NO853142L - NEW AMINOAL CHILDREN PENALS. - Google Patents

NEW AMINOAL CHILDREN PENALS.

Info

Publication number
NO853142L
NO853142L NO853142A NO853142A NO853142L NO 853142 L NO853142 L NO 853142L NO 853142 A NO853142 A NO 853142A NO 853142 A NO853142 A NO 853142A NO 853142 L NO853142 L NO 853142L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
amino
compounds
protected
Prior art date
Application number
NO853142A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO853142L publication Critical patent/NO853142L/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06Esters of carbamic acids
    • C07C271/08Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2-aminolaverealkyl-penem forbindelser, fremgangsmåter til fremstilling derav, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser. The present invention relates to new 2-aminolower alkyl penem compounds, methods for their preparation, pharmaceutical preparations containing such compounds and their use for the preparation of pharmaceutical preparations or as pharmacologically active compounds.

Oppfinnelsen vedrører spesielt 2-aminolaverealkyl-2-penem forbindelser av formelen The invention relates in particular to 2-aminolower alkyl-2-penem compounds of the formula

hvor R1er hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2er karboksyl eller funksjonelt omvandlet karboksyl, R^er amino, amino substituert ved lavere alkyl, laverealkanoylamino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, R4er eventuelt substituert amino, amino substituert ved lavere alkyl, ... substituert metylenamino, beskyttet amino, hydroksy- eller beskyttet hydroksy-substituert metyl eller etyl, og n er et helt tall fra 1 til 3, optiske isomerer av forbindelsene av formel I, blandinger av slike optiske isomerer og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe. where R1 is hydroxy or protected hydroxy, R2 is carboxyl or functionally converted carboxyl, R^ is amino, amino substituted by lower alkyl, lower alkanoylamino, substituted methyleneamino or protected amino, R4 is optionally substituted amino, amino substituted by lower alkyl, ... substituted methyleneamino, protected amino, hydroxy- or protected hydroxy-substituted methyl or ethyl, and n is an integer from 1 to 3, optical isomers of the compounds of formula I, mixtures of such optical isomers and salts of such compounds of formula I which exhibit a salt-forming group.

Definisjonene som er benyttet ovenfor og i det etterfølgende har innenfor rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: Funksjonell omvandlet karboksy R2er f.eks. beskyttet karboksyl R-,<1>eller forestret karboksyl som lar seg spalte under fysiologiske betingelser. The definitions used above and in the following preferably have the following meanings within the scope of the present description: Functional converted carboxy R2 is e.g. protected carboxyl R-,<1>or esterified carboxyl that can be cleaved under physiological conditions.

En forestret karboksylgruppe som lar seg spalte under fysiologiske betingelser beskytter forbindelsene av formel I An esterified carboxyl group which can be cleaved under physiological conditions protects the compounds of formula I

mot saltdannelse i mage-tarm-kanalen ved oral administrering, dermed forhindres en for tidlig ekskresjon, og gruppen against salt formation in the gastrointestinal tract by oral administration, thereby preventing premature excretion, and the group

er først og fremst en acyloksymetoksykarbonylgruppe eller også acylaminometoksykarbonylgruppe, hvor acyl f.eks. er resten av en organisk karbonsyre, først og fremst en eventuelt f.eks. ved amino substituert lavere alkankarbonsyre eller arenkarbonsyre, f.eks. benzosyre, eller hvor acyloksy-metyl danner resten av et lakton. Slike grupper er f.eks. lavere alkanoyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, lavere alkanoylaminometoksykarbony1, benzamino-metoksykarbonyl, 4-krotonlaktonyl og 4-butyrolakton-4-yl. Andre under fysiologiske betingelser spaltbare, forestrede karboksylgrupper er f.eks. 5-indanyloksykarbonyl, ftalidyloksykarbonyl, 1-laverealkoksykarbonyl-oksylaverealkoksykar-bonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbony1 eller 2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetoksykarbonyl, som på 5-posisjonen i dioksolenringen eventuelt er substituert med lavere alkyl eller fenyl. is primarily an acyloxymethoxycarbonyl group or also an acylaminomethoxycarbonyl group, where acyl e.g. is the remainder of an organic carboxylic acid, primarily a possibly e.g. by amino substituted lower alkanecarboxylic acid or arenecarboxylic acid, e.g. benzoic acid, or where acyloxymethyl forms the remainder of a lactone. Such groups are e.g. lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, aminoloweralkanoyloxymethoxycarbonyl, especially α-aminoloweralkanoyloxymethoxycarbonyl, lower alkanoylaminomethoxycarbonyl, benzaminomethoxycarbonyl, 4-crotonlactonyl and 4-butyrolacton-4-yl. Other cleavable, esterified carboxyl groups under physiological conditions are e.g. 5-indanyloxycarbonyl, phthalidyloxycarbonyl, 1-lower oxycarbonyl-oxylaverealoxycarbonyl, 1-lower oxylaverealoxycarbonyl1 or 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethoxycarbonyl, which is optionally substituted with lower alkyl or phenyl at the 5-position in the dioxolene ring.

Amino som er substituert med lavere alkyl er f.eks. lavere alkylamino eller dilaverealkylamino. Amino which is substituted with lower alkyl is e.g. lower alkylamino or dilower alkylamino.

I substituert metylenamino er metylenresten fortrinnsvis mono- eller disubstituert. Substituert metylenamino er f.eks. en gruppe av formelen In substituted methyleneamino, the methylene residue is preferably mono- or disubstituted. Substituted methylene amino is e.g. a group of the formula

hvor X.^ står for hydrogen, eventuelt substituert amino, f.eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino eller anilino, foretret hydroksy, f.eks. lavere alkoksy eller fenyllaverealkoksy, foretret merkapto, f.eks. laverealkyltio, eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl, aminolaverealky1, N-laverealkylaminolaverealkyl eller N,N-dilaverealkylamino-laverealkyl, laverealkyl, fenyl eller over et ringkarbonatom bundet monocyklisk heteroaryl, som tilsvarende 5- eller 6-leddet heteroaryl med 1-2 nitrogenatomer og/eller et where X.^ stands for hydrogen, optionally substituted amino, e.g. amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, lower alkyleneamino, nitroamino, hydrazino or anilino, etherified hydroxy, e.g. lower methoxy or phenyl lower oxy, etherified mercapto, e.g. lower alkylthio, optionally substituted lower alkyl, e.g. loweralkyl, aminoloweralkyl1, N-loweralkylaminoloweralkyl or N,N-diloweralkylamino-loweralkyl, loweralkyl, phenyl or monocyclic heteroaryl bound over a ring carbon atom, such as corresponding 5- or 6-membered heteroaryl with 1-2 nitrogen atoms and/or a

oksygen- eller svovelatom, som pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl eller tiazolyl, f.eks. 4-tiazoyl, og X2er eventuelt substituert amino, f.eks. oxygen or sulfur atom, such as pyridyl, e.g. 2- or 4-pyridyl, thienyl, e.g. 2-thienyl or thiazolyl, e.g. 4-thiazolyl, and X2 is optionally substituted amino, e.g.

amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydrazino eller anilino, foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy, eller foretret merkapto, f.eks. laverealkyltio. amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, lower alkyleneamino, hydrazino or anilino, etherified hydroxy, e.g. lower methoxy or phenyl lower oxy, or etherified mercapto, e.g. lower alkylthio.

I foreliggende beskrivelse betyr det i sammenheng med defi-nisjon av grupper og forbindelser av nevnte uttrykket "lavere", at de tilsvarende gruppene henholdsvis forbindelsene, med mindre de ikke uttrykkelig er definert anderledes, inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer. In the present description, in the context of the definition of groups and compounds, the term "lower" means that the corresponding groups and compounds, unless they are expressly defined differently, contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.

Laverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. acetoksymetoksy-karbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl. Lower alkanoyloxymethoxycarbonyl is e.g. acetoxymethoxycarbonyl or pivaloyloxymethoxycarbonyl.

ct-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. glycyl-oksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl eller L-leucyloksymetoksykarbonyl. ct-aminolower alkanoyloxymethoxycarbonyl is e.g. glycyloxymethoxycarbonyl, L-valyloxymethoxycarbonyl or L-leucyloxymethoxycarbonyl.

Laverealkanoylaminometoksykarbonyl er f.eks. acetaminomet-oksykarbonyl. Lower alkanoylaminomethoxycarbonyl is e.g. acetaminomethoxycarbonyl.

1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. etoksykarbonyloksymetoksykarbonyl eller 1-etoksykarbonyl-oksyetoksykarbonyl. 1-lower oxycarbonyloxylavereal oxycarbonyl is e.g. ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl or 1-ethoxycarbonyl-oxyethoxycarbonyl.

1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksymet-oksykarbonyl eller 1-metoksyetoksykarbonyl. 1-lower oxyllower oxycarbonyl is e.g. methoxymetoxycarbonyl or 1-methoxyethoxycarbonyl.

Ved en 2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetoksykarbonyl-gruppe,At a 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethoxycarbonyl group,

som på 5-posisjonen i dioksolenrningen eventuelt er substituert med laverealkyl eller fenyl, dreier det seg først og fremst om en 5-fenyl- og aller mest om en 5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetoksykarbonylgruppe. which is optionally substituted with lower alkyl or phenyl at the 5-position in the dioxolene ring, it is primarily a 5-phenyl and most of all a 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethoxycarbonyl group.

Laverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propyl-amino, isopropylamino eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino f.eks. betyr dimetylamino, dietylamino, di-n-propyl-amino eller di-n-butylamino. Lower alkylamino is e.g. methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino or n-butylamino, while diloverealkylamino e.g. means dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino or di-n-butylamino.

Laverealkanoylamino er f.eks. formylamino, acetylaminoLower alkanoylamino is e.g. formylamino, acetylamino

eller tionylamino.or thionylamino.

Laverealkylenamino oppviser spesielt 4-6 karbonkjedeleddLower alkyleneamino especially has 4-6 carbon chain links

og betyr f.eks. pyrolidino eller piperidino.and means e.g. pyrrolidino or piperidino.

Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy eller tert.-butoksy, mens fenyllaverealkoksy, f.eks. er benzyloksy. Low-area coke is e.g. methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy or tert.-butoxy, while phenyl lower alkyl, e.g. is benzyloxy.

Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio eller n-butyltio. Lower alkylthio is e.g. methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio or n-butylthio.

Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl eller tert.-butyl. Lower alkyl is e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.

Aminolaverealkyl er f.eks. 2-aminoetyl eller 3-aminopropyl. Amino lower alkyl is e.g. 2-aminoethyl or 3-aminopropyl.

N-laverealkylaminolaverealkyl er f.eks. 2-metyl- eller 2-etylaminoetyl, mens N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl f.eks. betyr 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl. N-lower alkylaminolower alkyl is e.g. 2-methyl- or 2-ethylaminoethyl, while N,N-diloweralkylaminoloweralkyl e.g. means 2-dimethylaminoethyl or 2-diethylaminoethyl.

Laverealkenyl er f.eks. allyl, n-propenyl eller isopropenyl. Lower range alkenyl is e.g. allyl, n-propenyl or isopropenyl.

Foretrukne, under fysiologiske betingelser spaltbare, forestrede karboksylgrupper, R^ t er f.eks. ftalidyloksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. acetoksymetoksy-karbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, og 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksy-karbonyloksyetoksykarbonyl. Preferred, under physiological conditions cleavable, esterified carboxyl groups, R t is e.g. phthalidyloxycarbonyl, lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, e.g. acetoxymethoxycarbonyl or pivaloyloxymethoxycarbonyl, and 1-lower oxycarbonyloxylaverealoxycarbonyl, e.g. 1-Ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl.

I foretrukne metylenaminogrupper av formel IA som rest R^ eller som substituent på resten R4, er X^hydrogen, amino eller laverealkyl, som metyl, og X2er amino. In preferred methyleneamino groups of formula IA as residue R 1 or as a substituent on residue R 4 , X 2 is hydrogen, amino or lower alkyl, such as methyl, and X 2 is amino.

Foretrukne rester er f.eks. metyl, etyl, aminometyl, aminoetyl, som 1- eller 2-aminoetyl, hydroksymety1 og hydroksyetyl, som 1- eller 2-hydroksyetyl. Preferred residues are e.g. methyl, ethyl, aminomethyl, aminoethyl, such as 1- or 2-aminoethyl, hydroxymethyl and hydroxyethyl, such as 1- or 2-hydroxyethyl.

De i forbindelser av formel I tilstedeværende funksjonelle gruppe, som hydroksy-, karboksyl- eller aminogrupper, spesielt hydroksygruppen R^, hydroksygruppen som substituent på en rest R^og karboksylgruppen R2, er eventuelt beskyttet ved hjelp av beskyttelsesgrupper, som anvendes innen penem- , penicillin-, cefalosporin- og peptidkjemien. Slike beskyttelsesgrupper beskytter de aktuelle funksjonelle gruppene mot uønskede kondensasjonsreaksjoner, substitusjonsreaksjo-ner o.l., under syntesen av forbindelsene av formel I fra fortrinnene. The functional groups present in compounds of formula I, such as hydroxy, carboxyl or amino groups, in particular the hydroxy group R^, the hydroxy group as a substituent on a residue R^ and the carboxyl group R2, are optionally protected by means of protective groups, which are used within penem-, penicillin, cephalosporin and peptide chemistry. Such protecting groups protect the relevant functional groups against unwanted condensation reactions, substitution reactions, etc., during the synthesis of the compounds of formula I from the advantages.

Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, dvs. at avspaltning kan finne sted uten uønskede bireaksjoner, eksempelvis solvolytisk, reduktivt eller også under fysiologiske betingelser. Such protective groups are easily cleavable, i.e. that cleavage can take place without unwanted side reactions, for example solvolytic, reductive or also under physiological conditions.

Beskyttelsesgrupper av denne typen, samt deres innføringProtection groups of this type, as well as their introduction

og avspaltning, er f.eks. beskrevet iand splitting off, is e.g. described in

J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organis Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973,

T.W.Greene, "Protective Groups in Organis Synthesis", Wiley, New York, 1981, T.W.Greene, "Protective Groups in Organis Synthesis", Wiley, New York, 1981,

"ThePeptides", vol, I, Schroeder og Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 og "ThePeptides", vol, I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 and

Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

I forbindelser av formel (I) kan en hydroksygruppe R^,In compounds of formula (I), a hydroxy group R^,

og videre en i resten R^tilstedeværende hydroksygruppe, eksempelvis være beskyttet ved acylrester. Egnede acylrester and further a hydroxy group present in the residue R^, for example be protected by acyl residues. Suitable acyl residues

er f.eks. eventuelt med halogen substituert laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller trifluoracetyl, eventuelt med nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eventuelt med halogen substituert lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2-brometoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, laverealkenyloksyoksalyl, f.eks. allyl-oksyoksalyl, eller eventuelt med nitro substituert fenyl-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Andre egnede hydroksy beskyttelsesgrupper er f.eks. trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenlaverealkyl-grupper, f.eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod- og 2,2,2-triklor-etyl, og eventuelt med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitrosubstituert fenyllaverealkyl, som tilsvarende benzyl. Foretrukket som hydroksybeskyttel-sesgruppe er trilaverealkylsilyl, hydrogenlaverealkoksykar-bonyl, laverealkenyloksyoksalyl og laverealkenyloksykarbonyl . is e.g. optionally with halogen-substituted lower alkanoyl, e.g. acetyl or trifluoroacetyl, optionally with nitro substituted benzoyl, e.g. benzoyl, 4-nitrobenzoyl or 2,4-dinitrobenzoyl, optionally with halogen-substituted lower alkoxycarbonyl, e.g. 2-bromomethoxycarbonyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, lower alkenyloxycarbonyl, e.g. allyloxycarbonyl, lower alkenyloxyxalyl, e.g. allyl-oxyoxalyl, or optionally nitro-substituted phenyl-lower oxycarbonyl, e.g. 4-nitrobenzyloxycarbonyl. Other suitable hydroxy protecting groups are e.g. trisubstituted silyl, such as trilower alkylsilyl, e.g. trimethylsilyl or tert-butyl-dimethylsilyl, 2-halo-lower alkyl groups, e.g. 2-chloro-, 2-bromo-, 2-iodo- and 2,2,2-trichloro-ethyl, and optionally with halogen, e.g. chlorine, lower alkoxy, e.g. methoxy, and/or nitro-substituted phenyl lower alkyl, such as corresponding benzyl. Preferred hydroxy protecting groups are tri-lower alkylsilyl, hydrogen-lower alkyl oxycarbonyl, lower alkenyloxyoxalyl and lower alkenyloxycarbonyl.

en karboksylgruppe R_ er vanligvis beskyttet i forestret form, hvor estergruppen er lett spaltbar under milde betingelser, f.eks. under skånsomt reduktive, som hydrogenolytiske eller skånsomt solvolytiske, som acidolytiske eller spesielt basiske og nøytrale hydrolytiske betingelser. En beskyttet karboksylgruppe kan videre utgjøres av en forestret karboksylgruppe som lett lar seg omvandle i en funksjonelt avledet karboksylgruppe, som i en annen forestret karboksylgruppe. a carboxyl group R_ is usually protected in esterified form, where the ester group is easily cleavable under mild conditions, e.g. under mildly reductive, such as hydrogenolytic or mildly solvolytic, such as acidolytic or especially basic and neutral hydrolytic conditions. A protected carboxyl group can further be constituted by an esterified carboxyl group which can easily be converted into a functionally derived carboxyl group, as in another esterified carboxyl group.

Slike forestrede karboksylgrupper inneholder som fores-trende grupper først og fremst i 1-posisjonen forgrenede, eller i 1- eller 2-posisjon, egnede substituerte lavere-alkylgrupper. Foretrukne karboksylgrupper som foreligger i forestret form, er bl.a. laverealkoksykarbonyl, som f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, og (hetero-)arylmetoksykarbonyl med 1-3 arylrester eller en monocyklisk heteroarylrest, hvor denne eventuelt kan være mono- eller polysubstituert, f.eks. med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro. Eksempler på slike grupper er eventuelt f.eks. som nevnt ovenfor, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt, f.eks. som nevnt ovenfor, substituert difenylmetoksykarbony1, f.eks. difenyImetoksykarbony1, Such esterified carboxyl groups contain as esterifying groups primarily branched in the 1-position, or in the 1- or 2-position, suitable substituted lower alkyl groups. Preferred carboxyl groups that are present in esterified form are, among other things, lower alkoxycarbonyl, such as e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl or tert.-butoxycarbonyl, and (hetero-)arylmethoxycarbonyl with 1-3 aryl residues or a monocyclic heteroaryl residue, where this may optionally be mono- or polysubstituted, e.g. with lower alkyl, such as tert.-lower alkyl, e.g. tert-butyl, halogen, e.g. chlorine, and/or nitro. Examples of such groups are possibly e.g. as mentioned above, substituted benzyloxycarbonyl, e.g. 4-nitrobenzyloxycarbonyl, optionally, e.g. as mentioned above, substituted diphenylmethoxycarbonyl, e.g. diphenyImethoxycarbony1,

eller trifenylmetoksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks.or triphenylmethoxycarbonyl, or optionally, e.g.

som nevnt ovenfor, substituert picolyloksykarbonyl, f.eks. 4-picolyloksykarbonyl, eller furfuryloksykarbonyl, som 2-furfuryloksykarbonyl. Andre egnede grupper er lavere-alkanoylmetoksykarbonyl, som acetonoyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis eventuelt utgjør substituert, f.eks. med halogen, som brom, benzoyl, f.eks. fenazyloksykarbonyl, halogenlaverealkoksykarbonyl, as mentioned above, substituted picolyloxycarbonyl, e.g. 4-picolyloxycarbonyl, or furfuryloxycarbonyl, as 2-furfuryloxycarbonyl. Other suitable groups are lower-alkanoylmethoxycarbonyl, such as acetonoyloxycarbonyl, aroylmethoxycarbonyl, where the aroyl group is preferably optionally substituted, e.g. with halogen, such as bromine, benzoyl, e.g. phenazyloxycarbonyl, halolower oxycarbonyl,

som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller w-halogenlaverealkoksykarbonyl, hvor laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, as 2-halogen lower oxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or w-halogeno-lower oxycarbonyl, where the lower alkoxy contains 4-7 carbon atoms,

f.eks. 4-klorbutoksykarbonyl, ftalimidoetoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller i 2-posisjon med laverealkylsulfonyl, cyano eller trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl eller trifenylsily1, substituert etoksykarbonyl, f.eks. 2-metylsulfonyletoksy-karbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbo-nyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl. e.g. 4-chlorobutoxycarbonyl, phthalimidoethoxycarbonyl, lower alkenyloxycarbonyl, e.g. allyloxycarbonyl, or in the 2-position with lower alkylsulfonyl, cyano or trisubstituted silyl, such as trilower alkylsilyl or triphenylsilyl, substituted ethoxycarbonyl, e.g. 2-methylsulfonylethoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl or 2-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxycarbonyl.

Andre i forstret form foreliggende beskyttede karboksylgrupper er tilsvarende organiske silyloksykarbonyl-, videre tilsvarende organiske ftanyloksykarbonylgrupper. I disse inneholder silisium- henholdsvis tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyle eller etyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Egnede silyl-henholdsvis ftanylgrupper er først og fremst trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl tert.-butyl silyl, eller tilsvarende substituerte ftanylgrupper, f.eks. tri-n-butylftanyl. Other protected carboxyl groups present in extended form are corresponding organic silyloxycarbonyl, further corresponding organic phthanyloxycarbonyl groups. In these, the silicon or tin atom preferably contains lower alkyl, especially methyl or ethyl, further lower alkoxy, e.g. methoxy, as substituents. Suitable silyl-respectively phthanyl groups are primarily lower alkylsilyl, especially trimethylsilyl or dimethyl tert.-butyl silyl, or correspondingly substituted phthanyl groups, e.g. tri-n-butylphthanyl.

