ikke uttrykkelig er definert anderledes, inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.
Laverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. acetoksymetoksy-karbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl.
ct-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. glycyl-oksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl eller L-leucyloksymetoksykarbonyl.
Laverealkanoylaminometoksykarbonyl er f.eks. acetaminomet-oksykarbonyl.
1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. etoksykarbonyloksymetoksykarbonyl eller 1-etoksykarbonyl-oksyetoksykarbonyl.
1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksymet-oksykarbonyl eller 1-metoksyetoksykarbonyl.
Ved en 2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetoksykarbonyl-gruppe,
som på 5-posisjonen i dioksolenrningen eventuelt er substituert med laverealkyl eller fenyl, dreier det seg først og fremst om en 5-fenyl- og aller mest om en 5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetoksykarbonylgruppe.
Laverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propyl-amino, isopropylamino eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino f.eks. betyr dimetylamino, dietylamino, di-n-propyl-amino eller di-n-butylamino.
Laverealkanoylamino er f.eks. formylamino, acetylamino
eller tionylamino.
Laverealkylenamino oppviser spesielt 4-6 karbonkjedeledd
og betyr f.eks. pyrolidino eller piperidino.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy eller tert.-butoksy, mens fenyllaverealkoksy, f.eks. er benzyloksy.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio eller n-butyltio.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl eller tert.-butyl.
Aminolaverealkyl er f.eks. 2-aminoetyl eller 3-aminopropyl.
N-laverealkylaminolaverealkyl er f.eks. 2-metyl- eller 2-etylaminoetyl, mens N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl f.eks. betyr 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.
Laverealkenyl er f.eks. allyl, n-propenyl eller isopropenyl.
Foretrukne, under fysiologiske betingelser spaltbare, forestrede karboksylgrupper, R^ t er f.eks. ftalidyloksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. acetoksymetoksy-karbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, og 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksy-karbonyloksyetoksykarbonyl.
I foretrukne metylenaminogrupper av formel IA som rest R^ eller som substituent på resten R4, er X^hydrogen, amino eller laverealkyl, som metyl, og X2er amino.
Foretrukne rester er f.eks. metyl, etyl, aminometyl, aminoetyl, som 1- eller 2-aminoetyl, hydroksymety1 og hydroksyetyl, som 1- eller 2-hydroksyetyl.
De i forbindelser av formel I tilstedeværende funksjonelle gruppe, som hydroksy-, karboksyl- eller aminogrupper, spesielt hydroksygruppen R^, hydroksygruppen som substituent på en rest R^og karboksylgruppen R2, er eventuelt beskyttet ved hjelp av beskyttelsesgrupper, som anvendes innen penem- , penicillin-, cefalosporin- og peptidkjemien. Slike beskyttelsesgrupper beskytter de aktuelle funksjonelle gruppene mot uønskede kondensasjonsreaksjoner, substitusjonsreaksjo-ner o.l., under syntesen av forbindelsene av formel I fra fortrinnene.
Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, dvs. at avspaltning kan finne sted uten uønskede bireaksjoner, eksempelvis solvolytisk, reduktivt eller også under fysiologiske betingelser.
Beskyttelsesgrupper av denne typen, samt deres innføring
og avspaltning, er f.eks. beskrevet i
J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organis Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973,
T.W.Greene, "Protective Groups in Organis Synthesis", Wiley, New York, 1981,
"ThePeptides", vol, I, Schroeder og Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 og
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
I forbindelser av formel (I) kan en hydroksygruppe R^,
og videre en i resten R^tilstedeværende hydroksygruppe, eksempelvis være beskyttet ved acylrester. Egnede acylrester
er f.eks. eventuelt med halogen substituert laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller trifluoracetyl, eventuelt med nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eventuelt med halogen substituert lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2-brometoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, laverealkenyloksyoksalyl, f.eks. allyl-oksyoksalyl, eller eventuelt med nitro substituert fenyl-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Andre egnede hydroksy beskyttelsesgrupper er f.eks. trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenlaverealkyl-grupper, f.eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod- og 2,2,2-triklor-etyl, og eventuelt med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitrosubstituert fenyllaverealkyl, som tilsvarende benzyl. Foretrukket som hydroksybeskyttel-sesgruppe er trilaverealkylsilyl, hydrogenlaverealkoksykar-bonyl, laverealkenyloksyoksalyl og laverealkenyloksykarbonyl .
en karboksylgruppe R_ er vanligvis beskyttet i forestret form, hvor estergruppen er lett spaltbar under milde betingelser, f.eks. under skånsomt reduktive, som hydrogenolytiske eller skånsomt solvolytiske, som acidolytiske eller spesielt basiske og nøytrale hydrolytiske betingelser. En beskyttet karboksylgruppe kan videre utgjøres av en forestret karboksylgruppe som lett lar seg omvandle i en funksjonelt avledet karboksylgruppe, som i en annen forestret karboksylgruppe.
Slike forestrede karboksylgrupper inneholder som fores-trende grupper først og fremst i 1-posisjonen forgrenede, eller i 1- eller 2-posisjon, egnede substituerte lavere-alkylgrupper. Foretrukne karboksylgrupper som foreligger i forestret form, er bl.a. laverealkoksykarbonyl, som f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, og (hetero-)arylmetoksykarbonyl med 1-3 arylrester eller en monocyklisk heteroarylrest, hvor denne eventuelt kan være mono- eller polysubstituert, f.eks. med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro. Eksempler på slike grupper er eventuelt f.eks. som nevnt ovenfor, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt, f.eks. som nevnt ovenfor, substituert difenylmetoksykarbony1, f.eks. difenyImetoksykarbony1,
eller trifenylmetoksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks.
som nevnt ovenfor, substituert picolyloksykarbonyl, f.eks. 4-picolyloksykarbonyl, eller furfuryloksykarbonyl, som 2-furfuryloksykarbonyl. Andre egnede grupper er lavere-alkanoylmetoksykarbonyl, som acetonoyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis eventuelt utgjør substituert, f.eks. med halogen, som brom, benzoyl, f.eks. fenazyloksykarbonyl, halogenlaverealkoksykarbonyl,
som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller w-halogenlaverealkoksykarbonyl, hvor laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer,
f.eks. 4-klorbutoksykarbonyl, ftalimidoetoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller i 2-posisjon med laverealkylsulfonyl, cyano eller trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl eller trifenylsily1, substituert etoksykarbonyl, f.eks. 2-metylsulfonyletoksy-karbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbo-nyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl.
Andre i forstret form foreliggende beskyttede karboksylgrupper er tilsvarende organiske silyloksykarbonyl-, videre tilsvarende organiske ftanyloksykarbonylgrupper. I disse inneholder silisium- henholdsvis tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyle eller etyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Egnede silyl-henholdsvis ftanylgrupper er først og fremst trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl tert.-butyl silyl, eller tilsvarende substituerte ftanylgrupper, f.eks. tri-n-butylftanyl.
Foretrukne beskyttede karboksylgrupper R^<1>er 4-nitrobenzyloksykarbonyl-, laverealkenyloksykarbonyl-, spesielt allyloksykarbonyl-, og den i 2-posisjon med lavere alkylsul-fonyl, cyano eller trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller di-n-butyl-metylsily1, substituerte etoksykarbo-nylgruppen.
En beskyttet aminogrupper R^eller beskyttet amino som substituent i resten R^kan f.eks. foreligge i form av en lett spaltbar acylamino-, acylimino-, foretret merkapto-amino-, silyl- eller ftanylaminogruppe eller som enamino-, nitro- eller azidogruppe.
I en slik acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten
av en organisk syre med f.eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en f.eks. med halogen eller fenyl, substituert alkankarbonsyre eller eventuelt, f.eks. med halogen, lavere alkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en karbon- - syre halvester. Slike acylgrupper er eksempelvis halogen, laverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-fluor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt subsituert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogenbenzoyl, som 4-klorbenzoyl, laverealkoksybenzoyl, som 4-metoksyben-zoyl, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoyl. Spesielt egner seg også lavere alkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller eventuelt i 1-, eller 2-posisjonen substituert laverealkoksykarbonyl, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-, eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis utgjør eventuelt f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenylazyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetyl-silyl)-
etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten fra
en organisk dikarbonsyre med f.eks. inntil 12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarbonsyre, som ftal-syre. En slik gruppe er først og fremst ftalimino.
En foretret merkaptoaminogruppe er først og fremst en eventuelt med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro substituert fenyltioaminogruppe eller en pyridyltio-aminogruppe. Slike grupper er f.eks. 2- eller 4- nitrofenyl-tioamino eller 2-pyridyltioamino.
En silyl- eller ftalylaminogruppe er først og fremst en organisk silyl- henholdsvis ftalylaminogruppe, hvor silisium- henholdsvis tinnatomet fortrinnsvis inneholder lavere- -alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-butyl eller tert.-butyl, vid-
ere laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter.
Slike silyl- eller ftanylgrupper er først og fremst trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsily1, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituert stanyl,
f.eks. tri-n-butylstanyl.
Andre beskyttede aminogrupper er f.eks. n-aminogrupper
som ved dobbeltbindingen i 2-posisjonen inneholder en substituent som trekker til seg elektroner, f.eks. en karbo-nylgruppe. Beskyttelsesgrupper av denne typen er f.eks. 1-acyl-lavere-alk-l-en-2-yl-rester, hvor acyl f.eks. er den tilsvarende resten av en laverealkankarbonsyre, f.eks. eddiksyre, en eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen,
som klor, og/eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karbonsyre halvester, som en karbonsyre-laverealkyl-halvester, f.eks. -metylhalvestere eller -etylhalvestere,
og laverealk-l-en spesielt 1-propen. Slike beskyttelses-
grupper er først og fremst l-laverealkanoylprop-l-en-2-
yl, f.eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
Foretrukne beskyttede aminogrupper er f.eks. azido, ftali-mido, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, f.eks. allyloksykarbonylamino, og eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonylamino.
Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er først og fremst farmasøytisk tålbare, ikke-toksiske salter av forbindelser av formel I. Slike salter dannes eksempelvis av de sure gruppene som er tilstede i forbindelsene av formel I, f.eks. karboksyl- og sulfogrupper, og er først og fremst metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall-
og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksy-etylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karbonsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, lavereal-kylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer,
f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'— dibenzyletylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-B-fenetyl-amin. Forbindelser av formel I med en basisk gruppe, f.eks. med en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks.
med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karbon- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, eplesyre, askorbinsyre, metansulfonsyre eller 4-toluolsulfonsyre. Forbindelser av formel I med en sur og en basisk gruppe,
kan også foreligge i form av indre salter, dvs. på dobbelt-ion-form.
Til isolering eller rensing kan det også anvendes farmasøy-tisk uegnede salter. Til terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytisk tålbare, ikke-toksiske saltene som derfor er foretrukket.
