NO845277L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser.

Info

Publication number
NO845277L
NO845277L NO845277A NO845277A NO845277L NO 845277 L NO845277 L NO 845277L NO 845277 A NO845277 A NO 845277A NO 845277 A NO845277 A NO 845277A NO 845277 L NO845277 L NO 845277L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
formula
amino
penem
substituted
Prior art date
Application number
NO845277A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO845277L publication Critical patent/NO845277L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye optisk aktive penem-forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater, som inneholder slike forbindelser, og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen gjelder spesielt 2-heterocyklyl-6-hydroksylaverealkyl-2-penem-forbindelser med formelen
hvor R.jer laverealkyl som er substituert med hydroksy eller beskyttet hydroksy, R» er en umettet azaheterocyklylrest som over et ringnitrogenatom er bundet til penemresten, og R^er karboksyl eller funksjonelt omdannet karboksyl, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer, og salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe.
De definisjoner som anvendes foran og i det etter-følgende har i rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: En umettet azaheterocyklyl-rest R£som er bundet til penem-resten over et ringnitrogenatom, er spesielt en tilsvarende monocyklisk eller polycyklisk, spesielt monocyklisk eller bicyklisk, videre også tricyklisk, azaheterocyklylrest, som en eventuelt delvis mettet monocyklisk 5-leddet heteroaryl-rest med 1-4 ringnitrogenatomer, f.eks. en tilsvarende aza-, diaza-, triaza- eller tetraza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydro-rest, eller en tilsvarende delvis mettet monocyklisk 6-leddet heteroaryl-rest med 1-3 ringnitrogenatomer, som en tilsvarende aza-, diaza-eller triaza-cyklisk rest, f.eks. en tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-rest, videre eventuelt delvis mettede benzo-, dibenzo-, pyrido- eller pyrimido-derivater av slike 5- eller 6-leddede rester. Tilsvarende azaheterocyklylrester R2er eksempelvis eventuelt delvis mettet pyrolyl, diazolyl, triazolyl eller tetrazolyl, videre delvis mettet pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl eller triazinyl, såvel som eventuelt i pyrrolyl-, diazolyl- henholdsvis triazolyIdelen og/eller i benzo-, pyrido- henholdsvis pyrimidodelen delvis mettet benzopyrrolyl, benzodiazolyl, benzotriazolyl, pyridopyrroly1, pyridodiazolyl, pyridotriazolyl, pyrimidopyrrolyl, pyrimido-diazolyl, pyrimidotriazolyl eller dibenzopyrrolyl, videre i pyridyl-, pyrimidyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl- henholdsvis triazinyldelen delvis mettet og i benzo-, pyrido- henholdsvis pyrimidodelen eventuelt delvis mettet benzopyridyl, benzopyrimidyl, benzopyridazinyl, benzopyrazinyl, benzotri-azinyl, pyridopyridyl, pyridopyrimidyl, pyridopyridazinyl, pyridopyrazinyl, pyridotriazinyl, pyrimidopyridyl, pyrimido-pyrimidyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidopyrazinyl, pyrimido-triazinyl, dibenzopyridyl eller dibenzopyrazinyl.
Restene R2er usubstituerte eller kan være substituert med eventuelt foretret eller forestret hydroksy, f.eks. hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy eller halogen, eventuelt foretret merkapto, f.eks. merkapto, laverealkyltio eller fenyltio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksy-laverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, karbamoyloksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkyltiolaverealkyl, eventuelt N-laverealkylert aminolaverealkyl, f.eks. aminolaverealkyl, laverealkylaminolaverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, amino-karboksy-laverealkyl, amino-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, sulfolaverealkyl, eventuelt substituert amino, f.eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino eller acylamino, som laverealkanoylamino, eventuelt funksjonelt omdannet karboksyl eller sulfo, f.eks. karboksyl, forestret karboksyl, som laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamoyl, som karbamoyl eller N-mono- eller N,N-dilaverealkylert karbamoyl, cyano, sulfo eller sulfamoyl, eventuelt fenyl som er substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen, cykloalkyl, nitro, imino, okso og/eller oksido, som spesielt mono- eller også poly-, i første rekke mono- eller disubsti-tuert. Restene R_ er i første rekke substituert ved ring-karbonatomene, men kan dog også være substituert ved ring-nitrogenatomene.
Funksjonelt omdannet karboksyl R^er spesielt forestret karboksyl eller beskyttet karboksyl R^1 f som er spaltbar spesielt under fysiologiske betingelser.
En forestret karboksylgruppe R^ som er spaltbar under fysiologiske betingelser, beskytter forbindelsene med formel I for saltdannelser i mage-tarm-trakten ved oral til-førsel, hvormed den for tidlige utskillelse forhindres, og er i første rekke en acyloksymetoksykarbonylgruppe, hvor acyl f.eks. betyr resten fra en organisk karboksylsyre, i første rekke en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, eller hvor acyloksymetyl danner resten av et lakton. Slike grupper er f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, 4-krotonolaktonyl og 4-butyrolakton-4-yl. Andre forestrede karboksylgrupper R^ som er spaltbare under fysiologiske betingelser, er f.eks. 5-indanyloksykarbonyl, ftalidyloksykarbonyl, 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl eller 2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetoksykarbo-nyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl eller fenyl i 5-stilling i dioksolenringen.
I den foreliggende beskrivelse betyr uttrykket "lavere" som anvendes i sammenheng med definisjoner av grupper henholdsvis forbindelser, at de tilsvarende grupper henholdsvis forbindelser, forsåvidt annet ikke er uttrykke-lig definert, inneholder 1-7, foretrukket 1-4 karbonatomer.
Laverealkyl R^ som er substituert med hydroksy, er spesielt laverealkyl som er substituert med hydroksy i ct-stilling til penem-ringskjelettet og betyr f.eks. 1-hydroksy-prop-1-yl, 2-hydroksyprop-2-yl, 1-hydroksybut-1-yl eller 2- hydroksybut-2-yl og spesielt hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, videre etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert.-butyloksy, samt n-pentyloksy, n-heksyloksy eller n-heptyloksy.
Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy eller propio-nyloksy.
Halogen er f.eks. fluor, klor, brom eller jod.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyl-tio, isopropyltio eller n-butyltio.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Hydroksylaverealkyl som substituent i en azaheterocyklylrest R2er f.eks. hydroksymetyl, 2- hydroksyetyl eller 2 ,3-dihydroksypropyl.
Laverealkanoyloksylaverealkyl er f.eks. acetoksy-metyl eller 2-acetoksyetyl.
Laverealkoksylaverealkyl er f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl, etoksymetyl eller 2-etoksyetyl.
Karboksylaverealkyl er f.eks. karboksymetyl, 1-karboksy-, 2-karboksy- eller 1,2-dikarboksyetyl.
Laverealkoksykarbonyllaverealkyl er f.eks. metoksy-karbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl eller 2-metoksykarbonyl-etyl.
Karbamoyllaverealkyl er f.eks. karbamoylmetyl eller 2-karbamoyletyl, mens karbamoyloksylaverealkyl f.eks. er karbamoyloksymetyl eller 2-karbamoyloksyetyl.
Halogenlaverealkyl er f.eks. klormetyl, brommety1, 2-kloretyl eller 2,2-dikloretyl.
Laverealkyltiolaverealkyl er f.eks. metyltiometyl, etyltiometyl, n-propyltiometyl eller 2-metyltioetyl.
Aminolaverealkyl er f.eks. aminometyl eller 2-aminoetyl, mens laverealkylaminolaverealkyl f.eks. er metylamino-metyl, etylaminometyl, 2-metylaminoetyl eller 2-etylamino-etyl og dilaverealkylaminolaverealkyl f.eks. er dimetylamino- metyl, 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.
Laverealkanoylaminolaverealkyl er f.eks. acetamino-metyl, 2-acetaminoetyl eller formylaminometyl.
Amino-karboksy-laverealkyl er f.eks. 2-amino-2-karb-oksyetyl eller 1-amino-1-karboksymetyl, mens amino-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl f.eks. er 2-amino-2-metoksy-(eller 2-etoksy)-karbonyletyl.
Sulfolaverealkyl er f.eks. sulfometyl eller 2-sulfo-etyl.
Laverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino f.eks. betyr dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino eller diisopropylamino.
Laverealkylenamino oppviser spesielt 4-6 karbonkjede-ledd og betyr f.eks. pyrrolidino eller piperidino.
Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propionylamino.
Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl.
N-mono-laverealkylert karbamoyl er f.eks. N-metyl-, N-etyl- eller N-propylkarbamoyl, mens N,N-dilaverealkylert karbamoyl f.eks. betyr N,N-dimetyl- eller N,N-dietylkarba-moyl.
Cykloalkyl inneholder fortrinnsvis 3 til 8, i første rekke 5 eller 6 ringledd og er f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, videre cyklopropyl såvel som cykloheptyl.
Laverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. acetoksy-metoksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl.
a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. glycyloksymetoksykarbonyl, valyloksymetoksykarbonyl eller leucyloksymetoksykarbonyl.
1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. etoksykarbonyloksymetoksykarbonyl eller 1-etoksy-karbonyloksyetoksykarbonyl.
1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. met-oksymetoksykarbonyl eller 1-metoksyetoksykarbonyl.
Ved en 2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetoksy-gruppe, som i 5-stilling i dioksolenringen eventuelt er substituert med laverealkyl eller fenyl, handler det fremfor alt om en 5-fenyl- og i første rekke om en 5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetoksy-gruppe.
Tilsvarende eventuelt delvis mettede, monocykliske heteroarylrester R2med 5 ledd, er f.eks. eventuelt pyrrolyl eller dihydropyrrolyl som f.eks. er substituert med laverealkyl eller halogen, f.eks. 1-pyrrolyl, 3-metyl-1-pyrrolyl, 3,4-diklor-1-pyrrolyl, videre 2,3- eller 2,5-dihydro-1-pyrrolyl, eventuelt diazolyl som f.eks. er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, aminolaverealkyl, N-laverealkylert aminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, amino-karboksylaverealkyl, amino-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, karbamoyloksylaverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, sulfolaverealkyl, laverealkyltiolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino eller nitro, som imidazolyl eller pyrazolyl, f.eks. 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 4-laverealkyl-1-pyrazolyl, 2-amino-, 4-laverealkoksy-, 4-laverealkyl-, 4,5-dilaverealkyl-, 2-aminolaverealkyl-, 4-aminolaverealkyl-, 4-laverealkanoylaminolaverealkyl-, 2-hydroksylaverealkyl-, 4-hydroksylaverealkyl-, 4-laverealkanoyloksylaverealkyl-, 2- eller 4-amino-karboksy-laverealkyl-, 4-karbamoyllaverealkyl-, 4-karbamoyloksylaverealkyl-, 4-halogenlaverealkyl-, 4-laverealkyltiolaverealkyl-eller 2-nitro-1-imidazolyl, 2-laverealkylpyrazolio eller 3-laverealkyl-imidazolio, eventuelt triazolyl som f.eks. er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl, amino eller fenyl, som 1H-1,2,3-triazol-1-yl, 1H-1,2,3-triazol-2-yl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl eller 1H-1,3,4-triazol-1-yl, f.eks. de tilsvarende usubstituerte restene, 4- eller 5-metyl-1,2,3-triazol-1-yl, 3-metyl- eller 3-fenyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl eller 1-(2-metyl- eller 4-metyl-1H-1,2,4-triazolio, eller tetrazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, amino eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, som lH-tetrazol-1-yl eller 2H-tetrazol-2-yl, f.eks. de tilsvarende usubstituerte restene, 5-amino-, 5-metyl-, 5-karboksymetyl-, 5-sulfometyl, 5-(2-dimetylaminoetyl)- eller 5-fenyl-lH-tetrazol-1-yl, eller 5-amino-, 5-met<y>l-, 5-karboksymetyl-, 5-sulfometyl-, 5-(2-dimetylaminoetyl)- eller 5-fenyl-2H-tetrazol-2-yl.
Tilsvarende 6-leddede, delvis mettede, monocykliske heteroarylrester R^er f-eks. usubstituert eller spesielt f.eks. med okso og eventuelt i tillegg f.eks. med halogen substituert dihydro-1-pyridyl, som 2H-1, 2-dihydro- eller 4H-1,4-dihydro-1-pyridyl, f.eks. 2-okso-2H-1,2-dihydro-1-pyridyl eller 4-okso-4H-1,4-dihydro-1-pyridyl, eventuelt dihydro- eller tetrahydro-1-pyrimidyl som f.eks. er substituert med okso og eventuelt i tillegg f.eks. med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino og/eller karboksy, som 2H-1,2-dihydro- , 4H-1,4-dihydro- eller 1,2,3,4-tetrahydro-1-pyrimidyl, f.eks. 2-okso-1,2-dihydro-1-pyrimidyl, 6-metyl-, 5-metyl-, 5-karboksy- eller 6-karboksy-2-okso-1,2-dihydro-1-pyrimidyl, 4-amino-2-okso-1,2-dihydro-1-pyrimidyl (cytosyl), 4-okso-1,4-dihydro-1-pyrimidyl, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-1-pyrimidyl eller 5-metyl-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-1-pyrimidyl, eller eventuelt dihydro- eller tetrahydrotriazinyl som f.eks. er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, amino og/eller opp til 2 okso, som 2H-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-1-yl, 2H-1,2-dihydro-1,2,5-triazin-1-yl, 1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl eller 1 ,2,3 , 4-tetrahydro-1,3,6-triazin-1-yl, f.eks. 4-amino-2-okso-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-1-yl (5-aza-cytosyl), 4-laverealkyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-1,2,4-triazin-1-yl, f.eks. 4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-1,2,4-triazin-1-yl, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,6-tria-zin-1-yl (6-azauracyl) eller 2,4-diokso-5-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,6-triazin-1-yl (4-azatymyl).
Eventuelt substituerte og eventuelt delvis mettede benzo-, dibenzo-, pyrido- og pyrimidoderivater av de nevnte monocykliske azaheterocyklylrester R2er spesielt slike av pyrrol-1-yl-, imidazol-1-yl- og triazol-1-yl-rester, fremfor alt indol-1-yl, karbazol-9-yl, benzoimidazol-1-yl, benzotria-zol-1-yl, pyrido-pyrrol-1-yl, f.eks. iH-pyrrolo(2,3-b)pyrid- 1-yl, pyrido-imidazol-1-yl, f.eks. iH-imidazo(4,5-b)pyrid-1-yl, eventuelt pyrimido-, dihydropyrimido- eller tetrahydro-pyrimido-imidazol-1-yl som f.eks. er substituert med amino, imino og/eller okso, f.eks. purin-i-yl, hypoksantyl, adenyl eller guanyl, eller eventuelt pyrimido-, dihydropyrimido-eller tetrahydropyrimido-1,2,3-triazol-1-yl som f.eks. er substituert med amino, imino og/eller okso, f.eks. 8-aza-hypoksantyl, 8-azaadenyl eller 8-azaguanyl.
Foretrukne rester R^er usubstituert eller f.eks. som angitt substituert pyrrol-1-yl, pyrazol-1-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, tetrazol-1-yl, benzoimidazol-1-yl, indol-1-yl, benzotriazol-1-yl, 1H-pyrrolo(2,3-b)pyrid-1-yl, iH-imidazo-(4,5-b)pyrid-1-yl og purin-1-yl og i første rekke usubstituert eller f.eks. som angitt substituert imidazol-1-yl.
Foretrukne forestrede karboksylgrupper som er avspaltbare under fysiologiske betingelser, er f.eks. ftalidyloksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. acet-oksymetoksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, og 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl.
De funksjonelle grupper som foreligger i forbindelsene med formel I, som hydroksy-, karboksy-, amino- eller sulfogrupper, spesielt hydroksygruppen i resten R^ og karboksylgruppen R^, er eventuelt beskyttet med beskyttelsesgrupper, som anvendes i penem-, penicillin-, cefalosporin- og peptid-kjemien. Slike beskyttelsesgrupper beskytter de angjeldende funksjonelle gruppene mot uønskede kondensasjonsreaksjoner, substitusjonsreaksjoner og lignende under syntesen av forbindelsen med formel I fra dens forstadier.
Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, dvs. uten at det finner sted uønskede bireaksjoner, eksempelvis solvolytisk, reduktivt eller også under fysiologiske betingelser .
Beskyttelsesgrupper av denne art såvel som deres inn-føring og avspaltning er eksempelvis beskrevet i: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973,
T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981,
"The Peptides", Vol. I, Schroeder og Luebke, Academic Press, London, New York, 19 65 og
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
I forbindelser med formel (I) kan en hydroksygruppe
i resten R^, videre en hydroksygruppe som foreligger i resten R2, eksempelvis være beskyttet med acylrester. Egnede acylrester er f.eks. laverealkanoyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. acetyl eller trifluoracetyl, eventuelt benzoyl som er substituert med nitro, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, laverealkoksykarbonyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. 2-brometoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller fenyl-laverealkoksykarbonyl som eventuelt er substituert med nitro, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl. Andre egnede hydroksy-beskyttelsesgrupper er f.eks. trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenlaverealkyl-grupper, f.eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod- og 2,2,2-trikloretyl og fenyllaverealkyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro, som tilsvarende benzyl. Foretrukket som hydroksybeskyttelsesgruppe er trilaverealkylsilyl og laverealkenyloksykarbonyl.
En karboksylgruppe R^/videre også en karboksylgruppe som er til stede i resten R2, er vanligvis beskyttet i forestret form, hvorved estergruppen er lett avspaltbar under skånende betingelser, f.eks. under skånende reduktive, som hydrogenolytiske, eller skånende solvolytiske, som acidoly-tiske eller spesielt basiske eller nøytrale hydrolytiske betingelser. En beskyttet karboksylgruppe kan videre utgjøre en forestret karboksylgruppe som lett kan omdannes til en annen funksjonell omdannet karboksylgruppe, som til en annen forestret karboksylgruppe.
Slike forestrede karboksylgrupper inneholder som forestrende grupper i første rekke laverealkylgrupper som er forgrenet i 1-stilling eller egnet substituert i 1- eller 2-stilling. Foretrukne karboksylgrupper som foreligger i forestret form, er blant annet laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, og (hetero-)arylmetoksykarbonyl med 1 til 3 arylrester eller en monocyklisk heteroarylrest, hvorved disse eventuelt er mono- eller polysubstituert med f.eks. tert.-butyl, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro. Eksempler på slike grupper er eventuelt f.eks. ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl, eller tri-fenylmetoksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert picolyloksykarbonyl, f.eks. 4-picolyloksykarbonyl, eller furfuryloksykarbonyl, som 2-furfuryloksykarbonyl. Andre egnede grupper er laverealkanoylmetoksy-karbonyl, som acetonyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl,
hvor aroylgruppen utgjør benzoyl som eventuelt er substitu-
ert med halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, halogenlaverealkoksykarbonyl, som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbony1, eller w-halogenlaverealkoksykarbonyl, hvor laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. 4-klorbutoksykarbonyl, ftalimidometoksy-karbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller etoksykarbonyl, som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trisubstituert silyl,
som trilaverealkylsilyl eller trifenylsilyl, f.eks. 2-metyl-sulfonyletoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 2-trimetyl-silyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl .
Andre beskyttede karboksylgrupper som foreligger i forestret form, er tilsvarende organiske silyloksykarbonyl-, videre tilsvarende organiske stannyloksykarbonylgrupper. I disse inneholder silisium- henholdsvis tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, videre lavere alkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Egnede silyl-henholdsvis stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannylgrupper, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Foretrukne beskyttede karboksylgrupper R^ ' er 4-nitro-benzyloksykarbonyl-, laverealkenyloksykarbonyl-, spesielt allyloksykarbonyl-, og den i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller di-n-butylmetylsilyl, substituerte etoksykarbonylgruppen.
En beskyttet aminogruppe i resten ^an eksempelvis foreligge i form av en lett spaltbar acylamino-, acylimino-, foretret merkaptoamino-, silyl- eller stannylaminogrupper eller som enamino-, nitro- eller azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten i en organisk syre med f.eks. opp til 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt f.eks. med halogen eller fenyl, substituert alkankarboksylsyre eller eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en kullsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halogen-laverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-fluor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogenbenzo-yl, som 4-klorbenzoyl, laverealkoksybenzoyl, som 4-metoksy-benzoyl, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoyl. Spesielt er også laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl,
eller eventuelt i 1- eller 2-stilling substituert laverealkoksykarbonyl egnet, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis utgjør benzoyl som eventuelt er substituert med halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl,
eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-tri-
laverealkylsilyletoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksy-karbonyl eller 2-(di-n-butylmetyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletok-sykarbonyl.
I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten fra en organisk dikarboksylsyre med f.eks. opp til 12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarboksylsyre, som ftalsyre. En slik gruppe er i første rekke ftalimino.
En foretret merkaptoaminogruppe er i første rekke en fenyltioaminogruppe eller en pyridyltioaminogruppe som eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro. Tilsvarende grupper er eksempelvis 2-eller 4-nitrofenyltioamino eller 2-pyridyltioamino.
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- henholdsvis stannylaminogruppe, hvor silisium- henholdsvis tinnatomet fortrinnsvis inneholder laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-butyl eller tert.-butyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstanny1,
Andre beskyttede aminogrupper er f.eks. enamino-grupper, som inneholder en elektrontrekkende substituent, eksempelvis en karbonylgruppe, ved dobbeltbindingen i 2-stilling. Beskyttelsesgrupper av denne art er eksempelvis 1-acyl-laverealk-1-en-2-yl-rester, hvor acyl eksempelvis betyr den tilsvarende resten fra en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, fra benzosyre som eventuelt er substituert f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro, eller spesielt en kullsyrehalvester, som en kullsyre-lavere-alkylhalvester, f.eks. -metylhalvester eller -etylhalvester, og laverealk-1-en spesielt 1-propen. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoylprop-1-en-2-yl, f.eks. 1-acetyl-prop-1-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl- prop-1-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-1-en-2-yl.
Foretrukne beskyttede aminogrupper er f.eks. azido, ftalimido, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, f.eks. allyloksykarbonylamino, og benzyloksykarbonylamino som eventuelt er substituert med nitro.
En beskyttet sulfogruppe i resten R2er i første rekke en sulfogruppe som er forestret f.eks. med en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol, f.eks. en laverealkanol, eller med en silyl- eller stannylrest, som trilaverealkylsilyl. I en sulfogruppe kan hydroksygruppen eksempelvis være foretret som hydroksygruppen i en forestret karboksylgruppe.
Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen er i første rekke farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I. Slike salter dannes eksempelvis fra de sure gruppene, f.eks. karboksyl- og sulfogruppene som er til stede i forbindelsene med formel I, og er i første rekke metall- eller ammonium-salter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsalter, såvel som ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksy-etylamin, bis-(2-hydroksye.tyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, laverealky-lenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N<1->dibenzyl-etylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-8-fenetylamin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe, f.eks. med en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f. eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, eplesyre, askorbinsyre, metansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Forbindelser med formel I med en sur eller basisk gruppe kan også foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk
form.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske saltene på tale, som derfor foretrekkes.
Penem-forbindelsene med formel I kan ha et chirali-tetssentrum i substituenten . Eksempelvis kan 1-hydroksyetyl som substituent R^ foreligge i R-, i S- eller i den racemiske R,S-konfigurasjonen. I foretrukne penem-forbindelser med formel I oppviser en rest R^', som har et asymmetrisk karbonatom, spesielt 1-hydroksyetyl, R-konfigurasjonen.
Oppfinnelsen gjelder spesielt forbindelser med for-
mel I, hvor R^er laverealkyl som er substituert med hydrok-
sy eller beskyttet hydroksy, R2 er en eventuelt delvis mettet, monocyklisk, 5-leddet heteroarylrest med 1-4 ringnitrogenatomer, som over et ringnitrogenatom er bundet til penem-resten, f.eks. en tilsvarende aza-, diaza-, triaza- eller tetraza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydrorest, en tilsvarende delvis mettet monocyklisk 6-leddet heteroarylrest med 1-3 ringnitrogenatomer, som en tilsvarende aza-, diaza- eller triaza-cyklisk rest, eller et tilsvarende eventuelt delvis mettet benzo-, dibenzo-, pyrido- eller pyrimido-derivat av en slik 5- eller 6-leddet rest, hvorved disse rester er usubstituert eller, substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, fenyltio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, karbamoyllaverealkyl, karbamoyloksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkyltiolaverealkyl, eventuelt N-laverealkylert aminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, amino-karboksy-laverealkyl, amino-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, sulfolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkanoylamino, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- ellerN,N-dilaverealkylert karbamoyl, cyano, sulfo, sulfamoyl,
fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, nitro,
laverealkoksy og/eller halogen, cykloalkyl, nitro, imino, okso og/eller oksido, R^betyr karboksyl, forestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser eller beskyttet karboksyl R^<1>, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og salter av forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen gjelder fremfor alt forbindelser med formel I, hvor R^ er laverealkyl som er substituert med hydroksy eller trilaverealkylsilyloksy, R2er 1-pyrrolyl eller dihydro-1-pyrrolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl eller halogen, imidazol-1-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, aminolaverealkyl, N-laverealkylert aminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, amino-karboksy-laverealkyl, amino-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, karbamoyllaverealkyl, karbamoyloksylaverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, sulfolaverealkyl, laverealkyltiolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino eller nitro, pyrazol-1-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, aminolaverealkyl, amino-karboksy-laverealkyl, amino eller nitro, 1,2,3-,.1,2,4- eller 1 , 3 , 4-triazol-1-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl eller fenyl, 1- eller 2-tetrazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl , dilaverealkylaminolaverealkyl, amino eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, usubstituert dihydro-1-pyridyl, eller dihydro-1-pyridyl som er substituert med okso og eventuelt i tillegg med halogen, usubstituert dihydro- eller tetrahydro-1-pyrimidyl eller dihydro- eller tetrahydro-1-pyrimidyl som er substituert med okso og eventuelt i tillegg med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino og/eller karboksy, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, amino og/eller opp til 2 oksogrupper substituert dihydro-eller tetrahydro-1,2,4- eller -1,3,6-triazin-1-yl; indol-1-yl, benzimidazol-1-yl, benzotriazol-1-yl, pyrido-pyrrol-1-yl, pyrido-imidazo1-1-yl, pyrimido-, dihydropyrimido- eller tetrahydropyrimido-imidazol-1-yl som eventuelt er substituert med amino, imino og/eller okso, eller pyrimido-, dihydropyrimido- eller tetrahydropyrimido-1,2,3-triazol-1-yl som eventuelt er substituert med amino, imino og/eller okso, og R, er karboksyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, etoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trilaverealkylsilyl, eller en forestret karboksygruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen gjelder særlig forbindelser med formel
I, hvor R^er laverealkyl som er substituert i a-stilling
med hydroksy, R2er usubstituert eller med laverealkyl eller halogen substituert pyrrol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl eller aminolaverealkyl substituert pyrazol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, aminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, amino-karboksy-laverealkyl, amino-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, karbamoyloksylaverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkyltiolaverealkyl, amino eller nitro substituert imidazol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl substituert 1,2,4-eller 1,3,4-triazol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl, amino eller fenyl substituert 1- eller 2-tetrazolyl, indol-1-yl, benzimidazol-1-yl, benzotriazol-1-yl, 1 H-pyrrolo (2 , 3-b)-pyrid-1-yl, 1H-imidazo(4,5-b)pyrid-1-yl eller purin-1-yl, og R^ betyr karboksyl eller forestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser, som laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen gjelder i første rekke forbindelser med formel I hvor R^er hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl, R2er pyrrol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, amino eller aminolaverealkyl substituert imidazol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl eller aminolaverealkyl substituert pyrazol-1-yl, 1,2,4-triazol-1-yl eller usubstituert eller med amino substituert tetrazol-1-yl, og R^betyr karboksyl eller forestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser, som laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, optiske isomerer, spesielt (1 R)-isomerer av forbindelser med formel I, hvor R^ er 1-hydroksyetyl, blandinger av disse optiske isomerer og salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter av forbindelser med formel I.
Oppfinnelsen gjelder hovedsakelig forbindelser med formel I hvor R^er hydroksymetyl eller (1 R)-1-hydroksyetyl, R2er usubstituert eller med laverealkyl eller aminolaverealkyl substituert imidazol-1-yl, og R^ er karboksyl eller forestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser, som laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, og salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter av forbindelser med formel I.
Oppfinnelsen gjelder fremfor alt de forbindelser med formel I og deres salter som er nevnt i eksemplene, spesielt farmasøytisk godtagbare salter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.
De nye forbindelsene fremstilles f.eks. ved at
a. en ylid-forbindelse med formelen
hvor og R^har de betydninger som er angitt under formel I og R^ 1 betyr en beskyttet karboksylgruppe, Z betyr oksygen eller svovel og ^ er enten en tre ganger substituert fosfoniogruppe eller en to ganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, ringsluttes, eller
b. en forbindelse med formelen
hvor R.j og R^har de betydninger som er angitt under formel I, Z har den betydning som er angitt under formel II og R^' betyr en beskyttet karboksylgruppe, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, eller
c. en forbindelse med formelen
hvor R1har den betydning som er angitt under formel I, R3 ' er en beskyttet karboksylgruppe og Y er en gruppe som er utbyttbar ved en nukleofil reaksjon, omsettes med en forbindelse som innfører resten R2
og, om ønsket eller nødvendig, overføres i en oppnåelig forbindelse med formel I en beskyttet hydroksygruppe i resten R^ til den frie hydroksygruppen, og/eller, om ønsket, overføres i en oppnåelig forbindelse med formel I en beskyttet karboksylgruppeR^' til den frie forestrede karboksylgruppen som er spaltbar under fysiologiske betingelser, eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R3<1>eller en fri karboksylgruppe R^til en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser eller til en beskyttet karboksylgruppe R3<1>/og/eller, ora ønsket overføres andre beskyttede funksjonelle grupper som inneholdes i resten R2til de frie funksjonelle gruppene, og/eller, om ønsket overføres i en oppnåelig forbindelse med formel I en rest R2til en annen rest R2, og/eller, om ønsket, overføres en oppnåelig forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller et oppnåelig salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, oppdeles en oppnåelig blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomerene.
I utgangsforbindelsene med formlene II, III og X er funksjonelle grupper, som en fri hydroksygruppe i resten R^ såvel som andre funksjonelle grupper som inneholdes i resten R2, fortrinnsvis beskyttet med konvensjonelle beskyttelsesgrupper, f.eks. de ovenfor nevnte.
a) Ringslutning av forbindelsen med formel II.
Gruppen X<®>i utgangsmaterialet med formel II er en
av de vanlige fosfonio- eller fosfonogruppene ved Wittig-kondensasjonsreaksjonene, spesielt en triaryl-, f.eks. tri-fenyl-, eller trilaverealkyl-, f.eks. tri-n-butylfosfonio-gruppe, eller en fosfonogruppe som er to ganger forestret med laverealkyl, f.eks. etyl, hvorved symbolet når det gjelder fosfonogruppen i tillegg omfatter kationet fra en sterk base, spesielt et egnet metall-, som alkalimetallion, f.eks. litium-, natrium- eller kaliumionet. Foretrukket som gruppe £<>>er på den ene siden trifenylfosfonio og på den annen side dietylfosfono sammen med et alkalimetallion, f. eks. natriumionet.
I fosfonio-forbindelser med formel II nøytraliseres den negative ladning med den positivt ladede fosfoniogruppen. I fosfono-forbindelser med formel II nøytraliseres den negative ladningen med kationet av en sterk base, som avhengig av fremstillingsmåten kan være fosfono-utgangsmaterialet, f.eks. et alkalimetall-, f.eks. natrium-, litium- eller ka-liumion. Fosfono-utgangsstoffene tilsettes derfor som salter til reaksjonen.
Ringslutningen kan foregå spontant, dvs. ved fremstilling av utgangsstoffene, eller ved oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 30 til 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50 til ca. 100°C. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i et egnet inert løsningsmiddel, som et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter, en cyklisk eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, et karboksylsyreamid, f.eks. dimetylformamid, et dilaverealkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller en laverealkanol, f.eks. etanol, eller en blanding derav, og dersom det er nødvendig, i en inert gass-, f.eks. nitrogen-atmosfære.
b. Ringslutning av forbindelsen med formel III.