Foretrukne beskyttede karboksylgrupper R^<1>er 4-nitrobenzyloksykarbonyl-, laverealkenyloksykarbonyl-, spesielt allyloksykarbonyl-, og den i 2-posisjon med lavere alkylsul-fonyl, cyano eller trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller di-n-butyl-metylsily1, substituerte etoksykarbo-nylgruppen. Preferred protected carboxyl groups R^<1> are 4-nitrobenzyloxycarbonyl-, lower alkenyloxycarbonyl-, especially allyloxycarbonyl-, and that in the 2-position with lower alkylsulfonyl, cyano or trilower alkylsilyl, e.g. trimethylsilyl or di-n-butylmethylsilyl, substituted the ethoxycarbonyl group.

En beskyttet aminogrupper R^eller beskyttet amino som substituent i resten R^kan f.eks. foreligge i form av en lett spaltbar acylamino-, acylimino-, foretret merkapto-amino-, silyl- eller ftanylaminogruppe eller som enamino-, nitro- eller azidogruppe. A protected amino group R^ or protected amino as a substituent in the residue R^ can e.g. present in the form of an easily cleavable acylamino, acylimino, etherified mercaptoamino, silyl or phthanylamino group or as an enamino, nitro or azido group.

I en slik acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylrestenIn such an acylamino group, acyl is, for example, the acyl residue

av en organisk syre med f.eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en f.eks. med halogen eller fenyl, substituert alkankarbonsyre eller eventuelt, f.eks. med halogen, lavere alkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en karbon- - syre halvester. Slike acylgrupper er eksempelvis halogen, laverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-fluor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt subsituert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogenbenzoyl, som 4-klorbenzoyl, laverealkoksybenzoyl, som 4-metoksyben-zoyl, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoyl. Spesielt egner seg også lavere alkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller eventuelt i 1-, eller 2-posisjonen substituert laverealkoksykarbonyl, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-, eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis utgjør eventuelt f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenylazyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetyl-silyl)- of an organic acid with e.g. up to 18 carbon atoms, especially one e.g. with halogen or phenyl, substituted alkanecarboxylic acid or optionally, e.g. with halogen, lower alkoxy or nitro, substituted benzoic acid, or a carboxylic acid half-ester. Such acyl groups are, for example, halogen, lower alkanoyl, such as 2-haloacetyl, especially 2-fluoro-, 2-bromo-, 2-iodo-, 2,2,2-trifluoro- or 2,2,2-trichloroacetyl, optionally substituted benzoyl, e.g. benzoyl, halobenzoyl, such as 4-chlorobenzoyl, lower alkoxybenzoyl, such as 4-methoxybenzoyl, or nitrobenzoyl, such as 4-nitrobenzoyl. In particular, lower alkenyloxycarbonyl is also suitable, e.g. allyloxycarbonyl, or optionally in the 1- or 2-position substituted lower alkoxycarbonyl, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. methoxy- or ethoxycarbonyl, optionally substituted benzyloxycarbonyl, e.g. benzyloxycarbonyl or 4-nitrobenzyloxycarbonyl, aroylmethoxycarbonyl, where the aroyl group preferably forms e.g. with halogen, such as bromine, substituted benzoyl, e.g. phenylazyloxycarbonyl, 2-halolower oxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromomethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or 2-(trisubstituted silyl)ethoxycarbonyl, such as 2-trilower alkylsilylethoxycarbonyl, e.g. 2-trimethylsilylethoxycarbonyl or 2-(di-n-butylmethylsilyl)-

etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl. ethoxycarbonyl, or 2-triarylsilylethoxycarbonyl, such as 2-triphenylsilylethoxycarbonyl.

I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten fraIn an acylimino group, acyl is, for example, the acyl residue from

en organisk dikarbonsyre med f.eks. inntil 12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarbonsyre, som ftal-syre. En slik gruppe er først og fremst ftalimino. an organic dicarboxylic acid with e.g. up to 12 carbon atoms, especially a corresponding aromatic dicarboxylic acid, such as phthalic acid. One such group is primarily phthalimino.

En foretret merkaptoaminogruppe er først og fremst en eventuelt med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro substituert fenyltioaminogruppe eller en pyridyltio-aminogruppe. Slike grupper er f.eks. 2- eller 4- nitrofenyl-tioamino eller 2-pyridyltioamino. An etherified mercaptoamino group is primarily a phenylthioamino group or a pyridylthioamino group optionally substituted with lower alkyl, such as methyl or tert.-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine or bromine, and/or nitro. Such groups are e.g. 2- or 4-nitrophenylthioamino or 2-pyridylthioamino.

En silyl- eller ftalylaminogruppe er først og fremst en organisk silyl- henholdsvis ftalylaminogruppe, hvor silisium- henholdsvis tinnatomet fortrinnsvis inneholder lavere- -alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-butyl eller tert.-butyl, vid- A silyl or phthalylamino group is primarily an organic silyl or phthalylamino group, where the silicon or tin atom preferably contains lower alkyl, e.g. methyl, ethyl, n-butyl or tert.-butyl, vid-

ere laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter.are lower alkoxy, e.g. methoxy, as substituents.

Slike silyl- eller ftanylgrupper er først og fremst trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsily1, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituert stanyl, Such silyl or phthanyl groups are primarily trilower alkylsilyl, especially trimethylsilyl, further dimethyl-tert-butylsilyl, or similarly substituted stanyl,

f.eks. tri-n-butylstanyl.e.g. tri-n-butylstannyl.

Andre beskyttede aminogrupper er f.eks. n-aminogrupperOther protected amino groups are e.g. n-amino groups

som ved dobbeltbindingen i 2-posisjonen inneholder en substituent som trekker til seg elektroner, f.eks. en karbo-nylgruppe. Beskyttelsesgrupper av denne typen er f.eks. 1-acyl-lavere-alk-l-en-2-yl-rester, hvor acyl f.eks. er den tilsvarende resten av en laverealkankarbonsyre, f.eks. eddiksyre, en eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, which at the double bond in the 2-position contains a substituent that attracts electrons, e.g. a carbonyl group. Protection groups of this type are e.g. 1-acyl-lower-alk-1-en-2-yl residues, where acyl e.g. is the corresponding residue of a lower alkanecarboxylic acid, e.g. acetic acid, an optionally, e.g. with lower alkyl, such as methyl or tert.-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen,

som klor, og/eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karbonsyre halvester, som en karbonsyre-laverealkyl-halvester, f.eks. -metylhalvestere eller -etylhalvestere, as chlorine, and/or nitro substituted benzoic acid, or in particular a carboxylic acid half-ester, such as a carboxylic acid lower alkyl half-ester, e.g. -methyl half-esters or -ethyl half-esters,

og laverealk-l-en spesielt 1-propen. Slike beskyttelses- and lower alk-1-ene especially 1-propene. Such protective

grupper er først og fremst l-laverealkanoylprop-l-en-2-groups are primarily l-lower alkanoylprop-l-en-2-

yl, f.eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl. howl, e.g. 1-acetyl-prop-1-en-2-yl, or 1-lower oxycarbonyl-prop-1-en-2-yl, e.g. 1-ethoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl.

Foretrukne beskyttede aminogrupper er f.eks. azido, ftali-mido, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, f.eks. allyloksykarbonylamino, og eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonylamino. Preferred protected amino groups are e.g. azido, phthalimido, nitro, lower alkenyloxycarbonylamino, e.g. allyloxycarbonylamino, and optionally with nitro substituted benzyloxycarbonylamino.

Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er først og fremst farmasøytisk tålbare, ikke-toksiske salter av forbindelser av formel I. Slike salter dannes eksempelvis av de sure gruppene som er tilstede i forbindelsene av formel I, f.eks. karboksyl- og sulfogrupper, og er først og fremst metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- Salts of the compounds according to the invention are primarily pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of compounds of formula I. Such salts are formed, for example, by the acidic groups present in the compounds of formula I, e.g. carboxyl and sulfo groups, and are primarily metal or ammonium salts, such as alkali metal

og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksy-etylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karbonsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, lavereal-kylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, and alkaline earth metal, e.g. sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, such as lower alkyl amines, e.g. triethylamine, hydroxyl lower alkylamines, e.g. 2-hydroxyethylamine, bis-(2-hydroxyethyl)amine or tris-(2-hydroxyethyl)amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, lower real-alkylene amines, e.g. 1-ethylpiperidine, cycloalkylamines,

f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'— dibenzyletylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-B-fenetyl-amin. Forbindelser av formel I med en basisk gruppe, f.eks. med en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. e.g. dicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N,N'— dibenzylethylenediamine, dibenzylamine or N-benzyl-B-phenethylamine. Compounds of formula I with a basic group, e.g. with an amino group, can form acid addition salts, e.g.

med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karbon- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, eplesyre, askorbinsyre, metansulfonsyre eller 4-toluolsulfonsyre. Forbindelser av formel I med en sur og en basisk gruppe, with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carbonic or sulphonic acids, e.g. acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, oxalic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, malic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid. Compounds of formula I with an acidic and a basic group,

kan også foreligge i form av indre salter, dvs. på dobbelt-ion-form. can also exist in the form of internal salts, i.e. in double-ion form.

Til isolering eller rensing kan det også anvendes farmasøy-tisk uegnede salter. Til terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytisk tålbare, ikke-toksiske saltene som derfor er foretrukket. Pharmaceutically unsuitable salts can also be used for isolation or purification. Only the pharmaceutically tolerable, non-toxic salts are therefore preferred for therapeutic use.

Penem-forbindelsene av formel I har ved 6-substituenten The penem compounds of formula I have at the 6-substituent

-CHd^)(CH3), ved metin-karbonatomet -CH(R3)(R4) og eventuelt i substituenten R^, chiralitetssentre, disse kan i hvert tilfelle foreligge i R-, i S-, eller i den racemiske R,S-konfigurasjonen. I foretrukne forbindelser av formel -CHd^)(CH3), at the methine carbon atom -CH(R3)(R4) and optionally in the substituent R^, chirality centers, these can in each case be present in R-, in S-, or in the racemic R,S -configuration. In preferred compounds of formula

I har resten -CHCR^HCH^) R-konf iguras jonen.In the residue -CHCR^HCH^) the R-conf igurates the ion.

Resten av formel IA som har et hydrogenatom ved -atometThe residue of formula IA having a hydrogen atom at the -atom

i substituenten eller substituenten X , f.eks. resten av formel (IA), hvor X^er amino, lavere alkylamino, nitroamino, hydrazino, anilino eller eventuelt substituert laverealkyl og/eller X^ er amino, laverealkylamino, hydrazino eller anilino, kan også foreligge i en av det tautomere formene in the substituent or the substituent X , e.g. the rest of formula (IA), where X^ is amino, lower alkylamino, nitroamino, hydrazino, anilino or optionally substituted lower alkyl and/or X^ is amino, lower alkylamino, hydrazino or anilino, can also exist in one of the tautomeric forms

hvor X^' henholdsvis 1 er tilsvarende substituert eller usubstituert metylen eller imino. where X^' or 1 is correspondingly substituted or unsubstituted methylene or imino.

Forbindelsene av formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper eller kan anvendes som mellomprodukter til fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelser av formel I, hvor R^er hydroksy, R^er karboksyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe, R^er amino, lavere alkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino eller som angitt, substituert metylenamino og R^er eventuelt med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, som angitt substituert metylenamino eller hydroksy substituert metyl eller etyl, og farmakologisk tålbare salter av slike forbindelser med saltadannende grupper, har anti-bakterielle virk-ninger. Eksempelvis er de virksomme in vitro mot gramposi-tive og gramnegative coccer, f.eks. Staphylococcus eureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis og Neisseria gonor-rhoeae, mot entobakterier, f.eks. Escherichia coli, Proteus mirabilis og Klebsiella pneumoniae, mot haemophilus influ-enzae, Pesudomonas aeruginosa og anaerobe bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis og Clostridium perfringens i minimale konsentrasjoner på ca. 0,01 til ca. 64 ug/ml. In vivo, The compounds of formula I exhibit valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such compounds with valuable pharmacological properties. Compounds of formula I, where R^ is hydroxy, R^ is carboxyl or a cleavable under physiological conditions, esterified carboxyl group, R^ is amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, lower alkanoylamino or as indicated, substituted methyleneamino and R^ is optionally with amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, as indicated substituted methyleneamino or hydroxy substituted methyl or ethyl, and pharmacologically tolerable salts of such compounds with salt-forming groups, have anti-bacterial effects. For example, they are effective in vitro against gram-positive and gram-negative cocci, e.g. Staphylococcus eureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis and Neisseria gonor-rhoeae, against enterobacteria, e.g. Escherichia coli, Proteus mirabilis and Klebsiella pneumoniae, against haemophilus influenzae, Pesudomonas aeruginosa and anaerobic bacteria, e.g. Bacteroides fragilis and Clostridium perfringens in minimal concentrations of approx. 0.01 to approx. 64 ug/ml. In vivo,

ved systemisk infeksjon hos mus, f.eks. ved Staphylococcus auerus, Escherichia coli eller Streptococcus pyogenes, in case of systemic infection in mice, e.g. in the case of Staphylococcus auerus, Escherichia coli or Streptococcus pyogenes,

gir de ved subkutan eller oral administrering ED,.Q-verdier på ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg. When administered subcutaneously or orally, they give ED,.Q values of approx. 0.1 to approx. 100 mg/kg.

Overraskende oppviser penem-forbindelsene ifølge oppfinnelsen en overlegen virksomhet sammenlignet med strukturelt beslektede og tidligere kjente penemer. Dette tydeliggjøres ved sammenligning av MIC-dataene ("minimum inhibitory concen-trations", målt in vitro) av ( 5R, 6S)-2-/T2R, S )-2-amino-but-l-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse A) med kjente homologe penemer, som i posisjonen 2 på penem-ringen bærer en 4-aminobutyl- henholdsvis 1-aminobutyl-substituent, nemlig (5R,6S)-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karbonsyre (europeisk patentsøk- Surprisingly, the penem compounds according to the invention exhibit superior activity compared to structurally related and previously known penems. This is made clear by comparing the MIC data ("minimum inhibitory concen-trations", measured in vitro) of (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-but-1-yl)-6-/ TlR)-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid (compound A) with known homologous penems, which in position 2 on the penem ring carries a 4-aminobutyl or 1-aminobutyl substituent, namely (5R,6S )-2-(4-aminobutyl)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carboxylic acid (European patent application

nad nr. 82113, forbindelse B) og (5R,6S)-2-(1-aminobuty1)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karbonsyre (europeisk patentsøk- nad no. 82113, compound B) and (5R,6S)-2-(1-aminobuty1)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carboxylic acid (European patent application

nad nr. 125 208, forbindelse C).nad no. 125 208, connection C).

Resultatene er sammenfattet i den følgende tabell 1. The results are summarized in the following table 1.

De nye forbindelsene kan følgelig finne anvendelse som oralt eller parenteralt anvendbart antibakterielt antibiotika, f.eks. i form av passende farmasøytiske preparater, til behanlding av infeksjoner. The new compounds can therefore find use as orally or parenterally applicable antibacterial antibiotics, e.g. in the form of suitable pharmaceutical preparations, for the treatment of infections.

Forbindelser av formel I, hvor minst en av de tilstedeværende funksjonelle gruppene foreligger i beskyttet form, hvor en beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra en fysio-logisk spaltbare, forestret karboksylgruppe, kan anvendes som mellomprodukter til fremstilling av de ovenfor nevnte farmakologisk virksomme forbindelsene av formel I. Compounds of formula I, where at least one of the functional groups present is in protected form, where a protected carboxyl group is different from a physiologically cleavable, esterified carboxyl group, can be used as intermediates for the preparation of the above-mentioned pharmacologically active compounds of formula I .

Oppfinnelsen vedrører først og fremst forbindelser av formelThe invention primarily relates to compounds of formula

I hvor er hydroksy eller beskyttet hydroksy; R2er karboksyl, under fysiologiske betingelser spaltbart forestret karboksyl R2', R^er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, en gruppe av formel -N=C(X1,X2), hvor X-j^er hydrogen, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, laverealkyl, aminolaverealky1, N-laverealkylaminolaverealkyl, N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller et over et ringkarbonatom bundet monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroaryl med 1 eller 2 nitrogenatomer og/eller et oksygen- eller svovelatom, og X2er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkyltio, eller beskyttet amino; In where is hydroxy or protected hydroxy; R2 is carboxyl, under physiological conditions cleavable esterified carboxyl R2', R^ is amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, lower alkanoylamino, a group of formula -N=C(X1,X2), where X-j^ is hydrogen, amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, lower alkyleneamino . /or an oxygen or sulfur atom, and X 2 is amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, lower alkylene amino, hydrazino, anilino, lower alkoxy, phenyl lower alkyl oxy or lower alkylthio, or protected amino;

R^er metyl, etyl eller med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe av formel -N=C(X-^,X2), hvor X^og X2har de ved definisjonen av R^ angitte betydninger, beskyttet amino, hydroksy eller beskyttet hydroksy-substituert metyl eller etyl, og n er et helt tall fra 1 til 3, optiske isomerer av forbnindelser av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe. R^ is methyl, ethyl or with amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, a group of formula -N=C(X-^,X2), where X^ and X2 have the meanings given in the definition of R^, protected amino, hydroxy or protected hydroxy-substituted methyl or ethyl, and n is an integer from 1 to 3, optical isomers of compounds of formula I, mixtures of these optical isomers and salts of such compounds of formula I which exhibit a salt-forming group.

Oppfinnelsen vedrører hovedsakelig forbindelser av formelThe invention mainly relates to compounds of formula

I hvor R^er hydroksy, R^er karboksyl eller under fysiologiske betingelser spaltbar, forestrert karboksyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, R^ er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino eller en gruppe av formel -N=C(X-^,X2), hvor X^er hydrogen, laverealkyl eller amino, og X ? er amino, R^er metyl, etyl eller med amino, laverealkylamino eller hydroksy substituert metyl eller etyl, og m betyr 1 eller 2, optiske isomerer av forbindelsen fra formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe. In where R^ is hydroxy, R^ is carboxyl or, under physiological conditions, cleavable, esterified carboxyl, e.g. loweralkanoyloxymethoxycarbonyl or 1-loweralkoxycarbonyloxylloweralkoxycarbonyl, R^ is amino, loweralkylamino, diloweralkylamino, loweralkanoylamino or a group of formula -N=C(X-^,X2), where X^ is hydrogen, loweralkyl or amino, and X ? is amino, R^ is methyl, ethyl or with amino, lower alkylamino or hydroxy substituted methyl or ethyl, and m means 1 or 2, optical isomers of the compound of formula I, mixtures of these optical isomers and salts of such compounds of formula I as exhibits a salt-forming group.

Oppfinnelsen vedrører først og fremst forbindelser av formelThe invention primarily relates to compounds of formula

I hvor R^er hydrosky, R^er karboksyl eller under fysiologiske betingelser spaltbart forestret karboksyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykar- ---bonyloksylaverealkoksykarbonyl, R^ er amino, R^er metyl eller etyl, og m er 1 eller 2, optiske isomerer av forbindelsene av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe. In where R^ is hydrosky, R^ is carboxyl or under physiological conditions cleavably esterified carboxyl, e.g. lower alkanoyloxymethoxycarbonyl or 1-lower oxycar- ---bonyloxylower oxycarbonyl, R^ is amino, R^ is methyl or ethyl, and m is 1 or 2, optical isomers of the compounds of formula I, mixtures of these optical isomers and salts of such compounds of formula I which exhibits a salt-forming group.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de forbindelsene av formelThe invention relates in particular to those compounds of formula

I som omtales i eksemplene, deres optiske isomerer og deres salter. I mentioned in the examples, their optical isomers and their salts.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved i og for seg kjent fremgangsmåte. The compounds according to the present invention can be prepared by methods known per se.

De nye forbindelsene fremstilles f.eks. ved at manThe new compounds are produced e.g. in that one

a) ringslutter en ylid-forbindelse av formela) ring closes a ylid compound of formula

hvor R^, R^, R^og m har den under formel I angitt betydning, R„' er et beskyttet karboksyl, Z er oksygen eller svovel og X står enten for en trippelsubstituert fosfoniogruppe eller en dobbeltforestret fosfonogruppe sammen med et kation, eller where R^, R^, R^ and m have the meaning given under formula I, R„' is a protected carboxyl, Z is oxygen or sulfur and X stands for either a triply substituted phosphonio group or a doubly esterified phosphono group together with a cation, or

b) behandler en forbindelse av formelb) processes a compound of formula

hvor R^, R^, R^ og m har den under formel I angitte betyd-ning,R2<1>er beskyttet karboksyl og Z er oksygen eller svovel, med en organisk forbindelse av 3-verdig fosfor, eller where R^, R^, R^ and m have the meaning given under formula I, R2<1> is protected carboxyl and Z is oxygen or sulphur, with an organic compound of 3-valent phosphorus, or

c) i en forbindelse av formelc) in a compound of formula

hvor R^og m har den under formel I angitte betydning, where R^ and m have the meaning given under formula I,

R2' er en beskyttet karboksylgruppe, og R^<1>er en med resten R_ utvekslebar gruppe eller R^ og R^<1>er en til resten R^overførbar gruppe eller R^, under den forutsetning at minst en av gruppene R^' og R^<1>er forskjellig fra R^henholdsvis R^, erstattes gruppen R^<1>med resten R3og/eller gruppen R^' overføres til resten R^, eller R2' is a protected carboxyl group, and R^<1>is a group exchangeable with the residue R_ or R^ and R^<1>is a group transferable to the residue R^ or R^, under the condition that at least one of the groups R ^' and R^<1>is different from R^respectively R^, the group R^<1> is replaced by the residue R3 and/or the group R^' is transferred to the residue R^, or

d) i en forbindelse av formeld) in a compound of formula

hvor R-^, R^, R^og m har den under formel I angitte betydning, R2 ' står for en beskyttet karboksylgruppe og X står for gruppen -S- eller for gruppen -S02-, avspaltes resten X, og, om ønsket eller nødvendig, i en oppnådd forbindelse where R-^, R^, R^ and m have the meaning given under formula I, R 2 ' stands for a protected carboxyl group and X stands for the group -S- or for the group -SO2-, the residue X is cleaved off, and, if desired or necessary, in an accomplished connection

av formel I overføres en beskyttet hydroksygruppe R^eller beskyttet hydroksy i resten R4til den frie hydroksygruppen, og/eller, om ønsket, i en oppnådd forbindelse av formel I overføres en beskyttet karboksylgruppe R2<1>til den frie karboksylgruppen, til en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R2' eller en fri karboksylgruppe R2overføres til en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, og/eller om ønsket, overføres en beskyttet aminogruppe R^eller beskyttet amino i resten R^til den frie aminogruppen eller en fri aminogruppe R^ eller fritt amino i resten R^overføres til en substituert aminogruppe, og/eller, om ønsket, adskilles en fremstilt blanding av isomere forbindelser av formel I til de enkelte isomerene, og/eller, om ønsket, overføres en fremstilt forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller et fremtilt salt overføres til den frie forbindelsen eller til et annet salt. of formula I, a protected hydroxy group R^ or protected hydroxy in the residue R4 is transferred to the free hydroxy group, and/or, if desired, in an obtained compound of formula I, a protected carboxyl group R2<1> is transferred to the free carboxyl group, to a below physiological conditions cleavable, esterified carboxyl group or to another protected carboxyl group R2' or a free carboxyl group R2 is transferred to an esterified carboxyl group cleavable under physiological conditions, and/or if desired, a protected amino group R^ or protected amino in the residue R^ is transferred to the free amino group or a free amino group R^ or free amino in the residue R^ is transferred to a substituted amino group, and/or, if desired, a prepared mixture of isomeric compounds of formula I is separated into the individual isomers, and/or, if desired, a prepared compound with salt-forming group to a salt or a prepared salt is transferred to the free compound or to another salt.