Penem-forbindelsene av formel I har ved 6-substituenten
-CHd^)(CH3), ved metin-karbonatomet -CH(R3)(R4) og eventuelt i substituenten R^, chiralitetssentre, disse kan i hvert tilfelle foreligge i R-, i S-, eller i den racemiske R,S-konfigurasjonen. I foretrukne forbindelser av formel
I har resten -CHCR^HCH^) R-konf iguras jonen.
Resten av formel IA som har et hydrogenatom ved -atomet
i substituenten eller substituenten X , f.eks. resten av formel (IA), hvor X^er amino, lavere alkylamino, nitroamino, hydrazino, anilino eller eventuelt substituert laverealkyl og/eller X^ er amino, laverealkylamino, hydrazino eller anilino, kan også foreligge i en av det tautomere formene
hvor X^' henholdsvis 1 er tilsvarende substituert eller usubstituert metylen eller imino.
Forbindelsene av formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper eller kan anvendes som mellomprodukter til fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelser av formel I, hvor R^er hydroksy, R^er karboksyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe, R^er amino, lavere alkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino eller som angitt, substituert metylenamino og R^er eventuelt med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, som angitt substituert metylenamino eller hydroksy substituert metyl eller etyl, og farmakologisk tålbare salter av slike forbindelser med saltadannende grupper, har anti-bakterielle virk-ninger. Eksempelvis er de virksomme in vitro mot gramposi-tive og gramnegative coccer, f.eks. Staphylococcus eureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis og Neisseria gonor-rhoeae, mot entobakterier, f.eks. Escherichia coli, Proteus mirabilis og Klebsiella pneumoniae, mot haemophilus influ-enzae, Pesudomonas aeruginosa og anaerobe bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis og Clostridium perfringens i minimale konsentrasjoner på ca. 0,01 til ca. 64 ug/ml. In vivo,
ved systemisk infeksjon hos mus, f.eks. ved Staphylococcus auerus, Escherichia coli eller Streptococcus pyogenes,
gir de ved subkutan eller oral administrering ED,.Q-verdier på ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg.
Overraskende oppviser penem-forbindelsene ifølge oppfinnelsen en overlegen virksomhet sammenlignet med strukturelt beslektede og tidligere kjente penemer. Dette tydeliggjøres ved sammenligning av MIC-dataene ("minimum inhibitory concen-trations", målt in vitro) av ( 5R, 6S)-2-/T2R, S )-2-amino-but-l-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse A) med kjente homologe penemer, som i posisjonen 2 på penem-ringen bærer en 4-aminobutyl- henholdsvis 1-aminobutyl-substituent, nemlig (5R,6S)-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karbonsyre (europeisk patentsøk-
nad nr. 82113, forbindelse B) og (5R,6S)-2-(1-aminobuty1)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karbonsyre (europeisk patentsøk-
nad nr. 125 208, forbindelse C).
Resultatene er sammenfattet i den følgende tabell 1.
De nye forbindelsene kan følgelig finne anvendelse som oralt eller parenteralt anvendbart antibakterielt antibiotika, f.eks. i form av passende farmasøytiske preparater, til behanlding av infeksjoner.
Forbindelser av formel I, hvor minst en av de tilstedeværende funksjonelle gruppene foreligger i beskyttet form, hvor en beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra en fysio-logisk spaltbare, forestret karboksylgruppe, kan anvendes som mellomprodukter til fremstilling av de ovenfor nevnte farmakologisk virksomme forbindelsene av formel I.
Oppfinnelsen vedrører først og fremst forbindelser av formel
I hvor er hydroksy eller beskyttet hydroksy; R2er karboksyl, under fysiologiske betingelser spaltbart forestret karboksyl R2', R^er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, en gruppe av formel -N=C(X1,X2), hvor X-j^er hydrogen, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, laverealkyl, aminolaverealky1, N-laverealkylaminolaverealkyl, N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller et over et ringkarbonatom bundet monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroaryl med 1 eller 2 nitrogenatomer og/eller et oksygen- eller svovelatom, og X2er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkyltio, eller beskyttet amino;
R^er metyl, etyl eller med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe av formel -N=C(X-^,X2), hvor X^og X2har de ved definisjonen av R^ angitte betydninger, beskyttet amino, hydroksy eller beskyttet hydroksy-substituert metyl eller etyl, og n er et helt tall fra 1 til 3, optiske isomerer av forbnindelser av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen vedrører hovedsakelig forbindelser av formel
I hvor R^er hydroksy, R^er karboksyl eller under fysiologiske betingelser spaltbar, forestrert karboksyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, R^ er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino eller en gruppe av formel -N=C(X-^,X2), hvor X^er hydrogen, laverealkyl eller amino, og X ? er amino, R^er metyl, etyl eller med amino, laverealkylamino eller hydroksy substituert metyl eller etyl, og m betyr 1 eller 2, optiske isomerer av forbindelsen fra formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen vedrører først og fremst forbindelser av formel
I hvor R^er hydrosky, R^er karboksyl eller under fysiologiske betingelser spaltbart forestret karboksyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykar- ---bonyloksylaverealkoksykarbonyl, R^ er amino, R^er metyl eller etyl, og m er 1 eller 2, optiske isomerer av forbindelsene av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de forbindelsene av formel
I som omtales i eksemplene, deres optiske isomerer og deres salter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved i og for seg kjent fremgangsmåte.
De nye forbindelsene fremstilles f.eks. ved at man
a) ringslutter en ylid-forbindelse av formel
hvor R^, R^, R^og m har den under formel I angitt betydning, R„' er et beskyttet karboksyl, Z er oksygen eller svovel og X står enten for en trippelsubstituert fosfoniogruppe eller en dobbeltforestret fosfonogruppe sammen med et kation, eller
b) behandler en forbindelse av formel
hvor R^, R^, R^ og m har den under formel I angitte betyd-ning,R2<1>er beskyttet karboksyl og Z er oksygen eller svovel, med en organisk forbindelse av 3-verdig fosfor, eller
c) i en forbindelse av formel
hvor R^og m har den under formel I angitte betydning,
R2' er en beskyttet karboksylgruppe, og R^<1>er en med resten R_ utvekslebar gruppe eller R^ og R^<1>er en til resten R^overførbar gruppe eller R^, under den forutsetning at minst en av gruppene R^' og R^<1>er forskjellig fra R^henholdsvis R^, erstattes gruppen R^<1>med resten R3og/eller gruppen R^' overføres til resten R^, eller
d) i en forbindelse av formel
hvor R-^, R^, R^og m har den under formel I angitte betydning, R2 ' står for en beskyttet karboksylgruppe og X står for gruppen -S- eller for gruppen -S02-, avspaltes resten X, og, om ønsket eller nødvendig, i en oppnådd forbindelse
av formel I overføres en beskyttet hydroksygruppe R^eller beskyttet hydroksy i resten R4til den frie hydroksygruppen, og/eller, om ønsket, i en oppnådd forbindelse av formel I overføres en beskyttet karboksylgruppe R2<1>til den frie karboksylgruppen, til en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R2' eller en fri karboksylgruppe R2overføres til en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, og/eller om ønsket, overføres en beskyttet aminogruppe R^eller beskyttet amino i resten R^til den frie aminogruppen eller en fri aminogruppe R^ eller fritt amino i resten R^overføres til en substituert aminogruppe, og/eller, om ønsket, adskilles en fremstilt blanding av isomere forbindelser av formel I til de enkelte isomerene, og/eller, om ønsket, overføres en fremstilt forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller et fremtilt salt overføres til den frie forbindelsen eller til et annet salt.
I utgangsforbindelsene av formel II-V er funksjonelle grupper, som f.eks. en fri hydroksygruppe R, og f.eks.
en fri aminogruppe R^, fortrinnsvis beskyttet med konvensjonelle beskyttelsesgrupper, f.eks. en av de ovenfor nevnte gruppene.
a) Ringslutning av forbindelser med formel II.
Gruppen X i utgangsmaterialet av formel II er en ved
Wittig-kondensasjonsreaksjonen vanlig fosfonio- eller fosfonogruppe, spesielt en triaryl-, f.eks. trifenyl-, eller trilaverealkyl-, f.eks. tri-n-butylfosfoniumgruppe, eller en ved laverealkyl, f.eks. etyl, dobbelt forestret fosfonogruppe, hvor symbolet X i tilfellet fosfonogruppe i tillegg omfatter kationet av en sterk base, spesielt et egnet metall-, som alkalimetallion, f.eks. litium-, natrium- eller kalium-ionet. Foretrukket som gruppe X
er på den ene siden trifenylfosfonio og på den andre siden dietylfosfono sammen med et alkalimetallion, f.eks. natrium-ionet.
I fosfonio-forbindelser av formel II nøytraliseres den negative ladningen ved den positivt ladede fosfoniogruppen. I fosfono-forbindelser av formel III, nøytraliseres den negative ladningen av kationet av en sterk base, som alt etter fremgangsmåten for fremstilling av fosfono-utgangsmaterialet f.eks. kan være et alkalimetallion, f.eks. natrium-, litium- eller kaliumion. Fosfono-utgangsforbindelsene anvendes følgelig som salter i reaksjonen.
Ringslutningen kan finne sted spontant, dvs. ved frem-stillingen av utgangsmaterialene, eller ved oppvarming, f.eks. innenfor et temperaturområde på fra ca. 30°C til 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50°C til ca. 100°C. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet, inert oppløsningsmid-del, som i et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. cykloheksan, benzol eller toluol, i et halogenert hydrokarbon, f.eks. raetylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter, en cyklisk eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, et karbonsyreamid, f.eks. dimetylformamid , et dilaverealkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller en lavere alkanol, f.eks. etanol, eller i en blanding derav, og om nødvendig, i en atmosfære av inertgass, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
b) Ringslutning av forbindelsen med formel III.
En organisk forbindelse av treverdig fosfor avledes f.eks.
fra fosforsyre og er spesielt en ester av denne med en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, og/eller en eventuelt substituert, aromatisk hydroksyforbindelse, f.eks. fenol eller pyrokatekin, eller en amidester av denne av formelen P(OR cl )-N(R, D )Z „, hvor R cl og R, Duavhengig av hverandre betyr laverealkyl, f.eks. metyl, eller aryl, f.eks. fenyl. Foretrukne forbindelser av treverdig fosfor er trialkylfos- - fit, f.eks. trimetylfosfit eller trietylfosfit.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzol eller toluol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran,
eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur på ca. 20°C til 140°C, fortrinnsvis fra ca. 40°C til ca. 110°C, man omsetter 1 mol ekvivalent av en forbindelse av formel III med 2 mol ekviva-lenter av fosforforbindelsen. Fortrinnsvis oppløser man forbindelsen av formel III i et inert oppløsningsmiddel og tilsetter fosforforbindelsen, fortrinnsvis oppløst i det samme inerte oppløsningsmidlet, dråpevis i løpet av et lengre tidsrom, f.eks. i løpet av et tidsrom på 2-4 timer.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten, fremstil-ler man utgangsmaterialet av formel III som beskrevet nedenfor, og omsetter det uten isolering fra reaksjonsblandingen med den organiske forbindelen av treverdig fosfor, derved oppstår sluttproduktet av formel I.
c) Erstatning av resten R^ og/ eller .