En organisk forbindelse av treverdig fosfor avledes f.eks. fra fosforsyrling og er spesielt en ester av den samme med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og/ eller en eventuelt substituert aromatisk hydroksyforbindelse, f.eks. fenol eller pyrocatekol, eller en amidester av den samme med formelen P(OR )-N(R, ) - , hvor R og R, uavhengig av
3. D£cl JD
hverandre betyr laverealkyl, f.eks. metyl, eller aryl, f.eks. fenyl. Foretrukne forbindelser av treverdig fosfor er trial-kylfosfitter, f.eks. trimetylfosfit eller trietylfosfit.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løs-ningsmiddel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur fra ca. 20 til 80°C, foretrukket fra ca. 40 til ca. 60°C, hvorved 1 molekvivalent av en forbindelse med formel III omsettes med 2 molekvivalenter av fosforforbindelsen. Fortrinnsvis oppløses forbindelsen med formel III i et inert løsningsmiddel og fosforforbindelsen tildryppes, fortrinnsvis oppløst i det samme inerte løsnings-middel, i løpet av et lengre tidsrom, f.eks. i løpet av et tidsrom på 2 til 4 timer.
I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles utgangsmaterialet med formel III som angitt lenger nede og det omsettes uten isolering fra reaksjonsblandingen med den organiske forbindelsen av treverdig fosfor, hvorved sluttproduktene med formel I oppnås.
c. Innføring av resten R^.
I en forbindelse med formelen X utgjør en gruppe Y som er utbyttbar ved hjelp av en nukleofil reaksjon, en rest med. formelen -S(0)-R^, hvor R^står for laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, eller aralkyl, f.eks. benzyl, eller reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, som laverealkanoyloksy som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. acetoksy, laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy som eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl, eller halogen, som brom, f.eks. benzensulfonyloksy, p-metyl- eller p-brombenzensulfonyloksy, eller en rest med formelen -0-P0 (OR,.) 2 / hvor R,, f.eks. betyr laverealkyl, som metyl eller etyl.
Egnede forbindelser som innfører resten R^, er f.eks. forbindelser med formelen R2-^'hvor hydrogenatomet er bundet til nitrogenatomet i azaheterocyklylresten R£som danner bindingen, eller et salt, som et alkalimetallsalt, f.eks. litium-, natrium- eller kaliumsaltet derav, eller forbindelser med formelen R2~Si(Rg)3, hvor Rg spesielt står for laverealkyl, f.eks. metyl.
Omsetningen av forbindelsen med formel X og forbindelsen som innfører resten R2 > gjennomføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, vann eller blandinger derav, ved en temperatur fra ca. -50°C til ca. +50°C, spesielt ved ca. -20°C til ca. +20°C, hvorved det ved omsetningen med forbindelser med formelen ^ 2~^ hensiktsmessig arbeides i nærvær av ekvi-molare mengder av en base, som en organisk base, f.eks. diisopropyletylamin, trietylamin eller pyridin, eller en uorganisk base, f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kaliumkarbonat.
Utgangsforbindelsene med formel X er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Foretrukket anvendes slike utgangsmaterialer med formlene II, III og X, som fører til de forbindelser med formel I som allerede er nevnt som særlig foretrukne.
I en oppnåelig forbindelse med formel I, hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede karboksyl-, hydroksy-, amino- og/eller sulfogrupper, frigjøres på i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig.
I en forbindelse med formel I som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, hvor R_ betyr en beskyttet karboksylgruppe og/ eller hvor resten R«inneholder beskyttet karboksyl som substituent, kan den beskyttede karboksylgruppen frigjøres på
i og for seg kjent måte. Således kan tert.-laverealkoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med en trisubstituert silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl , f.eks. ved behandling med en karboksylsyre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol eller anisol overføres til fri karboksyl. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan f.eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også overføres til fri karboksyl ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. tinn, eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et middel som avgir hydrogen, som sammen med metall kan frembringe nascerende hydrogen, som en egnet karboksylsyre, f.eks. en laverealkankarboksylsyre som eventuelt er substituert, f.eks. med hydroksy, f.eks. eddiksyre, maursyre eller glykolsyre, eller en alkohol eller tiol, hvorved det fortrinnsvis tilsettes vann. Avspaltningen av en allyl-beskyttelsesgruppe kan f.eks. foregå ved omsetning med en palladiumforbindelse, f.eks. tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium, i nærvær av trifenylfosfin og under tilsetning av en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt som ovenfor beskrevet, kan også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksy-karbonyl-gruppe til en tilsvarende 2-jodlaverealkoksykarbo-nylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl omdannes til fri karboksyl, mens aroylmetoksykarbonyl eventuelt kan spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende rea-
gens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også overføres til fri karboksyl ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avgir fluoridanionet, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natrium-fluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid. Karboksyl som er forestret med en organisk silyl-eller stannylgruppe, som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, kan på vanlig måte frigjøres solvolytisk, f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol. En laverealkoksykarbonyl-gruppe som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfonyl eller cyano, kan f.eks. overføres til fri karboksyl ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat.
På den andre side kan også forbindelser med formel I, hvor R3betyr karboksy, overføres til forbindelser med formel I, hvor R., betyr en beskyttet karboksylgruppe, spesielt en forestret karboksylgruppe, eller en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser. Således kan den frie karboksylgruppen forestres, f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, som et diazolaverealkan, f.eks. diazometan, eller et fenyldiazolaverealkan, f.eks. difenyl-diazometan, om nødvendig i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. bortrifluorid, eller ved omsetning med en alkohol som er egnet til forestring i nærvær av et forestringsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, såvel som kar-bonyldiimidazol. Estere kan også fremstilles ved omsetning av et eventuelt in situ fremstilt salt av syren med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol og en sterk uorganisk syre, som svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som 4-toluensulfonsyre. Videre kan syrehalogenider, som klorider (fremstilt f.eks. ved behandling med oksalylklorid), aktiverte estere, (dannet f.eks. med N-hydroksynitrogen-forbindelser, som N-hydroksysuccinimid) eller blandede anhydrider (oppnådd f.eks. med halogenmaursyre-laverealkylester, som klormaursyre- etyl- eller klormaursyreisobutylestere, eller med halogen-eddiksyrehalogenider, som trikloreddiksyreklorid) overføres til en forestret karboksylgruppe ved omsetning med egnede alkoholer, eventuelt i nærvær av en base, som pyridin.
I en forbindelse med formel I med en forestret karboksylgruppe kan denne overføres til en annen forestret karboksylgruppe, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, f.eks. natriumjodid, til 2-jodetoksykarbonyl. Videre kan i forbindelser med formel I, som inneholder en beskyttet karboksylgruppe i forestret form, som ovenfor beskrevet avspalte karboksylbeskyttelses-gruppen og overføre en oppstått forbindelse med formel I med en fri karboksylgruppe eller et salt derav til en forbindelse med formel I ved omsetning med den reaksjonsdyktige esteren av en tilsvarende alkohol, hvor R., er en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser.
I forbindelser med formel I som oppnås ifølge oppfinnelsen, hvor resten R^ og/eller eventuelt resten R2inneholder beskyttet hydroksyl som substituenter, kan den beskyttede hydroksygruppen på i og for seg kjent måte overføres til den frie hydroksygruppen. Eksempelvis frigjøres en hydroksygruppe som en tilsvarende beskyttet aminogruppe (s.u.), som var beskyttet med en egnet acylgruppe eller en organisk silyl-eller stannylgruppe, en trilaverealkylsilylgruppe f.eks. også med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelser spaltes ikke karboksygrupper som er beskyttet med trisubstituert silyletoksy). En 2-halogenlaverealkylgruppe og en eventuelt substituert benzylgruppe avspaltes reduktivt.
I en forbindelse med formel I som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, med en beskyttet aminogruppe, kan denne på i og for seg kjent måte, f.eks. avhengig av arten av beskyttelsesgruppe, overføres til den frie aminogruppen, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Eksempelvis kan 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jod-laverealkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som zink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre, eller katalytisk med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit. Eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino kan f.eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, og allyloksykarbonylamino ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)-palladium, i nærvær av trifenylfosfin og behandling med en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. En aminogruppe som er beskyttet med en organisk silyl- eller stannyl-gruppe kan f.eks. frigjøres ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, en aminogruppe som er beskyttet med 2-halo-genlaverealkanoyl, f.eks. 2-kloracetyl, ved behandling med tiourea i nærvær av en base eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat, av tiourea og etterfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det oppnådde kondensasjons-produktet. En aminogruppe som er beskyttet med 2-substituert silyletoksykarbonyl, kan overføres til den frie aminogruppen ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avgir et fluoridanion, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natrium-fluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ( "kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammonium-fluorid. En aminogruppe som er beskyttet i form av en azido-eller nitrogruppe, overføres til fri amino f.eks. ved reduksjon, eksempelvis ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller ved behandling med zink i nærvær, av en syre, som eddiksyre. En aminogruppe som er beskyttet i form av en ftalimidogruppe, kan overføres til den frie aminogruppen ved omsetning med hydrazin. Videre kan en aryl-tioaminogruppe omdannes til amino ved behandling med et nuk-
leofilt reagens, som svovelsyrling.
En beskyttet, spesielt forestret, sulfogruppe fri-gjøres analogt med en beskyttet karboksylgruppe.
I forbindelser med formel I kan videre en rest R2overføres til en annen rest R2 •
Således kan eksempelvis i forbindelser med formel I, hvor resten R2er substituert med en karboksylgruppe, denne karboksylgruppe på i og for seg kjent måte overføres til en funksjonelt omdannet karboksylgruppe som til en forestret karboksylgruppe eller til eventuelt substituert karbamoyl. Eksempelvis oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R2er azaheterocyklyl som er substituert med karboksyl, med en alkohol, spesielt en laverealkanol, en forbindelse med formel I, hvor R2er azaheterocyklyl som er substituert med forestret karboksyl, spesielt laverealkoksykarbonyl, hvorved det fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid, eller det vann som oppstår fjernes ved azeotrop destillasjon. På den annen side kan karboksylgruppen på resten R2også overføres til reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, som blandede anhydrider, f.eks. syrehalogenider, eller aktiverte estere, og omvandle disse ved omsetning med en alkohol, f.eks. laverealkanol, ammoniakk eller et primært eller sekundært amin, f.eks. et laverealkyl- eller dilaverealkylamin, til tilsvarende forestrede eller amiderte karboksylgrupper, hvorved det ved anvendelse av blandede anhydrider fortrinnsvis arbeides i nærvær av et syrebindende middel, som et aromatisk eller tertiært amin eller et alkalimetall- eller jordalkali-metallkarbonat.
Dersom en heteroaryl-rest R^ oppviser en hydroksyl-gruppe, lar denne seg foretre på vanlig måte. Denne omsetning til de tilsvarende laverealkyl-heteroaryl-etere foregår eksempelvis i nærvær av baser, som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, ved hjelp av laverealkylsulfater eller laverealkyl-halogenider, eller med diazolaverealkaner, eller, i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eksempelvis dicykloheksylkarbo diimid, ved hjelp av laverealkanoler. Videre kan hydroksy omdannes til forestret hydroksy, f.eks. laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med det reaksjonsdyktige derivatet av en tilsvarende laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, som et anhydrid derav, f.eks. det symmetriske anhydridet derav eller et blandet anhydrid med en halogenhydrogensyre, om nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller en nitrogenbase, f.eks. pyridin. Omdannelsen av laverealkanoyloksy til hydrok-
sy foregår eksempelvis ved alkoholyse eller, fortrinnsvis hydrolyse, f.eks. ved basekatalysert hydrolyse, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd.
I forbindelser med formel I hvor R2betyr azaheterocyklyl som er substituert med amino, kan aminogruppen over-føres til en substituert aminogruppe, f.eks. en laverealkylamino-, dilaverealkylamino-, laverealkylenamino- eller lavere-alkanoylaminogruppe. Overføringen til en laverealkylamino-eller dilaverealkylaminogruppe foregår eksempelvis ved reaksjon med en reaksjonsdyktig, forestret laverealkanol, eksempelvis et laverealkylhalogenid eller -sulfonat, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et hydroksyd eller karbonat av et alkali- eller jordalkalimetall eller en hetero-aromatisk nitrogenbase, f.eks. pyridin. På analog måte kan amino ved behandling med et laverealkylendihalogenid eller
-disulfonat omdannes til laverealkylenamino og ved behand-
ling med det reaksjonsdyktige, funksjonelle derivatet av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. det tilsvarende karboksyl-syrehalogenidet, til laverealkanoylamino. Forbindelser med formel I med et substituert ringnitrogenatom i resten kan på samme måte overføres til forbindelser med formel I, som i resten R2inneholder et ringnitrogenatom som er substituert med en eventuelt substituert laverealkylrest. De nye forbindelsene med formel I som kan fremstilles ved hjelp av de nevnte omsetninger, kan derfor i resten R2inneholde et tilsvarende substituert sekundært, tertiært eller også kvater-nært, dvs. positivt ladet, nitrogenatom.
Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan det dannes salter av forbindelser med formel I med en fri karboksyl- eller sulfogruppe, f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av a-etylkapron-syre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk eller med et egnet organisk amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en egnet syre eller et egnet ionevekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel I kan eksempelvis dannes ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, på det isoelektriske punktet, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med ionevekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter ved f.eks. behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Oppnådde blandinger av isomere forbindelser kan på i og for seg kjente måter oppdeles i de enkelte isomerene. Eksempelvis kan et oppnådd racemat omsettes med et optisk aktivt hjelpestoff, den derved oppnådde blanding av to diastereomere forbindelser skilles ved hjelp av egnede fysikalsk-kjemiske metoder (f.eks. fraksjonert krystallisasjon, adsorp-sjonskromatografi) og de enkelte diastereomere forbindelsene kan spaltes til de optisk aktive forbindelsene. Racemater som er egnet for oppdeling i antipoder, er slike, som har en sur gruppe, som f.eks. racemater av forbindelser med formel I, hvor R^er karboksy. Disse sure racematene kan omsettes med optisk aktive baser, f.eks. estere av optisk aktive amino-syrer, eller (-)-brucin, (+)-kinidin, (-)-kinin, (+)-cinkonin, (+)-dehydroabietylamin, (+)- og (-)-efedrin, (+)- og (-)-1-fenyletylamin eller deres N-mono- eller N,N-dialkylerte derivater til blandinger, bestående av to diastereomere salter.
I racemater som inneholder karboksylgrupper, kan denne karboksylgruppe også forestres med en optisk aktiv alkohol, som (-)-mentol, (+)-borneol, (+)- eller (-)-2-ok-tanol, hvorpå karboksylgruppen frigjøres etter oppnådd isolering av de ønskede diastereomerer.
For racematadskillelse kan også en tilstedeværende hydroksygruppe forestres med optisk aktive syrer eller deres reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, hvorved det dannes diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietin-syre, D( + )- og L (-)-eplesyre, N-acylerte, optisk aktive amino-syrer, (+)- og (-)-kamfansyre, (+)- og (-)-ketopinsyre, L(+)-askorbinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre-(B) , ( + )- eller (-)-a-bromkamf er-TT-sulfonsyre , D (-)-kinasyre , D(-)-isoaskorbinsyre, D(-)- og L(+)-mandelsyre, (+)-1-met-oksyeddiksyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres di-O-benzoyl-
og di-O-p-tolylderivater.
Ved omsetning med optisk aktive isocyanater, som med (+)- eller (-)-1-fenyletylisocyanat, kan forbindelser med formel (I), hvor R3betyr beskyttet karboksy og R. laverealkyl som er substituert med hydroksy, omdannes til en blanding av diastereomere uretaner.
Basiske racemater, f.eks. forbindelser med formel I, hvor resten R2er substituert med amino, kan danne diatereo-mere salter med de nevnte, optisk aktive syrer.