I utgangsforbindelsene av formel II-V er funksjonelle grupper, som f.eks. en fri hydroksygruppe R, og f.eks. In the starting compounds of formula II-V are functional groups, such as e.g. a free hydroxy group R, and e.g.

en fri aminogruppe R^, fortrinnsvis beskyttet med konvensjonelle beskyttelsesgrupper, f.eks. en av de ovenfor nevnte gruppene. a free amino group R 1 , preferably protected with conventional protecting groups, e.g. one of the above mentioned groups.

a) Ringslutning av forbindelser med formel II.a) Cyclization of compounds of formula II.

Gruppen X i utgangsmaterialet av formel II er en ved The group X in the starting material of formula II is a wood

Wittig-kondensasjonsreaksjonen vanlig fosfonio- eller fosfonogruppe, spesielt en triaryl-, f.eks. trifenyl-, eller trilaverealkyl-, f.eks. tri-n-butylfosfoniumgruppe, eller en ved laverealkyl, f.eks. etyl, dobbelt forestret fosfonogruppe, hvor symbolet X i tilfellet fosfonogruppe i tillegg omfatter kationet av en sterk base, spesielt et egnet metall-, som alkalimetallion, f.eks. litium-, natrium- eller kalium-ionet. Foretrukket som gruppe X The Wittig condensation reaction usual phosphonio or phosphono group, especially a triaryl, e.g. triphenyl-, or trilower alkyl-, e.g. tri-n-butylphosphonium group, or one at lower alkyl, e.g. ethyl, doubly esterified phosphono group, where the symbol X in the case of phosphono group additionally comprises the cation of a strong base, especially a suitable metal, such as alkali metal ion, e.g. the lithium, sodium or potassium ion. Preferred as group X

er på den ene siden trifenylfosfonio og på den andre siden dietylfosfono sammen med et alkalimetallion, f.eks. natrium-ionet. is on the one hand triphenylphosphonio and on the other hand diethylphosphono together with an alkali metal ion, e.g. the sodium ion.

I fosfonio-forbindelser av formel II nøytraliseres den negative ladningen ved den positivt ladede fosfoniogruppen. I fosfono-forbindelser av formel III, nøytraliseres den negative ladningen av kationet av en sterk base, som alt etter fremgangsmåten for fremstilling av fosfono-utgangsmaterialet f.eks. kan være et alkalimetallion, f.eks. natrium-, litium- eller kaliumion. Fosfono-utgangsforbindelsene anvendes følgelig som salter i reaksjonen. In phosphonium compounds of formula II, the negative charge is neutralized by the positively charged phosphonium group. In phosphono compounds of formula III, the negative charge of the cation is neutralized by a strong base, which, depending on the method of preparation of the phosphono starting material, e.g. can be an alkali metal ion, e.g. sodium, lithium or potassium ion. The phosphono starting compounds are consequently used as salts in the reaction.

Ringslutningen kan finne sted spontant, dvs. ved frem-stillingen av utgangsmaterialene, eller ved oppvarming, f.eks. innenfor et temperaturområde på fra ca. 30°C til 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50°C til ca. 100°C. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet, inert oppløsningsmid-del, som i et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. cykloheksan, benzol eller toluol, i et halogenert hydrokarbon, f.eks. raetylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter, en cyklisk eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, et karbonsyreamid, f.eks. dimetylformamid , et dilaverealkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller en lavere alkanol, f.eks. etanol, eller i en blanding derav, og om nødvendig, i en atmosfære av inertgass, f.eks. i en nitrogenatmosfære. The ring closure can take place spontaneously, i.e. during the production of the starting materials, or during heating, e.g. within a temperature range of from approx. 30°C to 160°C, preferably from approx. 50°C to approx. 100°C. The reaction is preferably carried out in a suitable, inert solvent, such as in an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. cyclohexane, benzene or toluene, in a halogenated hydrocarbon, e.g. raethylene chloride, an ether, e.g. diethyl ether, a cyclic ether, e.g. dioxane or tetrahydrofuran, a carboxylic acid amide, e.g. dimethylformamide, a dilave alkyl sulfoxide, e.g. dimethyl sulfoxide, or a lower alkanol, e.g. ethanol, or in a mixture thereof, and if necessary, in an atmosphere of inert gas, e.g. in a nitrogen atmosphere.

b) Ringslutning av forbindelsen med formel III.b) Cyclization of the compound of formula III.

En organisk forbindelse av treverdig fosfor avledes f.eks. An organic compound of trivalent phosphorus is derived, e.g.

fra fosforsyre og er spesielt en ester av denne med en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, og/eller en eventuelt substituert, aromatisk hydroksyforbindelse, f.eks. fenol eller pyrokatekin, eller en amidester av denne av formelen P(OR cl )-N(R, D )Z „, hvor R cl og R, Duavhengig av hverandre betyr laverealkyl, f.eks. metyl, eller aryl, f.eks. fenyl. Foretrukne forbindelser av treverdig fosfor er trialkylfos- - fit, f.eks. trimetylfosfit eller trietylfosfit. from phosphoric acid and is especially an ester of this with a lower alkanol, e.g. methanol or ethanol, and/or an optionally substituted, aromatic hydroxy compound, e.g. phenol or pyrocatechin, or an amide ester thereof of the formula P(OR cl )-N(R, D )Z „, where R cl and R, D, independently of each other, mean lower alkyl, e.g. methyl, or aryl, e.g. phenyl. Preferred compounds of trivalent phosphorus are trialkyl phosphite, e.g. trimethyl phosphite or triethyl phosphite.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzol eller toluol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, The reaction is preferably carried out in an inert solvent, such as an aromatic hydrocarbon, e.g. benzene or toluene, an ether, e.g. dioxane or tetrahydrofuran,

eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur på ca. 20°C til 140°C, fortrinnsvis fra ca. 40°C til ca. 110°C, man omsetter 1 mol ekvivalent av en forbindelse av formel III med 2 mol ekviva-lenter av fosforforbindelsen. Fortrinnsvis oppløser man forbindelsen av formel III i et inert oppløsningsmiddel og tilsetter fosforforbindelsen, fortrinnsvis oppløst i det samme inerte oppløsningsmidlet, dråpevis i løpet av et lengre tidsrom, f.eks. i løpet av et tidsrom på 2-4 timer. or a halogenated hydrocarbon, e.g. methylene chloride or chloroform, at a temperature of approx. 20°C to 140°C, preferably from approx. 40°C to approx. 110°C, 1 mol equivalent of a compound of formula III is reacted with 2 mol equivalents of the phosphorus compound. Preferably, the compound of formula III is dissolved in an inert solvent and the phosphorus compound, preferably dissolved in the same inert solvent, is added dropwise over a longer period of time, e.g. during a period of 2-4 hours.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten, fremstil-ler man utgangsmaterialet av formel III som beskrevet nedenfor, og omsetter det uten isolering fra reaksjonsblandingen med den organiske forbindelen av treverdig fosfor, derved oppstår sluttproduktet av formel I. In a preferred embodiment of the method, the starting material of formula III is prepared as described below, and it is reacted without isolation from the reaction mixture with the organic compound of trivalent phosphorus, whereby the end product of formula I is produced.

c) Erstatning av resten R^ og/ eller .c) Replacement of the residue R^ and/or .

En med resten R^utvekslbar gruppe R^1 er f.eks. en gruppe A group R^1 exchangeable with the residue R^1 is e.g. a group

som kan utveksles ved en nukleofil reaksjon. Slike grupper R^' er spesielt forestrede hydroksygrupper, som ved en halogenhydrogensyre, en dilaverealkyl- eller diarylfosfor-syre, en eventuelt med okso eller halogen substituert lavere alkankarbonsyre, en eventuelt med halogen substituert lavere alkan- eller en eventuelt med halogen eller lavere alkyl substituert benzensulfonsyre forestrede hydroksygrupper. Tilsvarende til resten R4overførbare grupper R^' which can be exchanged by a nucleophilic reaction. Such groups R^' are particularly esterified hydroxy groups, as in the case of a halohydrogen acid, a dilavealkyl or diarylphosphoric acid, an optionally oxo- or halogen-substituted lower alkanecarboxylic acid, an optionally halogen-substituted lower alkane or an optionally halogen- or lower alkyl-substituted benzenesulfonic acid esterified hydroxy groups. Corresponding to the residue R4transferable groups R^'

er f.eks. med en av de nevnte forestrede hydroksygruppene substituert metyl eller etyl. Slike forestrede hydroksygrupper er f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, dilaverealkyl- eller diarylfosforyloksy, f.eks. dimetyl-, dietyl- eller difenylfosforyloksy, eventuelt med halogen eller okso substituert laverealkanoyloksy, f.eks. formyloksy, acetyloksy eller acetacetyloksy, eventuelt med halogen substituert laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy, eller eventuelt med halogen eller laverealkyl substituert benzensulfonyloksy, f.eks. benzensulfonyloksy, 4-klor-, 4-brom- eller 4-metyl-benzensulfonyloksy. is e.g. with one of the aforementioned esterified hydroxy groups substituted with methyl or ethyl. Such esterified hydroxy groups are e.g. halogen, such as chlorine, bromine or iodine, diloweralkyl- or diarylphosphoryloxy, e.g. dimethyl, diethyl or diphenylphosphoryloxy, optionally with halogen or oxo substituted lower alkanoyloxy, e.g. formyloxy, acetyloxy or acetacetyloxy, optionally with halogen substituted lower alkanesulfonyloxy, e.g. methanesulfonyloxy or trifluoromethanesulfonyloxy, or optionally with halogen or lower alkyl substituted benzenesulfonyloxy, e.g. benzenesulfonyloxy, 4-chloro-, 4-bromo- or 4-methyl-benzenesulfonyloxy.

Eksempelvis erstattes en forestret hydroksygruppe R^<1>medFor example, an esterified hydroxy group R^<1> is replaced with

en aminogruppe eller med en, som angitt ved definisjonen av R^, substituert aminogruppe R^og/eller en forestret hydroksygruppe i resten R^<1>, erstattes av en aminogruppe, an amino group or with a, as indicated by the definition of R^, substituted amino group R^ and/or an esterified hydroxy group in the residue R^<1>, is replaced by an amino group,

av en, som angitt ved definisjonen av R4, substituert aminogruppe eller av en hydroksygruppe. of a, as indicated by the definition of R4, substituted amino group or of a hydroxy group.

Omsetningen foregår med en forbindelse av formelen Z'-H, hvor Z' i tilfelle substitusjon av resten R^<1>står for amino, laverealkanoylamino, med laverealkylsubstituert amino, substituert amino eller beskyttet amino og i tilfelle substitusjonen på resten R4<1>for amino, med laverealkyl substituert amino, substituert metylenamino, beskyttet amino, hydroksy eller beskyttet hydroksy, eller et salt, The reaction takes place with a compound of the formula Z'-H, where Z' in the case of substitution of the residue R^<1> stands for amino, lower alkanoylamino, with lower alkyl substituted amino, substituted amino or protected amino and in the case of the substitution of the residue R4<1> for amino, with lower alkyl substituted amino, substituted methyleneamino, protected amino, hydroxy or protected hydroxy, or a salt,

som et alkalimetallsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet derav, dvs. til fremstilling av tilsvarende aminoforbindel-ser med salpetersyre eller med ftalimid eller spesielt med alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumsaltene derav, videre med ammoniakk, laverealkyl- og dilaverealkyl-aminer, amidiner, guanidiner o.l., som eventuelt foreligger på beskyttet form, hvor minst et hydrogenatom må være tilstede på den reagerende aminogruppen, og til fremstilling av tilsvarende hydroksyforbindelser f.eks. med hydroksydet eller karbonatet av et alkalimetall, f.eks. natriumhydroksyd, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, videre med alkalimetallsalter, som natriumsaltene, tilsvarende karbonsyre-halvestere, som f.eks. karbonsyreallyester eller karbonsyre halogenalkylester o.l. Reaksjonen foregår på kjent måte i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol, dimetylformamid, en cyklisk eter, f.eks. dioksan, i dimetylsulfoksyd, i vann eller i blandinger derav, ved romtemperatur eller noe forhøyet eller redusert temperatur, f.eks. fra ca. 0° til 40°C, spesielt ved romtemperatur. as an alkali metal salt, e.g. the sodium or potassium salt thereof, i.e. for the preparation of corresponding amino compounds with nitric acid or with phthalimide or especially with alkali metal salts, e.g. the sodium or potassium salts thereof, further with ammonia, lower alkyl and dilower alkyl amines, amidines, guanidines etc., which may be available in a protected form, where at least one hydrogen atom must be present on the reacting amino group, and for the production of corresponding hydroxy compounds, e.g. . with the hydroxide or carbonate of an alkali metal, e.g. sodium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate, further with alkali metal salts, such as the sodium salts, corresponding carbonic acid half-esters, such as e.g. carboxylic acid allyl esters or carboxylic acid haloalkyl esters, etc. The reaction takes place in a known manner in an inert solvent, such as e.g. a lower alkanol, dimethylformamide, a cyclic ether, e.g. dioxane, in dimethylsulfoxide, in water or in mixtures thereof, at room temperature or slightly elevated or reduced temperature, e.g. from approx. 0° to 40°C, especially at room temperature.

Utgangsforbindelsene av formel IV kan fremstilles ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet under fremgangsmåte a) ved ringslutning av fosforanet av formel The starting compounds of formula IV can be prepared by a method analogous to that described under method a) by cyclization of the phosphorane of formula

hvor Z og X har den under formel II angitte betydning. where Z and X have the meaning given under formula II.

d) Eliminering av resten X fra forbindelser av formel V.d) Elimination of the residue X from compounds of formula V.

Ved forbindelser av formel V dreier det seg om tilsvarende In the case of compounds of formula V, the same applies

substituerte 2-tia-3-cefem-4-karbonsyrer eller spesielt om 2-tia-3-cefem-4-karbonsyre-1,1-dioksyd. substituted 2-thia-3-cephem-4-carboxylic acids or especially about 2-thia-3-cephem-4-carboxylic acid 1,1-dioxide.

Elimineringen av svovel fra en 2-tia-3-cefem-4-karbonsyreThe elimination of sulfur from a 2-thia-3-cephem-4-carboxylic acid

av formel V (X=S) foregår eksempelvis med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, som f.eks. en av forbindelsene som er nevnt under fremgangsmåte b). Egnede forbindelser av treverdig fosfor er f.eks. trilaverealkylfosfit, f.eks. trietylfosfit, og spesielt trifenylfosfin. Elimineringen gjennomføres ved romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur, f.eks. fra ca. 20° til ca. 60°C, i et inert opp-, løsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. of formula V (X=S) takes place, for example, with an organic compound of trivalent phosphorus, which e.g. one of the compounds mentioned under method b). Suitable compounds of trivalent phosphorus are e.g. trilower alkyl phosphite, e.g. triethylphosphite, and especially triphenylphosphine. The elimination is carried out at room temperature or slightly elevated temperature, e.g. from approx. 20° to approx. 60°C, in an inert solvent, solvent or a solvent mixture, e.g.

i et hydrokarbon, f.eks. benzen, et klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, eller en lavere alkanon, f.eks. aceton, in a hydrocarbon, e.g. benzene, a chlorinated hydrocarbon, e.g. chloroform, or a lower alkane, e.g. acetone,

når det er nødvendig under en atmosfære av inert gass, som f.eks. en nitrogenatmosfære. when necessary under an atmosphere of inert gas, such as a nitrogen atmosphere.

Elimineringen av svoveldioksyd fra en forbindelse av formelThe elimination of sulfur dioxide from a compound of formula

V hvor X står for SG^, foregår eksempelvis i en oppløsningV, where X stands for SG^, takes place, for example, in a solution

som inneholder denne forbindelsen ved svak eller middels oppvarming, f.eks. fra ca. 30° til ca. 80°C, hvor man som oppløsningsmiddel spesielt anvender inerte oppløsningsmid-ler, som f.eks. eventuelt klorerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, alifatiske etere eller aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen. which contains this compound by weak or medium heating, e.g. from approx. 30° to approx. 80°C, where inert solvents, such as e.g. optionally chlorinated hydrocarbons, e.g. chloroform, aliphatic ethers or aromatic hydrocarbons, such as e.g. benzene.

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsmaterialer av formlene II-VI som innledningsvis er nevnt som spesielt foretrukne forbindelser av formel I. Such starting materials of the formulas II-VI which are mentioned at the outset as particularly preferred compounds of the formula I are preferably used.

Oppnådde forbindelser av formel I kan på i og for seg kjent måte innenfor rammen av definisjonene, overføres til andre forbindelser med formel I. Obtained compounds of formula I can be transferred to other compounds of formula I in a manner known per se within the scope of the definitions.

I en oppnådd forbindelse av formel I hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede karboksyl-, hydroksy- og/eller aminogruppene på i og for seg kjent måte settes fri ved hjelp av solvolyse , spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon. Frigivelsen kan finne sted trinnvis eller samti-dig . In an obtained compound of formula I where one or more functional groups are protected, these can, e.g. the protected carboxyl, hydroxy and/or amino groups are released in a manner known per se by means of solvolysis, especially hydrolysis, alcoholysis or acidolysis, or by means of reduction, especially hydrogenolysis or chemical reduction. The release can take place in stages or simultaneously.

I en oppnådd forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen,In an obtained compound of formula I according to the invention,

hvor R_ betyr en beskyttet karboksylgruppe, kan den beskyttede karboksylgruppen settes fri på i og for seg kjent måte. Slik kan man overføre tert.-lavere alkoksykarbonyl eller i 2-posisjon med en trisubstituert silylgruppe eller i 1-posisjon med laverealkoksy substituert lavere alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl, til fritt karboksyl, f.eks. ved behandling med en karbonsyre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsats av en nukleofil forbindelse som fenol eller anisol. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan spaltes f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan man overføre egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzoyloksykarbonyl til fritt karboksyl også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. tinn, where R_ means a protected carboxyl group, the protected carboxyl group can be set free in a manner known per se. In this way, one can transfer tert.-lower alkoxycarbonyl or in the 2-position with a trisubstituted silyl group or in the 1-position with lower alkoxy substituted lower alkoxycarbonyl or optionally substituted diphenylmethoxycarbonyl, to free carboxyl, e.g. by treatment with a carboxylic acid, such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole. Optionally substituted benzyloxycarbonyl can be cleaved e.g. by means of hydrogenolysis, i.e. by treatment with hydrogen in the presence of a metallic hydrogenation catalyst, such as a palladium catalyst. Furthermore, suitable substituted benzyloxycarbonyl, such as 4-nitrobenzoyloxycarbonyl, can also be transferred to free carboxyl by means of chemical reduction, e.g. by treatment with an alkali metal, e.g. sodium dithionite, or with a reducing metal, e.g. tin,

eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et middel som avgir hydrogen, som sammen med metallet danner maskerende hydrogen, som en egnet karbonsyre, f.eks. en eventuelt, f.eks. med hydroksy substituert laverealkankarbonsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre eller glykolsyre, eller en alkohol eller tiol hvor man fortrinnsvis tilsetter vann. Avspaltningen av en allyl beskyttelsesgruppe kan f.eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium i nærvær av trifenylfosfin og under tilsats or metal salt, such as a chromium II salt, e.g. chromium II chloride, usually in the presence of a hydrogen emitting agent, which together with the metal forms masking hydrogen, such as a suitable carboxylic acid, e.g. one possibly, e.g. with hydroxy substituted lower alkane carboxylic acid, e.g. acetic acid, formic acid or glycolic acid, or an alcohol or thiol to which water is preferably added. The removal of an allyl protecting group can e.g. take place by reaction with a compound of palladium, e.g. tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium in the presence of triphenylphosphine and under addn

av en karbonsyre, f.eks. 2-etylheksansyre eller et salt derav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som beskrevet ovenfor, kan man også omvandle 2-halogen laverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omvandling av en 2-brom laverealkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jod laverealkoksykarbonylgruppe), eller aroylmetoksykarbonyl til fritt karboksyl, mens aroylmetoksykarbonyl også of a carboxylic acid, e.g. 2-ethylhexanoic acid or a salt thereof. By treatment with a reducing metal or metal salt, as described above, one can also convert 2-halo lower alkoxycarbonyl (possibly after conversion of a 2-bromo lower alkoxycarbonyl group to a corresponding 2-iodo lower alkoxycarbonyl group), or aroylmethoxycarbonyl to free carboxyl, while aroylmethoxycarbonyl also

kan spaltes til behandling med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også overføres til fritt karboksyl ved behandling med et salt av fluss- can be cleaved for treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide. Substituted 2-silylethoxycarbonyl can also be transferred to free carboxyl by treatment with a salt of fluors-

syre som avgir fluoridanionet, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid. Karboksyl som er forestret med en organisk silyl- eller stannyl-gruppe, som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, kan på vanlig måte settes fri solvoly--tisk, f.eks. ved behanlding med vann eller en alkohol. acid which releases the fluoride anion, such as an alkali metal fluoride, e.g. sodium fluoride, in the presence of a macrocyclic polyether ("crown ether") or with a fluoride of an organic quaternary base, such as tetralower alkylammonium fluoride, e.g. tetrabutylammonium fluoride. Carboxyl which is esterified with an organic silyl or stannyl group, such as trilower alkylsilyl or -stannyl, can be set free solvolytically in the usual way, e.g. by treatment with water or an alcohol.