En med resten R^utvekslbar gruppe R^1 er f.eks. en gruppe
som kan utveksles ved en nukleofil reaksjon. Slike grupper R^' er spesielt forestrede hydroksygrupper, som ved en halogenhydrogensyre, en dilaverealkyl- eller diarylfosfor-syre, en eventuelt med okso eller halogen substituert lavere alkankarbonsyre, en eventuelt med halogen substituert lavere alkan- eller en eventuelt med halogen eller lavere alkyl substituert benzensulfonsyre forestrede hydroksygrupper. Tilsvarende til resten R4overførbare grupper R^'
er f.eks. med en av de nevnte forestrede hydroksygruppene substituert metyl eller etyl. Slike forestrede hydroksygrupper er f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, dilaverealkyl- eller diarylfosforyloksy, f.eks. dimetyl-, dietyl- eller difenylfosforyloksy, eventuelt med halogen eller okso substituert laverealkanoyloksy, f.eks. formyloksy, acetyloksy eller acetacetyloksy, eventuelt med halogen substituert laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy, eller eventuelt med halogen eller laverealkyl substituert benzensulfonyloksy, f.eks. benzensulfonyloksy, 4-klor-, 4-brom- eller 4-metyl-benzensulfonyloksy.
Eksempelvis erstattes en forestret hydroksygruppe R^<1>med
en aminogruppe eller med en, som angitt ved definisjonen av R^, substituert aminogruppe R^og/eller en forestret hydroksygruppe i resten R^<1>, erstattes av en aminogruppe,
av en, som angitt ved definisjonen av R4, substituert aminogruppe eller av en hydroksygruppe.
Omsetningen foregår med en forbindelse av formelen Z'-H, hvor Z' i tilfelle substitusjon av resten R^<1>står for amino, laverealkanoylamino, med laverealkylsubstituert amino, substituert amino eller beskyttet amino og i tilfelle substitusjonen på resten R4<1>for amino, med laverealkyl substituert amino, substituert metylenamino, beskyttet amino, hydroksy eller beskyttet hydroksy, eller et salt,
som et alkalimetallsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet derav, dvs. til fremstilling av tilsvarende aminoforbindel-ser med salpetersyre eller med ftalimid eller spesielt med alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumsaltene derav, videre med ammoniakk, laverealkyl- og dilaverealkyl-aminer, amidiner, guanidiner o.l., som eventuelt foreligger på beskyttet form, hvor minst et hydrogenatom må være tilstede på den reagerende aminogruppen, og til fremstilling av tilsvarende hydroksyforbindelser f.eks. med hydroksydet eller karbonatet av et alkalimetall, f.eks. natriumhydroksyd, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, videre med alkalimetallsalter, som natriumsaltene, tilsvarende karbonsyre-halvestere, som f.eks. karbonsyreallyester eller karbonsyre halogenalkylester o.l. Reaksjonen foregår på kjent måte i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol, dimetylformamid, en cyklisk eter, f.eks. dioksan, i dimetylsulfoksyd, i vann eller i blandinger derav, ved romtemperatur eller noe forhøyet eller redusert temperatur, f.eks. fra ca. 0° til 40°C, spesielt ved romtemperatur.
Utgangsforbindelsene av formel IV kan fremstilles ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet under fremgangsmåte a) ved ringslutning av fosforanet av formel
hvor Z og X har den under formel II angitte betydning.
d) Eliminering av resten X fra forbindelser av formel V.
Ved forbindelser av formel V dreier det seg om tilsvarende
substituerte 2-tia-3-cefem-4-karbonsyrer eller spesielt om 2-tia-3-cefem-4-karbonsyre-1,1-dioksyd.
Elimineringen av svovel fra en 2-tia-3-cefem-4-karbonsyre
av formel V (X=S) foregår eksempelvis med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, som f.eks. en av forbindelsene som er nevnt under fremgangsmåte b). Egnede forbindelser av treverdig fosfor er f.eks. trilaverealkylfosfit, f.eks. trietylfosfit, og spesielt trifenylfosfin. Elimineringen gjennomføres ved romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur, f.eks. fra ca. 20° til ca. 60°C, i et inert opp-, løsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks.
i et hydrokarbon, f.eks. benzen, et klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, eller en lavere alkanon, f.eks. aceton,
når det er nødvendig under en atmosfære av inert gass, som f.eks. en nitrogenatmosfære.
Elimineringen av svoveldioksyd fra en forbindelse av formel
V hvor X står for SG^, foregår eksempelvis i en oppløsning
som inneholder denne forbindelsen ved svak eller middels oppvarming, f.eks. fra ca. 30° til ca. 80°C, hvor man som oppløsningsmiddel spesielt anvender inerte oppløsningsmid-ler, som f.eks. eventuelt klorerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, alifatiske etere eller aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsmaterialer av formlene II-VI som innledningsvis er nevnt som spesielt foretrukne forbindelser av formel I.
Oppnådde forbindelser av formel I kan på i og for seg kjent måte innenfor rammen av definisjonene, overføres til andre forbindelser med formel I.
I en oppnådd forbindelse av formel I hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede karboksyl-, hydroksy- og/eller aminogruppene på i og for seg kjent måte settes fri ved hjelp av solvolyse , spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon. Frigivelsen kan finne sted trinnvis eller samti-dig .
I en oppnådd forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen,
hvor R_ betyr en beskyttet karboksylgruppe, kan den beskyttede karboksylgruppen settes fri på i og for seg kjent måte. Slik kan man overføre tert.-lavere alkoksykarbonyl eller i 2-posisjon med en trisubstituert silylgruppe eller i 1-posisjon med laverealkoksy substituert lavere alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl, til fritt karboksyl, f.eks. ved behandling med en karbonsyre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsats av en nukleofil forbindelse som fenol eller anisol. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan spaltes f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan man overføre egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzoyloksykarbonyl til fritt karboksyl også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. tinn,
eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et middel som avgir hydrogen, som sammen med metallet danner maskerende hydrogen, som en egnet karbonsyre, f.eks. en eventuelt, f.eks. med hydroksy substituert laverealkankarbonsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre eller glykolsyre, eller en alkohol eller tiol hvor man fortrinnsvis tilsetter vann. Avspaltningen av en allyl beskyttelsesgruppe kan f.eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium i nærvær av trifenylfosfin og under tilsats
av en karbonsyre, f.eks. 2-etylheksansyre eller et salt derav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som beskrevet ovenfor, kan man også omvandle 2-halogen laverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omvandling av en 2-brom laverealkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jod laverealkoksykarbonylgruppe), eller aroylmetoksykarbonyl til fritt karboksyl, mens aroylmetoksykarbonyl også
kan spaltes til behandling med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også overføres til fritt karboksyl ved behandling med et salt av fluss-
syre som avgir fluoridanionet, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid. Karboksyl som er forestret med en organisk silyl- eller stannyl-gruppe, som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, kan på vanlig måte settes fri solvoly--tisk, f.eks. ved behanlding med vann eller en alkohol.
En lavere alkoksykarbonylgruppe som i 2-posisjon er substituert med laverealkylsulfonyl eller cyano, kan overføres til fritt karboksyl, f.eks. ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat.
På den andre siden kan også forbindelser av formel I, hvor
R2betyr karboksy, overføres til forbindelser av formel
I hvor R2er en beskyttet karboksylgruppe, spesielt en forestret karboksylgruppe, eller en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe. Følgelig kan man forestre den frie karboksylgruppen f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, som en diazolavere-alkan, f.eks. diazometan, eller en fenyldiazolaverealkan, f.eks. difenyldiazolmetan, om nødvendig, i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. bortrifluorid, eller ved omsetning
med en til forestring egnet alkohol i nærvær av et forest-
ringsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, samt karbonyldiimidazol. Estere kan også fremstilles ved omsetning av et eventuelt in situ fremstilt salt av syren med en reaktiv ester av en alkohol og en sterk uorganisk syre, som svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som 4-toluensulfonsyre. Videre kan syrehalo-genider, som klorider (fremstilt f.eks. ved behandling med oksalylklorid), aktiverte estere (dannet f.eks. med N-hydroksy-nitrogen forbindelser, som N-hydroksysuccinimid) eller blandede anhydrider (fremstilt f.eks. med halogen maursyre-laverealkylester som klormaursyreetyl- eller klor-maursyre isobutylester, eller med halogen eddiksyre halogenider, som trikloreddiksyreklorid) overføres til en forestret karboksylgruppe ved omsetning med egnede alkoholer, eventuelt i nærvær av en base som pyridin.
I en forbindelse av formel I med en forestret karboksylgruppe R_ kan denne overføres til en annen forestret karboksylgruppe, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, f.eks. natriumjodid til 2-jodetoksykarbonyl. Videre kan man i forbindelser av formel I som inneholder en i forestret form beskyttet karboksylgruppe, avspalte karboksyl beskyttelsesgruppen som beskrevet ovenfor, og overføre en fremstilt forbindelse av formel I med en fri karboksylgruppe eller et salt derav, ved omsetning med en reaktiv ester av en tilsvarende alko-
hol til en forbindelse av formel I hvor 1*2er en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar, forestret karboksylgruppe .
I forbindelser av formel I som lar seg fremstille ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvor er beskyttet hydrok-syl og/eller eventuelt resten R^inneholder beskyttet hydroksy 1 som substituent, kan den beskyttede hydroksygruppen på i og for seg kjent måte overføres til den frie hydroksygruppen. Eksempelvis settes en med en egnet acylgruppe eller en organisk silyl- eller stannyl-gruppe beskyttet hydroksygruppe fri på samme måte som en tilsvarende beskyttet aminogruppe (se nedenfor); en trilaverealkylsilyl-gruppe f.eks. også med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelsene spaltes ikke karboksygrupper som er beskyttet med trisubstituert silyletoksy). En 2-halogenlaverealkylgruppe og en eventuelt substituert ben-zylgruppe avspaltes reduktivt.