Spaltingen av de oppdelte diastereomerene i de optisk aktive forbindelsene med formel I foregår likeledes ifølge vanlige metoder. Fra saltene befris syrene eller basene f.eks. ved behandling med sterkere syrer henholdsvis baser enn de opprinnelig anvendte. Fra estrene og uretanene oppnås deønskede, optisk aktive forbindelsene eksempelvis etter alka-lisk hydrolyse eller etter reduksjon med et komplekst hydrid, som litiumaluminiumhydrid.
En annen metode for oppdeling av racematene består i kromatografi på optisk aktive adsorpsjonssjikt, eksempelvis på rørsukker.
Ifølge en tredje metode kan racematene oppløses i optisk aktive løsningsmidler og den tyngst løselige optiske antipode utkrystalliseres.
Ved en fjerde metode benyttes den forskjellige reak-sjonsdyktigheten til de optiske antipodene overfor biologisk materiale, som mikroorganismer eller isolerte enzymer.
Ifølge en femte metode oppløses racematene og en av de optiske antipodene krystalliseres ved poding med en liten mengde av et optisk aktivt produkt som er oppnådd ifølge de ovennevnte fremgangsmåtene.
Oppdelingen av racematene i de optiske antipodene kan gjennomføres på et vilkårlig fremgangsmåtetrinn, dvs. f.eks. på trinnet for utgangsforbindelsene med formlene II eller III eller på et vilkårlig trinn i den etterfølgende beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av utgangsforbindelsene med formelen II eller III.
Ved alle forbindelser med formel I som oppnås ved hjelp av de etterfølgende omdannelser, foretrekkes slike reaksjoner, som foregår under alkaliske eller spesielt nøy-trale betingelser.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer, ifølge hvilken forbindelser som faller ut som mellomprodukter anvendes som utgangsstoffer og de gjenværende fremgangsmåtetrinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn. Videre kan det anvendes ut-gangsstof f er i form av derivater eller fremstilles in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelsene.
Utgangsforbindelsene med formlene II og III kan fremstilles som angitt i det følgende reaksjonsskjerna I:
Trinn 1
Et tioazetidinon med formel V oppnås ved at en forbindelse med formel IV omsettes med en forbindelse som inn-fører resten -S-C(=Z)-R2.
I et utgangsmateriale med formel IV er W en nukleofug rest som kan erstattes med gruppen -S-C(=Z)-R2. Slike rester W er eksempelvis acyloksyrester, sulfonylrester Rq-S02-, hvor Rq er en organisk rest, azido eller halogen. I en acyl-oksyrest W er acyl f .eks. resten fra en organisk karboksylsyre og betyr eksempelvis laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eller fenyllaverealkanoyl, f.eks. fenylacetyl. I en sulfonylrest Rq-S02~er Rq eksempelvis laverealkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, som metyl, etyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksyprop-2-yl eller 1-hydroksy-2-metyl-prop-2-yl, benzyl eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl, 4-bromfenyl eller 4-metylfenyl. En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt klor. W er foretrukket metyl- eller 2-hydroksyetylsulfonyl, acetoksy eller klor.
En forbindelse som innfører resten -S-C(=Z)-R2, er eksempelvis en syre med formelen R2-C(=Z)-SH eller spesielt et salt, f.eks. et alkalimetallsalt, som natrium- eller kaliumsaltet, derav. Substitusjonen kan gjennomføres i et organisk løsningsmiddel, som i en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, et laverealkanon, f.eks. aceton, et lavere-alkankarboksylsyreamid, f.eks. dimetylformamid, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller i et lignende inert løsningsmiddel. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur, men kan også gjennomføres ved høyere eller lavere temperatur, f.eks. ved ca. 0 til ca. 40°C. Ved tilsetning av et salt av jodhydrogensyren eller tiocyansyren, f.eks. et alkalimetall-, som natriumsalt, kan reaksjonen akselereres.
Den inntredende gruppe -S-C(=Z)-R2dirigeres av resten R^foretrukket i trans-stillingen. Derfor kan såvel
(3S,4R)- som også (3S,4RS)-konfigurerte utgangsforbindelser
med formel IV anvendes. Selv om trans-isomerene overveiende dannes, kan dog leilighetsvis også oppstå små mengder av cis-isomerene. Fraskillingen av cis-isomerene foregår som oven-
for beskrevet ifølge konvensjonelle metoder, spesielt ved kromatografi og/eller ved krystallisasjon.
Egnede utgangsforbindelser med formel IV er eksempelvis kjent fra den auropeiske patentsøknad nr. 82113, det tyske offentliggjørelsesskrift nr. 3 224 055 eller det tyske offentliggjørelsesskrift 3 013 997 eller kan fremstilles på analog måte. De kan også fremstilles ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene.
Trinn 2
En utgangsforbindelse med formel (III) oppnås ved at
et azetidinon med formelen (V) behandles med en syre med formelen R^'-COOH eller særlig et reaksjonsdyktig derivat, som en ester eller et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet, derav ved en temperatur fra 2 0 til 80°C, foretrukket ved 4 0 til 60°C, i et inert løsningsmiddel, som et av de som er nevnt ved omsetningen av forbindelser med formel III til forbindelser med formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid arbeides' fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som et tertiært alifatisk amin, f.eks. trietylamin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller spesielt et alkalimetall- eller jord-alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat.
Trinn 3
Forbindelser med formel VI, hvor Xg står for en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, spesielt for halogen, f.eks. klor eller brom, eller organisk sulfonyloksy, f.eks. laverealkansulfonyloksy, som metansulfonyloksy, eller aren-sulfonyloksy, f.eks. benzen- eller 4-metyl-benzensulfonyloksy, fremstilles ved at en forbindelse med formel V omsettes med en glyoksylsyre-forbindelse med formel OHC-R^' eller et egnet derivat derav, som et hydrat, hemihydrat eller en halvacetal, f.eks. en halvacetal med et laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og i en oppnåelig forbindelse med formel VI,
hvor XQstår for hydroksy, omdannes hydroksygruppen til en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe.
Forbindelsene med formel VI oppnås vanligvis som blanding av de to isomerene /med hensyn til grupperingen -CH (R^1 )~~*Xq_7 . Men også de rene isomerene derav kan isoleres, f.eks. ved kromatografi.
Anleiringen av glyoksylsyreester-forbindelsen til nitrogenatomet i laktamringen i forbindelsen med formel V finner sted ved romtemperatur eller, om nødvendig, under oppvarming, f.eks. ved ca. 10 0°C, og det i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel. Ved anvendelse av hydratet av glyoksylsyre-forbindelsen dannes vann, som, om nødvendig, fjernes ved destillasjon, f.eks. azeotropt, eller ved anvendelse av et egnet dehydratiseringsmiddel, som en molekylsikt. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet løsningsmiddel, som f.eks. dioksan, toluen eller dimetylformamid, eller løsningsmiddel-blanding, og om nødvendig eller ønsket, i en inertgass-atmosfære, som nitrogen.
Overføringen av en hydroksygruppe Xg til en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe Xg i en forbindelse med formel VI gjennomføres ved behandling med et egnet forestringsmiddel, f.eks. med et tionylhalogenid, f.eks. -klorid, et fosforoksyhalogenid, særlig -klorid, et halogenfosfoniumhalo-genid, som trifenylfosfoniumdibromid eller -diklorid eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som -klorid, fortrinnsvis i nærvær av et basisk, i første rekke organisk basisk middel, som et alifatisk tertiært amin, f.eks. trietylamin eller di-isopropylamin, eller en heterocyklisk base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller kollidin. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet løsningsmiddel, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en løsningsmiddelblanding, om nødvendig under avkjøling, f.eks. ved ca. -30 til ca. 30°C, og eventuelt i en inertgass-atmosfære, som nitrogen.
Trinn 4
Utgangsmaterialet med formel (II) oppnås ved at en forbindelse med formel (VI) behandles med en egnet fosfin-forbindelse, som et trilaverealkylfosfin, f.eks. tri-n-butyl-fosfin, eller et triaryl-fosfin, f.eks. trifenylfosfin, eller med en egnet fosfit-forbindelse, som et trilaverealkylfosfit, f.eks. trietylfosfit, eller et alkalimetalldilaverealkylfos-fit, f.eks. -dietylfosfit, og resten R2i en oppnåelig forbindelse med formel (II) eventuelt utbyttes mot en annen rest<R>2"
Omdannelsen av forbindelsen med formelen (VI) til forbindelsen med formelen (II) foretas fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel, som et hydrokarbon, f.eks. cykloheksan eller benzen, eller en eter, f.eks. dioksan, eller en løsningsmiddelblanding. Avhengig av reaksjonsdyktig-heten arbeides under avkjøling eller ved forhøyet temperatur, ca. mellom -10 og +100°C, foretrukket ved ca. 20 til 80°C, og/eller i en inertgass-atmosfære, som nitrogen. For forhind-ring av oksydative prosesser kan det tilsettes katalytiske mengder av en antioksydant, f.eks. hydrokinon.
Derved arbeides vanligvis i nærvær av et basisk middel, som en organisk base, f.eks. et amin, som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, lutidin eller "polystyren-Hiinigbase", eller en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall-karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, hvorved det først oppnådde fosfoniumsalt med formelen hvor X<1>betyr en fosfonogruppe eller en fosfoniogruppe sammen med et anion, avhengig av betydningen av resten Xq f.eks. klorid, omdannes til ylid-utgangsmaterialet med formel II. Det kan imidlertid også arbeides i fravær av en base og iso-lere en forbindelse med formelen (Ila), spesielt en tilsvarende fosfonoforbindelse, og overføre denne ved fremstillin-gen av sluttproduktet med formelen (I) in situ til utgangsmaterialet med formelen II.
I en oppnåelig forbindelse med formel (II) kan en rest R 2 utbyttes mot en annen rest R2 • For å oppnå dette omsettes en forbindelse med formel (II), hvor R2er en lett utbyttbar azaheterocyklylrest, f.eks. eventuelt substituert imidazol-1-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,3,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, tetrazol-1-yl eller tetrazol-2-yl, med et overskudd, spesielt tre- til seks gangers overskudd, av en forbindelse med formelen R2'-H, hvor R2<1>er en umettet azaheterocyklylrest ifølge foreliggende oppfinnelse som er forskjellig fra R2• Reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel eller en inert løsningsmiddelblanding, eksempelvis i en cyklisk eter, f.eks. dioksan, i acetonitril eller i dimetylformamid, ved romtemperatur eller lett forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. 10 til ca. 50°C.
Trinn 5
En forbindelse med formel (II) kan videre oppnås ved at et markaptid med formelen (VII), hvor M står for et metall-kation, behandles med et acyleringsmiddel som innfører resten R2-C(=Z)-.
I utgangsmaterialet med formel (VII) er metallkationet M eksempelvis et kation med formelen M eller M /2, hvorved M<+>spesielt star for et sølvkation og M spesielt står for det toverdige kationet i et egnet overgangsmetall, f.eks. kopper, bly eller kvikksølv.
Et acyleringsmiddel som innfører resten R2-C(=Z)-, er f.eks. syren R2-C(=Z)-OH eller spesielt et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. klo rid eller bromid, azid eller anhydrid derav, eller en forbindelse med formelen 3=0(1*2)2'hvor azaheterocyklyl-resten 1*2 er bundet til tiokarbonylgruppen over et ringnitrogenatom.
Acyleringen foregår når et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av syren med formelen R2-C(=Z)-OH, f.eks. syrekloridet, anvendes, i et inert løsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, ved romtemperatur eller under oppvarming eller avkjøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -50 til ca. +60°C, spesielt ved ca. -30 til ca. +20°C.
Acyleringen ved hjelp av tiokarbonyl-forbindelsen med formelen S=C(R2) foregår i et inert løsningsmiddel, f. eks. et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid, en cyklisk eter, som tetrahydrofuran, eller dimetylformamid, ved romtemperatur eller senket temperatur, f.eks. ved ca. -30 til ca. 30°C, spesielt ved ca. 0 til 20°C.
Utgangsforbindelsene med formelen (VII) kan eksempelvis fremstilles, ved at et azetidinon med formelen
ved omsetning med et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet, av en tiolaverealkankarboksylsyre, f.eks. tioeddiksyre, eller trifenylmetylmerkaptan overføres til en forbindelse med formelen hvor W betyr trifenylmetyltio eller laverealkanoyltio, f.eks. acetyltio, og denne forbindelse overføres analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i reaksjonstrinnene 3 og 4 til en forbindelse med formelen
og denne omsettes i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller metanol, med et salt med formelen MA, hvor M har den ovennevnte betydning, og spesielt står for et sølv-kation, og A utgjør et vanlig anion, som begunstiger løselig-heten for saltet MA i det valgte løsningsmiddel, f.eks. ni-trat-, acetat- eller fluorid-anionet.
Tiokarbonylforbindelser med formelen S=C(R2)2, hvor resten R2er bundet til tiokarbonylgruppen over et nitrogenatom, er kjent eller kan fremstilles, ved at en forbindelse med formelen R2~H'hvor hydrogenatomet er bundet til et ringnitrogenatom i resten R2, overføres med en sterk uorganisk base, f.eks. natriumhydrid, til et salt, f.eks. til natriumsaltet med formelen Na^2<®>, eller med et trilaverealkylhalo-gensilan, f.eks. trimetylklorsilan, i nærvær av en base til trilaverealkylsilylderivatet, og dette omsettes med tiofos-gen.
Ylidene med formel II kan anvendes direkte i ringslutningsreaksjonen for fremstilling av sluttproduktene med formelen I. I forbindelser med formel II, hvor R^ er laverealkyl som er substituert med en beskyttet hydroksygruppe, f.eks. en hydrolytisk lett spaltbar beskyttet hydroksygruppe, som trisubstituert silyloksy, kan imidlertid også først hydroksygruppen avspaltes og så kan den oppnådde forbindelse med formel II, hvor R^ er laverealkyl som er substituert med
hydroksy, anvendes i ringslutningsreaksjonen.
Ved utbytting av en lett utbyttbar rest R2med en usymmetrisk substituert azaheterocyklylrest R2' med minst to nitrogenatomer eller en usubstituert azaheterocyklylrest med minst tre nitrogenatomer, av hvilke to er naboer, i en forbindelse med formel II (sammenlign forklaringene i trinn 4 i reaksjonsskjemaet J) henholdsvis ved innføring av en rest R2
i en forbindelse med formel X (sammenlign fremgangsmåte c) kan det oppstå to isomere produkter. Således kan det eksempelvis ved omsetningen av en forbindelse med formelen II eller en forbindelse med formelen X med 4-metylimidazol eller et salt derav oppstå et produkt med en 4-metyl- eller med en 5-metylimidazol-1-yl-rest. De imidazol-1-yl-penem-forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av et tilsvarende mellomprodukt med en imidazol som er substituert i 4-stilling, er ifølge tynnsjiktskromatogrammer homogene og har på grunn av de spektroskopiske data sannsynligvis en imidazol-1-yl-rest substituert i 4-stilling (og ikke i 5-stilling). For den foretrukne dannelse av imidazol-1-yl-penem-f orbindelser som er substituert i 4-stilling taler også steriske grunner. Inntil det foreligger entydige struktur-bevis, f.eks. ved røntgenstrukturanalyse, kan imidlertid muligheten ikke fullstendig utelukkes for, at de nevnte forbindelsene oppviser en imidazol-1-yl-rest som er substituert i 5-stilling.
I forbindelsene med formlene (II)-(VII) kan tilstedeværende funksjonelle grupper overføres til beskyttede funksjonelle grupper eller tilstedeværende beskyttede funksjonelle grupper overføres til de frie eller til andre beskyttede grupper. Videre kan i forbindelser med formlene (II), (III), (V) og (VI) en rest R2omdannes til en annen rest R2. Ved disse omdannelsene kan med hensyntagen til de andre sub-stituentene som inneholdes i molekylene, de samme metodene komme til anvendelse, som er angitt ved de tilsvarende omdannelser til forbindelsene med formel (I).
De fremgangsmåter som er beskrevet i reaksjonsskjerna
1 for fremstilling av forbindelsene med formlene (II), (III) og (V)-(VII), såvel som de angitte fremgangsmåter for fremstilling av sluttproduktene med formelen (I) kan også gjen-nomføres med optisk inaktive forbindelser og de optisk aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan isoleres på et vilkårlig fremgangsmåtetrinn fra en oppnådd diastereomer-blanding eller racemat, som ovenfor beskrevet.