En lavere alkoksykarbonylgruppe som i 2-posisjon er substituert med laverealkylsulfonyl eller cyano, kan overføres til fritt karboksyl, f.eks. ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat. A lower alkoxycarbonyl group which is substituted in the 2-position with lower alkylsulfonyl or cyano can be transferred to free carboxyl, e.g. by treatment with a basic agent, such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. sodium or potassium hydroxide or sodium or potassium carbonate.

På den andre siden kan også forbindelser av formel I, hvorOn the other hand, compounds of formula I, where

R2betyr karboksy, overføres til forbindelser av formelR2 means carboxy, transferred to compounds of formula

I hvor R2er en beskyttet karboksylgruppe, spesielt en forestret karboksylgruppe, eller en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe. Følgelig kan man forestre den frie karboksylgruppen f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, som en diazolavere-alkan, f.eks. diazometan, eller en fenyldiazolaverealkan, f.eks. difenyldiazolmetan, om nødvendig, i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. bortrifluorid, eller ved omsetning In where R 2 is a protected carboxyl group, especially an esterified carboxyl group, or an esterified carboxyl group that is cleavable under physiological conditions. Consequently, the free carboxyl group can be esterified, e.g. by treatment with a suitable diazo compound, such as a diazolavere alkane, e.g. diazomethane, or a phenyldiazoleveralkane, e.g. diphenyldiazolmethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid, such as boron trifluoride, or by turnover

med en til forestring egnet alkohol i nærvær av et forest- with an alcohol suitable for esterification in the presence of an ester-

ringsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, samt karbonyldiimidazol. Estere kan også fremstilles ved omsetning av et eventuelt in situ fremstilt salt av syren med en reaktiv ester av en alkohol og en sterk uorganisk syre, som svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som 4-toluensulfonsyre. Videre kan syrehalo-genider, som klorider (fremstilt f.eks. ved behandling med oksalylklorid), aktiverte estere (dannet f.eks. med N-hydroksy-nitrogen forbindelser, som N-hydroksysuccinimid) eller blandede anhydrider (fremstilt f.eks. med halogen maursyre-laverealkylester som klormaursyreetyl- eller klor-maursyre isobutylester, eller med halogen eddiksyre halogenider, som trikloreddiksyreklorid) overføres til en forestret karboksylgruppe ved omsetning med egnede alkoholer, eventuelt i nærvær av en base som pyridin. ringing agent, such as a carbodiimide, e.g. dicyclohexylcarbodiimide, as well as carbonyldiimidazole. Esters can also be prepared by reacting an optionally in situ produced salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, such as sulfuric acid, or a strong organic sulphonic acid, such as 4-toluenesulphonic acid. Furthermore, acid halides, such as chlorides (prepared e.g. by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed e.g. with N-hydroxy-nitrogen compounds, such as N-hydroxysuccinimide) or mixed anhydrides (prepared e.g. with halogen formic acid lower alkyl esters such as chloroformate ethyl or chloroformate isobutyl ester, or with halogen acetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) is transferred to an esterified carboxyl group by reaction with suitable alcohols, possibly in the presence of a base such as pyridine.

I en forbindelse av formel I med en forestret karboksylgruppe R_ kan denne overføres til en annen forestret karboksylgruppe, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, f.eks. natriumjodid til 2-jodetoksykarbonyl. Videre kan man i forbindelser av formel I som inneholder en i forestret form beskyttet karboksylgruppe, avspalte karboksyl beskyttelsesgruppen som beskrevet ovenfor, og overføre en fremstilt forbindelse av formel I med en fri karboksylgruppe eller et salt derav, ved omsetning med en reaktiv ester av en tilsvarende alko- In a compound of formula I with an esterified carboxyl group R_, this can be transferred to another esterified carboxyl group, e.g. 2-chloroethoxycarbonyl or 2-bromomethoxycarbonyl by treatment with an iodine salt, e.g. sodium iodide to 2-iodoethoxycarbonyl. Furthermore, in compounds of formula I which contain a protected carboxyl group in esterified form, the carboxyl protecting group can be cleaved off as described above, and a prepared compound of formula I can be transferred with a free carboxyl group or a salt thereof, by reaction with a reactive ester of a corresponding alcohol

hol til en forbindelse av formel I hvor 1*2er en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar, forestret karboksylgruppe . hol to a compound of formula I where 1*2 is an esterified carboxyl group that can easily be split off under physiological conditions.

I forbindelser av formel I som lar seg fremstille ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvor er beskyttet hydrok-syl og/eller eventuelt resten R^inneholder beskyttet hydroksy 1 som substituent, kan den beskyttede hydroksygruppen på i og for seg kjent måte overføres til den frie hydroksygruppen. Eksempelvis settes en med en egnet acylgruppe eller en organisk silyl- eller stannyl-gruppe beskyttet hydroksygruppe fri på samme måte som en tilsvarende beskyttet aminogruppe (se nedenfor); en trilaverealkylsilyl-gruppe f.eks. også med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelsene spaltes ikke karboksygrupper som er beskyttet med trisubstituert silyletoksy). En 2-halogenlaverealkylgruppe og en eventuelt substituert ben-zylgruppe avspaltes reduktivt. In compounds of formula I which can be prepared by the method according to the invention, where hydroxyl is protected and/or optionally the residue R contains protected hydroxy 1 as a substituent, the protected hydroxy group can be transferred in a manner known per se to the free hydroxy group . For example, a hydroxy group protected by a suitable acyl group or an organic silyl or stannyl group is set free in the same way as a corresponding protected amino group (see below); a tri-lower alkylsilyl group e.g. also with tetrabutylammonium fluoride and acetic acid (under these conditions carboxy groups protected with trisubstituted silylethoxy are not cleaved). A 2-halogen lower alkyl group and an optionally substituted benzyl group are cleaved off reductively.

I en ifølge oppfinnelsen fremstilt forbindelse av formelIn a compound of formula prepared according to the invention

I med en beskyttet aminogruppe, kan denne på i og for seg kjent måte overføres til den frie aminogruppen, avhengig av typen beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Eksempelvis kan 2-halogenlavere-alkoksykarbonylamino (eventuelt etter omvandling av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jodlavere-alkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karbonsyre, som vandig eddiksyre, eller katalytisk med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behanlding med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også With a protected amino group, this can be transferred in a manner known per se to the free amino group, depending on the type of protecting group, preferably by means of solvolysis or reduction. For example, 2-halogen-lower-alkoxycarbonylamino (possibly after conversion of a 2-bromo-lower-alkoxycarbonylamino group to a 2-iodo-lower-alkoxycarbonylamino group), aroylmethoxycarbonylamino or 4-nitrobenzyloxycarbonylamino can be cleaved by treatment with a suitable chemical reducing agent, such as zinc in the presence of a suitable carboxylic acid, such as aqueous acetic acid, or catalytically with hydrogen in the presence of a palladium catalyst. Aroylmethoxycarbonylamino can also be cleaved by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate, and 4-nitrobenzyloxycarbonylamino also

ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit. Eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino kan f.eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, by treatment with an alkali metal, e.g. sodium dithionite. Optionally substituted benzyloxycarbonylamino can e.g. is split by means of hydrogenolysis, i.e. by treatment with hydrogen in the presence of a suitable hydrogenation catalyst,

som en palladiumkatalysator, og allyloksykarbonylamino kan spaltes ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium i nærvær av trifenylfosfin og behandling med en karbonsyre, f.eks. 2-etylheksansyre eller et salt derav. En med organisk silyl- as a palladium catalyst, and allyloxycarbonylamino can be cleaved by reaction with a compound of palladium, e.g. tetrakis(triphenylphosphine)palladium in the presence of triphenylphosphine and treatment with a carboxylic acid, e.g. 2-ethylhexanoic acid or a salt thereof. One with organic silyl-

eller stannylgruppe beskyttet aminogruppe kan f.eks. settes fri ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, en med 2-halo-genlaverealkanoyl, f.eks. 2-kloracetyl, beskyttet aminogruppe, kan settes fri ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base eller med et tiolatsalt, som et alkali- or stannyl group protected amino group can e.g. is set free by means of hydrolysis or alcoholysis, one with 2-halo-gen laveralkanoyl, e.g. 2-chloroacetyl, protected amino group, can be set free by treatment with thiourea in the presence of a base or with a thiolate salt, as an alkali-

metalltiolat av tiourinstoffet og deretter solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det fremstilte kondensasjons-produktet. En med 2-substituert silyletoksykarbonyl beskyttet aminogruppe, kan overføres til den frie aminogruppen ved behandling med et salt av fluss-syre som avgir fluorid-anioner, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid i nærvær av en makrocyklisk polyeter, ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid. En i form av en azido- eller nitrogruppe beskyttet aminogruppe overføres f.eks. ved reduksjon til den frie aminogruppen, f.ek.s ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller ved behandling med sink i nærvær av en syre som eddiksyre. En i form av en ftali-midogruppe beskyttet aminogruppe, kan overføres til den frie aminogruppen ved omsetning med hydrazin. Videre kan en aryltioaminogruppe overføres til amino ved behandling med en nukleofil reagens, som svovelsyre. metal thiolate of the thiourea and then solvolysis, such as alcoholysis or hydrolysis of the produced condensation product. A 2-substituted silylethoxycarbonyl protected amino group can be transferred to the free amino group by treatment with a salt of hydrofluoric acid which emits fluoride anions, such as an alkali metal fluoride, e.g. sodium fluoride in the presence of a macrocyclic polyether, ("crown ether") or with a fluoride of an organic quaternary base, such as tetralower alkylammonium fluoride, e.g. tetraethylammonium fluoride. An amino group protected in the form of an azido or nitro group is transferred, e.g. by reduction to the free amino group, e.g. by catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum oxide, palladium or Raney nickel, or by treatment with zinc in the presence of an acid such as acetic acid. An amino group protected in the form of a phthalimido group can be transferred to the free amino group by reaction with hydrazine. Furthermore, an arylthioamino group can be transferred to amino by treatment with a nucleophilic reagent, such as sulfuric acid.

Videre kan man overføre en fri aminogruppe eller amino som substituent i resten R^til en substituert aminogruppe på i og for seg kjent måte. Slik kan man f.eks. overføre amino R^ ved omsetning med et passende lavere alkanoylhalo-genid, som -klorid, til laverealkanoylamino R^. Omvandlingene av aminogrupper til amidino-, guanidino-, isourinstoff-, isotiourinstoff-, imidoeter- og imidotioetergrupper kan f.eks. gjennomføres ved fremgangsmåten angitt i det tyske utlegningsskrift nr. 26 52 679. Slik kan eksempelvis forbindelser av formel I hvor R^ er amino eller R^er metyl eller etyl substituert med amino, overføres til amidin ved omsetning med et imidohalogenid eller -ester av formelen 1~{ X1, Y1)C=X2 'H/®Y2e, hvor X^ er hydrogen, laverealkyl, substituert laverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller monocyklisk heteroaryl, X^<1>er eventuelt substituert imino, Y^. er halogen, f .eks. klor, eller laverealkoksy, f.eks. etoksy, og er et antion, f.eks. klorid, eller de kan Furthermore, one can transfer a free amino group or amino as a substituent in the residue R^ to a substituted amino group in a manner known per se. This is how you can e.g. transfer amino R^ by reaction with a suitable lower alkanoyl halide, such as -chloride, to lower alkanoylamino R^. The conversions of amino groups into amidino, guanidino, isourea, isothiourea, imidoether and imidothioether groups can e.g. carried out by the method indicated in the German explanatory document no. 26 52 679. In this way, for example, compounds of formula I where R^ is amino or R^ is methyl or ethyl substituted with amino, can be transferred to amidine by reaction with an imido halide or ester of the formula 1~{X1, Y1)C=X2 'H/®Y2e, where X^ is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, lower alkenyl, phenyl or monocyclic heteroaryl, X^<1>is optionally substituted imino, Y^. is halogen, e.g. chlorine, or lower alkoxy, e.g. ethoxy, and is an anion, e.g. chloride, or they can

overføres til guanidin ved omsetning med et tiourinstoffis transferred to guanidine by reaction with a thiourea

av formelen X^-C(=X)-X2, hvor X^og X2kan være like eller forskjellige og bety eventuelt substituerte aminorester, of the formula X^-C(=X)-X2, where X^ and X2 can be the same or different and mean optionally substituted amino residues,

eller med et isourinstoff henholdsvis isotiourinstoff av formelen (X-^Y.^) C=X2 ' , hvor er laverealkoksy eller lavere alkyltio, X-^er eventuelt substituert amino og X2' er eventuelt substituert imino. Videre kan man overføre en fri aminogruppe R-, eller amino som substituent i resten R^or with an isourea or isothiourea of the formula (X-^Y.^) C=X2' , where is lower alkoxy or lower alkylthio, X-^ is optionally substituted amino and X2' is optionally substituted imino. Furthermore, one can transfer a free amino group R-, or amino as a substituent in the residue R^

til en med lavere alkylmono- eller disubstituert aminogruppe. Innføringen av laverealkylgruppen(e) foregår eksempelvis ved omsetning med tilsvarende reaktive laverealkylestere, to one with a lower alkyl mono- or disubstituted amino group. The introduction of the lower alkyl group(s) takes place, for example, by reaction with correspondingly reactive lower alkyl esters,

som -halogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, eller as -halides, e.g. -chlorides or -bromides, or

-sulfonater, f.eks. -metan- eller -p-toluensulfonater,-sulfonates, e.g. -methane- or -p-toluenesulfonates,

i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkali-eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. kaliumhydroksyd eller natriumkarbonat, i et inert oppløs-ningsmiddel, som en lavere alkohol, ved romtemperatur eller forhøyet eller redusert temperatur, f.eks. ved -20° til +80°C. in the presence of a basic condensing agent, such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. potassium hydroxide or sodium carbonate, in an inert solvent, such as a lower alcohol, at room temperature or elevated or reduced temperature, e.g. at -20° to +80°C.

Salter r av forbindelsene av formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Slik kan man f.eks. danne salter av forbindelser av formel I med en fri karboksyl- eller sulfogruppe, f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karbonsyrer, f.eks. natriumsaltet av a-etylkap-ronsyre, eller med organiske alkali- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoni- Salts r of the compounds of formula I with salt-forming groups can be prepared in a manner known per se. This is how you can e.g. form salts of compounds of formula I with a free carboxyl or sulfo group, e.g. by treatment with metal compounds, such as alkali metal salts of suitable organic carboxylic acids, e.g. the sodium salt of α-ethylcaproic acid, or with organic alkali or alkaline earth metal salts, e.g. sodium bicarbonate, or with ammonia

akk eller med et egnet organisk amin, hvorved man fortrinnsvis anvender en støkiometrisk mengde eller et lite overskudd av det saltdannende midlet. Syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I får man på tilsvarende måte, f.eks. ved behandling med en egnet syre eller med en egnet anion-bytter-reagens. Indre salter av forbindelser av formel I kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, ack or with a suitable organic amine, whereby a stoichiometric amount or a small excess of the salt-forming agent is preferably used. Acid addition salts of compounds of formula I are obtained in a similar way, e.g. by treatment with a suitable acid or with a suitable anion-exchange reagent. Internal salts of compounds of formula I can e.g. formed by neutralization of salts,

som syreaddisjonssalter, til det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med ionebyttere. as acid addition salts, to the isoelectric point, e.g. with weak bases or when treated with ion exchangers.

Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel. Salts can normally be transferred to the free compounds, metal and ammonium salts, e.g. by treatment with suitable acids and acid addition salts, e.g. by treatment with a suitable basic agent.

Fremstilte blandinger av isomere forbindelser kan ved iPrepared mixtures of isomeric compounds can by i

og for seg kjente fremgangsmåter adskilles i de enkelte isomerene. Eksempelvis kan man la et fremstilt racemat reagere med et optisk aktivt hjelpestoff, den blandingen som derved oppstår av to diastereomere forbindelser kan adskilles ved egnede fysikalsk-kjemiske fremgangsmåter (f.eks. fraksjonert krystallisasjon, adsorbsjonskromato-grafi) og de enkelte diastereomere forbindelsene kan spaltes i de optisk aktive forbindelsene. Racemater som egner seg spesielt godt til adskillelse i antipoder er slike som har en sur gruppe, f.eks. racemater av forbindelser av formel I hvor R2er karboksy. Disse sure racematene kan omsettes med optisk aktive baser, f.eks. estere av optisk aktaive aminosyrer, eller (-)-brucin, (+)-kinidin, and known methods are separated into the individual isomers. For example, a prepared racemate can be allowed to react with an optically active auxiliary substance, the resulting mixture of two diastereomeric compounds can be separated by suitable physicochemical methods (e.g. fractional crystallization, adsorption chromatography) and the individual diastereomeric compounds can be split in the optically active compounds. Racemates that are particularly suitable for separation in antipodes are those that have an acidic group, e.g. racemates of compounds of formula I wherein R 2 is carboxy. These acidic racemates can be reacted with optically active bases, e.g. esters of optically active amino acids, or (-)-brucine, (+)-quinidine,

(-)-kinin, (+)-cinchonin, (+)-dehydroabietylamin, (+)-(-)-Quinine, (+)-Cinchonine, (+)-Dehydroabiethylamine, (+)-

og (-)-ephedrin, (-)- og (-)-fenyletylamin eller deres N-mono- eller N,N-dialkylerte derivater, til blandinger bestående av to diastereomere salter. and (-)-ephedrine, (-)- and (-)-phenylethylamine or their N-mono- or N,N-dialkylated derivatives, to mixtures consisting of two diastereomeric salts.

I racemater som inneholder karboksylgrupper kan disse kar-boksylgruppene forestres ved hjelp av en optisk aktiv alkohol, som (-)-mentol, (+)-borneol, (+)- eller (-)-2-oktanol, hvoretter karboksylgruppen kan settes fri etter isolering av den ønskede diastereomeren. In racemates containing carboxyl groups, these carboxyl groups can be esterified using an optically active alcohol, such as (-)-menthol, (+)-borneol, (+)- or (-)-2-octanol, after which the carboxyl group can be set free after isolation of the desired diastereomer.

Til racematadskillelsen kan også en tilstedeværende hydroksygruppe forestres med optisk aktive syrer eller reaktive, funksjonelle derivater derav, slik at det dannes diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre, D(+)- og L(-)-eplesyre, N-acylerte optisk aktive aminosyrer, (+)- og (-)-camphansyre, ( + )- og (-)-ketopinsyre, L(+)-askorbinsyre, (+)-kamfersyre, ( + )-kamfer-10-sulfonsyre(B) , For the racemate separation, a hydroxy group present can also be esterified with optically active acids or reactive, functional derivatives thereof, so that diastereomeric esters are formed. Such acids are, for example (-)-abietic acid, D(+)- and L(-)-malic acid, N-acylated optically active amino acids, (+)- and (-)-camphanic acid, ( + )- and (-)- ketopic acid, L(+)-ascorbic acid, (+)-camphoric acid, ( + )-camphor-10-sulfonic acid(B),

( + )- eller (-)-a-bromkamf er-ir-sulf onsyre , D ( - )-kinasyre , D(-)-isoaskorbinsyre, D(-)- og L(+)-mandelsyre, (+)-l-metoksyeddiksyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres di-O-benzoyl- og di-O-p-tolylderivater. ( + )- or (-)-α-bromocamphor-ir-sulfonic acid, D (-)-quinic acid, D(-)-isoascorbic acid, D(-)- and L(+)-mandelic acid, (+)- l-Methoxyacetic acid, D(-)- and L(+)-tartaric acid and their di-O-benzoyl and di-O-p-tolyl derivatives.

Basiske racemater, f.eks. forbindelser av formel I, hvor R^ er amino eller resten er substituert med amino, kan danne diastereomere salter med de nevnte optisk aktive syrene. Basic racemates, e.g. compounds of formula I, where R 1 is amino or the residue is substituted with amino, can form diastereomeric salts with the aforementioned optically active acids.

Spaltingen av de adskilte diastereomerene i optisk aktive forbindelser av formel I foregår også ved kjente fremgangsmåter. Fra saltene setter man fri syrene eller basene, The cleavage of the separated diastereomers in optically active compounds of formula I also takes place by known methods. From the salts the acids or bases are set free,

f.eks. med syrer, henholdsvis baser som er sterkere enn de som opprinnelig ble anvendt. Fra esterne og uretanene får man de ønskede optiske aktive forbindelsene, f.eks. e.g. with acids or bases that are stronger than those originally used. The desired optically active compounds are obtained from the esters and urethanes, e.g.

ved alkalisk hydrolyse eller ved reduksjon med et komplekst hydrid, som litiumaluminiumhydrid. by alkaline hydrolysis or by reduction with a complex hydride, such as lithium aluminum hydride.

En andre fremgangsmåte til oppdeling av racematet bestårA second method for splitting the racemate consists

i kromatografi på optisk aktive adsorbsjonssjikt, eksempelvis på rørsukker. in chromatography on optically active adsorption layers, for example on cane sugar.

Ved en tredje fremgangsmåte kan racematene oppløses i optisk aktive oppløsningsmidler og de tungt oppløselige optiske antipodene utkrystalliseres. In a third method, the racemates can be dissolved in optically active solvents and the poorly soluble optical antipodes crystallized out.

Ved en fjerde fremgangsmåte oppløser man racematene og utkrystalliserer den optiske antipoden ved poding med en liten mengde av et optisk aktivt produkt fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor. In a fourth method, the racemates are dissolved and the optical antipode is crystallized by grafting with a small amount of an optically active product produced by the above method.

Oppdelingen av racematet til optiske antipoder kan finneThe division of the racemate into optical antipodes can find

sted på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten, dvs. f.eks. på det trinnet som innbefatter utgangsforbindelsene av formlene II-VI, eller på et hvilket som helst senere trinn i den nedenfor omtalte fremgangsmåten til fremstilling place at any stage of the process, i.e. e.g. at the step involving the starting compounds of formulas II-VI, or at any subsequent step in the below-mentioned method of preparation

av utgangsforbindelsene av formel II-VT.of the starting compounds of formula II-VT.