I en ifølge oppfinnelsen fremstilt forbindelse av formel
I med en beskyttet aminogruppe, kan denne på i og for seg kjent måte overføres til den frie aminogruppen, avhengig av typen beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Eksempelvis kan 2-halogenlavere-alkoksykarbonylamino (eventuelt etter omvandling av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jodlavere-alkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karbonsyre, som vandig eddiksyre, eller katalytisk med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behanlding med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også
ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit. Eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino kan f.eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator,
som en palladiumkatalysator, og allyloksykarbonylamino kan spaltes ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium i nærvær av trifenylfosfin og behandling med en karbonsyre, f.eks. 2-etylheksansyre eller et salt derav. En med organisk silyl-
eller stannylgruppe beskyttet aminogruppe kan f.eks. settes fri ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, en med 2-halo-genlaverealkanoyl, f.eks. 2-kloracetyl, beskyttet aminogruppe, kan settes fri ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base eller med et tiolatsalt, som et alkali-
metalltiolat av tiourinstoffet og deretter solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det fremstilte kondensasjons-produktet. En med 2-substituert silyletoksykarbonyl beskyttet aminogruppe, kan overføres til den frie aminogruppen ved behandling med et salt av fluss-syre som avgir fluorid-anioner, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid i nærvær av en makrocyklisk polyeter, ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid. En i form av en azido- eller nitrogruppe beskyttet aminogruppe overføres f.eks. ved reduksjon til den frie aminogruppen, f.ek.s ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller ved behandling med sink i nærvær av en syre som eddiksyre. En i form av en ftali-midogruppe beskyttet aminogruppe, kan overføres til den frie aminogruppen ved omsetning med hydrazin. Videre kan en aryltioaminogruppe overføres til amino ved behandling med en nukleofil reagens, som svovelsyre.
Videre kan man overføre en fri aminogruppe eller amino som substituent i resten R^til en substituert aminogruppe på i og for seg kjent måte. Slik kan man f.eks. overføre amino R^ ved omsetning med et passende lavere alkanoylhalo-genid, som -klorid, til laverealkanoylamino R^. Omvandlingene av aminogrupper til amidino-, guanidino-, isourinstoff-, isotiourinstoff-, imidoeter- og imidotioetergrupper kan f.eks. gjennomføres ved fremgangsmåten angitt i det tyske utlegningsskrift nr. 26 52 679. Slik kan eksempelvis forbindelser av formel I hvor R^ er amino eller R^er metyl eller etyl substituert med amino, overføres til amidin ved omsetning med et imidohalogenid eller -ester av formelen 1~{ X1, Y1)C=X2 'H/®Y2e, hvor X^ er hydrogen, laverealkyl, substituert laverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller monocyklisk heteroaryl, X^<1>er eventuelt substituert imino, Y^. er halogen, f .eks. klor, eller laverealkoksy, f.eks. etoksy, og er et antion, f.eks. klorid, eller de kan
overføres til guanidin ved omsetning med et tiourinstoff
av formelen X^-C(=X)-X2, hvor X^og X2kan være like eller forskjellige og bety eventuelt substituerte aminorester,
eller med et isourinstoff henholdsvis isotiourinstoff av formelen (X-^Y.^) C=X2 ' , hvor er laverealkoksy eller lavere alkyltio, X-^er eventuelt substituert amino og X2' er eventuelt substituert imino. Videre kan man overføre en fri aminogruppe R-, eller amino som substituent i resten R^
til en med lavere alkylmono- eller disubstituert aminogruppe. Innføringen av laverealkylgruppen(e) foregår eksempelvis ved omsetning med tilsvarende reaktive laverealkylestere,
som -halogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, eller
-sulfonater, f.eks. -metan- eller -p-toluensulfonater,
i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkali-eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. kaliumhydroksyd eller natriumkarbonat, i et inert oppløs-ningsmiddel, som en lavere alkohol, ved romtemperatur eller forhøyet eller redusert temperatur, f.eks. ved -20° til +80°C.
Salter r av forbindelsene av formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Slik kan man f.eks. danne salter av forbindelser av formel I med en fri karboksyl- eller sulfogruppe, f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karbonsyrer, f.eks. natriumsaltet av a-etylkap-ronsyre, eller med organiske alkali- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoni-
akk eller med et egnet organisk amin, hvorved man fortrinnsvis anvender en støkiometrisk mengde eller et lite overskudd av det saltdannende midlet. Syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I får man på tilsvarende måte, f.eks. ved behandling med en egnet syre eller med en egnet anion-bytter-reagens. Indre salter av forbindelser av formel I kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter,
som syreaddisjonssalter, til det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med ionebyttere.
Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Fremstilte blandinger av isomere forbindelser kan ved i
og for seg kjente fremgangsmåter adskilles i de enkelte isomerene. Eksempelvis kan man la et fremstilt racemat reagere med et optisk aktivt hjelpestoff, den blandingen som derved oppstår av to diastereomere forbindelser kan adskilles ved egnede fysikalsk-kjemiske fremgangsmåter (f.eks. fraksjonert krystallisasjon, adsorbsjonskromato-grafi) og de enkelte diastereomere forbindelsene kan spaltes i de optisk aktive forbindelsene. Racemater som egner seg spesielt godt til adskillelse i antipoder er slike som har en sur gruppe, f.eks. racemater av forbindelser av formel I hvor R2er karboksy. Disse sure racematene kan omsettes med optisk aktive baser, f.eks. estere av optisk aktaive aminosyrer, eller (-)-brucin, (+)-kinidin,
(-)-kinin, (+)-cinchonin, (+)-dehydroabietylamin, (+)-
og (-)-ephedrin, (-)- og (-)-fenyletylamin eller deres N-mono- eller N,N-dialkylerte derivater, til blandinger bestående av to diastereomere salter.
I racemater som inneholder karboksylgrupper kan disse kar-boksylgruppene forestres ved hjelp av en optisk aktiv alkohol, som (-)-mentol, (+)-borneol, (+)- eller (-)-2-oktanol, hvoretter karboksylgruppen kan settes fri etter isolering av den ønskede diastereomeren.
Til racematadskillelsen kan også en tilstedeværende hydroksygruppe forestres med optisk aktive syrer eller reaktive, funksjonelle derivater derav, slik at det dannes diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre, D(+)- og L(-)-eplesyre, N-acylerte optisk aktive aminosyrer, (+)- og (-)-camphansyre, ( + )- og (-)-ketopinsyre, L(+)-askorbinsyre, (+)-kamfersyre, ( + )-kamfer-10-sulfonsyre(B) ,
( + )- eller (-)-a-bromkamf er-ir-sulf onsyre , D ( - )-kinasyre , D(-)-isoaskorbinsyre, D(-)- og L(+)-mandelsyre, (+)-l-metoksyeddiksyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres di-O-benzoyl- og di-O-p-tolylderivater.
Basiske racemater, f.eks. forbindelser av formel I, hvor R^ er amino eller resten er substituert med amino, kan danne diastereomere salter med de nevnte optisk aktive syrene.
Spaltingen av de adskilte diastereomerene i optisk aktive forbindelser av formel I foregår også ved kjente fremgangsmåter. Fra saltene setter man fri syrene eller basene,
f.eks. med syrer, henholdsvis baser som er sterkere enn de som opprinnelig ble anvendt. Fra esterne og uretanene får man de ønskede optiske aktive forbindelsene, f.eks.
ved alkalisk hydrolyse eller ved reduksjon med et komplekst hydrid, som litiumaluminiumhydrid.
En andre fremgangsmåte til oppdeling av racematet består
i kromatografi på optisk aktive adsorbsjonssjikt, eksempelvis på rørsukker.
Ved en tredje fremgangsmåte kan racematene oppløses i optisk aktive oppløsningsmidler og de tungt oppløselige optiske antipodene utkrystalliseres.
Ved en fjerde fremgangsmåte oppløser man racematene og utkrystalliserer den optiske antipoden ved poding med en liten mengde av et optisk aktivt produkt fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor.
Oppdelingen av racematet til optiske antipoder kan finne
sted på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten, dvs. f.eks. på det trinnet som innbefatter utgangsforbindelsene av formlene II-VI, eller på et hvilket som helst senere trinn i den nedenfor omtalte fremgangsmåten til fremstilling
av utgangsforbindelsene av formel II-VT.
Av alle omvandlingene av fremstilte forbindelser av formel I som følger, foretrekkes reaksjoner som foregår under svakt alkaliske eller spesielt nøytrale betingelser.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformene hvor forbindelsene som oppstår som mellomprodukter benyttes som utgangsforbindelser og de gjenværende fremgangsmåte-trinnene gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten kan avbrytes på et hvilket som helst trinn. Videre kan utgangsmaterialene anvendes i form av derivater eller fremstilles in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelsene.
Utgangsforbindelsene av formlene II og III kan fremstilles som angitt i følgende reaksjonsskjema I:
Trinn 1
En tioacetidinon av formel VII oppnås ved at man omsetter
en forbindelse av formel VII med en forbindelse som innfører resten -S-C(=Z)-(CH2)m-CH(R3,R4).
I et utgangsmateriale av formel VII er W en nukleofil rest som kan erstattes av gruppen -S-S(=Z)-(CH2)m_CH(R^,R^).
Slike rester W er f.eks. acyloksyrster, sulfonylrester Ro-S02~, hvor RQ er en organisk rest, acido eller halogen.
I en acyloksyrest W er acyl f.eks. resten av en organisk karbonsyre og betyr f.eks. laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eller fenyllaverealkanoyl, f.eks. fenylacetyl. I en sulfonylrest Rq-S02- er Rq eventuelt med hydroksy substituert laverealkyl, som metyl,
etyl, 2-hydroksyetyl, l-hydroksyprop-2-yl eller 1-hydroksy-2-metyl-prop-2-yl, benzyl eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl, 4-bromfenyl eller 4-metylfenyl. En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt klor. W er fortrinnsvis metyl- eler 2-hydroksyetylsulfonyl, acetoksy eller klor.
En forbindelse som innfører resten -S-S(=Z)-(CH2)m-CH(R , R4 ) er f.eks. en syre av formel (R3,R4)CH-(CH2)m-C( = Z)-SH eller spesielt et salt derav, f.eks. et alkalimetallsalt som natrium eller kaliumsaltet. Substitusjonen kan gjennomfø-res i et organisk oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en laverealkanon, f.eks. aceton, et laverealkankarbonsyreamid, f.eks. dimetylformamid, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller i et lignende inert oppløsningsmiddel. Reaksjonen gjennom-føres vanligvis ved romtemperatur, men kan også gjennomfø-res ved forhøyet eller redusert temperatur, f.eks. ved ca. 0° til ca. 40°C. Ved tilsats av et salt av jodhydrogen-syre eller tiocyansyre, f.eks. et alkalimetallsalt som natriumsalt, kan reaksjonshastigheten økes.
Den inntredende gruppen -S-C(=Z)-(CH_) -CH(R.,,R.) dirigeres av resten CH^-CHCR^)- fortrinnsvis til trans-stillingen. Følgelig kan både (3S,4SR)-, og også (3S,4S)-konfigurerte utgangsforbindelser av formel VII anvendes. Selv om trans-isomeren overveiende dannes, kan likevel i blant små mengder cis-isomer oppstå. Adskillelsen av cis-isomeren foregår, som beskrevet ovenfor, ved konvensjonelle fremgangsmåter, spesielt ved kromatografi og/eller ved krystallisasjon.
Utgangsforbindelser av formel VII er eksempelvis kjent
fra den europeiske patentsøknad nr. 82113, det tyske utlegningsskriftet nr. 3 224 055 og det tyske utlegningsskriftet nr. 3 013 997, eller kan fremstilles på analog måte. De kan også fremstilles ved fremgangsmåtene som beskrives i eksemplene.
Trinn 2.