Oppfinnelsen gjelder likeledes de nye utgangsforbindelsene såvel som nye mellomprodukter som oppnås ifølge oppfinnelsen, som de med formlene (II), (III), (V)-(VII) og (IX), såvel de angitte fremgangsmåter for fremstilling av dem.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsforbindelser og reaksjonsbetingelsene velges slik, at de forbindelser som er oppført i det foranstående som særlig foretrukne oppnås.
Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle far-makologiske egenskaper eller kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farma-kologiske egenskaper. Forbindelser med formel I, hvor er laverealkyl som er substituert med hydroksy, R2har den betydning som er angitt under formel I og R^er karboksyl eller en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser, og farmakologisk godtagbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper har antibakterielle virkninger. Eksempelvis er de virksomme in vitro mot gramposifive og gramnegative kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae og Streptococcus faecalis, og mot gramnegative stavbakterier, som Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae og Pseudo-monas aeruginosa, og Anaerobier, f.eks. Bacteroides sp., i minimale konsentrasjoner fra ca. 0,02 til ca. 8 ug/ml. Ved systemisk infeksjon hos mus, f.eks. ved Staphylococcus aureus, viser det seg in vivo ved subkutan applikasjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen ED,, ^-verdier på ca. 4,5 til ca. 100 mg/kg.
De nye forbindelsene kan anvendes som oralt eller parenteralt appliserbare antibakterielle antibiotika, f.eks.
i form av tilsvarende farmasøytiske preparater, for behand-
ling av infeksjoner.
Forbindelser med formel I, hvor minst en av de tilstedeværende, funksjonelle gruppene foreligger i beskyttet form, kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av de ovenfor nevnte farmakologisk virksomme forbindelser med formel I.
De farmakologisk anvendbare forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder en terapeutisk virksom mengde av den aktive substansen sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk godtagbare bærerstoffer, som egner seg for oral eller for parenteral, dvs. intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal tilførsel.
For oral tilførsel anvendes tabletter eller gelatin-kapsler, som inneholder det aktive stoffet sammen med for-tynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesi-um- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumalumi-niumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrot-stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller salter derav, som natriumalginat, og/eller oppbrusningsblandinger eller adsorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer eller søtningsmidler.
For parenteral tilførsel egner seg i første rekke infusjonsløsninger, fortrinnsvis isotoniske, vandige løsnin-ger eller suspensjoner, hvorved disse kan fremstilles før bruken, f.eks. fra lyofiliserte preparater, som inneholder den aktive substansen alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannitol. Slike preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fornetnings- og/eller emulgeringsmidler, løselighetsformidlere, salter for regulering av de osmotiske
trykket og/eller buffere.
De foreliggende farmasøytiske preparatene, som om ønsket, kan inneholde andre farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blandings-, løsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1 til 100%, spesielt fra ca. 1 til ca. 50%, lyofilisater opptil 100% av det aktive stoffet.
Avhengig av arten av infeksjon og tilstanden til den infiserte organismen anvendes daglige doser (oralt eller parenteralt) på ca. 100 mg til ca. 1 g for behandling av varmblodige (mennesker og dyr) som veier ca. 70 kg.
Følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturer angis i °C.
I eksemplene anvendes følgende forkortelser:
DC: Tynnsjiktskromatogram
IR: Infrarødtspektrum
UV: Ultrafiolettspektrum
THF: Tetrahydrofuran
Eksemp_el_1_
( 5R, 6S)- 2-( imidazol- 1- yl)- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)-2- penem- 3- karboksylsyre- allylester 3 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/7imidazol-1-yl)-tiokarbonyltio7_2-okso-azetidin-1- yl/- 2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester omrøres i 500 ml absolutt toluen i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur og under argonatmosfære. Etter avkjøling avdestilleres løsningsmiddelet og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: toluen-etylacetat 4:1); DC (silikagel-etylacetat): Rf= 0,4,
IR (CH2C12): 1790, 1715, 1590 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) ( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenylmetyltio- azetidin- 2- on
12,5 g trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 70 ml metanol ved 0° og tilsettes porsjonsvis i løpet av 10 minutter ialt 2,2 g av en 55%-ig natriumhydrid-suspensjon i olje. Deretter tildryppes en emulsjon av 11,1 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on (europeisk patentsøknad nr. 82113) i 70 ml aceton og 70 ml vann i løpet av 30 minutter. Etter 30 minutters omrøring ved 0°C og 1 time ved romtemperatur inndampes reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper, tilsettes metylenklorid og den vandige fasen fraskilles. Den organiske løsningen vaskes med saltvann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping renses den rå tittelforbindelsen ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: Toluen/etylacetat 19:1). DC (toluen-etylacetat 19:1): ,Rf = 0,64, IR (metylenklorid): 3390, 1761, 1118, 835 cm"<1>.
b) 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- 1- yl7- 2- hydroksyeddiksyreallyl-ester
8,4 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-trifenylmetyltio-azetidin-2-on og 8,23 g glyoksylsyre-allylester-etylhemiacetal i 170 ml absolutt toluen tilsettes 27 g molekylsikt (4Å) og omrøres i 10 timer ved 55°. Etter avfiltrering og inndamping på en rotasjonsfordamper under forminsket trykk renses råproduktet ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: Toluen/etylacetat 95 :5); DC (silikagel, toluen/etylacetat 10:1); Rf = 0,37 og 0,27, IR (CH2Cl2): 3520, 1760, 1745 cm<-1>.
c) 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- tri-fenyImetyltio- 2- okso- azetidin- 1- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester
Til en løsning av 604 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl ) -4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-1-yl7-2-hydroksyeddiksyre-allylester i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved -15° etter hverandre 80 yl tionyl-klorid og 88 yl pyridin i løpet av 5 minutter. Den hvite sus pensjonen etterrøres i 1 time ved -10° og filtreres over "Hyflo". Etter vasking av resten med toluen inndampes på rotasjonsfordamper. Resten oppløses i 3 ml dioksan, tilsettes 293 mg trifenylfosfin og 0,13 ml lutidin og omrøres i 2 timer ved en badtemperatur på 115°. Blandingen filtreres over "Hyflo" og denne resten ettervaskes med toluen. De forenede filtratene inndampes. Kromatografien av resten på silikagel gir det rene produktet (elueringsmiddel toluen/etylacetat 95:5), DC (silikagel, toluen-etylacetat 1:1): Rf = 0,18, IR (CH2C12): 1745, 1605 cm"<1>.
d) 2-/ 73S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4- raerkap-to- 2- okso- azetidin- 1- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre-al ly les ter- sølvsalt
7,5 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester oppløses i 87 ml eter og tilsettes ved romtemperatur 70 ml av en 0,5 M vandig sølvnitrat-løsning. Deretter tilsettes dråpevis en blanding av 3,6 ml tributylamin, 0,18 ml trifluoreddiksyre og 25 ml eter og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 20 minutter. Fast-stoffet avsuges derpå og vaskes med eter, vann og eter. Fast-stoffet oppslemmes for rensing i 40 ml eter og 40 ml vann, avsuges og tørkes. IR (CH2Cl2): 1760, 1620 cm-1
e) 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 7imidazol- 1- yl)- tiokarbonyltio7- 2- okso- azetidin- 1- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester
4,27 g sølvsalt av 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetyl-silyloksymetyl) -4-merkapto-2-oksoazetidin-1-yl7-2-trifenyl-fosforanyliden-eddiksyre-2-allylester oppløses i 40 ml absolutt metylenklorid og en løsning av 2,14 g 1,1'-tiokarbonyldiimidazol i 40 ml absolutt metylenklorid avkjølt til 0° tilsettes. Suspensjonen omrøres i ytterligere 2\ time ved 0°, og filtreres så over "Hyflo". Den gule løsningen inndampes i vannstrålevakuum og den oppnådde rest renses ved søylekro-matografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat
95:5 til 80:20). DC (silikagel, toluen/etylacetat): Rf = 0,45, IR (CH2C12): 1760, 1620, 1105 cm"<1>.
Eksemp_el_2
( 5R, 6S)- 2-( imidazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
En løsning av 105 mg (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester i 2,7 ml absolutt THF avkjøles til -70° og tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter 5,9 ml av en 0,1 M tetrabutylammoniumfluorid-løsning i THF. Kjølebadet fjernes og reaksjonsblandingen bringes langsomt til romtemperatur. Etter 2,25 timer ved romtemperatur konsentreres reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper og opptas i etylacetat og vandig NaHCO^-løsning. Den organiske fasen fraskilles, vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO^ og inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 3:1 til 1:3). DC (silikagel, etylacetat): Rf = 0,14, IR (CH2C12): 3600, 1790, 1715, 1590 cm"<1.>
Eksemp_el_3
( 5R, 6S)- 2-( imidazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- natriumsalt
0,38 g (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester oppløses i 16 ml absolutt THF, avkjøles til -10° og tilsettes 40 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium og 0,4 ml tributyltinnhydrid. Etter 20 minutters omrøring ved -10° tilsettes 86.yl eddiksyre og reaksjonsblandingen røres videre ved -10° i 10 minutter. Etter konsentrasjon på en rotasjonsfordamper opptas resten i vann-etylacetat, avkjøles og gjøres basisk med NaHCO^. Den vandige fasen fraskilles, vaskes to ganger med etylacetat og renses på en XAD-2-søyle etter konsentrering på en rotasjonsfordamper (elueringsmiddel: vann). De forenede fraksjonene lyofiliseres. DC (Reverse Phase Opti UCP12, H20/acetonitril): Rf = 0,57;
UV (van<n>)<:>X mak. s = 310 nm.
Eksempel 4
( 5R, 6S)- 2-( pyrazol- 1- yl)- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksy-metyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- aHylester
Analogt med eksempel 1 omsettes 84 mg 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/7pyrazol-1-yl)-tio-karbonyltio7-2-oksoazetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid) : 1785, 1705, 1580 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles dom følger:
Analogt med eksempel 1 e) omsettes 0,21 g sølvsalt
av /T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-merkapto-2- oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester ved reaksjon med 1,1<1->tiokarbonyl-dipyrazol til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 1750, 1615 cm" .
Eksemp_el_5
( 5R, 6S)- 2-( pyrazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 50 mg (5R,6S)-2-(pyrazol-1-yl)-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3- karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid) : 3600, 1785, 1710, 1580 cm"<1>.
Eksempel_6
( 5R, 6S)- 2-( pyrazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- natriumsalt
Analogt med eksempel 3 omsettes 130 mg (5R,6S)-2-(pyrazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allyl-
ester til tittelforbindelsen. UV (van<n>)<:>X .<=><3>12 nm.
maks
Eksempel_7
( 5R, 6S)- 2-( 1, 2, 5- triazol- 1- yl)- 6-( tert.- butyldimetylsilyl-oksymetyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 1 omsettes 102 mg 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)—4—/Tl, 2,4-triazol-1-yl)-tiokarbonyltio7-2-okso-azetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanyli deneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid) : 1795, 1710, 1585 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Analogt med eksempel 1 e) omsettes 0,21 g sølvsalt
av 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-merkapto-2-oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-2-allylester ved reaksjon med 1,1'-tiokarbonyl-di-(1,2,4-triazol) til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 1755, 1620
-1
cm
Eksempel_8
( 5R, 6S)- 2-( 1, 2, 4- triazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 850 mg (5R,6S)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester,,til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 3610 , 1790, 1710, 1585 cm"1 .
Eksem<p>_<e>l_9
5R, 6S)- 2-( 1, 2, 4- triazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre- natriumsalt
Analogt med eksempel 3 omsettes 510 mg (5R,6S)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. UV (van<n>)<X>maks= 310 nm-
Eksemp_el_1_0
( 5R, 6S)- 2-( imidazol- 1- yl)- 6-/ T' R)- 1 -( tert.- butyl- dimetylsilyl-oksyetyl) 7~ 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 1 omsettes 0,76 g 2-/(3S,4R)-3-/Tl'R)-1-tert.-butyldimetylsilyloksyetyl7-4-(imidazol-1-yl-tiokarbonyltio)-2-okso-azetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. DC (silikagel, etylacetat): Rf = 0,74, IR (CH2C12): 1790, 1715, 1587 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) N- p- metoksybenzyl- N- tert.- butyltiometylammoniumklorid
En løsning av 10,60 g (23,9 mmol) 1,3,5-tris-(p-metoksybenzyl)-heksahydro-1,3,5-triazin, som kan fremstilles analogt med forskriftene i DE-A-2 431 862 i 170 ml acetonitril tilsettes ved romtemperatur i rekkefølge en løsning av 2,88 g (78,8 mmol) klorhydrogen i 20 ml acetonitril og 6,45 g (71,66 mmol) tert.-butylmerkaptan. Blandingen omrøres i 22 timer. Uløst materiale avsuges og filtratet inndampes under forminsket trykk. Det oppnås en krystallinsk rest, som utrøres med eter og avsuges. Smeltepunkt 142°.
b) ( 2S, 3R)- N- p- metoksybenzyl- N- tert.- butyltiometyl- 2- brom-3- hydroksybutyramid
En løsning av 1,83 g (10 mmol) (2S,3R)-2-brom-3-hydroksysmørsyre, analogt en forskrift av Shimohigashi Y.
et al., Bull. Chem. Soc. Japan 52, 949 (1979), tilsettes ved romtemperatur i rekkefølge 2,76 g (10 mmol) N-p-metoksybenzyl-N-tert . -butyltiometylammoniumklorid , 2,06 g (10 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og dråpevis 1,40 ml (10 mmol) trietylamin. Den oppnådde reaksjonsblanding omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Det utskilte cykloheksylurea avsuges, filtratet fortynnes med metylenklorid og vaskes med vann og fos-fatbufferløsning med pH 8. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, inndampes og den oljeaktige resten kromatograferes på silikagel med toluen-etylacetat. Tittelforbindelsen oppnås som fargeløs, tyktflytende olje. R^ (toluen-etylacetat 1:1): 0,55, IR (i metylenklorid): 3550-3200, 2950-2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, 1028.
c) ( 2S, 3R)- N- p- metoksybenzyl- N- tert.- butylsulfonylmetyl- 2-brom- 3- hydroksybutyramid
En løsning av 1,97 g (4,89 mmol) (2S,3R)-N-p-metoksybenzyl-N-tert . -butyltiometyl-2-brom-3-hydroksybutyramid i 50 ml metylenklorid tilsettes ved -14° under omrøring 2,06 g (ca. 2,2 ekvivalenter) 90%-ig m-klorperbenzosyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 0 minutter ved 0°. Den utskilte m-klor- benzosyren avfUtreres, filtratet fortynnes med metylenklorid og dette rystes etter hverandre med 3%-ig, vandig natrium-hydrogensulfit- og 8%-ig, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, inndampes under forminsket trykk og resten kromatograferes på silikagel med toluen-etylacetat (7:1) og (6:1). Tittelforbindelsen oppnås som fargeløs, tyktflytende olje. R- (toluen-etylacetat 1:1): 0,43, J/ T/ = +88 + 1° (1,01% i kloroform). H-NMR-spektrum (400 MHz i CDCl^) viser på eksistensen av to rotamerer i forholdet på 1,3:1.
d) N- p- metoksybenzyl- N- tert.- butylsulfonylmetyl-( 2R, 3R)-2 , 3- epoksybutyramid
Til en løsning av 486 mg (1,1 mmol) (2S,3R)-N-p-metoksybenzyl-N-tert .-butylsulfonylmetyl-2-brom-3-hydroksybutyr-amid i 8 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -14° og fuktighets-utelukkelse 340 ml 1,5-diazabicyklo/5.4.O/undek-5-en i 1 ml tetrahydrofuran. Løsningen omrøres i 75 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av metylenklorid utrystes den organiske fasen med 15%-ig, vandig sitronsyreløsning og 8%-ig, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Etter kromatografering av resten på silikagel med toluen-etylacetat (4:1) oppnås tittelforbindelsen som fargeløs, tyktflytende olje. Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,29; / aj = + 45
+ 1 (1,065% i CHC13). H-NMR-spektrum (400 MHz i CDCl3) hen-viser på eksistensen av to rotamerer i forholdet 1:2,8.