Av alle omvandlingene av fremstilte forbindelser av formel I som følger, foretrekkes reaksjoner som foregår under svakt alkaliske eller spesielt nøytrale betingelser. Of all the transformations of prepared compounds of formula I which follow, reactions which take place under weakly alkaline or especially neutral conditions are preferred.

Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformene hvor forbindelsene som oppstår som mellomprodukter benyttes som utgangsforbindelser og de gjenværende fremgangsmåte-trinnene gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten kan avbrytes på et hvilket som helst trinn. Videre kan utgangsmaterialene anvendes i form av derivater eller fremstilles in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelsene. The method also includes those embodiments where the compounds that occur as intermediates are used as starting compounds and the remaining method steps are carried out with these, or the method can be interrupted at any step. Furthermore, the starting materials can be used in the form of derivatives or produced in situ, possibly under the reaction conditions.

Utgangsforbindelsene av formlene II og III kan fremstilles som angitt i følgende reaksjonsskjema I: The starting compounds of formulas II and III can be prepared as indicated in the following reaction scheme I:

Trinn 1 Step 1

En tioacetidinon av formel VII oppnås ved at man omsetterA thioacetidinone of formula VII is obtained by reacting

en forbindelse av formel VII med en forbindelse som innfører resten -S-C(=Z)-(CH2)m-CH(R3,R4). a compound of formula VII with a compound introducing the residue -S-C(=Z)-(CH2)m-CH(R3,R4).

I et utgangsmateriale av formel VII er W en nukleofil rest som kan erstattes av gruppen -S-S(=Z)-(CH2)m_CH(R^,R^). In a starting material of formula VII, W is a nucleophilic residue which can be replaced by the group -S-S(=Z)-(CH2)m_CH(R^,R^).

Slike rester W er f.eks. acyloksyrster, sulfonylrester Ro-S02~, hvor RQ er en organisk rest, acido eller halogen. Such residues W are e.g. acyloxy esters, sulfonyl residues Ro-SO2~, where RQ is an organic residue, acido or halogen.

I en acyloksyrest W er acyl f.eks. resten av en organisk karbonsyre og betyr f.eks. laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eller fenyllaverealkanoyl, f.eks. fenylacetyl. I en sulfonylrest Rq-S02- er Rq eventuelt med hydroksy substituert laverealkyl, som metyl, In an acyloxy acid residue W, acyl is e.g. the remainder of an organic carbonic acid and means e.g. lower alkanoyl, e.g. acetyl or propionyl, optionally substituted benzoyl, e.g. benzoyl or 2,4-dinitrobenzoyl, or phenyl laveralkanoyl, e.g. phenylacetyl. In a sulfonyl residue Rq-SO2-, Rq is optionally hydroxy-substituted lower alkyl, such as methyl,

etyl, 2-hydroksyetyl, l-hydroksyprop-2-yl eller 1-hydroksy-2-metyl-prop-2-yl, benzyl eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl, 4-bromfenyl eller 4-metylfenyl. En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt klor. W er fortrinnsvis metyl- eler 2-hydroksyetylsulfonyl, acetoksy eller klor. ethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyprop-2-yl or 1-hydroxy-2-methyl-prop-2-yl, benzyl or optionally substituted phenyl, such as phenyl, 4-bromophenyl or 4-methylphenyl. A halogen residue W is e.g. bromine, iodine or especially chlorine. W is preferably methyl or 2-hydroxyethylsulfonyl, acetoxy or chlorine.

En forbindelse som innfører resten -S-S(=Z)-(CH2)m-CH(R , R4 ) er f.eks. en syre av formel (R3,R4)CH-(CH2)m-C( = Z)-SH eller spesielt et salt derav, f.eks. et alkalimetallsalt som natrium eller kaliumsaltet. Substitusjonen kan gjennomfø-res i et organisk oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en laverealkanon, f.eks. aceton, et laverealkankarbonsyreamid, f.eks. dimetylformamid, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller i et lignende inert oppløsningsmiddel. Reaksjonen gjennom-føres vanligvis ved romtemperatur, men kan også gjennomfø-res ved forhøyet eller redusert temperatur, f.eks. ved ca. 0° til ca. 40°C. Ved tilsats av et salt av jodhydrogen-syre eller tiocyansyre, f.eks. et alkalimetallsalt som natriumsalt, kan reaksjonshastigheten økes. A compound which introduces the residue -S-S(=Z)-(CH2)m-CH(R , R 4 ) is e.g. an acid of formula (R3,R4)CH-(CH2)m-C( = Z)-SH or especially a salt thereof, e.g. an alkali metal salt such as the sodium or potassium salt. The substitution can be carried out in an organic solvent, such as a lower alkanol, e.g. methanol or ethanol, a lower alkane, e.g. acetone, a lower alkanecarboxylic acid amide, e.g. dimethylformamide, a cyclic ether, e.g. tetrahydrofuran or dioxane, or in a similar inert solvent. The reaction is usually carried out at room temperature, but can also be carried out at an elevated or reduced temperature, e.g. at approx. 0° to approx. 40°C. By adding a salt of hydroiodic acid or thiocyanic acid, e.g. an alkali metal salt such as sodium salt, the reaction rate can be increased.

Den inntredende gruppen -S-C(=Z)-(CH_) -CH(R.,,R.) dirigeres av resten CH^-CHCR^)- fortrinnsvis til trans-stillingen. Følgelig kan både (3S,4SR)-, og også (3S,4S)-konfigurerte utgangsforbindelser av formel VII anvendes. Selv om trans-isomeren overveiende dannes, kan likevel i blant små mengder cis-isomer oppstå. Adskillelsen av cis-isomeren foregår, som beskrevet ovenfor, ved konvensjonelle fremgangsmåter, spesielt ved kromatografi og/eller ved krystallisasjon. The incoming group -S-C(=Z)-(CH_) -CH(R.,,R.) is directed by the residue CH^-CHCR^)- preferably to the trans position. Accordingly, both (3S,4SR)- and also (3S,4S)-configured starting compounds of formula VII can be used. Although the trans-isomer is predominantly formed, small amounts of the cis-isomer can still occur. The separation of the cis-isomer takes place, as described above, by conventional methods, in particular by chromatography and/or by crystallization.

Utgangsforbindelser av formel VII er eksempelvis kjentStarting compounds of formula VII are known, for example

fra den europeiske patentsøknad nr. 82113, det tyske utlegningsskriftet nr. 3 224 055 og det tyske utlegningsskriftet nr. 3 013 997, eller kan fremstilles på analog måte. De kan også fremstilles ved fremgangsmåtene som beskrives i eksemplene. from European Patent Application No. 82113, German Patent Application No. 3,224,055 and German Patent Application No. 3,013,997, or can be produced in an analogous manner. They can also be produced by the methods described in the examples.

Trinn 2.Step 2.

En utgangsforbindelse av formel III oppnås ved at man behandler et acetidinon av formel VII med en syre av formel f^'-COOH eller spesielt et reaktivt derivat derav, som en ester eller et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet, ved en temperatur på 20° til 80°C, fortrinnsvis ved 40° til 60°C, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et av de som er nevnt ved omsetningen av forbindelser av formel III til forbindelser av formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som et tertiært alifatisk amin, f.eks. trietylamin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller spesielt et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat. A starting compound of formula III is obtained by treating an acetidinone of formula VII with an acid of formula f^'-COOH or in particular a reactive derivative thereof, such as an ester or an acid halide, e.g. the acid chloride, at a temperature of 20° to 80°C, preferably at 40° to 60°C, in an inert solvent, e.g. one of those mentioned in the reaction of compounds of formula III to compounds of formula I. When using an acid halide, one preferably works in the presence of an acid binding agent, such as a tertiary aliphatic amine, e.g. triethylamine, an aromatic amine, e.g. pyridine, or in particular an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate, e.g. potassium carbonate or calcium carbonate.

Trinn 3.Step 3.

Forbindelser av formel IX hvor X ostår for en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, spesielt for halogen, f.eks. klor eller brom, eller organisk sulfonyloksy, Compounds of formula IX where X stands for a reactive, esterified hydroxy group, especially for halogen, e.g. chlorine or bromine, or organic sulfonyloxy,

f.eks. laverealkansulfonyloksy, som metansulfonyloksy,e.g. lower alkanesulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy,

eller arylsulfonyloksy, f.eks. benzol-, eller 4-metylbenzol-sulfonyloksy, fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formel VIII med en glyoksylsyre-forbindelse av formel OHC-R2<1>eller et egnet derivat derav, som et hydrat, hemi-hydrat eller halvacetal, f.eks. en halvacetal med en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, og en fremstilt forbindelse av formel IX hvor Xq står for hydroksy omvandles hydroksygruppen til en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe . or arylsulfonyloxy, e.g. benzene-, or 4-methylbenzene-sulfonyloxy, is prepared by reacting a compound of formula VIII with a glyoxylic acid compound of formula OHC-R2<1> or a suitable derivative thereof, as a hydrate, hemi-hydrate or hemiacetal, f .ex. a hemiacetal with a lower alkanol, e.g. methanol or ethanol, and a prepared compound of formula IX where Xq stands for hydroxy, the hydroxy group is converted into a reactive, esterified hydroxy group.

Forbindelsene av formel IX oppnås vanligvis som blandingerThe compounds of formula IX are usually obtained as mixtures

av begge isomerene /med hensyn på grupperingen -CH ( R^ 1 )v-'X__/. Man kan imidlertid også isolere de rene isomerene, f.eks. of both isomers /with regard to the grouping -CH ( R^ 1 )v-'X__/. However, the pure isomers can also be isolated, e.g.

ved kromatografi.by chromatography.

Plasseringen av glyoksylsyreester-forbindelsen på nitrogen-atomet i laktamringen i forbindelsen av formel VIII finner sted ved romtemperatur, eller om nødvendig under oppvarming, f.eks. ved ca. 100°C, og i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel. Ved anvendelse av et hydrat av glyoksylsyre-forbindelsen dannes vann som, om nødvendig, fjernes ved destillasjon, f.eks. azeotrop destillasjon, eller ved anvendelse av et egnet dehydreringsmiddel, som f.eks. en molekylarsikt. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, som f.eks. dioksan, toluol eller dimetylformamid, eller en blanding av oppløsningsmidler, og, dersom det er ønsket eller nødvendig, i en atmosfære av en inert gass, f.eks. nitrogen. The placement of the glyoxylic acid ester compound on the nitrogen atom of the lactam ring in the compound of formula VIII takes place at room temperature, or if necessary under heating, e.g. at approx. 100°C, and in the absence of an actual condensing agent. When using a hydrate of the glyoxylic acid compound, water is formed which, if necessary, is removed by distillation, e.g. azeotropic distillation, or by using a suitable dehydrating agent, such as e.g. a molecular sieve. Preferably, one works in the presence of a suitable solvent, such as e.g. dioxane, toluene or dimethylformamide, or a mixture of solvents, and, if desired or necessary, in an atmosphere of an inert gas, e.g. nitrogen.

Overføringen av en hydroksygruppe Xq til en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Xq i en forbindelse av formel IX, gjennomføres ved behandling med et egnet forestrings-middel, f.eks. med et tionylhalogenid, f.eks. -klorid, The transfer of a hydroxy group Xq to a reactive esterified hydroxy group Xq in a compound of formula IX is carried out by treatment with a suitable esterifying agent, e.g. with a thionyl halide, e.g. -chloride,

et fosforoksyhalogenid, spesielt -klorid, et halogenfosfo-niumhalogenid, som trifenylfosfoniumdibromid eller -diklorid eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som -klorid, a phosphorus oxyhalide, especially -chloride, a halophosphonium halide, such as triphenylphosphonium dibromide or -dichloride or a suitable organic sulfonic acid halide, such as -chloride,

fortrinnsvis i nærvær av et basisk, først og fremst organisk basisk middel, som et alifatisk tertiært amin, som trietylamin eller diisopropylamin, eller en heterocyklisk base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller kollidin. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en oppløsnings-middelblanding, om nødvendig under avkjøling, f.eks. ved ca. -30°C til ca. +30°C, og eventuelt i en atmosfære av inertgass, som nitrogen. preferably in the presence of a basic, primarily organic basic agent, such as an aliphatic tertiary amine, such as triethylamine or diisopropylamine, or a heterocyclic base of the pyridine type, e.g. pyridine or collidine. Preferably, one works in the presence of a suitable solvent, e.g. dioxane or tetrahydrofuran, or a solvent mixture, if necessary under cooling, e.g. at approx. -30°C to approx. +30°C, and possibly in an atmosphere of inert gas, such as nitrogen.

Trinn 4.Step 4.

Utgangsmaterialet av formel II oppnås ved at man behandlerThe starting material of formula II is obtained by processing

en forbindelse av formel IX med en egnet fosfin-forbindelse, som en trilaverealkylfosfin, f.eks. tri-n-butyl-fosfin, a compound of formula IX with a suitable phosphine compound, such as a tri-lower alkylphosphine, e.g. tri-n-butyl-phosphine,

eller en triaryl-fosfin, f.eks. trifenylfosfin, eller med en egnet fosfit-forbindelse, som en trilaverealkylfosfit, f.eks. trietylfosfit, eller et alkalimetalldilaverealkyl-fosfit, f.eks. -dietylfosfit. or a triarylphosphine, e.g. triphenylphosphine, or with a suitable phosphite compound, such as a trilower alkyl phosphite, e.g. triethyl phosphite, or an alkali metal diaverealkyl phosphite, e.g. -diethyl phosphite.

Omvandlingen av forbindelsen av formel IX til forbindelsenThe conversion of the compound of formula IX to the compound

av formel II foretas fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel, som et hydrokarbon, f.eks. cykloheksan eller benzol, eller en eter, f.eks. dioksan eller en oppløsningsmiddelblanding. Avhengig av reaktiviteten, arbeider man under avkjøling eller ved forhøyet temperatur, f.eks. mellom -10° og +100°C, fortrinnsvis ved ca. 20° of formula II is preferably carried out in the presence of a suitable inert solvent, such as a hydrocarbon, e.g. cyclohexane or benzene, or an ether, e.g. dioxane or a solvent mixture. Depending on the reactivity, one works under cooling or at an elevated temperature, e.g. between -10° and +100°C, preferably at approx. 20°

til 80°C, og/eller i en inert gassatmosfære, som en nitrogenatmosfære. For å forhindre oksydasjonsprosesser, kan det tilsettes katalytiske mengder av en anti-oksydant, to 80°C, and/or in an inert gas atmosphere, such as a nitrogen atmosphere. To prevent oxidation processes, catalytic amounts of an anti-oxidant can be added,

f.eks. hydrokinon.e.g. hydroquinone.

Man arbeider vanligvis i nærvær av et basisk middel, somOne usually works in the presence of a basic agent, such as

en organisk base, f.eks. et amin, som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, lutidin eller "polystyrol-Hunig-base", eller en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallkarbo-nat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, hvor det primært an organic base, e.g. an amine, such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine or "polystyrene-Hunig base", or an inorganic base, e.g. an alkali metal carbonate, e.g. sodium or potassium carbonate, where it primarily

oppstående fosfoniumsaltet av formel the resulting phosphonium salt of formula

hvor X<1>betyr en fosfonogruppe leier en fosfinogruppe sammen med et anion som avhengig av betydningen av resten Rq f.eks. er klorid, omvandles til ylid-utgangsmaterialet av formel II. Man kan imidlertid også arbeide i fravær av en base where X<1> means a phosphono group hires a phosphino group together with an anion which, depending on the meaning of the residue Rq, e.g. is chloride, is converted to the ylide starting material of formula II. However, one can also work in the absence of a base

og isolere en forbindelse av formel (Ila), spesielt en slik fosfono-forbindelse, og overføre denne ved fremstillin-gen av sluttproduktet av formel I in situ til utgangsmaterialet av formel II. and isolating a compound of formula (Ila), especially such a phosphono compound, and transferring this in the preparation of the final product of formula I in situ to the starting material of formula II.

Trinn 5.Step 5.

En forbindelse av formel II kan videre oppnås ved at man behandler et merkaptid av formel X, hvor M står for et metallkation, med et acyleringsmiddel som innfører resten (R3,R4)CH-(CH2)m-C(=Z)-. A compound of formula II can further be obtained by treating a mercaptide of formula X, where M stands for a metal cation, with an acylating agent which introduces the residue (R3,R4)CH-(CH2)m-C(=Z)-.

I utgangsmaterialet av formel (X) er metallkationet M eksempelvis et kation av formel M eller M /2, hvor M fortrinnsvis ståo r for et sølvkation og M 2 + spesielt ståor for et 2-verdig kation av et egnet overgangsmetall, f.eks. kobber, bly eller kvikksølv. In the starting material of formula (X), the metal cation M is, for example, a cation of formula M or M /2, where M preferably stands for a silver cation and M 2 + especially stands for a 2-valent cation of a suitable transition metal, e.g. copper, lead or mercury.

Et acyleringsmiddel som innfører resten (R_,R.)CH-(CH_) — An acylating agent that introduces the residue (R_,R.)CH-(CH_) —

j 42. m C(=Z)-- er f.eks. syren :(R3 ,R4 )CH- (CH2 )m~C ( = Z ) -0H eller spesielt et reaktivt funksjonelt derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. klorid eller bromid, azid eller anhydrid derav. j 42. m C(=Z)-- is e.g. the acid :(R3 ,R4 )CH- (CH2 )m~C ( = Z ) -OH or especially a reactive functional derivative thereof, such as an acid halide, e.g. chloride or bromide, azide or anhydride thereof.

Acyleringen foregår, når man benytter et reaktivt funksjonelt derivat av syren av formel (R^,R4)CH-(CH2)m~C(=Z)-0H, The acylation takes place when a reactive functional derivative of the acid of formula (R^,R4)CH-(CH2)m~C(=Z)-OH is used,

f.eks. syrekloridet, i et inert oppløsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, ved romtemperatur eller under oppvarming eller avkjøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -50° til ca. +60°C, spesielt ved ca. e.g. the acid chloride, in an inert solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, e.g. methylene chloride, or an ether, e.g. diethyl ether or dioxane, at room temperature or during heating or cooling, e.g. in a temperature range from approx. -50° to approx. +60°C, especially at approx.

-30° til ca. +20°C.-30° to approx. +20°C.

Utgangsforbindelsene av formel X kan eksempelvis fremstilles ved at man overfører et acetidinon av formel The starting compounds of formula X can, for example, be prepared by transferring an acetidinone of formula

ved omsetning med et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet av en tiolaverealkankarbonsyre, f.eks. tioeddiksyre, eller tifenylmerkaptanet til en forbindelse av formel hvor W betyr trifenylmetyltio eller laverealkanoyltio, f.eks. acetyltio, denne overføres analogt fremgangsmåten bekrevet i reaksjonstrinnene 3 og 4, til en forbindelse av formel by reaction with an alkali metal salt, e.g. the sodium salt of a thiolower alkanecarboxylic acid, e.g. thioacetic acid, or the thiphenyl mercaptan of a compound of formula where W means triphenylmethylthio or lower alkanoylthio, e.g. acetylthio, this is transferred analogously to the method described in reaction steps 3 and 4, to a compound of formula

og denne ansettes i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller metanol, med et salt av formel MA, hvor M har den ovenfor angitte betydning, men spesielt står and this is employed in the presence of a base, e.g. pyridine or tri-n-butylamine, in a suitable solvent, e.g. diethyl ether or methanol, with a salt of formula MA, where M has the meaning given above, but in particular stands

for et sølvkation, og A er et vanlig anion, som påvirker oppløseligheten av saltet MA i det valgte oppløsningsmidlet i gunstig retning, f.eks. nitrat-, acetat- eller fluoran-ionet. for a silver cation, and A is a common anion, which affects the solubility of the salt MA in the chosen solvent in a favorable direction, e.g. the nitrate, acetate or fluoran ion.

Ylider av formel II kan anvendes direkte i ringslutningsreaksjonen til fremstilling av sluttproduktet av formel I. Man kan imidlertid også i forbindelser av formel II, hvor er en beskyttet hydroksygruppe, f.eks. en hydroly-tisk lett spaltbar beskyttet hydroksygruppe, som trisubstituert silyl, først avspalte hydroksy beskyttelsesgruppen og deretter anvende den fremstilte forbindelsen av formel II, hvor R^er hydroksy, i ringslutningsreaksjonen. Ylides of formula II can be used directly in the ring closure reaction to produce the end product of formula I. However, one can also in compounds of formula II, where a protected hydroxy group, e.g. a hydrolytically easily cleavable protected hydroxy group, such as trisubstituted silyl, first cleave off the hydroxy protecting group and then use the prepared compound of formula II, where R 1 is hydroxy, in the ring closure reaction.

Utgangsforbindelser av formel V, hvor X står for gruppen Starting compounds of formula V, where X represents the group

-S-, er kjente (f.eks. fra det belgiske patent nr. 898382 eller fra Tetrahyderon Letters 1983, 1631-1634) eller kan fremstilles på analog måte. Forbindelser av formel V, hvor X står for en sulfonylgruppe -SG^-/fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formel -S-, are known (e.g. from Belgian patent no. 898382 or from Tetrahydroen Letters 1983, 1631-1634) or can be prepared in an analogous manner. Compounds of formula V, where X stands for a sulfonyl group -SG^-/ are prepared by reacting a compound of formula

hvorR^, R^, R^og m har den under formel I angitte betydning, og R2' er beskyttet akrboksyl, med en alifatisk eller aromatisk perkarbonsyre, f.ek.s pereddiksyre, m-klorper-benzosyre eller monoperftalsyre, i et inert oppløsningsmid-del eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i et halogen- where R^, R^, R^ and m have the meaning given under formula I, and R2' is protected acarboxyl, with an aliphatic or aromatic percarboxylic acid, e.g. peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid or monoperphthalic acid, in an inert solvent or a solvent mixture, e.g. in a halogen

hydrokarbon, f.eks. kloroform, en eter eller et aromatisk hydrokarbon, som f.eks. benzol, ved en temperatur fra ca. 0° til ca. 60°C. hydrocarbon, e.g. chloroform, an ether or an aromatic hydrocarbon, such as benzene, at a temperature from approx. 0° to approx. 60°C.