En utgangsforbindelse av formel III oppnås ved at man behandler et acetidinon av formel VII med en syre av formel f^'-COOH eller spesielt et reaktivt derivat derav, som en ester eller et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet, ved en temperatur på 20° til 80°C, fortrinnsvis ved 40° til 60°C, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et av de som er nevnt ved omsetningen av forbindelser av formel III til forbindelser av formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som et tertiært alifatisk amin, f.eks. trietylamin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller spesielt et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat.
Trinn 3.
Forbindelser av formel IX hvor X ostår for en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, spesielt for halogen, f.eks. klor eller brom, eller organisk sulfonyloksy,
f.eks. laverealkansulfonyloksy, som metansulfonyloksy,
eller arylsulfonyloksy, f.eks. benzol-, eller 4-metylbenzol-sulfonyloksy, fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formel VIII med en glyoksylsyre-forbindelse av formel OHC-R2<1>eller et egnet derivat derav, som et hydrat, hemi-hydrat eller halvacetal, f.eks. en halvacetal med en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, og en fremstilt forbindelse av formel IX hvor Xq står for hydroksy omvandles hydroksygruppen til en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe .
Forbindelsene av formel IX oppnås vanligvis som blandinger
av begge isomerene /med hensyn på grupperingen -CH ( R^ 1 )v-'X__/. Man kan imidlertid også isolere de rene isomerene, f.eks.
ved kromatografi.
Plasseringen av glyoksylsyreester-forbindelsen på nitrogen-atomet i laktamringen i forbindelsen av formel VIII finner sted ved romtemperatur, eller om nødvendig under oppvarming, f.eks. ved ca. 100°C, og i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel. Ved anvendelse av et hydrat av glyoksylsyre-forbindelsen dannes vann som, om nødvendig, fjernes ved destillasjon, f.eks. azeotrop destillasjon, eller ved anvendelse av et egnet dehydreringsmiddel, som f.eks. en molekylarsikt. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, som f.eks. dioksan, toluol eller dimetylformamid, eller en blanding av oppløsningsmidler, og, dersom det er ønsket eller nødvendig, i en atmosfære av en inert gass, f.eks. nitrogen.
Overføringen av en hydroksygruppe Xq til en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Xq i en forbindelse av formel IX, gjennomføres ved behandling med et egnet forestrings-middel, f.eks. med et tionylhalogenid, f.eks. -klorid,
et fosforoksyhalogenid, spesielt -klorid, et halogenfosfo-niumhalogenid, som trifenylfosfoniumdibromid eller -diklorid eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som -klorid,
fortrinnsvis i nærvær av et basisk, først og fremst organisk basisk middel, som et alifatisk tertiært amin, som trietylamin eller diisopropylamin, eller en heterocyklisk base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller kollidin. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en oppløsnings-middelblanding, om nødvendig under avkjøling, f.eks. ved ca. -30°C til ca. +30°C, og eventuelt i en atmosfære av inertgass, som nitrogen.
Trinn 4.
Utgangsmaterialet av formel II oppnås ved at man behandler
en forbindelse av formel IX med en egnet fosfin-forbindelse, som en trilaverealkylfosfin, f.eks. tri-n-butyl-fosfin,
eller en triaryl-fosfin, f.eks. trifenylfosfin, eller med en egnet fosfit-forbindelse, som en trilaverealkylfosfit, f.eks. trietylfosfit, eller et alkalimetalldilaverealkyl-fosfit, f.eks. -dietylfosfit.
Omvandlingen av forbindelsen av formel IX til forbindelsen
av formel II foretas fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel, som et hydrokarbon, f.eks. cykloheksan eller benzol, eller en eter, f.eks. dioksan eller en oppløsningsmiddelblanding. Avhengig av reaktiviteten, arbeider man under avkjøling eller ved forhøyet temperatur, f.eks. mellom -10° og +100°C, fortrinnsvis ved ca. 20°
til 80°C, og/eller i en inert gassatmosfære, som en nitrogenatmosfære. For å forhindre oksydasjonsprosesser, kan det tilsettes katalytiske mengder av en anti-oksydant,
f.eks. hydrokinon.
Man arbeider vanligvis i nærvær av et basisk middel, som
en organisk base, f.eks. et amin, som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, lutidin eller "polystyrol-Hunig-base", eller en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallkarbo-nat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, hvor det primært
oppstående fosfoniumsaltet av formel
hvor X<1>betyr en fosfonogruppe leier en fosfinogruppe sammen med et anion som avhengig av betydningen av resten Rq f.eks. er klorid, omvandles til ylid-utgangsmaterialet av formel II. Man kan imidlertid også arbeide i fravær av en base
og isolere en forbindelse av formel (Ila), spesielt en slik fosfono-forbindelse, og overføre denne ved fremstillin-gen av sluttproduktet av formel I in situ til utgangsmaterialet av formel II.
Trinn 5.
En forbindelse av formel II kan videre oppnås ved at man behandler et merkaptid av formel X, hvor M står for et metallkation, med et acyleringsmiddel som innfører resten (R3,R4)CH-(CH2)m-C(=Z)-.
I utgangsmaterialet av formel (X) er metallkationet M eksempelvis et kation av formel M eller M /2, hvor M fortrinnsvis ståo r for et sølvkation og M 2 + spesielt ståor for et 2-verdig kation av et egnet overgangsmetall, f.eks. kobber, bly eller kvikksølv.
Et acyleringsmiddel som innfører resten (R_,R.)CH-(CH_) —
j 42. m C(=Z)-- er f.eks. syren :(R3 ,R4 )CH- (CH2 )m~C ( = Z ) -0H eller spesielt et reaktivt funksjonelt derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. klorid eller bromid, azid eller anhydrid derav.
Acyleringen foregår, når man benytter et reaktivt funksjonelt derivat av syren av formel (R^,R4)CH-(CH2)m~C(=Z)-0H,
f.eks. syrekloridet, i et inert oppløsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, ved romtemperatur eller under oppvarming eller avkjøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -50° til ca. +60°C, spesielt ved ca.
-30° til ca. +20°C.
Utgangsforbindelsene av formel X kan eksempelvis fremstilles ved at man overfører et acetidinon av formel
ved omsetning med et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet av en tiolaverealkankarbonsyre, f.eks. tioeddiksyre, eller tifenylmerkaptanet til en forbindelse av formel hvor W betyr trifenylmetyltio eller laverealkanoyltio, f.eks. acetyltio, denne overføres analogt fremgangsmåten bekrevet i reaksjonstrinnene 3 og 4, til en forbindelse av formel
og denne ansettes i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller metanol, med et salt av formel MA, hvor M har den ovenfor angitte betydning, men spesielt står
for et sølvkation, og A er et vanlig anion, som påvirker oppløseligheten av saltet MA i det valgte oppløsningsmidlet i gunstig retning, f.eks. nitrat-, acetat- eller fluoran-ionet.
Ylider av formel II kan anvendes direkte i ringslutningsreaksjonen til fremstilling av sluttproduktet av formel I. Man kan imidlertid også i forbindelser av formel II, hvor er en beskyttet hydroksygruppe, f.eks. en hydroly-tisk lett spaltbar beskyttet hydroksygruppe, som trisubstituert silyl, først avspalte hydroksy beskyttelsesgruppen og deretter anvende den fremstilte forbindelsen av formel II, hvor R^er hydroksy, i ringslutningsreaksjonen.
Utgangsforbindelser av formel V, hvor X står for gruppen
-S-, er kjente (f.eks. fra det belgiske patent nr. 898382 eller fra Tetrahyderon Letters 1983, 1631-1634) eller kan fremstilles på analog måte. Forbindelser av formel V, hvor X står for en sulfonylgruppe -SG^-/fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formel
hvorR^, R^, R^og m har den under formel I angitte betydning, og R2' er beskyttet akrboksyl, med en alifatisk eller aromatisk perkarbonsyre, f.ek.s pereddiksyre, m-klorper-benzosyre eller monoperftalsyre, i et inert oppløsningsmid-del eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i et halogen-
hydrokarbon, f.eks. kloroform, en eter eller et aromatisk hydrokarbon, som f.eks. benzol, ved en temperatur fra ca. 0° til ca. 60°C.
Utgangsforbindelsene av formel VI kan f.ek.s fremstilles ved at man omsetter forbindelsen av formel
med en forbindelse av formel (R3', R4' )CH-(CH2)m~C( = Z)- SH eller et salt derav, og omvandler en fremstilt forbindelse av formelen
til utgangsforbindelser av formel VI ved fremgangsmåten angitt i reaksjonsskjema I.
Man kan også gjennomføre de beskrevne fremgangsmåtene til fremstilling av forbindelser av formlene II-VI og VIII-
X, samt de angitte fremgangsmåtene til fremstilling av sluttproduktet av formel I, med optisk inaktive forbindelser, og på et hvilket som helst fremgangsmåtetrinn isolere de optiske aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fra den oppnådde diastereomerblandingen eller racematat som beskrevet ovenfor.
Oppfinnelsen omfatter også de nye utgangsforbindelsene
samt de nye mellomproduktene som kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som de av formlene II-VI, VIII
og IX samt de angitte fremgangsmåtene til fremstilling av disse mellomproduktene.
Fortrinnsvis anvendes slik utgangsmaterialer, og reaksjonsbetingelsene velges på en slik måte, at man får de forbindelsene som ovenfor er oppført som spesielt foretrukket.
De farmakologisk anvendelige forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk virksom mengde av det aktkive stoffet sammen med, eller i blanding med, uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk akseptable bærestoffer, som egner seg til oral eller til parenteral, dvs. intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal administrering.
Til oral administrering anvender man tabletter eller gela-tinkapsler som inneholder det virksomme stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøre-midler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kaliumstearat, og/eller polyety-lenglykol. Tabletter inneholder i tillegg bindemidler,
f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metyl-cellulose, natriumakrboksymetylcellulose og/eller polyvinyl-pyrrolidon, og, om ønsket, sprengemidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller salter derav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller absorbsjonsmidler, fargestof-fer, smaksstoffer eller søtningsmidler.
Til parenteral administrering egner seg først og fremst infusjsonsoppløsninger, fortrinnsvis isotonisk vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvor disse før bruk f.eks. kan fremstilles fra lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoffet alene eller sammen med et bærermateri-ale som f.eks. mannit. Slike preparater kan være sterili- serte og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserver-ings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykket og/eller puffer.
De foreliggende farmasøytiske preparatene som, om ønsket,
kan inneholder andre verdifulle farmakologiske stoffer, fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfrem-gangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1 % til ca. 50%, lyofilisat inntil 100% av det aktive stoffet.
Avhengig av infeksjonstypen og tilstanden for den infiserte organismen, anvender man daglige doser (oralt eller parenteralt) på ca. 100 mg på ca. 500 mg til behandling av varm-blodige organismer,(mennesker og dyr) med en vekt på ca. 70 kg.
De omtalte farmasøytiske preparatene og anvendelsen av forbindelser av formel I til terapeutisk behandling av mennesker og dyr, er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturene angis i °C.