e) ( 3S, 4R)- 1- p- metoksybenzyl- 3-/ Tl ' R)- 1- hydroksyetyl7- 4- tert .-butylsulfony1- 2- azetidinon
En løsning av 398 mg (1,12 mmol) N-p-metoksybenzyl-N-tert . -butylsulfony lmetyl- (2R, 3R) -2 , 3-epoksybutyramid i 2,5 ml tetrahydrofuran tilsettes ved 0° under omrøring og fuktighets-utelukkelse dråpevis 7 ml av en løsning av avvannet tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, fremstilt ved avvanning av 5 g tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat ved 55° og 0,1Torr og oppfylling til 20 ml med tetrahydrofuran. Reaksjons blandingen tilsettes aktivert molekylsikt på 4 Å og omrøres i 2 timer. Molekylsikten avsuges og denne vaskes fire ganger med hver gang 20 ml metylenklorid. Hvert filtrat tilsettes separat 5 deler dietyleter og vaskes etter hverandre med vandig fosfatbufferløsning på pH 8. De forenede organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Resten kromatograferes på 20 g silikagel med toluen-etylacetat (3:1) og den krystallinske tittelforbindelsen oppnås. Smeltepunkt 112-113° (Kofler, fra metylenklorid, dietyleter, pentan) ; Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,27; j/ x] = + 9 + 1° (1,105% i kloroform);<1>H-NMR-spektrum (400 Mhz i CDC13): 5 = 4,65 for proton (a) ved 4(R)-C-atomet, 5 = 3,61 for proton (b) ved 3(S)-C-atomet og 6 = 4,09 for proton (c) ved 1'(R)-C-atomet i hydroksyetylgruppen, J a-b: ca. 2, J b-c: ca. 7.
f) ( 3S, 4R)- 3-/ 71' R)- 1- hydroksyetyl)- 4- tert.- butylsulfonyl- 2-azetidinon
En løsning av 71 mg (0,2 mmol) (3S,4R)-1-p-metoksybenzyl-3-/Tl'R)-1-hydroksyetyl7~4-tert.-butylsulfony1-2-azetidinon i 4 ml acetonitril tilsettes til en godt omrørt løs-ning av 428 mg (1,8 mmol) natriumperoksodisulfat, 174 mg (1 mmol) dikaliumhydrogenfosfat, 1 mg jern(II)-sulfatheptahydrat og 2 mg kopper(II)-acetathydrat i 4 ml vann som er oppvarmet til 65°. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 65°. Det organiske løsningsmiddelet avdestilleres under forminsket trykk og den vandige resten ekstraheres med etylacetat. Etter inndamping av den organiske fasen i vakuum krystalliseres resten fra metylenklorid-dietyleter og tittelforbindelsen oppnås. Smeltepunkt 194<1>°;Rf (etylacetat): /a? = +13 + 1°
(0,75% i metanol); H-NMR-spektrum (400 MHz i CD3OD): 6 = 5,04 for proton (a) ved 4(R)-C-atomet, 6 = 3,58 for proton (b) ved 3(S)-C-atomet og 6 = 4,18 for proton (c) ved 1'(R)-C-atomet i hydroksyetylgruppen, J a-b; ca. 2, J b-c: ca. 4,5.
g) ( 3S, 4R)- 3-/ Tl ' R)- 1 -( tert.- butyldimetylsilyloksyetyl) 7- 4-tert.- butylsulfonyl- 2- azetidinon
135 mg (0,574 mmol) (3S,4R)-3-/T1'R)-1-hydroksyetyl7~
4-tert.-butylsulfonyl-2-azetidinon omrøres med 173 mg (1,15 mmol) tert.-butyldimetylklorsilan og 78 mg (1,15 mmol) imidazol i 3 ml dimetylformamid i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Resten opptas i etylacetat og vaskes med 8%-ig vandig natriumhydrogenkarbonat-løs-ning. Etter tørking av den organiske fasen over natriumsulfat og inndamping under forminsket trykk oppnås tittelforbindelsen som krystallinsk rest. Ved kromatografering på silikagel med toluen-etylacetat (4:1) befris resten fra spor av imidazol og det oppnås hvite krystaller. Smeltepunkt 196°; R^(toluen-etylacetat 1:1): 0,48; /a7 =+11 + 1°.
h) ( 3S, 4R)- 3-/ Tl ' R)- 1 -( tert.- butyldimetylsilyloksyetyl) 7~ 4-trifenylmetyltio- azetidin- 2- on
Analogt med eksempel 1a) overføres 6,99 g (3S,4R)-3-/Tl 1 R) -1 - (tert. -butyldimetylsilyloksyetyl)_7-4-tert. -butylsulfonyl-azetidin-2-on til tittelforbindelsen. DC (toluen/etylacetat 4:1): Rf = 0,57, IR (CH2Cl2) 3400, 1765 cm"<1>.
i) 2-/ 73S, 4R)- 3-/ 71' R)- 1 -( tert.- butyldimetylsilyloksyetyl) 7~ 4- trifenylmetyltio- 2- oksoazetidin- 1- yl7- 2- hydroksyeddiksyre-allylester
Analogt med eksempel 1b) overføres 9,55 g (3S,4R)-3-/7l 1 R) -1 - (tert. -butyldimetylsilyloksyetyl)_7-4-trif enylmetyl-tio-azetidin-2-on til tittelforbindelsen. DC (toluen-etylacetat 19:1) Rf = 0,32 og 0,2, IR (CH2C12) 3520, 1765, 1750
cm
j) 2-/ l3S, 4R)- 3-/ 7l' R)- 1-( tert.- butyldimetylsilyloksyetyl) 7-4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- 1- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester
Analogt med eksempel 1c) overføres 12,5 g 2-/73S,4R)-3—/Tl 1 R) -1 - (tert. -butyldimetylsilyloksyetyl)V-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-1-yl7-2-hydroksyeddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. DC (toluen/etylacetat 4:1) Rf = 0,38, IR (CH2C12) 1740, 1615 cm"<1>.
k) 2-/ 73S, 4R)- 3-/ 71' R)- 1 -( tert.- butyldimetylsilyloksyetyl) 7~ 4- merkapto- 2- okso- azetidin- 1- 17- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester- sølvsalt
Analogt med eksempel 1d) omsettes 8,47 g 2-/73S,4R)-3 —/Tl 'R) -1 - (tert .-butyldimetylsilyloksyetyl)_7-4-trif enylmetyl-tio-2-okso-azetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (CH2Cl2) 1760, 1615 cm"<1>.
1) 2-/ 73S, 4R)- 3-/ 71' R)- 1 -( tert.- butyldimetylsilyloksyetyl) 7~ 4-( imidazol- 1- yl- tiokarbonyltio)- 2- oksoazetidin- 1- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester
Analogt med eksempel 1e) omsettes 5,09 g sølvsalt av 2-/73S , 4R) -3-/71 ' R) -1 - (tert. -butyldimetylsilyloksyetyl)_7-4-merkapto-2-oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester med 2,5 g tiokarbonyldiimidazol. Etter rensing ved søylekromatografi (elueringsmiddel toluen-etylacetat 1:1) oppnås tittelforbindelsen. DC (silikagel, etylacetat): Rf = 0,42; IR (CH2C12): 1755, 1620, 1110 cm"<1.>
Eksemp_<el_>1_l
( 5R, 6S)- 2-( imidazol- 1- yl)- 6-/ 7l' R)- 1- hydroksyetyl7- 2- penem- 3-karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 0,33 g (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)— 6—/T11 R)-1-tert.-butyldimetylsilyloksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
DC (silikagel, etylacetat): Rf = 0,13, IR (CH2C12) 3600, 1790, 1715, 1587 cm"<1>.
Eksemp_el_1_2
( 5R, 6S)- 2-( imidazol- 1- yl)- 6-/ 7l' R)- 1- hydroksyetyl7- 2- penem- 3-karboksylsyre- natriumsalt
Analogt med eksempel 3 overføres 132 mg (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-/7l'R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. DC (Reverse Phase Opti UCP12, vann): Rf = 0,14, UV (fosf atbuf f er pH 7,4): ^ ma] liS
= 309,5 nm.
Eksemp_el_1_3
( 5R, 6S)- 2-( pyrrol- 1- yl)- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)-2- péhém- 3- karboksylsyre- allylester
5,4 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/Tpyrrol-1-yl)-tiokarbonyltio7_azetidin-2-on oppløses i 60 ml absolutt CH2Cl2og tilsettes etter hverandre 6 g CaCO^og ved +10° 2,7 allyloksalylklorid. Etter tildrypping i løpet av 5 minutter av 3,3 ml Hiinig-base i 10 ml metylenklorid omrøres blandingen i ytterligere 30 minutter ved 10°.
Reaksjonsblandingen fortynnes med kloroform (abs.), vaskes to ganger med isvann, tørkes over Na2SO^, filtreres og inndampes til et volum på 25 ml. Etter fortynning med 400 ml absolutt kloroform heves badtemperaturen til 70°, og blandingen tilsettes i løpet av 2,5 timer ialt 6 ml trietylfosfit i 100 ml kloroform. Reaksjonsblandingen holdes på lett tilbakeløp i 3,25 timer, avkjøles og inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen og toluen-etylacetat 97,5:2,5). DC (silikagel, toluen-etyl--1 acetat 4:1) Rf = 0,67, IR (CH2C12) 1790, 1710, 1575 cm . Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: ( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/ Tpyrrol- 1- yl)-tiokarbonyltio7- azetidin- 2- on
11,72 g (3S,4R)-3-tert.-butyldimetylsilyloksymetyl-4-metylsulfonylazetidin-2-on (europeisk patentsøknad nr. 82113) oppløses i 150 ml absolutt etanol og tilsettes dråpevis en løsning av 10,88 g kalium-N-pyrrolditiokarboksylat /fremstilling se R.D.Bereman, D. Nalewajek, Inorganic Chemistry 16, 2687 (1977)7 i 150 ml absolutt etanol. Etter 1 times etter-røring ved romtemperatur konsentreres reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper og resten oppdeles mellom etylacetat og vann. Etter vasking av den organiske fasen med saltvann og tørking av den samme over natriumsulfat fjernes løsnings-middelet i vakuum. Råproduktet renses ved kromoatografi på silikagel. DC (silikagel, toluen/etylacetat, 4:1) Rf = 0,5
IR (CH2C12) 3410, 1780, 1310, 1110 cm"<1>.
Eksempel 14
( 5R, 6S)- 2-( pyrrol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 1,1 g (5R,6S)-2-(pyrrol-1-yl)-6-tert.-butyldimetylsilyloksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. DC (etylacetat) Rf = 0,5, IR (CH2C12) 3600, 1785, 1705, 1575 cm"<1>.
Eksempel 15
( 5R, 6S)- 2-( pyrrol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- natriurasalt
Analogt med eksempel 3 overføres 0,36 g (5R,6S)-2-(pyrrol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allyl-
ester til tittelforbindelsen. UV (vann) X , _ oir. nm
maks = 310 nm.
Eksempel_1_6
2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/ Tpyrazol-1- yl)- tiokarbonyltio7~ 2- okso- azetidin- 1- yl7~ 2- trifenylfosfor-any lideneddiksyre - al ly le ster
108 mg 2-/T3S,4R)-3-tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/7imidazol-1-yl)-tiokarbonyltig7_2-okso-azetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester oppløses i 0,6 ml absolutt dimetylformamid og tilsettes 51 mg pyrazol. Etter 6 timers omrøring ved 40° helles reaksjonsblandingen i isvann. Bunnfallet avfiltreres og vaskes med vann. Resten opptas i etylacetat, vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen til toluen/etylacetat 85:15). IR (metylenklorid) 1750, 1615 cm"<1>, DC (toluen/etylacetat 1:1) R =0,55.
f
Produktet er identisk med det som er beskrevet i eksempel 4.
Eksempel<_>1<_>7
( 5R, 6S)- 2-( 4- metyl- pyrazol- 1- yl)- 6-( tert.- butyl- dimetylsilyl-oksymetyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 1 overføres 1,15 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/74-metyl-pyrazol-1-yl)-tiokarbonyltio7~2-oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (CH2Cl2): 1780, 1700, 1590, 1565 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 74- metyl-pyrazol- 1- yl)- tiokarbonyltio7- 2- oksoazetidin- 1- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester
Analogt med eksempel 16 omsettes 1,43 g 2-/(3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/7imidazol-1-yl)-tio-karbonyltio7-2-oksoazetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester i 10 ml absolutt DMF med 0,49 ml 4-metylpyrazol ved romtemperatur i 18,5 timer til tittelforbindelsen. DC (toluen-etylacetat 1:1) Rf = 0,48, IR (CH2Cl2) 1750, 1615 cm~<1>.
Eksemp_el_1 8
( 5R, 6S)- 2-( 4- metyl- pyrazol- 1- yl)- 6-( hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 0,44 g (5R,6S)-2-(4-metyl-pyrazol-1-yl)-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 3600, 1785, 1705, 1590, 1570 cm"<1.>
Eksemp_el_1_9
( 5R, 6S)- 2-( 4- metyl- pyrazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre- natriumsalt
Analogt med eksempel 3 overføres 0,19 g (5R,6S)-2-(4-metyl-pyrazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. UV (vann) ^maks
318. nm.
Eksempel 20
( 5R, 6S)- 2-( 4- metyl- imidazol- 1- yl)- 6-( tert.- butyldimetylsilyl-oksymetyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 1 overføres 2,4 g 2-/M3S, 4R) -3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/74-metyl-imidazol-1-yl)-tiokarbonyltio7-2-oksoazetidin-1-y17-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (CH2C12): 1790, 1710, 1585 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/ T4- metylimidazol- 1- yl)- tiokarbonyltio7~ 2- oksoazetidin- 1- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester
Analogt med eksempel 3 omsettes 2,5 g 2-/T3S,4R)-3-tert.-butyldimetylsilyloksymetyl-4-/Timidazol-1-yl)-tiokarbo-ny1tio7~2-oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester i 18 ml absolutt DMF med 1,44 g 4-metylimidazol ved romtemperatur i 1,5 timer til tittelforbindelsen.
DC (aceton-heksan 1/1) Rf = 0,5, IR (CH2C12): 1750, 1615 cm"<1>.
Eksemp_el_21
( 5R, 6S)- 2-( 4- metyl- imidazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 0,75 g (5R,6S)-2-(4-metyl-imidazol-1-yl)-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 3600, 1790, 1710, 1590 cm"<1>.
Eksemp_el_22
( 5R, 6S)- 2-( 4- metyl- imidazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre- natriumsalt
Analogt med eksempel 3 overføres 0,36 g (5R,6S)-2-(4-metyl-imidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. UV (vann) ^maks<=>
310 nm.
Eksemp_el_2 3
( 5R, 6S)- 2-( 3- etylimidazolio)- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksy-metyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester- tetrafluorborat
a) Fremgangsmåte A:
2,0 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-(imidazol-1-yl-tiokarbonyltio)-2-oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester oppløses i 50 ml absolutt etylenklorid og tilsettes ved 0° 0,533 g trietyloksonium-tetrafluorborat. Deretter fjernes kjølebadet og blandingen omrøres ved romtemperatur i 21 timer. Etter tilsetning av ytterligere 50 mg trietyloksonium-tetrafluorborat omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved 40°. Blandingen vaskes så to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel etylacetat til etylacetat/aceton 2:1). DC (silikagel, etylacetat/aceton 4:1) Rf = 0,23, IR (metylenklorid): 1800, 1715, 1600 cm"<1>.
b) Fremgangsmåte B:
21 mg (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-(tert.-butyldimetyl-silyloksymetyl) -2-penem-3-karboksylsyre-allylester oppløses i 1 ml absolutt metylenklorid, avkjøles til -10°, tilsettes 9,5 mg trietyloksonium-tetrafluorborat og omrøres ytterligere 1,75 timer ved 0°. Reaksjonsblandingen fortynnes så med metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Råproduktet renses som angitt under fremgangsmåte a). IR (metylenklorid) som ovenfor.