Utgangsforbindelsene av formel VI kan f.ek.s fremstilles ved at man omsetter forbindelsen av formel The starting compounds of formula VI can, for example, be prepared by reacting the compound of formula

med en forbindelse av formel (R3', R4' )CH-(CH2)m~C( = Z)- SH eller et salt derav, og omvandler en fremstilt forbindelse av formelen with a compound of formula (R3', R4' )CH-(CH2)m~C( = Z)- SH or a salt thereof, and converts a prepared compound of the formula

til utgangsforbindelser av formel VI ved fremgangsmåten angitt i reaksjonsskjema I. to starting compounds of formula VI by the method indicated in reaction scheme I.

Man kan også gjennomføre de beskrevne fremgangsmåtene til fremstilling av forbindelser av formlene II-VI og VIII- One can also carry out the described methods for preparing compounds of the formulas II-VI and VIII-

X, samt de angitte fremgangsmåtene til fremstilling av sluttproduktet av formel I, med optisk inaktive forbindelser, og på et hvilket som helst fremgangsmåtetrinn isolere de optiske aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fra den oppnådde diastereomerblandingen eller racematat som beskrevet ovenfor. X, as well as the specified methods for preparing the final product of formula I, with optically inactive compounds, and at any method step isolate the optically active compounds according to the present invention from the obtained diastereomer mixture or racemate as described above.

Oppfinnelsen omfatter også de nye utgangsforbindelseneThe invention also includes the new output connections

samt de nye mellomproduktene som kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som de av formlene II-VI, VIII as well as the new intermediate products that can be obtained by the method according to the invention, such as those of the formulas II-VI, VIII

og IX samt de angitte fremgangsmåtene til fremstilling av disse mellomproduktene. and IX as well as the specified methods for the preparation of these intermediates.

Fortrinnsvis anvendes slik utgangsmaterialer, og reaksjonsbetingelsene velges på en slik måte, at man får de forbindelsene som ovenfor er oppført som spesielt foretrukket. Preferably such starting materials are used, and the reaction conditions are chosen in such a way that the compounds listed above as particularly preferred are obtained.

De farmakologisk anvendelige forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk virksom mengde av det aktkive stoffet sammen med, eller i blanding med, uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk akseptable bærestoffer, som egner seg til oral eller til parenteral, dvs. intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal administrering. The pharmacologically applicable compounds according to the present invention can e.g. used for the production of pharmaceutical preparations containing a therapeutically effective amount of the active substance together with, or in admixture with, inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers, which are suitable for oral or parenteral administration, i.e. intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration.

Til oral administrering anvender man tabletter eller gela-tinkapsler som inneholder det virksomme stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøre-midler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kaliumstearat, og/eller polyety-lenglykol. Tabletter inneholder i tillegg bindemidler, For oral administration, tablets or gelatin capsules are used which contain the active substance together with diluents, e.g. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine, and lubricants, e.g. diatomaceous earth, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or potassium stearate, and/or polyethylene glycol. Tablets also contain binders,

f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metyl-cellulose, natriumakrboksymetylcellulose og/eller polyvinyl-pyrrolidon, og, om ønsket, sprengemidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller salter derav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller absorbsjonsmidler, fargestof-fer, smaksstoffer eller søtningsmidler. e.g. magnesium aluminum silicate, starches, such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and/or polyvinyl pyrrolidone, and, if desired, explosives, e.g. starches, agar, alginic acid or salts thereof, such as sodium alginate, and/or fizzy mixes or absorbents, dyes, flavorings or sweeteners.

Til parenteral administrering egner seg først og fremst infusjsonsoppløsninger, fortrinnsvis isotonisk vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvor disse før bruk f.eks. kan fremstilles fra lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoffet alene eller sammen med et bærermateri-ale som f.eks. mannit. Slike preparater kan være sterili- serte og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserver-ings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykket og/eller puffer. For parenteral administration, infusion solutions are primarily suitable, preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, where these, before use, e.g. can be produced from lyophilized preparations, which contain the active substance alone or together with a carrier material such as e.g. mannite. Such preparations may be sterilized and/or contain excipients, e.g. preservative, stabilizing, wetting and/or emulsifying agents, solubility mediators, salts for regulating the osmotic pressure and/or buffers.

De foreliggende farmasøytiske preparatene som, om ønsket,The present pharmaceutical preparations which, if desired,

kan inneholder andre verdifulle farmakologiske stoffer, fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfrem-gangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1 % til ca. 50%, lyofilisat inntil 100% av det aktive stoffet. may contain other valuable pharmacological substances, prepared in a known manner, e.g. by means of conventional mixing, dissolving or lyophilization methods, and contains from approx. 0.1% to 100%, especially from approx. 1% to approx. 50%, lyophilisate up to 100% of the active substance.

Avhengig av infeksjonstypen og tilstanden for den infiserte organismen, anvender man daglige doser (oralt eller parenteralt) på ca. 100 mg på ca. 500 mg til behandling av varm-blodige organismer,(mennesker og dyr) med en vekt på ca. 70 kg. Depending on the type of infection and the condition of the infected organism, daily doses (oral or parenteral) of approx. 100 mg of approx. 500 mg for the treatment of warm-blooded organisms (humans and animals) with a weight of approx. 70 kg.

De omtalte farmasøytiske preparatene og anvendelsen av forbindelser av formel I til terapeutisk behandling av mennesker og dyr, er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. The mentioned pharmaceutical preparations and the use of compounds of formula I for the therapeutic treatment of humans and animals are also the subject of the present invention.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturene angis i °C. The following examples illustrate the invention. The temperatures are given in °C.

I eksemplene anvendes følgende forkortelser:In the examples, the following abbreviations are used:

DC: TynnsjiktkromatogramDC: Thin layer chromatogram

IR: Innfrarødt spektrum.IR: Infrared spectrum.

UV: Ultrafiolett spektrum.UV: Ultraviolet spectrum.

THF: Tetrahydrofuran.THF: Tetrahydrofuran.

Eksempel 1. Example 1.

(5R,S)-2-/T2-R,S)-2-allyloksykarbonylamino-prop-l-yl/-6-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre-allylester. (5R,S)-2-(T2-R,S)-2-allyloxycarbonylamino-prop-1-yl/-6-(T1R)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid allyl ester.

En oppløsning av 2 g 2-/T3S,4R)-2-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-/"('3R, S) -2-allyloksykarbonylaminobutyroyl-tio/-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester i 400 ml toluol omrøres under argonatmosfære 1 6,5 time ved tilbakestrømningstemperaturen. Deretter avdampes oppløsningsmidlet og råproduktet renses ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel toluel/etylacetat 4:1), Rf = 0,54; IR (CH2C12) 3430; 1790; 1740; 1730; 1580 A solution of 2 g of 2-(T3S,4R)-2-(T1R)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-4-/"('3R,S)-2-allyloxycarbonylaminobutyroyl-thio/-2-oxo-azetidine-1- yl/-2-triphenylphosphoranylideneacetic acid allyl ester in 400 ml toluene is stirred under an argon atmosphere for 1 6.5 hours at the reflux temperature. The solvent is then evaporated and the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent toluene/ethyl acetate 4:1), Rf = 0.54; IR (CH2C12) 3430; 1790; 1740; 1730; 1580

Utgangsmaterialene kan fremstilles på følgende måte:The starting materials can be produced in the following way:

a) ( 3R, S1.) - 3- allyloksykarbonylaminosmørsyre .a) (3R, S1.)-3-allyloxycarbonylaminobutyric acid.

7,83 g (3R,S)-3-aminosmørsyre oppløses i 17 ml vann og7.83 g of (3R,S)-3-aminobutyric acid is dissolved in 17 ml of water and

35 ml 5N natriumhydroksyd og blandet etter avkjøling på35 ml of 5N sodium hydroxide and mixed after cooling on

isbad med 8,88 ml klormaursyreallylester. Etter fjernelse av kjølebadet omrøres reaksjonsblandingen i 16 timer ved romtemperatur, fortynnes deretter med 150 ml vann og vaskes 2 ganger med etylacetat. Den vandige fasen innstilles med 4N saltsyre-oppløsning på pH 2 og ekstraheres 2 ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene vaskes 1 gang med saltvannsoppløsning, tørkes over MgSO^og inndampes. ice bath with 8.88 ml chloroformate allyl ester. After removing the cooling bath, the reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then diluted with 150 ml of water and washed twice with ethyl acetate. The aqueous phase is adjusted to pH 2 with 4N hydrochloric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic extracts are washed once with saline solution, dried over MgSO4 and evaporated.

IR (CH2C12) 3440; 1775 cm"<1>. IR (CH 2 Cl 2 ) 3440; 1775 cm"<1>.

b) ( 3R, S)- 3- allyloksykarbonylaminosmørsyreklorid.b) (3R,S)-3-allyloxycarbonylaminobutyric acid chloride.

1,87 g (3R,S)-3-allyloksykarbonylaminosmørsyre blandes1.87 g of (3R,S)-3-allyloxycarbonylaminobutyric acid are mixed

ved 0° med 2,85 ml tionylklorid. Etter omrøring i 1,25at 0° with 2.85 ml of thionyl chloride. After stirring for 1.25

timer ved 0°C inndampes reaksjonsblandingen 3 ganger med toluol. Den råe forbindelsen i overskriften (IR (CH2C12): 3440, 1795, 1720 cm~^7 omsettes straks videre. c) 2- (( 3S, 4R) - 3-/ T1R) - l- allyloksykarbonyloksyetyl7- 4-/(~ 3R, S)- 3- allyloksykarbonylaminobutyroyltio7- 2- okso- azetidin-1- ylj- 2- trifenylfosforanylideneddiksyreallylester. hours at 0°C, the reaction mixture is evaporated 3 times with toluene. The crude compound in the title (IR (CH2C12): 3440, 1795, 1720 cm~^7 is reacted immediately further. c) 2- (( 3S, 4R) - 3-/ T1R) - l- allyloxycarbonyloxyethyl7- 4-/(~ 3R,S)-3-allyloxycarbonylaminobutyroylthio7-2-oxo-azetidin-1-yl-2-triphenylphosphoranylidene acetic acid allyl ester.

2,79 g sølvsalt av 2-C( 3S, 4R)-2-/QR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl7-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl}-2-trifenyl-fosforanylideneddiksyreallylester oppløses i 25 ml metylen- 2.79 g of the silver salt of 2-C(3S,4R)-2-(QR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-1-yl}-2-triphenyl-phosphoranylideneacetic acid allyl ester are dissolved in 25 ml of methylene -

klorid, blandes ved 0°C med 0,97 ml pyridin og deretter dråpevis med en oppløsning av ,123 g (3R,S)-3-allyloksykar-bonylaminosmørsyreklorid i 10 ml metylenklorid. Etter 30 minutters omrøring ved 0°C frafiltreres det faste stoffet over Hyflo og filtratet vaskes med vandig natriumbikarbonat-oppløsning og deretter med saltvann. Etter tørking over MgSO^inndampes oppløsningsmidlet. Resten renses ved kromatografi på silikacel (elueringsmiddel) toluol-etylacetat 3:2). CD (Silicagel, toluol/etylacetat 2:3), Rf = chloride, is mixed at 0°C with 0.97 ml of pyridine and then dropwise with a solution of .123 g of (3R,S)-3-allyloxycarbonylaminobutyric acid chloride in 10 ml of methylene chloride. After stirring for 30 minutes at 0°C, the solid substance is filtered off over Hyflo and the filtrate is washed with aqueous sodium bicarbonate solution and then with salt water. After drying over MgSO4, the solvent is evaporated. The residue is purified by chromatography on silica cell (eluent) toluene-ethyl acetate 3:2). CD (Silica gel, toluene/ethyl acetate 2:3), Rf =

0,38; IR (CH2C12) 3440; 1755; 1725; 1625 cm"<1>. 0.38; IR (CH 2 Cl 2 ) 3440; 1755; 1725; 1625 cm"<1>.

Sølvsaltet av 2-{'( 3S, 4R)-3-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl]_/-4-merkapto-2-oksozeitidin-l-yl3 -2-trif enylf osf orany-lideneddiksyre-allylester fremstilles på følgende måte: ca) ( 2S, 3R)- 2- brom- 3- hydroksysmørsyre- p- metoksybenzylamid. Til en ved romtemperatur under argonatmosfære omrørt oppløs-ning av 5 g (2S,3R)-2-brom-3-hydroksysmørsyre og 3,52 g p-metoksybenzylamin i. 60 ml absolutt THF tilsettes det dråpevis i løpet av 20 minutter 4,16 g 1-hydroksybenztriazol og 5,63 g dicykloheksylkarbodiimid i 60 ml THF. Det fremstilte råproduktet inneholder de cykloheksylurinstoff og hydroksybenztriazol som forurensninger. Etter kromatogra-fering av blandingen på silicagel (system: toluol; toluol/ etylacetat 1:4) og krystallisasjon av den rene fraksjonen fra metylenklorid/dietyleter fåes forbindelsen i overskriften med smp. 122-124°C. /a/=-7+ 1° (1,112% i kloroform). The silver salt of 2-{'(3S,4R)-3-((T1R)-1-allyloxycarbonyloxyethyl]_/-4-mercapto-2-oxozeitin-1-yl3-2-triphenylphosphoranylideneacetic acid allyl ester is prepared by the following way: ca) (2S, 3R)- 2- bromo- 3- hydroxybutyric acid- p- methoxybenzylamide. To a stirred solution of 5 g of (2S,3R)-2-bromo-3-hydroxybutyric acid and 3.52 g of p-methoxybenzylamine in 60 ml of absolute THF, which is stirred at room temperature under an argon atmosphere, is added dropwise over the course of 20 minutes 4, 16 g of 1-hydroxybenztriazole and 5.63 g of dicyclohexylcarbodiimide in 60 ml of THF. The manufactured raw product contains cyclohexylurea and hydroxybenztriazole as impurities. After chromatography of the mixture on silica gel (system: toluene; toluene/ethyl acetate 1:4) and crystallization of the pure fraction from methylene chloride/diethyl ether, the title compound is obtained with m.p. 122-124°C. /a/=-7+ 1° (1.112% in chloroform).

cb) ( 2R. 3R)- 2, 3- epoksysmøresyre- p- metoksybenzylamid.cb) ( 2R. 3R)- 2, 3- epoxybutyric acid-p- methoxybenzylamide.

En oppløsning av 6,04 g (20 mM) (2S,3R)-2-brom-3-hydroksy-smørsyre-p-metoksybenzylamid i 150 ml metylenklorid blandes med 50 ml 50% NaOH oppløsning og 456 mg (2 mM) benzyltrietyl-ammoniumklorid. Den 2-fasede blandingen omrøres kraftig ved romtemperatur i 20 timer. Det organiske sjiktet fraskilles og den vandige fasen etterekstraheres med metylenklorid. Den samlede metylenklorid-oppløsningen tørkes og inndampes. Råproduktet som oppstår kromatograferes med en 40 ganger så stor vektmengde silikagel i systemet metylenklorid/metanol. (99:1). Etter krystallisasjon av den rene fraksjonen fra metylenklorid-dietyleter-petro-leumseter fåes forbindelsen i overskriften, smp. 75-76°. A solution of 6.04 g (20 mM) (2S,3R)-2-bromo-3-hydroxy-butyric acid-p-methoxybenzylamide in 150 ml methylene chloride is mixed with 50 ml 50% NaOH solution and 456 mg (2 mM) benzyltriethyl -ammonium chloride. The 2-phase mixture is stirred vigorously at room temperature for 20 hours. The organic layer is separated and the aqueous phase is subsequently extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride solution is dried and evaporated. The resulting crude product is chromatographed with a 40 times larger amount by weight of silica gel in the methylene chloride/methanol system. (99:1). After crystallization of the pure fraction from methylene chloride-diethyl ether-petroleum ether, the title compound is obtained, m.p. 75-76°.

cc) ( 2R, 3R)- 2, 3- epoksysmørsyre- N- tert.- butoksykarbonylmetyl-N- p- metoksybenzy1amid. cc) (2R,3R)-2,3-epoxybutyric acid-N-tert.-butoxycarbonylmethyl-N-p-methoxybenzylamide.

Til en ved 0° under argon atmosfære omrørt blanding avTo a at 0° under an argon atmosphere, a stirred mixture of

550 mg natriumhydrid dispersjon (56-60% i olje) og 1,52550 mg sodium hydride dispersion (56-60% in oil) and 1.52

ml bromeddiksyre-tert.-butylester i 25 ml THF tilsettes det dråpevis en oppløsning av 2,21 g (2R,3R)-2,3-epoksy-smørsyre-p-metoksybenzylamid i 100 ml THF. Man oppvarmer til romtemperatur og omrører reaksjonsblandingen i nok 1 time (reaksjonsforløpet kontrolleres ved hjelp av tynn-sjiktkromatografi) . Total reaksjonstid: 90 min. De uopp-løselige andelene frafiltreres og vaskes med THF og det samlede filtratet inndampes. Råproduktet som oppstår ren- ml of bromoacetic acid tert-butyl ester in 25 ml of THF, a solution of 2.21 g of (2R,3R)-2,3-epoxy-butyric acid-p-methoxybenzylamide in 100 ml of THF is added dropwise. It is heated to room temperature and the reaction mixture is stirred for at least 1 hour (the course of the reaction is checked using thin-layer chromatography). Total reaction time: 90 min. The insoluble parts are filtered off and washed with THF and the combined filtrate is evaporated. The raw product that arises clean-

ses ved kromatografi på 150 g silikagel (system: toluol, toluol/etylacetat 80:20). Ved inndamping av den rene fraksjonen får man den amorfe forbindelsen i overskriften. is seen by chromatography on 150 g of silica gel (system: toluene, toluene/ethyl acetate 80:20). Evaporation of the pure fraction gives the amorphous compound in the title.

IR spektrum: bånd bl.a. ved 1740, 1670, 1650, 1615, 1517, 1465, 1360 og 1035 cm"<1>. IR spectrum: band i.a. at 1740, 1670, 1650, 1615, 1517, 1465, 1360 and 1035 cm"<1>.

cd) ( 3S, 4S)- 1-( p- metoksybenzyl)- 3-/ TlR)- 1- hydroksyetyl"/- cd) ( 3S, 4S)- 1-( p- methoxybenzyl)- 3-/ TlR)- 1- hydroxyethyl"/-

4- tert.- butoksykarbonyl- 2- azetidinon.4- tert.- butoxycarbonyl- 2- azetidinone.

9,23 g tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat får stå med 40 g molekylarsikt (type 4171/16 - fortørket ved 300°C) 9.23 g tetrabutylammonium fluoride trihydrate is allowed to stand with 40 g molecular sieve (type 4171/16 - pre-dried at 300°C)

i 80 ml THF i 16 timer ved 5°. Blandingen avkjøles til 0°C, blandes med en oppløsning av 2,8 g (2R,3R)-2,3-epoksy-smørsyre-N-tert .-butoksykarbonylmetyl-N-p-metoksybenzylamid i 20 ml THF og omrøres i 2 timer ved 0-5°. Molekylarsikten frafiltreres under ettervasking med THF og filtratet føres direkte på en i toluol fremstilt søyle med 250 g silikagel. in 80 ml THF for 16 h at 5°. The mixture is cooled to 0°C, mixed with a solution of 2.8 g of (2R,3R)-2,3-epoxy-butyric acid-N-tert.-butoxycarbonylmethyl-N-p-methoxybenzylamide in 20 ml of THF and stirred for 2 hours at 0-5°. The molecular sieve is filtered off while washing with THF and the filtrate is passed directly onto a column prepared in toluene with 250 g of silica gel.

De inndampede, med toluol/etylacetat (70:30-blanding) eluerte fraksjonene tas opp i metylenklorid, vaskes 2 ganger etter hverandre med IN svovelsyre, med mettet, vandig NaHCO^-oppløsning med vann, tørkes og inndampes. Etter kortkroma- The evaporated fractions eluted with toluene/ethyl acetate (70:30 mixture) are taken up in methylene chloride, washed twice successively with 1N sulfuric acid, with saturated aqueous NaHCO 3 solution with water, dried and evaporated. After short chroma-

tografi på silikagel (toluol, toluol/etylacetat 60:40)tography on silica gel (toluene, toluene/ethyl acetate 60:40)

og krystallisasjon fra metylenklorid/dietyleter/petroleums-eter, får man den rene forbindelsen i overskriften ved smp. 85-87°C. and crystallization from methylene chloride/diethyl ether/petroleum ether, the pure title compound is obtained at m.p. 85-87°C.

ce) ( 3S, 4S)- 1-( p- metoksybenzyl)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4- tert.- butoksykarbonyl- 2- azetidinon. ce) (3S,4S)-1-(p-methoxybenzyl)-3-/TlR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-4-tert.-butoxycarbonyl-2-azetidinone.

En oppløsning av 2 g (3S,4S9-1-(p-metoksybenzyl)-3-/TlR)-l-hydroksyetyl/-4-tert.-butoksykarbony1-2-azetidinon i 24 ml metylenklorid i 24 ml metylenklorid blandes ved 0°C A solution of 2 g of (3S,4S9-1-(p-methoxybenzyl)-3-/TlR)-1-hydroxyethyl/-4-tert.-butoxycarbonyl1-2-azetidinone in 24 ml of methylene chloride in 24 ml of methylene chloride is mixed at 0 °C

med 24 ml IN NaOH, 82 0 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 1 ml klormaursyreallylester og omrøres kraftig. Etter 20 og 40 minutters reaksjonstid, tilsettes ytterligere porsjoner (hver gang 1 ml) klormaursyreallylester. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid, den vandige fasen fraskilles og det organiske sjiktet vaskes suksessivt med 5% vandig sitronsyre og 8% vandig NaHCO^oppløsning, tørkes og inndampes. Etter kromatografisk rensing fåes den rene, amorfe forbindelsen i overskriften. IR-spektrum: bånd bl.a. ved 1765, 1745(sh), 1616, 1593, 1515, 1160 with 24 ml of 1N NaOH, 820 mg of tetrabutylammonium hydrogen sulfate and 1 ml of chloroformate allyl ester and stir vigorously. After a reaction time of 20 and 40 minutes, further portions (each time 1 ml) of chloroformic acid allyl ester are added. The reaction mixture is diluted with methylene chloride, the aqueous phase is separated and the organic layer is washed successively with 5% aqueous citric acid and 8% aqueous NaHCO 3 solution, dried and evaporated. After chromatographic purification, the pure, amorphous compound in the title is obtained. IR spectrum: band i.a. at 1765, 1745(sh), 1616, 1593, 1515, 1160

og 103 5 cm<1>. and 103 5 cm<1>.

cf) ( 3S, 4S)- 1-( p- metoksybenzyl)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbo-nyletyl/- 4- karbonsyre- 2- azetidinon. cf) (3S,4S)-1-(p-Methoxybenzyl)-3-(TlR)-1-allyloxycarbonylethyl/-4-carboxylic acid-2-azetidinone.