I eksemplene anvendes følgende forkortelser:
DC: Tynnsjiktkromatogram
IR: Innfrarødt spektrum.
UV: Ultrafiolett spektrum.
THF: Tetrahydrofuran.
Eksempel 1.
(5R,S)-2-/T2-R,S)-2-allyloksykarbonylamino-prop-l-yl/-6-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre-allylester.
En oppløsning av 2 g 2-/T3S,4R)-2-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-/"('3R, S) -2-allyloksykarbonylaminobutyroyl-tio/-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester i 400 ml toluol omrøres under argonatmosfære 1 6,5 time ved tilbakestrømningstemperaturen. Deretter avdampes oppløsningsmidlet og råproduktet renses ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel toluel/etylacetat 4:1), Rf = 0,54; IR (CH2C12) 3430; 1790; 1740; 1730; 1580
Utgangsmaterialene kan fremstilles på følgende måte:
a) ( 3R, S1.) - 3- allyloksykarbonylaminosmørsyre .
7,83 g (3R,S)-3-aminosmørsyre oppløses i 17 ml vann og
35 ml 5N natriumhydroksyd og blandet etter avkjøling på
isbad med 8,88 ml klormaursyreallylester. Etter fjernelse av kjølebadet omrøres reaksjonsblandingen i 16 timer ved romtemperatur, fortynnes deretter med 150 ml vann og vaskes 2 ganger med etylacetat. Den vandige fasen innstilles med 4N saltsyre-oppløsning på pH 2 og ekstraheres 2 ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene vaskes 1 gang med saltvannsoppløsning, tørkes over MgSO^og inndampes.
IR (CH2C12) 3440; 1775 cm"<1>.
b) ( 3R, S)- 3- allyloksykarbonylaminosmørsyreklorid.
1,87 g (3R,S)-3-allyloksykarbonylaminosmørsyre blandes
ved 0° med 2,85 ml tionylklorid. Etter omrøring i 1,25
timer ved 0°C inndampes reaksjonsblandingen 3 ganger med toluol. Den råe forbindelsen i overskriften (IR (CH2C12): 3440, 1795, 1720 cm~^7 omsettes straks videre. c) 2- (( 3S, 4R) - 3-/ T1R) - l- allyloksykarbonyloksyetyl7- 4-/(~ 3R, S)- 3- allyloksykarbonylaminobutyroyltio7- 2- okso- azetidin-1- ylj- 2- trifenylfosforanylideneddiksyreallylester.
2,79 g sølvsalt av 2-C( 3S, 4R)-2-/QR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl7-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl}-2-trifenyl-fosforanylideneddiksyreallylester oppløses i 25 ml metylen-
klorid, blandes ved 0°C med 0,97 ml pyridin og deretter dråpevis med en oppløsning av ,123 g (3R,S)-3-allyloksykar-bonylaminosmørsyreklorid i 10 ml metylenklorid. Etter 30 minutters omrøring ved 0°C frafiltreres det faste stoffet over Hyflo og filtratet vaskes med vandig natriumbikarbonat-oppløsning og deretter med saltvann. Etter tørking over MgSO^inndampes oppløsningsmidlet. Resten renses ved kromatografi på silikacel (elueringsmiddel) toluol-etylacetat 3:2). CD (Silicagel, toluol/etylacetat 2:3), Rf =
0,38; IR (CH2C12) 3440; 1755; 1725; 1625 cm"<1>.
Sølvsaltet av 2-{'( 3S, 4R)-3-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl]_/-4-merkapto-2-oksozeitidin-l-yl3 -2-trif enylf osf orany-lideneddiksyre-allylester fremstilles på følgende måte: ca) ( 2S, 3R)- 2- brom- 3- hydroksysmørsyre- p- metoksybenzylamid. Til en ved romtemperatur under argonatmosfære omrørt oppløs-ning av 5 g (2S,3R)-2-brom-3-hydroksysmørsyre og 3,52 g p-metoksybenzylamin i. 60 ml absolutt THF tilsettes det dråpevis i løpet av 20 minutter 4,16 g 1-hydroksybenztriazol og 5,63 g dicykloheksylkarbodiimid i 60 ml THF. Det fremstilte råproduktet inneholder de cykloheksylurinstoff og hydroksybenztriazol som forurensninger. Etter kromatogra-fering av blandingen på silicagel (system: toluol; toluol/ etylacetat 1:4) og krystallisasjon av den rene fraksjonen fra metylenklorid/dietyleter fåes forbindelsen i overskriften med smp. 122-124°C. /a/=-7+ 1° (1,112% i kloroform).
cb) ( 2R. 3R)- 2, 3- epoksysmøresyre- p- metoksybenzylamid.
En oppløsning av 6,04 g (20 mM) (2S,3R)-2-brom-3-hydroksy-smørsyre-p-metoksybenzylamid i 150 ml metylenklorid blandes med 50 ml 50% NaOH oppløsning og 456 mg (2 mM) benzyltrietyl-ammoniumklorid. Den 2-fasede blandingen omrøres kraftig ved romtemperatur i 20 timer. Det organiske sjiktet fraskilles og den vandige fasen etterekstraheres med metylenklorid. Den samlede metylenklorid-oppløsningen tørkes og inndampes. Råproduktet som oppstår kromatograferes med en 40 ganger så stor vektmengde silikagel i systemet metylenklorid/metanol. (99:1). Etter krystallisasjon av den rene fraksjonen fra metylenklorid-dietyleter-petro-leumseter fåes forbindelsen i overskriften, smp. 75-76°.
cc) ( 2R, 3R)- 2, 3- epoksysmørsyre- N- tert.- butoksykarbonylmetyl-N- p- metoksybenzy1amid.
Til en ved 0° under argon atmosfære omrørt blanding av
550 mg natriumhydrid dispersjon (56-60% i olje) og 1,52
ml bromeddiksyre-tert.-butylester i 25 ml THF tilsettes det dråpevis en oppløsning av 2,21 g (2R,3R)-2,3-epoksy-smørsyre-p-metoksybenzylamid i 100 ml THF. Man oppvarmer til romtemperatur og omrører reaksjonsblandingen i nok 1 time (reaksjonsforløpet kontrolleres ved hjelp av tynn-sjiktkromatografi) . Total reaksjonstid: 90 min. De uopp-løselige andelene frafiltreres og vaskes med THF og det samlede filtratet inndampes. Råproduktet som oppstår ren-
ses ved kromatografi på 150 g silikagel (system: toluol, toluol/etylacetat 80:20). Ved inndamping av den rene fraksjonen får man den amorfe forbindelsen i overskriften.
IR spektrum: bånd bl.a. ved 1740, 1670, 1650, 1615, 1517, 1465, 1360 og 1035 cm"<1>.
cd) ( 3S, 4S)- 1-( p- metoksybenzyl)- 3-/ TlR)- 1- hydroksyetyl"/-
4- tert.- butoksykarbonyl- 2- azetidinon.
9,23 g tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat får stå med 40 g molekylarsikt (type 4171/16 - fortørket ved 300°C)
i 80 ml THF i 16 timer ved 5°. Blandingen avkjøles til 0°C, blandes med en oppløsning av 2,8 g (2R,3R)-2,3-epoksy-smørsyre-N-tert .-butoksykarbonylmetyl-N-p-metoksybenzylamid i 20 ml THF og omrøres i 2 timer ved 0-5°. Molekylarsikten frafiltreres under ettervasking med THF og filtratet føres direkte på en i toluol fremstilt søyle med 250 g silikagel.
De inndampede, med toluol/etylacetat (70:30-blanding) eluerte fraksjonene tas opp i metylenklorid, vaskes 2 ganger etter hverandre med IN svovelsyre, med mettet, vandig NaHCO^-oppløsning med vann, tørkes og inndampes. Etter kortkroma-
tografi på silikagel (toluol, toluol/etylacetat 60:40)
og krystallisasjon fra metylenklorid/dietyleter/petroleums-eter, får man den rene forbindelsen i overskriften ved smp. 85-87°C.
ce) ( 3S, 4S)- 1-( p- metoksybenzyl)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4- tert.- butoksykarbonyl- 2- azetidinon.
En oppløsning av 2 g (3S,4S9-1-(p-metoksybenzyl)-3-/TlR)-l-hydroksyetyl/-4-tert.-butoksykarbony1-2-azetidinon i 24 ml metylenklorid i 24 ml metylenklorid blandes ved 0°C
med 24 ml IN NaOH, 82 0 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 1 ml klormaursyreallylester og omrøres kraftig. Etter 20 og 40 minutters reaksjonstid, tilsettes ytterligere porsjoner (hver gang 1 ml) klormaursyreallylester. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid, den vandige fasen fraskilles og det organiske sjiktet vaskes suksessivt med 5% vandig sitronsyre og 8% vandig NaHCO^oppløsning, tørkes og inndampes. Etter kromatografisk rensing fåes den rene, amorfe forbindelsen i overskriften. IR-spektrum: bånd bl.a. ved 1765, 1745(sh), 1616, 1593, 1515, 1160
og 103 5 cm<1>.
cf) ( 3S, 4S)- 1-( p- metoksybenzyl)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbo-nyletyl/- 4- karbonsyre- 2- azetidinon.
1,6 g (3S,4S)-l-(p-metoksybenzyl-2-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-tert.-butoksykarbonyl-2-azetidinon oppløses ved 0° i 10 ml trifluoreddiksyre. Etter 1 times reaksjonstid ved romtemperatur inndampes reaksjonsblandingen i høy-vakuum, og den fremstilte forbindelsen i overskriften bear-beides videre uten rensing. /_/= +85 +1% (1,0% i kloroform) .
cg) ( 3R, 4R)- 1-( p- metoksybenzyl)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbony1-oksyetyl/- 4- acetoksy- 2- azetidinon.
En under argon atmosfære ved romtemperatur omrørt oppløsning av 1,4 g (3S,4S)-1-(p-metoksybenzyl)-3-/TlR)-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-karbonsyre-2-azetidinon i en blanding av
4 5 ml THF og 6,6 ml dimetylformamid blandes med 1,6 g bly-(IV)-acetat (ca. 10% eddiksyreinnhold), og omrøres i ca. 1 time inntil substratet er fullstendig omsatt. Overskudd av oksydasjonsmiddel ødelegges ved tilsats av
0,5 ml etylenglykol (10 min. ved romtemperatur). Utfelt bly(II)acetat filtreres fra reaksjonsblandingen, filtrerings-resten utvaskes med THF og filtratet inndampes. Den fremstilte oljeformige resten tas opp i metylenklorid, vaskes sukessivt 2 ganger med mettet, vandig NaHCO^ oppløsning,
vann og mettet NaCl oppløsning, tørkes og inndampes. Ved kromatografi av resten på silikagel (toluol; toluol/etylacetat 90:10) oppnås den rene forbindelsen i overskriften /a/ =+90° + 1° (1,0% i kloroform.
ch) ( 3R, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4- acetoksy-2- azetidinon.