Eksemp_el_24_
( 5R, 6S)- 2-( 3- etylimidazolio)- 6-/ Tl ' R)- 1 -( tert.- butyldimetylsilyloksyetyl) /- 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester- tetrafluorborat
Analogt med eksempel 23 b) overføres 0,6 g (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-/T1'R)-1-tert.-butyldimetylsilyloksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 1800, 1718 , 1 600 cm 1 .
Eksempel_25
( 5R, 6S)- 2-( 3- etylimidazolio)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre- allylester- tetrafluorborat
Analogt med eksempel 2 overføres 0,1 g (5R,6S)-2-(3-etylimidazolio)-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester-tetrafluorborat til tittelforbin--i deisen. IR (metylenklorid): 3600, 1800, 1715, 1600 cm .
Eksemp_el_26
( 5R, 6S)- 2-( 3- etylimidazolio)- 6-/ Tl' R)- 1- hydroksyetyl7- 2- penem-3- karboksylsyre- allylester- tetrafluorborat
Analogt med eksempel 2 overføres 0,15 g (5R,6S)-2-(3-etylimidazolio)-6-/T11 R)-1 -(tert.-butyldimetylsilyloksyetyl _) J- 2 -penem-3 -karboksyl sy re-al ly lester-tetraf luorborat til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 3600, 1800, 1718,
1600 cm"<1>.
Eksemp_el_27
( 5R, 6S)- 2-( 3- etylimidazolio)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karb-oksylat
Analogt med eksempel 3 overføres 80 mg (5R,6S)-2-(3-etylimidazolio)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-ally1-ester-tetrafluorborat til tittelforbindelsen, som renses ved kromatografi på Antecgel (OPTI UPC12). UV (fosfatbuffer pH 7'<4>)<:><X>maks<=><3>12W'
Eksemp_el_28
( 5R, 6S)- 2-( 3- etylimidazolio)- 6-/ T1' R)- 1- hydroksyetyl7- 2- penem-3- karboksylat
Analogt med eksempel 3 overføres 237 mg (5R,6S)-2-(3-etylimidazolio)-6-/T1'R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-allylester-tetrafluorborat til tittelforbindelsen.
UV (fosfatbuffer pH 7,4): *maks = 319 ym.
Eksemp_el_29
( 5R, 6S)- 2-( 4, 5- dimetylimidazol- 1- yl)- 6-( tert.- butyl- dimetyl-silyloksymetyl ) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 1 overføres 0,15 g 2-/73S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/74,5-dimetylimidazol-1-yl)-tiokarbonyltio7~2-oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (CH2C12) 1790, 1715, 1590 cm"<1.>
Utgangsmaterialet 2-/73S,4R)-3-(tert.-butyldimetyl-silyloksymetyl) -4-/74,5-dimetylimidazol-1-yl)-tiokarbonyltio7-2- oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester kan fremstilles som følger: Analogt med eksempel 16 omsettes 3 g 2-/73S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/7imidazol-1-yl)-tio-karbonyltio7-2-oksoazetidin-1-yl7_2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester i 20 ml DMF med 2,1 g 4,5-dimetylimidazol ved romtemperatur i 6 timer til tittelforbindelsen. DC (toluen/etylacetat 1:1) Rf = 0,2. IR (CH2C12): 1750, 1615
Eksemp_el_30
( 5R, 6S)- 2-( 4, 5- dimetylimidazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 90 mg (5R,6S)-2-(4,5-dimetylimidazol-1-yl)-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 3590, 1790, 1710, 1590 cm"<1>.
Eksemp_el_32
( 5R, 6S)- 2-( 4, 5- dimetylimidazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre- natriumsalt
Analogt med eksempel 3 overføres 0,43 g (5R,6S)-2-(4,5-dimetylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. UV (vann) ^maks = 312 nm.
Eksemp_el_32
( 5R, 6S)- 2-/ 4- allyloksykarbonylaminoetyl- imidazol- 1- yl7~ 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 2- penem- 3- karboksylsyre-allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 2,85 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/4-allyloksykarbonyl-aminoetylimidazol-1-yl-tiokarbonyltio7-2-oksoazetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (CH2C12): 3440, 1790, 1710, 1585 cm"<1>.
Utgangsforbindelsen kan fremstilles som følger:
a) 3- allyloksykarbonyl- 2- tiazolidin- tion
16,7 g 2-markaptotiazolin oppløses i 140 ml metylenklorid og tilsettes etter hverandre ved 0° 20,5 ml trietylamin og 14,9 ml klormaursyreallylester i 35 ml metylenklorid i løpet av 20 minutter. Etter ytterligere omrøring ved romtemperatur i 75 minutter vaskes reaksjonsblandingen først med vann, og så med saltvann. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping renses råproduktet ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen-etylacetat 95:5). DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1), Rf = 0,53, IR (CH2C12): 1750, 1720 cm"<1>.
b) 4-( 2- allyloksykarbonylaminoetyl)- imidazol
5,55 g 4-(2-aminoetyl)-imidazol (hydroklorid) tilsettes 60 ml absolutt THF og tilsettes dråpevis en løsning av 6 g 3-allyloksykarbonyl-2-tiazolidintion i 60 ml absolutt THF. Etter tilsetning av 8,4 ml trietylamin omrøres blandingen i 65 timer ved romtemperatur. Etter fortynning med 100 ml metylenklorid og avfiltrering av den uløselige delen inndampes på rotasjonsfordamper. Resten opptas enda en gang i metylenklorid, filtreres på nytt og renses etter indamping ved hjelp av søylekromatografi. (Elueringsmiddel etylacetat til etylacetat/aceton 1:1), DC (silikagel, etylacetat/aceton 2:1), Rf = 0,09.
c) 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 4-( 2-allyloksykarbonylaminoetyl)- imidazol- 1- yl- tiokarbonyltio7- 2-oksoazetidin- 1- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- ally1-ester
Analogt med eksempel 16 omsettes 3 g 2-/73S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/7imidazol-1-yl)-tio-karbonyltio7-2-oksoazetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester i 25 ml DMF med 3,3 g 4-allyloksykarbo-nylaminoetylimidazol til tittelforbindelsen. IR (CH2Cl2): 3440, 1750, 1720, 1615 cm"<1>.
Eksemp_el_33
( 5R, 6S)- 2-/ 4-( 2- allyloksykarbonylaminoetyl)- imidazol- 1- yl7~ 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 1,13 g (5R,6S)-2-/4-(2-allyloksykarbonylaminoetylimidazol-1-yl7-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-ally1-ester til tittelforbindelsen. IR (CH2C12): 3600, 3440, 1790, 1710, 1585 cm~<1>.
Eksempel_34
( 5R, 6S)- 2-/ 4-( 2- aminoetyl- imidazol- 1- yl7- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karboksylsyre
Analogt med eksempel 3 overføres 0,51 g (5R,6S)-2-/4-(2-allyloksykarbonylaminoetyl-imidazol-1-yl7~6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. UV (fosfatbuffer pH 7,4) ^maks = 310 nm.
Eksemp_el_35
( 5R, 6S)- 2-( 4- metoksy- imidazol- 1- yl)- 6-( tert.- butyldimetyl-silyloksymetyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 1 overføres 1,85 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/T4-metoksyimidazol-1-yl)-tiokarbonyltio7-2-oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (CH2C12): 1790, 1710, 1585 cm"<1>.
Utgangsmaterialet 2-/73S,4R)-3-(tert.-butyldimetyl-silyloksymetyl) -4-/T4-metoksyimidazol-1-yl)-tiokarbonyltio/- 2- oksoazetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanyliden-eddiksyre-allylester kan fremstilles som følger: Analogt med eksempel 16 overføres 2,15 g 2-/T3S,4R)-3- (tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/Timidazol-1-yl)-tio-karbonyltio7-2-oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester i 20 ml DMF med 1,18 g 4-metoksy-imidazol til tittelforbindelsen. IR (CH2C12): 1750 , 1 610 cm"1 .
Eksempel 36
( 5R, 6S)- 2-/ 4- metoksy- imidazol- 1- yl7- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 0,62 g (5R,6S)-2-/4-metoksy-imidazol-1-yl7~6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2- penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 3600, 1790, 1710, 1582 cm"<1>.
Eksemp_el_37
( 5R, 6S)- 2-/ 4- metoksyimidazol- 1- yl7- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre- natriumsalt
Analogt med eksempel 3 overføres 0,31 g (5R,6S)-2-/4-metoksyimidazol-1-yl7~6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksy1-syre-allylester til tittelforbindelsen. UV (vann): ^maks
310 nm.
Eksempel 38
( 5R, 6S)- 2-/ 4- allyloksykarbonylaminometyl- imidazol- 1- yl7~ 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 2- penem- 3- karboksylsyre-allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 0,196 g 2-/T3S,4R)-3- (tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)_7-4-/4-allyloksykarbonylaminometyl-imidazol-1-yl)-tiokarbonyltio7~2-oksoazetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (CH2C12): 3440, 1730, 1715, 1585 cm"<1>.
Utgangsmaterialet 2-/73S,4R)-3-(tert.-butyldimetyl-silyloksymetyl) 7-4-/4-allyloksykarbonylaminometyl-imidazol-1-yl)-tiokarbonyltio/-2-oksoazetidin-1-yl7~2-trifenylfosfor-anyliden-eddiksyre-allylester kan fremstilles som følger: Analogt med eksempel 16 overføres 0,286 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/Timidazol-1-yl)-tio-karbonyltio7~2-oksoazetidin-1-yl7-2-trifenylfosforanyliden-eddiksyreallylester med 0,29 g 4-allyloksykarbonylaminometyl-imidazol i 2 ml DMF til tittelforbindelsen. IR (CH2Cl2): 3450, 1755, 1715, 16*5 cm"<1.>
Eksemp_el_39
( 5R, 6S)- 2-/ 4- allyloksykarbonylaminometyl- imidazol- 1- yl7~ 6-hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 2 overføres 9,15 g (5R,6S)-2-/4-allyloksykarbonylaminometyl-imidazol-1-yl7~6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (CH2C12): 3600, 3440, 1790, 1715, 1590 cm~<1>.
Eksemp_el_40
( 5R, 6S)- 2-/ 4- aminometyl- imidazol- 1- yl7- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karboksylsyre
Analogt med eksempel 3 overføres 2 g (5R,6S)-2-/4-allyloksykarbonylaminometyl-imidazol-1-yl7~6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
UV (fosfatbuffer, pH 7,4): *maks = 312 nm.
Eksemp_el_41_
På analog måte som beskrevet i de foranstående eksemplene, kan følgende forbindelser fremstilles: (5R,6S)-2-(pyrazol-1-yl)—6 —/Tl R)-1-hydroksyetyl7_2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) X mak, s = 310 nm.
(5R,6S)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-6-/(1R)-1-hydroksyetyl7~2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks_312nm
(5R,6S)-2-(pyrrol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks =310 nm.
(5R,6S)-2-(tetrazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 310 nm.
(5R,6S)-2-(tetrazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks =312 nm.
(5R,6S)-2-(5-aminotetrazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 314 nm.
(5R,6S)-2-(5-aminotetrazol-1-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl7~2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann); ^maks = 312 nm.
(5R,6S)-2-(indol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann): Åma^g = 311 nm.
(5R,6S)-2-(indol-1-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann): ^maks = 311 nm.
(5R,6S)-2-/TH-pyrrolo(2,3-b)pyrid-1-yl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann): ^maks = 310 nm.
(5R,6S)-2-/lH-pyrrolo(2,3-b)pyrid-1-yl7~6-/TlR)-1-hydroksyetyl7_2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 312 nm.
(5R,6S)-2-(benzimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 313 nm.
(5R,6S)-2-(benzimidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 311 nm.
(5R/6S)-2-(benzotriazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks =312 nm. -
(5R,6S)-2-(benzotriazol-1-yl)—6 —/Tl R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks =313 nm.
(5R,6S)-2-/TH-imidazo(4,5-b)pyrid-1-yl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks =312 nm.
(5R,6S)-2-^TlH-imidazo(4,5-b)pyrid-1-yl7-6-/TlR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks 312 nm.
(5R,6S)-2-(purin-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 314 nm.
(5R,6S)-2-(purin-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks =313 nm.
Eksemp_el_42
På analog måte som beskrevet i de foranstående eksempler, kan følgende 2-(imidazol-1-yl)-penem-forbindelser fremstilles: (5R,6S)-2-(2-aminoimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, UV (vann) X . = 309 nm.
maks _
(5R,6S)-2-(2-aminoimidazol-1-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre, UV (vann) X ma, Ks = 311 nm.
(5R,6S)-2-(2-aminometylimidazol-1-yl)-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre, UV (vann) X ITlcli, C S=313 nm.
(5R,6S)-2-(2-aminometylimidazol-1-yl)-6/TlR)-1-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karboksylsyre, UV (vann) X ItlclK, S= 312 nm.
(5R,6S)-2-(2-nitroimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 310 nm.
(5R,6S)-2-(2-nitroimidazol-1-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks<=><311>nm.
(5R,6S)-2-/4-(2-aminoetyl)-imidazol-1-yl7-6-/TlR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre, UV (fosfatbuffer, pH 7,4):
X , =312 nm.
maks
(5R,6S)-2-(4-aminometylimidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7~2-penem-3-karboksylsyre, UV (fosfatbuffer pH 7,4) ^maks<=>311 nm.
(5R,6S)-2-(4,5-dimetylimidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7~2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) X maks=312 nm.
(5R,6S)-2-(4-etylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt. UV (vann) ^maks = 310 nm.
(5R,6S)-2-(4-etylimidazol-1-yl)-6-/TlR)-1-hydroksymetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks =311 nm.
(5R,6S)-2-(4-propylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 309 nm.
(5R,6S)-2-(4-propylimidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7~2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^■ma]cs= 311 nm.
(5R,6S)-2-(4-metoksyimidazol-1-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 310 nm.
(5R,6S)-2-/4-(2-acetylaminoetyl)-imidazol-1-yl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV . (fosfatbuffer
pH 7'4) Amaks = 309 nm*
(5R,6S)-2-/4-(2-acetylaminoetyl)-imidazol-1-yl7-6-/TlR)-1 - hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (fosfatbuffer pH 7,4) ^maks = 310 nm.
(5R,6S)-2-/4-(2-amino-2-metoksykarbonyletyl)-imidazol-1-yl7~6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, UV (fosfatbuffer pH 7,4) X mak. s = 308 nm.
(5R,6S)-2-/4-(2-amino-2-metoksykarbonyletyl)-imidazol-1-yl/- 6—/T1 R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre, UV (fosfatbuffer pH 7,4) X . =310 nm.
cmaks
(5R,6S)-2-(4-metylimidazol-1-yl)-6-/(1R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 312 nm.
(5R,6S)-2-(4-hydroksymetylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks =312 nm.
(5R,6S)-2-(4-hydroksymetylimidazol-1-yl)—6 —/Tl R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks =
311 nm.
(5R,6S)-2-(4-acetoksymetylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (fosfatbuffer pH 7,4) X . = 31 0 nm.
maks
(5R,6S)-2-(4-acetoksymetylimidazol-1-yl)-6-/(1 R)-1-hydroksyetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 309 nm.
(5R,6S)-2-(4-metoksykarbonylmetylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 311 nm.
(5R,6S)-2-(4-metoksykarbonylmetylimidazol-1-yl)-6-/TIR)-1 - hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) \ . = 310 nm.
maks
(5R,6S)-2-(4-karbamoylmetylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (fosfatbuffer pH 7,4)
X , = 311 nm.
maks
(5R,6S)-2-(4-karbamoylmetyliraidazol-1-yl)-6-/(1 R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (fosfatbuffer PH 7'4) Xmaks= 311 nm'
(5R,6S)-2-(4-klormetylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (f osf atbuf f er pH 7,4) ^Inaks=
312 nm.
(5R,6S)-2-(4-klormetylimidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl?-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 310 nm.
(5R,6S)-2-(4-karboksymetylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-dinatriumsalt, UV (vann) ^maks = 309 nm.
(5R,6S)-2-(4-karboksymetylimidazol-1-yl)-6-/TIR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-dinatriumsalt, UV (vann) X maks = 309 nm.