1,6 g (3S,4S)-l-(p-metoksybenzyl-2-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-tert.-butoksykarbonyl-2-azetidinon oppløses ved 0° i 10 ml trifluoreddiksyre. Etter 1 times reaksjonstid ved romtemperatur inndampes reaksjonsblandingen i høy-vakuum, og den fremstilte forbindelsen i overskriften bear-beides videre uten rensing. /_/= +85 +1% (1,0% i kloroform) . 1.6 g of (3S,4S)-1-(p-methoxybenzyl-2-(T1R)-1-allyloxycarbonyloxyethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-2-azetidinone is dissolved at 0° in 10 ml of trifluoroacetic acid. After a reaction time of 1 hour at room temperature, the reaction mixture is evaporated under high vacuum, and the compound produced in the title is processed further without purification. /_/= +85 +1% (1.0% in chloroform) .

cg) ( 3R, 4R)- 1-( p- metoksybenzyl)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbony1-oksyetyl/- 4- acetoksy- 2- azetidinon. cg) (3R,4R)-1-(p-Methoxybenzyl)-3-/TlR)-1-allyloxycarbonyl-oxyethyl/-4-acetoxy-2-azetidinone.

En under argon atmosfære ved romtemperatur omrørt oppløsning av 1,4 g (3S,4S)-1-(p-metoksybenzyl)-3-/TlR)-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-karbonsyre-2-azetidinon i en blanding av A stirred solution of 1.4 g of (3S,4S)-1-(p-methoxybenzyl)-3-((TlR)-allyloxycarbonyloxyethyl)-4-carboxylic acid-2-azetidinone under an argon atmosphere at room temperature in a mixture of

4 5 ml THF og 6,6 ml dimetylformamid blandes med 1,6 g bly-(IV)-acetat (ca. 10% eddiksyreinnhold), og omrøres i ca. 1 time inntil substratet er fullstendig omsatt. Overskudd av oksydasjonsmiddel ødelegges ved tilsats av 4 5 ml of THF and 6.6 ml of dimethylformamide are mixed with 1.6 g of lead (IV) acetate (approx. 10% acetic acid content), and stirred for approx. 1 hour until the substrate has completely reacted. Excess oxidizing agent is destroyed by the addition of

0,5 ml etylenglykol (10 min. ved romtemperatur). Utfelt bly(II)acetat filtreres fra reaksjonsblandingen, filtrerings-resten utvaskes med THF og filtratet inndampes. Den fremstilte oljeformige resten tas opp i metylenklorid, vaskes sukessivt 2 ganger med mettet, vandig NaHCO^ oppløsning, 0.5 ml ethylene glycol (10 min. at room temperature). Precipitated lead(II) acetate is filtered from the reaction mixture, the filtration residue is washed out with THF and the filtrate is evaporated. The oily residue produced is taken up in methylene chloride, washed successively 2 times with saturated, aqueous NaHCO^ solution,

vann og mettet NaCl oppløsning, tørkes og inndampes. Ved kromatografi av resten på silikagel (toluol; toluol/etylacetat 90:10) oppnås den rene forbindelsen i overskriften /a/ =+90° + 1° (1,0% i kloroform. water and saturated NaCl solution, dried and evaporated. Chromatography of the residue on silica gel (toluene; toluene/ethyl acetate 90:10) gives the pure compound in the title /a/ =+90° + 1° (1.0% in chloroform.

ch) ( 3R, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4- acetoksy-2- azetidinon. ch) (3R,4R)-3-/TlR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-4-acetoxy-2-azetidinone.

En oppløsning av 900 mg (1,19 mmol) (3R,4R)-1-(p-metoksyben-zyl )-3-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-acetoksy-2-azitidinon i 30 ml acetonitril blandes ved 10° med en opp-løsning av 5,37 g ceriu m-(IV)-ammoniumnitrat i 15 ml vann og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Etter ekstrak-sjon med etylacetat, vasking med mettet NaHCO^oppløsning, tørking av den organiske fasen over natriumsulfat og inndamping under redusert, får man den råe forbindelsen i overskriften som renses kromatografisk på silikagel med toluol-etylacetat (4:1 og 1:1). / a/ = +84 +1° (1,0% i kloroform) . A solution of 900 mg (1.19 mmol) of (3R,4R)-1-(p-methoxybenzyl)-3-(TlR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-4-acetoxy-2-azitidinone in 30 ml of acetonitrile is mixed at 10° with a solution of 5.37 g of cerium-(IV)-ammonium nitrate in 15 ml of water and stirred for 2 hours at room temperature. After extraction with ethyl acetate, washing with saturated NaHCO3 solution, drying of the organic phase over sodium sulfate and evaporation under reduced pressure, the crude compound in the title is obtained, which is purified chromatographically on silica gel with toluene-ethyl acetate (4:1 and 1:1 ). / a/ = +84 +1° (1.0% in chloroform) .

ci) ( 3S, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyety1/- 4- trifenylmetyltio- azetidin- 2- on. ci) (3S,4R)-3-/TlR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl1/-4-triphenylmethylthio-azetidin-2-one.

892 mg trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 5 ml metanol ved 0° og blandes i løpet av 10 minutter porsjonsvis med totalt 0,16 g av en 50% natriumhydrid suspensjon i olje. Deretter tilsettes det dråpevis en oppløsning av 0,62 g (3S,4R)-2-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-acetoksy-azetidin-2-on i 7 ml aceton og 5 ml vann i løpet av 15 minutter. Etter 1 times omrøring ved 0° og ytterligere 3 timer ved romtemperatur, inndampes reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper og ekstraheres med 20 ml metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med saltvannsoppløsning og tørkes over MgSO^. Etter inndamping renses den råe forbindelsen i overskriften ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluol-etylacetat 19:1). 892 mg of triphenylmethyl mercaptan are suspended in 5 ml of methanol at 0° and mixed over the course of 10 minutes in portions with a total of 0.16 g of a 50% sodium hydride suspension in oil. A solution of 0.62 g of (3S,4R)-2-(TlR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-4-acetoxy-azetidin-2-one in 7 ml of acetone and 5 ml of water is then added dropwise over the course of 15 minutes. . After stirring for 1 hour at 0° and a further 3 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated on a rotary evaporator and extracted with 20 ml of methylene chloride. The organic phase is washed with brine solution and dried over MgSO 4 . After evaporation, the crude title compound is purified by chromatography on silica gel (eluent toluene-ethyl acetate 19:1).

DC (toluol-etylacetat 4:1) Rf = 0,3, IR (CH2C12) 3400; TLC (toluene-ethyl acetate 4:1) Rf = 0.3, IR (CH 2 Cl 2 ) 3400;

1770, 1745 cm"<1>. 1770, 1745 cm"<1>.

cf) 2- C( 3S, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyety1/- 4-trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- y 1} - 2- hydroksy-eddiksyre-allylester. cf) 2- C( 3S, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloxycarbonyloxyethyl 1/- 4-triphenylmethylthio- 2- oxo-azetidin- 1- y 1}- 2- hydroxy-acetic acid allyl ester.

0,82 g (3S,4R)-3-/T1R)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-trifenylmetyltio-azetidin-2-on og 0,416 g glyoksylsyre-allylester-etylhemiacetal i 10 ml absolutt toluol blandes med 4 g molekylarsikt (4Å) og omrøres i 61 timer ved 60°. Etter filtrering og inndamping på rotasjonsfordamper under redusert trykk, får man forbindelsen i overskriften. DCi.(silikagel/toluol/etylacetat 4:1), Rf= 0,1. IR (CH2C12): 3510, 1770, 1745, cm"<1>. 0.82 g of (3S,4R)-3-/T1R)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-4-triphenylmethylthio-azetidin-2-one and 0.416 g of glyoxylic acid allyl ester ethyl hemiacetal in 10 ml of absolute toluene are mixed with 4 g of molecular sieve (4Å ) and stirred for 61 hours at 60°. After filtration and evaporation on a rotary evaporator under reduced pressure, the title compound is obtained. DCi.(silica gel/toluene/ethyl acetate 4:1), Rf= 0.1. IR (CH 2 Cl 2 ): 3510, 1770, 1745, cm"<1>.

ck) 2- £( 3S, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4-trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl}- 2- trifenylfosforany-liden- eddiksyre- allylester. ck) 2- £( 3S, 4R)- 3-/ TlR)- 1- allyloxycarbonyloxyethyl/- 4-triphenylmethylthio- 2- oxo- azetidin- 1- yl}- 2- triphenylphosphoranylidene- acetic acid allyl ester.

Til en oppløsning av 1 g 2- (3S,4R)-2-/TlR)-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl -2-hydroksyeddiksyre-allylester i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes det under omrøring ved 0° suksessivt 0,182 ml tionylklorid og 0,206 ml pyridin i løpet av 5 minutter. Den hvite suspensjonen omrøres i 30 minutter ved 0° og filtreres over "Hyflo". Etter vasking av resten med toluol, inndampes det på rotasjonsfordamper. Resten oppløses i 10 ml dioksan, blandes med 0,624 g trifenylfosfin og 0,257 ml lutidin, To a solution of 1 g of 2-(3S,4R)-2-(TlR)-allyloxycarbonyloxyethyl/-4-triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin-1-yl-2-hydroxyacetic acid allyl ester in 10 ml of tetrahydrofuran is added while stirring at 0° successively 0.182 ml of thionyl chloride and 0.206 ml of pyridine during 5 minutes. The white suspension is stirred for 30 minutes at 0° and filtered over "Hyflo". After washing the residue with toluene, it is evaporated on a rotary evaporator. The residue is dissolved in 10 ml of dioxane, mixed with 0.624 g of triphenylphosphine and 0.257 ml of lutidine,

og omrøres i 46 timer ved en badtemperatur på 80°. Blandingen filtreres over "Hyflo" og resten vaskes med toluol. and stirred for 46 hours at a bath temperature of 80°. The mixture is filtered over "Hyflo" and the residue is washed with toluene.

De samlede filtratene inndampes og kromatografi av restenThe combined filtrates are evaporated and the residue chromatographed

på silikagel gir det rene produktet (elueringsmiddel toluol/ on silica gel gives the pure product (eluent toluene/

etylacetat 19:1 til 4:1), DC (silikagel; toluol/etylacetat 4:1), R = 0,24, IR (CH2C12) 1745; 1620 cm"<1>. ethyl acetate 19:1 to 4:1), TLC (silica gel; toluene/ethyl acetate 4:1), R = 0.24, IR (CH 2 Cl 2 ) 1745; 1620 cm"<1>.

cl) Sølvsalt av 2-{( 3S, 4R)- l-/ TlR)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl3- 2- trifeny1-fosforoanyliden- eddiksyreallylester. cl) Silver salt of 2-{(3S, 4R)-1-/TlR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-4-triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin-1-yl3-2-triphenyl1-phosphoroanylidene-acetic acid allyl ester.

0,46 g 2--f(3S,4R)-3-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/- 4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl) -2-trifenylfosfor-anylideneddiksyreallylester oppløses i 6 ml dietyleter og blandes ved romtemperatur med 4,4 ml av en 0,5M vandig sølvnitratoppløsning. Deretter tilsettes 0,077 ml trietylamin og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter. Det faste stoffet filtreres fra og vaskes grundig med vann og dietyleter. Resten bortslemmes nok en gang i 300 ml vann og 300 ml dietyleter, omrøres og frafiltreres. Etter fornyet vasking med dietyleter tørkes det faste stoffet i høyvakuum. IR (CH2C12) 1760; 1745; 1630 cm<-1>. 0.46 g of 2--f(3S,4R)-3-((TlR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/- 4-triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin-1-yl)-2-triphenylphosphoro-anylideneacetic acid allyl ester is dissolved in 6 ml of diethyl ether and mixed at room temperature with 4.4 ml of a 0.5M aqueous silver nitrate solution. 0.077 ml of triethylamine is then added and the reaction mixture is stirred for 30 minutes. The solid is filtered off and washed thoroughly with water and diethyl ether. The residue is once again slurried in 300 ml of water and 300 ml of diethyl ether, stirred and filtered off. After renewed washing with diethyl ether, the solid is dried under high vacuum. IR (CH 2 Cl 2 ) 1760; 1745; 1630 cm<-1>.

Eksempel 2. Example 2.

(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-prop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre. (5R,6S)-2-(T2R,S)-2-amino-prop-1-yl/-6-(T1R)-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid.

1,05 g (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-allyloksykarbonylamino-prop-1-y1/-6-/T1R)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karbon-syreallylester oppløses i 25 ml absolutt tetrahydrofuran og blandes deretter suksessivt med 105 mg tetrakis-(trifeny1-fosfin)-palladium og porsjonsvis med 2,03 ml tri-n-butyl-tinnhydrid. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur, blandes reaksjonsblandingen med 0,813 ml eddiksyre. Etter ytterligere 30 minutters omrøring ved romtemperatur tilsettes 40 ml heksan. Faststoffet filtreres fra og løses deretter i vann. Oppløsningen klargjøres med litt aktivt kull og filtreres over "Minipor"-filter. Forbindelsen i overskriften fåes ved lyofilisering. UV (fosfatbuffer pH 7,4) \ max = 304,5 nm, (IR (DMSO.d6,.):1772 cm"<1>, 1.05 g of (5R,6S)-2-(T2R,S)-2-allyloxycarbonylamino-prop-1-yl/-6-(T1R)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid allyl ester is dissolved in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and is then mixed successively with 105 mg of tetrakis-(triphenyl-phosphine)-palladium and in portions with 2.03 ml of tri-n-butyltin hydride. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture is mixed with 0.813 ml of acetic acid. After a further 30 minutes of stirring at room temperature, 40 ml of hexane are added. The solid is filtered off and then dissolved in water. The solution is clarified with a little activated charcoal and filtered over a "Minipor" filter. The compound in the title is obtained by lyophilization. UV (phosphate buffer pH 7.4) \ max = 304.5 nm, (IR (DMSO.d6,.):1772 cm"<1>,

Den fremstilte diastereomer-blandingen, bestående av for bindelser med en (2R)-2-aminbprop-l-yl- henholdsvis en (2S)-2-aminoprop-l-yl-gruppe i 2-posisjonen kan oppdeles i de enkelte komponenter ved søylekromatografi ("Antecgel OPTI UP C12"; elueringsmiddel:vann): The prepared diastereomer mixture, consisting of bonds with a (2R)-2-aminoprop-l-yl or a (2S)-2-aminoprop-l-yl group in the 2-position can be divided into the individual components by Column chromatography ("Antecgel OPTI UP C12"; eluent: water):

Isomer A: Rf ("Antecgel OPTI-UPC12", vann) = 0,2.Isomer A: Rf ("Antecgel OPTI-UPC12", water) = 0.2.

NMR (360 MHz; D20; referanse TSP): = 1,3 (3H,d), 1,37NMR (360 MHz; D 2 O; reference TSP): = 1.3 (3H,d), 1.37

(3H,d), 2,95 og 3,18 (2H,m), 3,6 (lH,m), 3,9(lH,dd), 4,25 (lH,m) og 5,7 ppm (lH,d). (3H,d), 2.95 and 3.18 (2H,m), 3.6 (lH,m), 3.9(lH,dd), 4.25 (lH,m) and 5.7 ppm (lH, d).

Isomer B: Rf ("Antecgel" OPTI-UPC12", vann = 0,17.Isomer B: Rf ("Antecgel" OPTI-UPC12", water = 0.17.

NMR (360 MHz; D20; referanse TSP): = 1,3 (3H,d), ,139NMR (360 MHz; D 2 O; reference TSP): = 1.3 (3H,d), .139

(3H,d), 2,97 og 3,27 (2H,m), 3,65 (lH,m), 3,92 (lH,dd), (3H,d), 2.97 and 3.27 (2H,m), 3.65 (lH,m), 3.92 (lH,dd),

4,26 (lH,m),og 5,67 ppm (lH,d).4.26 (lH,m), and 5.67 ppm (lH,d).

Eksempel 3. Example 3.

(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-allyloksykarbonylamino-but-l-y1/-6-[\IR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre-allylester. (5R,6S)-2-((T2R,S)-2-allyloxycarbonylamino-but-1-y1/-6-[\IR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid allyl ester.

Analogt eksempel 1 overføres 1,98 g 2-{(3S,4R)-2-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-/I3R,S)-3-allyloksykarbony1-aminovaleroyltio/-2-oksoazetidin-l-yl}-2-trifenylfosfor anylideneddiksyre-allylester til forbindelsen i overskriften. IR (CH2C12): 3400; 1790, 1740; 1720; 1710; 1580 cm"<1>. Analogous to example 1, 1.98 g of 2-{(3S,4R)-2-[T1R)-1-allyloxycarbonyloxyethyl]-4-[13R,S)-3-allyloxycarbonyl-aminovaleroylthio]-2-oxoazetidin-1-yl are transferred }-2-triphenylphosphorus anylideneacetic acid allyl ester of the title compound. IR (CH 2 Cl 2 ): 3400; 1790, 1740; 1720; 1710; 1580 cm"<1>.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:The starting material can be produced in the following way:

a) ( 3R, S)- 3- allyloksykarbonylamnovalerinsyre.a) (3R,S)-3-allyloxycarbonylamnovaleric acid.

Analogt eksempel la) overføres 5,86 g (3R,S)-3-aminovaleri-ansyre til forbindelsen i overskriften. IR (CH2C12): 3430; 1710 cm<-1>. Analogously to example la), 5.86 g of (3R,S)-3-aminovaleric acid is transferred to the title compound. IR (CH 2 Cl 2 ): 3430; 1710 cm<-1>.

b) ( 3R, S)- 3- allyloksykarbonylaminovaleriansyreklorid. Analogt eksmepel lb) overføres 0,4 g (3R,S)-3-allyloksy-karbony laminovaleriansyre til tittelforbindelsen. IR b) (3R,S)-3-allyloxycarbonylaminovaleric acid chloride. Analogously to example 1b), 0.4 g of (3R,S)-3-allyloxy-carbonylaminovaleric acid is transferred to the title compound. IR

(CH2C12: 3430; 1785; 1710 cm"<1>. c) 2- {( 3S, 4R) - 3-/( IR) - 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4-/( 3R, S)- 3- allyloksykarbonylaminovaleroyltio/- 2- okso- azetidin-1- yl3- 2- trifenylfosforanyliden- eddiksyreallylester. (CH2C12: 3430; 1785; 1710 cm"<1>. c) 2- {( 3S, 4R)- 3-/( IR)- 1- allyloxycarbonyloxyethyl/- 4-/( 3R, S)- 3- allyloxycarbonylaminovaleroylthio/ - 2-oxo-azetidin-1-yl3-2-triphenylphosphoranylidene-acetic acid allyl ester.

Analogt eksempel lc) overføres 2,79 g sølvsalt av 2- (3S, 4R)-3-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl -2-trifenylfosforanylideneddiksyreallylester med 1,32 g (3R,S)-3-allyloksykarbonylaminovaleriansyreklorid til forbindelsen i overskriften. IR (CH2C12) 3440; 1760; 1725; 1625 cm"<1>. Analogously to example lc), 2.79 g of the silver salt of 2-(3S,4R)-3-(TlR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-4-mercapto-2-oxo-azetidin-1-yl-2-triphenylphosphoranylideneacetic acid allyl ester are transferred with 1, 32 g of (3R,S)-3-allyloxycarbonylaminovaleric acid chloride to the title compound. IR (CH 2 Cl 2 ) 3440; 1760; 1725; 1625 cm"<1>.

Eksempel 4. Example 4.

(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-but-l-yl)-6-/TlR)-1-hydorksy-etyl/-2-penem-3-karbonsyre. (5R,6S)-2-((T2R,S)-2-amino-but-1-yl)-6-((T1R)-1-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylic acid.

Analogt eksempel 2 overføres 0,8 g (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-allyloksykarbonylamino-but-l-yl/-6-/TlR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre-allylester til tittelforbindelsen. UV (fosfatbuffer pH 7,4); x max= 306 nm. Analogous to example 2, 0.8 g of (5R,6S)-2-(T2R,S)-2-allyloxycarbonylamino-but-1-yl/-6-(TlR)-1-allyloxycarbonyloxyethyl/-2-penem-3- carboxylic acid allyl ester to the title compound. UV (phosphate buffer pH 7.4); x max= 306 nm.

f' '' maxf''' max

Eksempel 5. Example 5.

(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-N-formamidinoprop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre. (5R,6S)-2-(T2R,S)-2-N-formamidinoprop-1-yl/-6-(T1R)-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid.

En oppløsning av 109,5 ml etyl-formimidat-hydroklorid ogA solution of 109.5 ml of ethyl formimidate hydrochloride and

84 mg natriumhydrogenkarbonat i 4 ml vann, blandes ved romtemperatur med en oppløsning av 25 mg (5R,6S)-2-/T2R,S)-2- amino-prop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre og 8,4 mg natriumbikarbonat i 1 ml vann. Etter 50 minutters omrøring ved romtemperatur tilsettes det 1 ml IN HC1 og inndampes i høyvakuum. Det fremstilte stoffet renses ved.kromatografi på "OPTI-UPC12". 84 mg of sodium bicarbonate in 4 ml of water, mixed at room temperature with a solution of 25 mg of (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-prop-1-yl/-6-/TlR)-1- hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid and 8.4 mg of sodium bicarbonate in 1 ml of water. After stirring for 50 minutes at room temperature, 1 ml IN HC1 is added and evaporated under high vacuum. The produced substance is purified by chromatography on "OPTI-UPC12".