En oppløsning av 900 mg (1,19 mmol) (3R,4R)-1-(p-metoksyben-zyl )-3-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-acetoksy-2-azitidinon i 30 ml acetonitril blandes ved 10° med en opp-løsning av 5,37 g ceriu m-(IV)-ammoniumnitrat i 15 ml vann og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Etter ekstrak-sjon med etylacetat, vasking med mettet NaHCO^oppløsning, tørking av den organiske fasen over natriumsulfat og inndamping under redusert, får man den råe forbindelsen i overskriften som renses kromatografisk på silikagel med toluol-etylacetat (4:1 og 1:1). / a/ = +84 +1° (1,0% i kloroform) .
ci) ( 3S, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyety1/- 4- trifenylmetyltio- azetidin- 2- on.
892 mg trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 5 ml metanol ved 0° og blandes i løpet av 10 minutter porsjonsvis med totalt 0,16 g av en 50% natriumhydrid suspensjon i olje. Deretter tilsettes det dråpevis en oppløsning av 0,62 g (3S,4R)-2-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-acetoksy-azetidin-2-on i 7 ml aceton og 5 ml vann i løpet av 15 minutter. Etter 1 times omrøring ved 0° og ytterligere 3 timer ved romtemperatur, inndampes reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper og ekstraheres med 20 ml metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med saltvannsoppløsning og tørkes over MgSO^. Etter inndamping renses den råe forbindelsen i overskriften ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluol-etylacetat 19:1).
DC (toluol-etylacetat 4:1) Rf = 0,3, IR (CH2C12) 3400;
1770, 1745 cm"<1>.
cf) 2- C( 3S, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyety1/- 4-trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- y 1} - 2- hydroksy-eddiksyre-allylester.
0,82 g (3S,4R)-3-/T1R)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-trifenylmetyltio-azetidin-2-on og 0,416 g glyoksylsyre-allylester-etylhemiacetal i 10 ml absolutt toluol blandes med 4 g molekylarsikt (4Å) og omrøres i 61 timer ved 60°. Etter filtrering og inndamping på rotasjonsfordamper under redusert trykk, får man forbindelsen i overskriften. DCi.(silikagel/toluol/etylacetat 4:1), Rf= 0,1. IR (CH2C12): 3510, 1770, 1745, cm"<1>.
ck) 2- £( 3S, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4-trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl}- 2- trifenylfosforany-liden- eddiksyre- allylester.
Til en oppløsning av 1 g 2- (3S,4R)-2-/TlR)-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl -2-hydroksyeddiksyre-allylester i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes det under omrøring ved 0° suksessivt 0,182 ml tionylklorid og 0,206 ml pyridin i løpet av 5 minutter. Den hvite suspensjonen omrøres i 30 minutter ved 0° og filtreres over "Hyflo". Etter vasking av resten med toluol, inndampes det på rotasjonsfordamper. Resten oppløses i 10 ml dioksan, blandes med 0,624 g trifenylfosfin og 0,257 ml lutidin,
og omrøres i 46 timer ved en badtemperatur på 80°. Blandingen filtreres over "Hyflo" og resten vaskes med toluol.
De samlede filtratene inndampes og kromatografi av resten
på silikagel gir det rene produktet (elueringsmiddel toluol/
etylacetat 19:1 til 4:1), DC (silikagel; toluol/etylacetat 4:1), R = 0,24, IR (CH2C12) 1745; 1620 cm"<1>.
cl) Sølvsalt av 2-{( 3S, 4R)- l-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl3- 2- trifeny1-fosforoanyliden- eddiksyreallylester.
0,46 g 2--f(3S,4R)-3-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/- 4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl) -2-trifenylfosfor-anylideneddiksyreallylester oppløses i 6 ml dietyleter og blandes ved romtemperatur med 4,4 ml av en 0,5M vandig sølvnitratoppløsning. Deretter tilsettes 0,077 ml trietylamin og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter. Det faste stoffet filtreres fra og vaskes grundig med vann og dietyleter. Resten bortslemmes nok en gang i 300 ml vann og 300 ml dietyleter, omrøres og frafiltreres. Etter fornyet vasking med dietyleter tørkes det faste stoffet i høyvakuum. IR (CH2C12) 1760; 1745; 1630 cm<-1>.
Eksempel 2.
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-prop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre.
1,05 g (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-allyloksykarbonylamino-prop-1-y1/-6-/T1R)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karbon-syreallylester oppløses i 25 ml absolutt tetrahydrofuran og blandes deretter suksessivt med 105 mg tetrakis-(trifeny1-fosfin)-palladium og porsjonsvis med 2,03 ml tri-n-butyl-tinnhydrid. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur, blandes reaksjonsblandingen med 0,813 ml eddiksyre. Etter ytterligere 30 minutters omrøring ved romtemperatur tilsettes 40 ml heksan. Faststoffet filtreres fra og løses deretter i vann. Oppløsningen klargjøres med litt aktivt kull og filtreres over "Minipor"-filter. Forbindelsen i overskriften fåes ved lyofilisering. UV (fosfatbuffer pH 7,4) \ max = 304,5 nm, (IR (DMSO.d6,.):1772 cm"<1>,
Den fremstilte diastereomer-blandingen, bestående av for bindelser med en (2R)-2-aminbprop-l-yl- henholdsvis en (2S)-2-aminoprop-l-yl-gruppe i 2-posisjonen kan oppdeles i de enkelte komponenter ved søylekromatografi ("Antecgel OPTI UP C12"; elueringsmiddel:vann):
Isomer A: Rf ("Antecgel OPTI-UPC12", vann) = 0,2.
NMR (360 MHz; D20; referanse TSP): = 1,3 (3H,d), 1,37
(3H,d), 2,95 og 3,18 (2H,m), 3,6 (lH,m), 3,9(lH,dd), 4,25 (lH,m) og 5,7 ppm (lH,d).
Isomer B: Rf ("Antecgel" OPTI-UPC12", vann = 0,17.
NMR (360 MHz; D20; referanse TSP): = 1,3 (3H,d), ,139
(3H,d), 2,97 og 3,27 (2H,m), 3,65 (lH,m), 3,92 (lH,dd),
4,26 (lH,m),og 5,67 ppm (lH,d).
Eksempel 3.
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-allyloksykarbonylamino-but-l-y1/-6-[\IR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre-allylester.
Analogt eksempel 1 overføres 1,98 g 2-{(3S,4R)-2-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-/I3R,S)-3-allyloksykarbony1-aminovaleroyltio/-2-oksoazetidin-l-yl}-2-trifenylfosfor anylideneddiksyre-allylester til forbindelsen i overskriften. IR (CH2C12): 3400; 1790, 1740; 1720; 1710; 1580 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) ( 3R, S)- 3- allyloksykarbonylamnovalerinsyre.
Analogt eksempel la) overføres 5,86 g (3R,S)-3-aminovaleri-ansyre til forbindelsen i overskriften. IR (CH2C12): 3430; 1710 cm<-1>.
b) ( 3R, S)- 3- allyloksykarbonylaminovaleriansyreklorid. Analogt eksmepel lb) overføres 0,4 g (3R,S)-3-allyloksy-karbony laminovaleriansyre til tittelforbindelsen. IR
(CH2C12: 3430; 1785; 1710 cm"<1>. c) 2- {( 3S, 4R) - 3-/( IR) - 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4-/( 3R, S)- 3- allyloksykarbonylaminovaleroyltio/- 2- okso- azetidin-1- yl3- 2- trifenylfosforanyliden- eddiksyreallylester.
Analogt eksempel lc) overføres 2,79 g sølvsalt av 2- (3S, 4R)-3-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl -2-trifenylfosforanylideneddiksyreallylester med 1,32 g (3R,S)-3-allyloksykarbonylaminovaleriansyreklorid til forbindelsen i overskriften. IR (CH2C12) 3440; 1760; 1725; 1625 cm"<1>.
Eksempel 4.
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-but-l-yl)-6-/TlR)-1-hydorksy-etyl/-2-penem-3-karbonsyre.
Analogt eksempel 2 overføres 0,8 g (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-allyloksykarbonylamino-but-l-yl/-6-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre-allylester til tittelforbindelsen. UV (fosfatbuffer pH 7,4); x max= 306 nm.
f' '' max
Eksempel 5.
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-N-formamidinoprop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre.
En oppløsning av 109,5 ml etyl-formimidat-hydroklorid og
84 mg natriumhydrogenkarbonat i 4 ml vann, blandes ved romtemperatur med en oppløsning av 25 mg (5R,6S)-2-/T2R,S)-2- amino-prop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre og 8,4 mg natriumbikarbonat i 1 ml vann. Etter 50 minutters omrøring ved romtemperatur tilsettes det 1 ml IN HC1 og inndampes i høyvakuum. Det fremstilte stoffet renses ved.kromatografi på "OPTI-UPC12".
UV (fosfatbuffer pH 7,4) :XITlclX= 304,5 nm.
Eksempel 6.
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester.
1,2 g natriumjodid oppløses i 3,7 ml aceton og blandes med 0,275 ml etyl-l-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Deretter tilsettes oppløsnin-gen dråpevis til 10,5 ml metylenklorid og det utfelte, uorganiske saltet filtreres fra. Metylenkloridoppløsningen inndampes til 2 ml og tilsettes ved 0° til en oppløsning av 0,272 g (lmmol),(5R,6S)-2-/2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre i 4 ml dimetylf-acetamid. Deretter omrøres det i 3 timer ved 0°, det fortynnes så med etylacetat og vaskes 3 ganger med vann.
Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes
på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silika-
gel med etylacetat som elueringsmiddel. Man får forbindel-
sen i overskriften som et hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid) : absorbsjonsbånd ved 1790 og 1740 cm
Eksempel 7.
(5R, 6S) -2-/T2R, S),-2-aminoprop-l-yl/-6-/TlR9-l-hydroksyetyl7-2-penem-3-karbonsyre-pivaloyloksynretylester.
0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og blandes med 0,15 ml pivalinsyreklormetylester. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og tilsettes deretter dråpevis til 7,5 ml metylenklorid. De utfelte uorganiske saltene filtreres fra. Metylenkloridoppløsningen inndampes til 1 ml og tilsettes til en oppløsning av 0,11 g (0,4 mmol)
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karbonsyre og 0,07 ml diisopropyletylamin i 4
ml N,N-dimetylacetamid ved 0°. Deretter omrøres det ved 0° i 3 timer, det fortynnes med etylacetat og vaskes 3
ganger med vann. Den uorganiske fasen tørkes over natrium-sulf at og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel.
Man får forbindelsen i overskriften som et hvit skum. IR-spektrum (metylenklorid): absorbsjonsbånd ved 1790 og
1730 cm
Eksempel 8:
På tilsvarende måte som beskrevet i de foranstående eksemplene, kan følgende forbindsler fremstilles: (5R,6S)-2-/T3R,S)-2-aminobut-l-yl/-6-/TlR9-l-hydroksyetyl7-2-penem-2-karbonsyre.