(5R,6S)-2-(4-karbamoyloksyraetyl-imidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks = 313 nm.
(5R,6S)-2-(4-karbamoyloksymetyl-imidazol-1-yl)-6-/T1R)-1 - hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) Xmaks<=><3>12nm'
(5R,6S)-2-(4-metyltiometyl-imidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks 310 nm.
(5R,6S)-2-(4-etyltiometyl-imidazol-1-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, UV (vann) ^maks 309 nm.
Eksemp_el_4 3
( 5R/ 6S)- 2-( imidazol- 1- yl)- 6-/ TlR)- 1- hydroksyetyl7- 2- penem- 3-karboksylsyre- acetoksymetylester
60,7 g (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt oppløses i 2 ml absolutt DMF og 0,2 ml absolutt DMSO og tilsettes ved 0° under omrøring dråpevis en løsning av 39,8 mg acetoksybrom-metan i 0,3 ml absolutt DMF. Etter 30 minutters omrøring ved 0° og deretter 30 minutter ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat og vaskes to ganger med saltvann. Den organiske fasen tørkes over magnesiurasulfat og inndampes. Rensing ved hjelp av søylekromatografi (elueringsmiddel etylacetat) gir tittelforbindelsen. DC (silikagel, aceton) R. = 0,7, IR (metylenklorid): 3590, 1790, 1765, 1725,
-1 r
1580 cm , UV (etanol) X ma. ks = 328,5 nm.
Eksempel 44
( 5R, 6S)- 2-( imidazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre- 1- etoksykarbonyloksyetylester
1,2 g natriumjodid oppløses i 3,7 ml aceton og tilsettes 0,275 ml etyl-1-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Deretter dryppes løsningen på 15 ml metylenklorid og de utfelte uorganiske saltene avfiltreres. Metylenkloridløsningen inndampes til 2 ml og tilsettes ved 0° til en løsning av 0,267 g (1 mmol) (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre i 4 ml dimetylacetamid. Det omrøres så i 3 timer ved 0°, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som et hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid): 3600, 1790, 1750, 1720, 1670 cm"<1>.
Eksemp_el_45
( 5R, 6S)- 2-( imidazol- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- pivaloyloksymetylester
0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og tilsettes 0,15 ml pivalinsyreklormetylester. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og tildryppes deretter til 7,5 ml metylenklorid. De utfelte uorganiske saltene avfiltreres. Metylenkloridløsningen inndampes til 1 ml og tilsettes til en løsning av 0,11 g (0,4 mmol) (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 0,17 ml diisopropyletylamin i 4 ml N,N-dimetylacetamid ved 0°. Så omrøres i 3. timer ved 0°, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over natrium-sulf at og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid) : 3600, 1795, 1745, 1725, 1670 cm"<1>.
Ekseragel_46
På analog måte, som beskrevet i eksemplene 43-45, kan følgende estere fremstilles: (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-acetoksymetylester, IR (metylenklorid): 3620, 1795, 1765, 1725, 1670 cm"<1>.
(5R,6S)-2-(pyrazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-acetoksymetylester, IR (metylenklorid): 3605, 1795, 1760, 1720 cm"<1>.
(5R,6S)-2-/4-metoksyimidazol-1-yl7~6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-acetoksymetylester, IR (metylenklorid): 3625, 1790, 1755, 1730, 1680 cm"<1>.
(5R,6S)-2-/4-aminometyl-imidazol-1-yl7~6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-acetoksymetylester, IR (metylenklorid): 1785, 1760, 1725, 1685 cm"<1>.
(5R,6S)-2-/4-aminoetyl-imidazol-1-yl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-1-etoksykarbonyloksyetylester, IR (metylenklorid) : 1790, 1755, 1720, 1675 cm"<1>.
(5R,6S)-2-(4,5-dimetylimidazol-1-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl7~2-penem-3-karboksylsyre-acetoksymetylester, IR (metylenklorid): 3615, 1795, 1760, 1720, 1675 cm"<1>.
(5R,6S)-2-(4,5-dimetylimidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7-2- penem-3-karboksylsyre-1-etoksykarbonyloksyetylester, IR (metylenklorid): 3610, 1785, 1755, 1715, 1665 cm"<1>.
(5R,6S)-2-(4,5-dimetylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3- karboksylsyre-acetoksymetylester, IR (metylenklorid): 3605, 1790, 1755, 1725, 1685 cm"<1>.
(5R,6S)-2-(4-aminometylimidazol-1-yl)-6-^TlR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-acetoksymetylester, IR (metylenklorid) : 1785, 1760, 1720, 1630 cm"<1>.
(5R,6S)-2-(4-aminometylimidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7_2-penem-3-karboksylsyre-1-etoksykarbonyletylester, IR (metylenklorid): 1785, 1755, 1720, 1670 cm"<1>.
(5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-1-etoksykarbonyloksyetylester, IR (metylenklorid): 3600, 1790, 1760, 1720, 1675 cm"<1>.
Eksemp_<e>l_47
Tørrampuller eller medisinglass, som inneholder 0,5 g (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-/T1 1 R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt som aktiv substans, fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1 ampulle eller 1 medisinglass):
En steril vandig løsning av den aktive substansen og mannitolen underkastes frysetørkning under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml medisinglass og ampul-lene henholdsvis medisinglassene lukkes og prøves.
Istedenfor det ovenfor nevnte aktive stoff kan også den samme mengden av et annet aktivt stoff fra de foranstående eksemplene, som f.eks. (5R,6S)-2-(pyrazol-1-yl)-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, (5R,6S)-2- (1,2,4-triazol-1-yl)-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, (5R,6S)-2-(4-aminometylimidazol-1-yl)-6-^TlR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(4,5-dimetylimidazol-1-yl)-6-/T1R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3- karboksylsyre-natriumsalt eller (5R,6S)-2-/4-metoksyimidazol-1-yl7~6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre-natriumsalt, anvendes.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R 1 er laverealkyl som er substituert med hydroksy eller beskyttet hydroksy, R^ er en umettet azaheterocyklylrest som er bundet til penemresten over et ringnitrogenatom, og R^ er karboksyl eller funksjonelt omdannet karboksyl, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, karakteri-isert ved ata. en ylid-forbindelse med formelen
1 hvor R^ og R^ har de betydninger som er angitt under formel (I) og R,' er en beskyttet karboksylgruppe, Z betyr oksygen (+) eller svovel og X w enten er en tre ganger substituert fos foniogruppe eller en to ganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, ringsluttes ellerb. en forbindelse med formelen
hvor R 1 og R^ har de betydninger som er angitt under formel I, Z har den betydning som er angitt under formel II og R^ ' er en beskyttet karboksylgruppe, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, ellerc. en forbindelse med formelen
hvor R^ har den betydning som er angitt under formel I, R^ ' er en beskyttet karboksylgruppe og Y er en gruppe som kan utbyttes ved en nukleofil reaksjon, omsettes med en forbindelse som kan innføre resten R~ og, om ønsket eller nødvendig, overføres i en oppnåelig forbindelse med formel I en beskyttet hydroksygruppe i resten R^ til den frie hydroksygruppen, og/eller, om ønsket, over- føres i en oppnåelig forbindelse med formel I en beskyttet karboksylgruppe ' til den frie, forestrede karboksylgruppen som er spaltbar under fysiologiske betingelser, eller til en annen beskyttet karboksylgruppeR^ ' eller en fri karboksylgruppe R^ til en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser eller til en beskyttet karboksylgruppe R^ ' , og/eller, om ønsket overføres andre beskyttede funksjonelle grupper i resten R^ til de frie, funksjonelle gruppene, og/eller, om ønsket overføres i en oppnåelig forbindelse med formel I en rest R^ til en annen rest R^ , og/ eller, om ønsket, overfø res en oppnåelig forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller et oppnåelig salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller, om ønsket skilles en oppnåelig blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomerene.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R^ er laverealkyl som er substituert med hydroksy eller beskyttet hydroksy, R^ er en eventuelt delvis mettet monocyklisk 5-leddet heteroarylrest med 1-4 ringnitrogenatomer, som er bundet til penem-resten over et ringnitrogenatom, f.eks. en tilsvarende aza-, diaza-, triaza-eller tetraza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydrorest, en tilsvarende delvis mettet monocyklisk 6-leddet heteroarylrest med 1-3 ringnitrogenatomer, som en tilsvarende aza-, diaza- eller triaza-cyklisk rest, eller et tilsvarende eventuelt delvis mettet benzo-, dibenzo-, pyrido-eller pyrimido-derivat av en slik 5- eller 6-leddet rest, hvorved disse restene er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, fenyltio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, karbamoyloksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkyltiolaverealkyl, eventuelt N-laverealkylert aminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, amino-karboksy-laverealkyl , amino-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, sulfolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkanoylamino, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-dilaverealky-lert karbamoyl, cyano, sulfo, sulfamoyl, fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen, cykloalkyl, nitro, imino, okso og/eller oksydo, R3 betyr karboksyl, forestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser eller beskyttet karboksyl 1, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerene og salter av forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R^ er laverealkyl som er substituert med hydroksy eller trilaverealkylsilyloksy, R2 er 1-pyrrolyl eller dihydro-1-pyrrolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl eller halogen, imidazol-1-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, aminolaverealkyl, N-laverealkylert aminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, amino-karboksy-laverealkyl, amino-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, karbamoyloksylaverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, sulfolaverealkyl, laverealkyltiolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino eller nitro, pyrazol-1-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, aminolaverealkyl, amino-karboksy-laverealkyl, amino eller nitro, 1,2,3-, 1,2,4-eller 1,3,4-triazol-1-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl eller fenyl, 1- eller 2-tetrazolyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, amino eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, usubstituert eller med okso og eventuelt i tillegg med halogen substituert dihydro-1-pyridyl, usubstituert eller med okso og eventuelt i tillegg med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino og/eller karboksy substituert dihydro-eller tetrahydro-1-pyrimidyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, amino og/eller opp til 2 oksogrupper substitu ert dihydro- eller tetrahydro-1,2,4- eller -1 ,3,6-triazin-1-yl, indol-1-yl, benzimidazol-1-yl, benzotriazol-1-yl, pyrido-pyrrol-1-yl, pyrido-iraidazol-1-yl, eventuelt med amino, imino og/eller okso substituert pyrimido-, dihydropyrimido- eller tetrahydropyrimido-imidazol-1-yl, eller eventuelt med amino, imino og/eller okso substituert pyrimido-, dihydropyrimido-eller tetrahydropyrimido-1,2,3-triazol-1-yl, og betyr karboksyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trilaverealkylsilyl substituert etoksykarbonyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksygruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er laverealkyl som er substituert i a-stilling med hydroksy, R2 er usubstituert eller med laverealkyl eller halogen substituert pyrrol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl eller aminolaverealkyl substituert pyrazol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, aminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, amino-karboksy-laverealkyl, amino-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, karbamoyloksylaverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkyltiolaverealkyl, amino eller nitro substituert imidazol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl substituert 1,2,4-eller 1,3,4-triazol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl, amino eller fenyl substituert 1- eller 2-tetrazolyl, indol-1-yl, benzimidazol-1-yl, benzotriazol-1-yl, 1H-pyrrolo(2,3-b)-pyrid-1-yl, iH-imidazo(4,5-b)pyrid-1-yl eller purin-1-yl, og R^ er karboksyl eller forestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser, som laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-lavere-alkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike for bindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1 , karakterisert ved at R 1 er hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl, R2 betyr pyrrol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, amino eller aminolaverealkyl substituert imidazol-1-yl, usubstituert eller med laverealkyl eller aminolaverealkyl substituert pyrazol-1-yl, 1,2,4-triazol-1-yl eller usubstituert eller med amino substituert tetrazol-1-yl, og R^ betyr karboksyl eller forestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser, som laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, optiske isomerer, spesielt (1 R)-isomerene av forbindelser med formel I, hvor R^ er 1-hydroksyetyl, blandinger av disse optiske isomerer og salter av forbindelser med formel I.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er hydroksymetyl eller (1 R)-1-hydroksyetyl, R,, er usubstituert eller med laverealkyl eller aminolaverealkyl substituert imidazol-1-yl, ogR^ er karboksyl eller forestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser, som laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, og salter av forbindelser med formel I.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk godtagbare salter og estere av forbindelser med formel I ifølge krav 1 som er spaltbare under fysiologiske betingelser.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)— 6 — /T1 1 R)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(4-metyl-imidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(4,5-dimetylimidazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, (5R ,6S)-2-^4-(2-aminoetyl)-imidazol-1-yl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-/4-metoksyimidazol-1-yl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-/4-aminoetyl-imidazol-1-yl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, (5R ,6S)-2-(1,2,4- triazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(pyrazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-(pyrrol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og (5R,6S)-2-(4-metyl-pyrazol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre, og farmasøytisk godtagbare salter derav ifølge krav 1.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R,6S)-2-(imidazol-1-yl)-6-/TlR)-1-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-acet-oksymetylester ifølge krav 1.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som kan oppnås ifølge krav 1 , forarbeides med et farmasøy-tisk bærermateriale.
NO845277A 1983-12-30 1984-12-28 Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser. NO845277L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH698983 1983-12-30
CH58984 1984-02-08
CH309384 1984-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO845277L true NO845277L (no) 1985-07-01

Family

ID=27172225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845277A NO845277L (no) 1983-12-30 1984-12-28 Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0148128A3 (no)
KR (1) KR850004764A (no)
AU (1) AU3723684A (no)
DD (1) DD228260A5 (no)
DK (1) DK613984A (no)
ES (2) ES8706702A1 (no)
FI (1) FI845141L (no)
GR (1) GR82624B (no)
HU (1) HU194570B (no)
IL (1) IL73966A0 (no)
NO (1) NO845277L (no)
NZ (1) NZ210723A (no)
PH (1) PH20547A (no)
PT (1) PT79762B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617300A (en) * 1984-09-21 1986-10-14 Schering Corporation 2(N-heterocyclyl) penems
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
DE3615520A1 (de) * 1986-05-07 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2,3-epoxyamiden

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES8801835A1 (es) 1988-02-16
PH20547A (en) 1987-02-09
GR82624B (en) 1985-05-07
FI845141A0 (fi) 1984-12-27
IL73966A0 (en) 1985-03-31
HUT36480A (en) 1985-09-30
PT79762A (en) 1985-01-01
DD228260A5 (de) 1985-10-09
HU194570B (en) 1988-02-29
KR850004764A (ko) 1985-07-27
ES539205A0 (es) 1987-07-01
DK613984A (da) 1985-07-01
EP0148128A3 (de) 1985-08-07
PT79762B (en) 1986-12-10
NZ210723A (en) 1987-10-30
DK613984D0 (da) 1984-12-20
ES552495A0 (es) 1988-02-16
FI845141L (fi) 1985-07-01
EP0148128A2 (de) 1985-07-10
AU3723684A (en) 1985-07-04
ES8706702A1 (es) 1987-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0000636A1 (en) Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation
NO811740L (no) Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse
NO834189L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser
US4794109A (en) 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FR2585704A1 (fr) Alkylcarbamoyloxymethylcephemes
NO845277L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser.
US4965260A (en) Bicyclic beta-lactam carboxylic acids
HU192819B (en) Process for preparing antibacterial penemic derivatives
US4656165A (en) Aminomethyl penem compounds
NO834191L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
NO841789L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse
US4690922A (en) 2-(heterocycloalkylthio)penems
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
US4616007A (en) Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter
JPS61243088A (ja) ヘテロシクリル−ペネム化合物
EP0003415A2 (en) Beta-Lactam compounds, processes for their preparation,compositions containing them and intermediates of use in their preparation
SE454779B (sv) 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
US4587241A (en) Heterocyclic substituted penems
EP0121502A1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
NO853142L (no) Nye aminoalkylpenem-fobindelser.
JPS61254593A (ja) アシルアミノメチル−ペネム化合物、その製法およびそれを含む医薬製剤
EP0297042A1 (de) Substituierte Penem-Verbindungen
EP0275233A1 (de) 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen
NO824067L (no) Aminobutylforbindelser.
JPS60214790A (ja) 光学活性ペネム化合物及びその製造方法並びにこの化合物を含有する医薬