UV (fosfatbuffer pH 7,4) :XITlclX= 304,5 nm.UV (phosphate buffer pH 7.4) :XITlclX= 304.5 nm.

Eksempel 6. Example 6.

(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester. (5R,6S)-2-(T2R,S)-2-aminoprop-1-yl/-6-(T1R)-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester.

1,2 g natriumjodid oppløses i 3,7 ml aceton og blandes med 0,275 ml etyl-l-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Deretter tilsettes oppløsnin-gen dråpevis til 10,5 ml metylenklorid og det utfelte, uorganiske saltet filtreres fra. Metylenkloridoppløsningen inndampes til 2 ml og tilsettes ved 0° til en oppløsning av 0,272 g (lmmol),(5R,6S)-2-/2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre i 4 ml dimetylf-acetamid. Deretter omrøres det i 3 timer ved 0°, det fortynnes så med etylacetat og vaskes 3 ganger med vann. 1.2 g of sodium iodide is dissolved in 3.7 ml of acetone and mixed with 0.275 ml of ethyl-1-chloroethyl carbonate. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solution is then added dropwise to 10.5 ml of methylene chloride and the precipitated inorganic salt is filtered off. The methylene chloride solution is evaporated to 2 ml and added at 0° to a solution of 0.272 g (lmmol), (5R,6S)-2-(2R,S)-2-aminoprop-1-yl/-6-(TlR)-1 -hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid in 4 ml of dimethyl f-acetamide. It is then stirred for 3 hours at 0°, then diluted with ethyl acetate and washed 3 times with water.

Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampesThe organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated

på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silika-on rotary evaporator. The crude product is purified on 10 g of silica

gel med etylacetat som elueringsmiddel. Man får forbindel-gel with ethyl acetate as eluent. You get connect-

sen i overskriften som et hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid) : absorbsjonsbånd ved 1790 og 1740 cm late in the headline like a white foam. IR spectrum (methylene chloride): absorption bands at 1790 and 1740 cm

Eksempel 7. Example 7.

(5R, 6S) -2-/T2R, S),-2-aminoprop-l-yl/-6-/TlR9-l-hydroksyetyl7-2-penem-3-karbonsyre-pivaloyloksynretylester. (5R, 6S) -2-(T2R,S),-2-aminoprop-1-yl/-6-(T1R9-1-hydroxyethyl 7-2-penem-3-carboxylic acid pivaloyloxyn rethyl ester).

0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og blandes med 0,15 ml pivalinsyreklormetylester. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og tilsettes deretter dråpevis til 7,5 ml metylenklorid. De utfelte uorganiske saltene filtreres fra. Metylenkloridoppløsningen inndampes til 1 ml og tilsettes til en oppløsning av 0,11 g (0,4 mmol) 0.6 g of sodium iodide is dissolved in 2 ml of acetone and mixed with 0.15 ml of pivalic acid chloromethyl ester. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours and is then added dropwise to 7.5 ml of methylene chloride. The precipitated inorganic salts are filtered off. The methylene chloride solution is evaporated to 1 ml and added to a solution of 0.11 g (0.4 mmol)

(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karbonsyre og 0,07 ml diisopropyletylamin i 4 (5R,6S)-2-(T2R,S)-2-aminoprop-1-yl/-6-(T1R)-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid and 0.07 ml of diisopropylethylamine in 4

ml N,N-dimetylacetamid ved 0°. Deretter omrøres det ved 0° i 3 timer, det fortynnes med etylacetat og vaskes 3 ml of N,N-dimethylacetamide at 0°. It is then stirred at 0° for 3 hours, diluted with ethyl acetate and washed 3

ganger med vann. Den uorganiske fasen tørkes over natrium-sulf at og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. times with water. The inorganic phase is dried over sodium sulphate and evaporated on a rotary evaporator. The crude product is purified on silica gel with ethyl acetate as eluent.

Man får forbindelsen i overskriften som et hvit skum. IR-spektrum (metylenklorid): absorbsjonsbånd ved 1790 og You get the compound in the header as a white foam. IR spectrum (methylene chloride): absorption band at 1790 and

1730 cm 1730 cm

Eksempel 8:Example 8:

På tilsvarende måte som beskrevet i de foranstående eksemplene, kan følgende forbindsler fremstilles: (5R,6S)-2-/T3R,S)-2-aminobut-l-yl/-6-/TlR9-l-hydroksyetyl7-2-penem-2-karbonsyre. In a similar way as described in the preceding examples, the following compounds can be prepared: (5R,6S)-2- (T3R,S)-2-aminobut-1-yl/-6-/T1R9-1-hydroxyethyl7-2-penem -2-carbonic acid.

UV (fosfatbuffer pH 7,4) X = 305 nm,UV (phosphate buffer pH 7.4) X = 305 nm,

c' ' max c' ' max

(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-3-hydroksy-prop-l-yl7-6-/TlR)-1- hydroksyety1/-2-penem-3-karbonsyre. (5R,6S)-2-((T2R,S)-2-amino-3-hydroxy-prop-1-yl7-6-((T1R)-1-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylic acid.

UV (fosfatbuffer ^ pH 7,4) x max= 304 nm, UV (phosphate buffer ^ pH 7.4) x max= 304 nm,

(5R,6S9-2-/T2R,S)-2,3-diamino-prop-l-yl/-6-/TlR9-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre. (5R,6S9-2-/T2R,S)-2,3-diamino-prop-1-yl/-6-/T1R9-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid.

UV (fosfatbuffer pH 7,4) Xmsx= 305,5 nm.UV (phosphate buffer pH 7.4) Xmsx= 305.5 nm.

r'1max r'1max

(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-N-metylaminoprop-l-yl/-6-/(lR9-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre. UV (fosfatbuffer pH 7,4) X = 306 nm, (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-N-methylaminoprop-1-yl/-6-/(1R9-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid. UV (phosphate buffer pH 7, 4) X = 306 nm,

f ' ' max f ' ' max

(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-N-formylamino-prop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre. (5R,6S)-2-(T2R,S)-2-N-formylamino-prop-1-yl/-6-(T1R)-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid.

UV (fosfatbuffer ^ pH 7,4) x max= 305 nm, UV (phosphate buffer ^ pH 7.4) x max= 305 nm,

(SR,6S)-2-/T2R,S)-2-N-acetylamino-prop-l-yl7-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre. (SR,6S)-2-(T2R,S)-2-N-acetylamino-prop-1-yl7-6-(T1R)-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid.

UV (fosfatbuffer pH 7,4) x max<=>304 , 5 nm,UV (phosphate buffer pH 7.4) x max<=>304 , 5 nm,

Eksempel 9.Example 9.

Tørrampuller eller flasker som inneholder (5R,6S)-/T2R,S)-2- amino-prop-l-yl7_6-/IIR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre som virksomt stoff, fremstilles på følgende måte: Dry ampoules or bottles containing (5R,6S)-/T2R,S)-2-amino-prop-1-yl7_6-/IIR)-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid as active substance are produced in the following manner:

Sammensetning (for 1 ampulle eller flaske):Composition (for 1 ampoule or bottle):

En steril, vandig oppløsning av virksomt stoff og mannit underkastes under aseptiske betingelser frysetørking i 5 ml ampuller eller 5 ml flasker og ampullene eller flask-ene lukkes og undersøkes. A sterile, aqueous solution of active substance and mannitol is subjected to freeze-drying under aseptic conditions in 5 ml ampoules or 5 ml bottles and the ampoules or bottles are closed and examined.

Istedet for det ovenfor nevnte virksomme stoffet, kan også den samme mengden av et annet virksomt stoff fra de fore-gående eksemplene som f.eks. (5R,6S)-2-/ J2R,S)-2-amino-but-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre anvendes. Instead of the active substance mentioned above, the same amount of another active substance from the previous examples, such as e.g. (5R,6S)-2-(12R,S)-2-amino-but-1-yl/-6-(1R)-1-hydroxyethyl/-2-penem-3-carboxylic acid is used.

Claims (10)

1. v.. ■ j.ii.. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formelen 1. v.. ■ j.ii.. Procedure for the preparation of compounds of the formula hvor er hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2 er karbok-syla eller funksjonelt omvandlet karboksyl, R^ er amino, med laverealkyl substituert amino, lavere alkanoylamino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, R^ er eventuelt med amino, med laverealkyl substituert amino, substituert metylenamino, beskyttet amino, hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert metyl eller etyl, og n er et helt tall fra 1 til 3, optiske isomerer av forbindelser av formel I, blandinger av slike optiske isomerer og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe, karakterisert ved at mana) ringslutter en ylidforbindelse av formel where is hydroxy or protected hydroxy, R2 is carboxyl or functionally converted carboxyl, R^ is amino, with lower alkyl substituted amino, lower alkanoylamino, substituted methyleneamino or protected amino, R^ is optionally with amino, with lower alkyl substituted amino, substituted methyleneamino, protected amino, hydroxy or protected hydroxy substituted methyl or ethyl, and n is an integer from 1 to 3, optical isomers of compounds of formula I, mixtures of such optical isomers and salts of such compounds of formula I which exhibit a salt-forming group, characterized in that mana) ring-closes a ylide compound of formula hvor R-^, R^ , R4 og m har den under formel I angitte betydning, R9<1> er beskyttet karboksyl, Z er oksygen eller svovel og X enten er en trippelsubstituert fosfoniogruppe eller en dobbelt forestret fosfonogruppe sammen med et kation, ellerb) behandler en forbindelse av formel where R-^, R^, R4 and m have the meaning given under formula I, R9<1> is protected carboxyl, Z is oxygen or sulfur and X is either a triply substituted phosphonio group or a doubly esterified phosphono group together with a cation, orb ) treats a compound of formula hvor R-^ , R^ , R^ og m har den under formel I angitte betydning, R,,' er beskyttet karboksyl og Z er oksygen eller svovel, med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, ellerc) i en forbindelse av formel where R-^ , R^ , R^ and m have the meaning given under formula I, R,,' is protected carboxyl and Z is oxygen or sulphur, with an organic compound of trivalent phosphorus, orc) in a compound of formula hvor R^ og m har den under formel I angitte betydning, R2 ' er en beskyttet karboksylgruppe, og R^ ' er en med resten R^ utvekslbar gruppe eller R^ , og R4 ' er en til resten R4 overførbar gruppe eller R^ , under den forutsetning at minst en av gruppene R^ ' og R^ ' er forskjellig fra R^ henholdsvis R^ , erstatter gruppenR^<1> med resten R^ og/ eller overfører gruppen R4 1 til resten R4 , eller d) i en forbindelse av formel where R^ and m have the meaning given under formula I, R2 ' is a protected carboxyl group, and R^ ' is a group exchangeable with the residue R^ or R^ , and R4 ' is a group transferable to the residue R4 or R^ , on the condition that at least one of the groups R^ ' and R ^ ' is different from R^ respectively R^ , replaces the group R^<1> with the residue R^ and/or transfers the group R4 1 to the residue R4 , or d) in a compound of formula hvor R-^, R^ , R^ og m har den under formel I angitte betydning, R,,' er en beskyttet karboksylgruppe og S står for gruppen -S-,eller for gruppen -SO.-,-, avspalter resten X, og, om ønsket eller nødvendig, i en fremstilt forbindelse av formel I overfører en beskyttet hydroksygruppe R-^ eller beskyttet hydroksyresten R^ til den frie hydroksygruppen, og/eller, om ønsket, i en fremstilt forbindelse av formel I overfører en beskyttet karboksylgruppe R,,' til den frie karboksylgruppen, til en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R2 ' eller overfører en fri karboksylgruppe R2 til en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe, og/eller, om ønsket, overfø-rer en beskyttet aminogruppe R^ eller beskyttet aminoresten R^ til den frie aminogruppen, eller overfører en fri aminogruppe R^ eller fritt amino i resten R^ til en substituert aminogruppe, og/eller, om ønsket, oppdeler en fremstilt blanding av isomere forbindelser av formel I i de enkelte isomerene, og/eller, om ønsket, overfører en fremstilt forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller et fremstilt salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.where R-^, R^ , R^ and m have the meaning given under formula I, R,,' is a protected carboxyl group and S stands for the group -S-,or for the group -SO.-,-, the residue X , and, if desired or necessary, in a prepared compound of formula I transfers a protected hydroxy group R-^ or protected hydroxy residue R^ to the free hydroxy group, and/or, if desired, in a prepared compound of formula I transfers a protected carboxyl group R,,' to the free carboxyl group, to a cleavable under physiological conditions, esterified carboxyl group or to another protected carboxyl group R2' or transfers a free carboxyl group R2 to a cleavable under physiological conditions, esterified carboxyl group, and/or, if desired, transfer - converts a protected amino group R^ or the protected amino residue R^ to the free amino group, or transfers a free amino group R^ or free amino in the residue R^ to a substituted amino group, and/or, if desired, divides a prepared mixture of isomeric compounds of formula I in the individual isomers, and/or, if desired, transfer a prepared compound with a salt-forming group to a salt or a prepared salt to the free compound or to another salt. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at R^ er hydroksy eller beskyttet hydroksy; R2 er karboksyl, under fysiologiske betingelser spaltbart forestret karboksyl eller beskyttet karboksyl R2 ', R^ er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, en gruppe av formelen N=C(X^ ,X2 ), hvor X^ er hydrogen, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, laverealkyl, aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolavereakyl, N,N-dilaverealkylamino-laverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller en ved ring karbonatomet bundet monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroaryl med et eller to nitrogenatomer og/eller et oksygenatom eller svovelatom, og X2 er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkyltio, eller beskyttet amino; er metyl, etyl eller med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe av formel N=C (X^ ,X2 ), hvor X^ og X2 har den ved definisjonen av R^ angitte betydning, beskyttet amino, hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert metyl eller etyl, og m er et helt tall fra 1 til 3, optiske isomerer av forbindelser av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe2. Process according to claim 1 for the production of compounds of formula I, characterized in that R 1 is hydroxy or protected hydroxy; R2 is carboxyl, under physiological conditions cleavable esterified carboxyl or protected carboxyl R2 ', R^ is amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, lower alkanoylamino, a group of the formula N=C(X^ ,X2 ), where X^ is hydrogen, amino, lower alkylamino . with one or two nitrogen atoms and/or an oxygen atom or sulfur atom, and X2 is amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, lower alkyleneamino, hydrazino, anilino, lower alkoxy, phenyl lower alkyl or lower alkylthio, or protected amino; is methyl, ethyl or with amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, a group of formula N=C (X^ ,X2 ), where X^ and X2 have the meaning given in the definition of R^, protected amino, hydroxy or protected hydroxy substituted methyl or ethyl, and m is an integer from 1 to 3, optical isomers of compounds of formula I, mixtures of these optical isomers and salts of such compounds of formula I which exhibit a salt-forming group 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at R^ er hydroksy, R2 er karboksyl eller under fysiologiske betingelser spaltbart, forestret karboksyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, R^ er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino eller en gruppe av formelen -N=C (X^ ,X2 ), hvor X^ er hydrogen, laverealkyl eller amino og X2 er amino, R^ er metyl, etyl eller med amino, laverealkylamino eller hydroksy substituert metyl eller etyl, og n er 1 eller 2, optiske isomerer av forbindelser av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe.3. Process according to claim 1 for the preparation of compounds of formula I, characterized in that R 1 is hydroxy, R 2 is carboxyl or, under physiological conditions, cleavable, esterified carboxyl, e.g. loweralkanoyloxymethoxycarbonyl or 1-loweralkoxycarbonyloxylloweralkoxycarbonyl, R^ is amino, loweralkylamino, diloweralkylamino, loweralkanoylamino or a group of the formula -N=C (X^ ,X2 ), where X^ is hydrogen, loweralkyl or amino and X2 is amino, R^ is methyl , ethyl or with amino, lower alkylamino or hydroxy substituted methyl or ethyl, and n is 1 or 2, optical isomers of compounds of formula I, mixtures of these optical isomers and salts of such compounds of formula I exhibiting a salt-forming group. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at R-^ er hydrosky, R2 er karboksyl eller under fysiologiske betingelser; spaltbart forestret karboksyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, er amino, R^ er metyl eller etyl, og n er 1 eller 2, optiske isomerer av forbindelser av formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser av formel I som oppviser en saltdannende gruppe.4. Process according to claim 1 for the preparation of compounds of formula I, characterized in that R-1 is hydrosky, R2 is carboxyl or under physiological conditions; cleavable esterified carboxyl, e.g. loweralkanoyloxymethoxycarbonyl or 1-loweralkoxycarbonyloxylloweralkoxycarbonyl, is amino, R^ is methyl or ethyl, and n is 1 or 2, optical isomers of compounds of formula I, mixtures of these optical isomers and salts of such compounds of formula I exhibiting a salt-forming group. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles farmasøytisk akseptable salter av forbindelser av formel I ifølge krav 1.5. Method according to claim 1, characterized in that pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula I according to claim 1 are prepared. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles estere av forbindelser av formel I som kan .spaltes under fysiologiske betingelser.6. Process according to claim 1, characterized in that esters of compounds of formula I are produced which can be cleaved under physiological conditions. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at resten -CH(R^ )(CH^ ) har R-konfigurasjonen.7. Process according to claim 1 for the preparation of compounds of formula I, characterized in that the residue -CH(R^ )(CH^ ) has the R configuration. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-prop-l-yl/-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbonsyre, (5R, 6S) -2-/l2R)-2-aminoprop-l-yl/-6-(/TlR) -l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karbonsyre, og (5R,6S)-2-/T2S)-2-amino-prop-l-yl/-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karbonsyre, farmasøytisk akseptable salter derav og under fysiologiske betingelser spaltbare estere derav.8. Method according to claim 1, characterized in that (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-prop-1-yl/-6-/T1R)-1-hydroxyethyl/-2- penem-3-carboxylic acid, (5R, 6S) -2- (12R)-2-aminoprop-1-yl/-6-(/T1R)-1-hydroxyethyl/- 2-penem-3-carboxylic acid, and (5R ,6S)-2-/T2S)-2-amino-prop-1-yl/-6-/T1R)-1-hydroxyethyl/- 2-penem-3-carboxylic acid, pharmaceutically acceptable salts thereof and under physiological conditions cleavable esters hence. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-amino-but-l-yl)-6-/TlR)-1-hydroksy-ety1/-2-penem-3-karbonsyre, optiske isomerer derav, farmasøytisk akseptable salter derav, og under fysiologiske betingelser spaltbare estere derav.9. Process according to claim 1, characterized in that (5R,6S)-2- (T2R,S)-2-amino-but-1-yl)-6- ((T1R)-1-hydroxy-ethyl)-1 is produced 2-penem-3-carboxylic acid, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, and under physiological conditions cleavable esters thereof. 10. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at man blander en ifølge krav 1 fremstilt forbindelse av formel I, med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.10. Process for the production of pharmaceutical preparations, characterized in that a compound of formula I prepared according to claim 1 is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier.
NO853142A 1984-08-09 1985-08-08 NEW AMINOAL CHILDREN PENALS. NO853142L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH381984 1984-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853142L true NO853142L (en) 1986-02-10

Family

ID=4264146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853142A NO853142L (en) 1984-08-09 1985-08-08 NEW AMINOAL CHILDREN PENALS.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0171362A1 (en)
JP (1) JPS6147489A (en)
AU (1) AU4594285A (en)
DD (1) DD236097A5 (en)
DK (1) DK361185A (en)
ES (1) ES8702420A1 (en)
FI (1) FI853005L (en)
GR (1) GR851943B (en)
HU (1) HU194249B (en)
IL (1) IL76041A0 (en)
NO (1) NO853142L (en)
PT (1) PT80925B (en)
ZA (1) ZA855993B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2035248A1 (en) * 1990-02-06 1991-08-07 Shang-Ren Wu Vinyl carbamate compounds and detergent compositions containing them
DE60008497T2 (en) * 1999-10-12 2004-12-02 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. ORAL ADMINISTRATION MEDICINAL PRODUCTS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180252B1 (en) * 1981-07-15 1989-04-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Process of preparing azetidinone compounds
EP0125208A1 (en) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag Amino-lower-alkyl-penem derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use

Also Published As

Publication number Publication date
DK361185A (en) 1986-02-10
DK361185D0 (en) 1985-08-08
HU194249B (en) 1988-01-28
ES545962A0 (en) 1987-01-01
PT80925A (en) 1985-09-01
FI853005L (en) 1986-02-10
EP0171362A1 (en) 1986-02-12
GR851943B (en) 1985-12-03
IL76041A0 (en) 1985-12-31
ZA855993B (en) 1986-03-26
ES8702420A1 (en) 1987-01-01
JPS6147489A (en) 1986-03-07
PT80925B (en) 1987-06-02
FI853005A0 (en) 1985-08-05
HUT38350A (en) 1986-05-28
AU4594285A (en) 1986-02-13
DD236097A5 (en) 1986-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4826832A (en) Penen compounds
NZ206278A (en) 2-heterocyclyl-lower alkyl-6-hydroxy-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions
NO841789L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AMINOLA GENERIC SEAT PENEM
US4656165A (en) Aminomethyl penem compounds
NO853142L (en) NEW AMINOAL CHILDREN PENALS.
AU635192B2 (en) Bicyclic beta-lactam carboxylic acids
NO834191L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS
NO841788L (en) HETEROCYCLYL-LAVALKYL-PENEM COMPOUNDS, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, CONTAINING THESE COMPOUNDS AND APPLICATION OF THE LATER
US4616007A (en) Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter
JPS61243088A (en) Heterocyclyl-penem compound
EP0252885A1 (en) Bicyclic thiaaza compounds
HU197014B (en) Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient
NO845277L (en) PROCEDURE FOR MANUFACTURING NEW OPTICALLY ACTIVE PENEM CONNECTIONS.
EP0233155A1 (en) Aminoacyloxymethyl compounds
GB2111492A (en) Aminobutyl penem compounds
EP0275233A1 (en) 2-Heterocyclylalkyl-2-penem compounds
CH662568A5 (en) Process for preparing aminomethyl compounds
JPS6072893A (en) Aminomethyl compound, manufacture and medicine
CH662119A5 (en) Aminomethyl-penem compounds
DD251132A5 (en) PROCESS FOR PREPARING AMINOENETERALKYL-PENEM COMPOUNDS