UV (fosfatbuffer pH 7,4) X = 305 nm,
c' ' max
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-3-hydroksy-prop-l-yl7-6-/TlR)-1- hydroksyety1/-2-penem-3-karbonsyre.
UV (fosfatbuffer ^ pH 7,4) x max= 304 nm,
(5R,6S9-2-/T2R,S)-2,3-diamino-prop-l-yl/-6-/TlR9-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre.
UV (fosfatbuffer pH 7,4) Xmsx= 305,5 nm.
r'1max
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-N-metylaminoprop-l-yl/-6-/(lR9-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre. UV (fosfatbuffer pH 7,4) X = 306 nm,
f ' ' max
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-N-formylamino-prop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre.
UV (fosfatbuffer ^ pH 7,4) x max= 305 nm,
(SR,6S)-2-/T2R,S)-2-N-acetylamino-prop-l-yl7-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre.
UV (fosfatbuffer pH 7,4) x max<=>304 , 5 nm,
Eksempel 9.
Tørrampuller eller flasker som inneholder (5R,6S)-/T2R,S)-2- amino-prop-l-yl7_6-/IIR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre som virksomt stoff, fremstilles på følgende måte:
Sammensetning (for 1 ampulle eller flaske):
En steril, vandig oppløsning av virksomt stoff og mannit underkastes under aseptiske betingelser frysetørking i 5 ml ampuller eller 5 ml flasker og ampullene eller flask-ene lukkes og undersøkes.
Istedet for det ovenfor nevnte virksomme stoffet, kan også den samme mengden av et annet virksomt stoff fra de fore-gående eksemplene som f.eks. (5R,6S)-2-/ J2R,S)-2-amino-but-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre anvendes.
Claims (10)
1. v.. ■ j.ii.. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formelen
hvor er hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2 er karbok-syla eller funksjonelt omvandlet karboksyl, R^ er amino,
med laverealkyl substituert amino, lavere alkanoylamino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, R^ er eventuelt med amino, med laverealkyl substituert amino, substituert metylenamino, beskyttet amino, hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert metyl eller etyl, og n er et helt tall fra 1 til 3, optiske isomerer av forbindelser av formel I, blandinger av slike optiske isomerer og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe, karakterisert ved at mana) ringslutter en ylidforbindelse av formel
hvor R-^, R^ , R4 og m har den under formel I angitte betydning, R9<1> er beskyttet karboksyl, Z er oksygen eller svovel og X enten er en trippelsubstituert fosfoniogruppe eller en dobbelt forestret fosfonogruppe sammen med et kation, ellerb) behandler en forbindelse av formel
hvor R-^ , R^ , R^ og m har den under formel I angitte betydning, R,,' er beskyttet karboksyl og Z er oksygen eller svovel, med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, ellerc) i en forbindelse av formel
hvor R^ og m har den under formel I angitte betydning,
R2 ' er en beskyttet karboksylgruppe, og R^ ' er en med resten R^ utvekslbar gruppe eller R^ , og R4 ' er en til resten R4 overførbar gruppe eller R^ , under den forutsetning at minst en av gruppene R^ ' og R^ ' er forskjellig fra R^ henholdsvis R^ , erstatter gruppenR^<1> med resten R^ og/ eller overfører gruppen R4 1 til resten R4 , eller
d) i en forbindelse av formel
hvor R-^, R^ , R^ og m har den under formel I angitte betydning, R,,' er en beskyttet karboksylgruppe og S står for gruppen -S-,eller for gruppen -SO.-,-, avspalter resten X, og, om ønsket eller nødvendig, i en fremstilt forbindelse av formel I overfører en beskyttet hydroksygruppe R-^ eller beskyttet hydroksyresten R^ til den frie hydroksygruppen, og/eller, om ønsket, i en fremstilt forbindelse av formel I overfører en beskyttet karboksylgruppe R,,' til den frie karboksylgruppen, til en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R2 ' eller overfører en fri karboksylgruppe R2 til en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe, og/eller, om ønsket, overfø-rer en beskyttet aminogruppe R^ eller beskyttet aminoresten R^ til den frie aminogruppen, eller overfører en fri aminogruppe R^ eller fritt amino i resten R^ til en substituert aminogruppe, og/eller, om ønsket, oppdeler en fremstilt blanding av isomere forbindelser av formel I i de enkelte isomerene, og/eller, om ønsket, overfører en fremstilt forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller et fremstilt salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert
ved at R^ er hydroksy eller beskyttet hydroksy;
R2 er karboksyl, under fysiologiske betingelser spaltbart forestret karboksyl eller beskyttet karboksyl R2 ', R^ er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, en gruppe av formelen N=C(X^ ,X2 ), hvor X^ er hydrogen, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, laverealkyl, aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolavereakyl, N,N-dilaverealkylamino-laverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller en ved ring karbonatomet bundet monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroaryl med et eller to nitrogenatomer og/eller et oksygenatom eller svovelatom, og X2 er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkyltio,
eller beskyttet amino; er metyl, etyl eller med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe av formel N=C (X^ ,X2 ), hvor X^ og X2 har den ved definisjonen av R^ angitte betydning, beskyttet amino, hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert metyl eller etyl, og m er et helt tall fra 1 til 3, optiske isomerer av forbindelser av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at R^ er hydroksy, R2 er karboksyl eller under fysiologiske betingelser spaltbart, forestret karboksyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, R^ er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino eller en gruppe av formelen -N=C (X^ ,X2 ), hvor X^ er hydrogen, laverealkyl eller amino og X2 er amino, R^ er metyl,
etyl eller med amino, laverealkylamino eller hydroksy substituert metyl eller etyl, og n er 1 eller 2, optiske isomerer av forbindelser av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at R-^ er hydrosky, R2 er karboksyl eller under fysiologiske betingelser; spaltbart forestret karboksyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, er amino, R^ er metyl eller etyl, og n er 1 eller 2, optiske isomerer av forbindelser av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles farmasøytisk akseptable salter av forbindelser av formel I ifølge krav 1.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles estere av forbindelser av formel I som kan .spaltes under fysiologiske betingelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at resten -CH(R^ )(CH^ ) har R-konfigurasjonen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-prop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre, (5R, 6S) -2-/l2R)-2-aminoprop-l-yl/-6-(/TlR) -l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karbonsyre, og (5R,6S)-2-/T2S)-2-amino-prop-l-yl/-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karbonsyre, farmasøytisk akseptable salter derav og under fysiologiske betingelser spaltbare estere derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-but-l-yl)-6-/TlR)-1-hydroksy-ety1/-2-penem-3-karbonsyre, optiske isomerer derav, farmasøytisk akseptable salter derav, og under fysiologiske betingelser spaltbare estere derav.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at man blander en ifølge krav 1 fremstilt forbindelse av formel I, med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH381984 | 1984-08-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO853142L true NO853142L (no) | 1986-02-10 |
Family
ID=4264146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO853142A NO853142L (no) | 1984-08-09 | 1985-08-08 | Nye aminoalkylpenem-fobindelser. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0171362A1 (no) |
JP (1) | JPS6147489A (no) |
AU (1) | AU4594285A (no) |
DD (1) | DD236097A5 (no) |
DK (1) | DK361185A (no) |
ES (1) | ES8702420A1 (no) |
FI (1) | FI853005L (no) |
GR (1) | GR851943B (no) |
HU (1) | HU194249B (no) |
IL (1) | IL76041A0 (no) |
NO (1) | NO853142L (no) |
PT (1) | PT80925B (no) |
ZA (1) | ZA855993B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2035248A1 (en) * | 1990-02-06 | 1991-08-07 | Shang-Ren Wu | Vinyl carbamate compounds and detergent compositions containing them |
DK1138333T3 (da) * | 1999-10-12 | 2004-05-24 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Medicinske præparater til oral anvendelse |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0180252B1 (en) * | 1981-07-15 | 1989-04-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process of preparing azetidinone compounds |
EP0125208A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-14 | Ciba-Geigy Ag | Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
-
1985
- 1985-08-05 EP EP85810360A patent/EP0171362A1/de not_active Withdrawn
- 1985-08-05 FI FI853005A patent/FI853005L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-07 ES ES545962A patent/ES8702420A1/es not_active Expired
- 1985-08-07 DD DD85279461A patent/DD236097A5/de unknown
- 1985-08-07 GR GR851943A patent/GR851943B/el unknown
- 1985-08-07 PT PT80925A patent/PT80925B/pt unknown
- 1985-08-08 DK DK361185A patent/DK361185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-08 HU HU853067A patent/HU194249B/hu unknown
- 1985-08-08 AU AU45942/85A patent/AU4594285A/en not_active Abandoned
- 1985-08-08 IL IL76041A patent/IL76041A0/xx unknown
- 1985-08-08 ZA ZA855993A patent/ZA855993B/xx unknown
- 1985-08-08 NO NO853142A patent/NO853142L/no unknown
- 1985-08-09 JP JP60174388A patent/JPS6147489A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI853005A0 (fi) | 1985-08-05 |
ES545962A0 (es) | 1987-01-01 |
PT80925A (en) | 1985-09-01 |
FI853005L (fi) | 1986-02-10 |
DD236097A5 (de) | 1986-05-28 |
DK361185D0 (da) | 1985-08-08 |
AU4594285A (en) | 1986-02-13 |
HU194249B (en) | 1988-01-28 |
EP0171362A1 (de) | 1986-02-12 |
DK361185A (da) | 1986-02-10 |
JPS6147489A (ja) | 1986-03-07 |
ZA855993B (en) | 1986-03-26 |
GR851943B (no) | 1985-12-03 |
PT80925B (en) | 1987-06-02 |
HUT38350A (en) | 1986-05-28 |
ES8702420A1 (es) | 1987-01-01 |
IL76041A0 (en) | 1985-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4826832A (en) | Penen compounds | |
NZ206278A (en) | 2-heterocyclyl-lower alkyl-6-hydroxy-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions | |
NO841789L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse | |
US4656165A (en) | Aminomethyl penem compounds | |
NO853142L (no) | Nye aminoalkylpenem-fobindelser. | |
AU635192B2 (en) | Bicyclic beta-lactam carboxylic acids | |
NO834191L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser | |
NO841788L (no) | Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte | |
US4616007A (en) | Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter | |
JPS61243088A (ja) | ヘテロシクリル−ペネム化合物 | |
EP0252885A1 (de) | Bicyclische Thiaazaverbindungen | |
HU197014B (en) | Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient | |
NO845277L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser. | |
EP0233155A1 (de) | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen | |
GB2111492A (en) | Aminobutyl penem compounds | |
EP0275233A1 (de) | 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen | |
CH662568A5 (en) | Process for preparing aminomethyl compounds | |
JPS6072893A (ja) | アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
CH662119A5 (en) | Aminomethyl-penem compounds | |
DD251132A5 (de) | Verfahren zu herstellung von aminoniederalkyl-penem-verbindungen |