JPS60214790A - 光学活性ペネム化合物及びその製造方法並びにこの化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な光学活性ペネム化合物、その製造方
法、この化合物を含有する医薬、及び医薬の製造のため
の、又は薬学的に活性な化合物としてのこの化合物の使
用に関する。

この発明は特に、次の式（１） （式中、Ｒ１はヒドロキシにより又は保護されたヒドロ
キシにより置換された低級アルキルであ、！ｌ）；Ｒ２
は環窒素原子を介してベネム基に結合している不飽和ア
ゾへテロシクリル基であり；そしてＲ５はカル？キシ又
は官能的に変形されたカルボキパある。）で表わされる
２−へテロシクリル−６−ヒドロキシ−低級アルキル−
２−ペネム化合物、式（■）の化合物の光学異性体、こ
れらの光学異性体の混合物、及び塩形成基を有する式（
１）のこれらの化合物の塩に関する。

この明細書において使用する定義は次の意味を有する。

環窒素原子を介してベネム基に結合している不飽和アザ
へテロシクリル基は特に、対応する単環式又は多環式、
特に単環式又は三環式、又はさらに三環式アゾへテロシ
クリル基、例えば１〜４個の環窒素原子を有する、場合
によっては部分的に飽和している単項式５−員へテロア
リール基、例えば対応する芳香族性のアゾ−、シアデー
、トリアデー又はテトラザー項式基又は対応するジヒド
ロ基、あるいは１〜３個の窒素原子を有する対応する部
分的に飽和している単項式６−員へテロアリール基、例
えば対応するアザ−、シアデー又はトリアザ−環式基、
例えば対応するジヒドロ又はテトラヒドロ基、そしてさ
らに、このような５−又は６−員基の場合によっては部
分的に飽和しているベンゾ、ジベンゾ、ピリド又はピリ
ミド誘導体である。対応するアザへテロシクリル基Ｒ２
は、例えば、場合によっては部分的に飽和しているピロ
リル、ノアグリル、トリアグリル又はテトラゾリル；そ
してさらに、部分的に飽和しているピリジル、ピリミジ
ル、ピリダジニル、ピラジニル又はトリアジニル；そし
てベンゾピロリル、ベンゾシアグリル、ベンゾトリアグ
リル、ピリドピロリル、ピリドジアゾリル、ピリドトリ
アグリル、ピリミドピロリル、ピリミドジアゾリル、ピ
リミドトリアグリル又はジベンゾピロリル（これらの基
はピロリル、ジアゾリル又はトリアグリル部分において
及び／又はペン！、ピリド又はピリミド部分において場
合によっては部分的に飽和されている）；そしてさらに
ペンジピリジル、ベンゾピリミジル、ベンゾピリダジニ
ル、ベンゾピラジニル、ペンジトリアジニル、ピリドピ
リジル、ピリドピリミジル、ピリドピリダジニル、ピリ
ドピラジニル、ピリドトリアジニル、ピリミドピリジル
、ピリミドピリミジル、ピリミドピリダジニル、ピリミ
ドピラジニル、ピリミドトリアジニル、ジベンゾピリル
又はジベンゾピロリル（これらは、ピリジル、ピリミジ
ル、ピリダジニル、ピラジニル又はトリアジニル部分に
おいて分部的に飽和してお９、そしてペン！、ピリド又
はピリミド部分において場合によっては部分的に飽和し
ている）である。

基Ｒ２は置換されておらず、又は置換されていてもよく
、例えば特に、場合によってはエーテル化又はエステル
化されているヒドロキシ、例えばヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アルカノイルオキシ又はハロゲノ、場合に
よってはエーテル化７されているメルカプト、例えばメ
ルカプト、低級アルキルチオ又はフェニルチオ、低級ア
ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイル
オキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル
、カルゲキシー低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、カル
バモイルオキシ−低級アルキル、ハロー低級アルキル、
低級アルキルチオ−低級アルキル、場合によってはＮ−
低級アルキル化されているアミノ−低級アルキル、例え
ばアばノー低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級ア
ルキル又はジー低級アルキルアミノ−低級アルキル、低
級アルカノイルアミノ−低級アルキル、アミノカルに一
低級アルキル、アミノ−低級アルコキシカルボニル−低
級アルキル、スルホ−低級アルキル、場合によっては置
換されているアミノ、例えばアミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジー低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ又
はアシルアミノ、例えば低級アルカノイルアミノ、場合
によっては官能的に変形されているカルブキシ又はスル
ホ、例えばカルブキシ、エステル化力ルゲキシ、例えば
低級アルコキシカルボニル、場合によっては置換されて
いるカルバモイル、例、ｔばカルバモイル又はＮ−モノ
−もしくはＮ、Ｎ−ノー低級アルキル化カルバモイル、
シアノ、スルホ又ハスルファモイル、あるいは場合によ
っては低級アルキル、ニトロ、低級アルコキシ及ヒ／又
はハロゲンにより置換されているフェニル、あるいはシ
クロアルキル、ニトロ、イミノ、オキソ及び／又はオキ
シドによりモノ−又はポリ置換、さらに好ましくはモノ
−又はジー置換されていてもよい。基Ｒ２は特に環炭素
原子において置換されており、しかしさらに環窒素原子
において置換されていてもよい。

官能的に変形されたカルボキシＲ３は特に、生理的条件
下で開裂され得るエステル化カルゴキシ、又は保護され
たカルブキシＲ３である。

生理的条件下で開裂され得るエステル化カルゲキシＲ３
は、経口投与の場合に胃腸管内で塩を形成しないように
式（１）の化合物を保護し、その結果早すぎる排泄が回
避され、そして特にアシルオキシメトキシカルゲニル基
であって、ここでアシル基は例えば有機カルボン酸の基
、特に場合によっては置換されている低級アルカンカル
ボン酸の基であり、又はアシルオキシメチルがラクトン
の基を構成する。このような基は例えば、低級アルカノ
イルオキシメトキシカルビニル、アミノ−低級アルカノ
イルオキシメトキシカルビニル、特にα−アミノー低級
アルカノイルオキシメトキシ力ルデニル、４−クロトノ
ラクトニル及び４−ブチロラクトン−４−イルである。

これ以外の生理的条件下で開裂され得るエステル化カル
？キシ基Ｒ３は、例えば５−インダニルオキシカル？ニ
ル、フタリジルオキシ力ルゲニル％ｌ−低Ｍアルコキシ
力ルゲニルオキシー低級アルコキシカルビニル、１−低
級アルコキシー低級アルコキシカルビニル又は２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルビニ
ル（ジオキソレン環の５−位において場合によっては低
級アルキル又はフェニルにより置換されている）である
。

この明細癲において、基又は化合物の定義に関して用い
られる「低級」なる飴は特にことわらない限勺１〜７個
、好ましくは１〜４個の炭集塵子な含有する基又は化合
物を意味する。

ヒドロキシ置換された低級アルキルＲ１は特に、ペネム
環構造に関してα−位においてヒドロキシにより置換さ
れた低級アルキルであり、そして例えばｌ−ヒドロキシ
ノロブー１−イル、２−ヒドロキシゾロデー２−イル、
■−ヒドロキシグチー１−イル又は２−ヒドロキシブチ
−２−イル、又は特にヒドロキシメチル又はｌ−ヒドロ
キシエチルである。

低級アルコキシは、例えばメトキシ、さらにエトキシ、
ｎ−ゾロボキシ、インプロポキシ、、ｎ　−ブトキシ、
イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ、又はｎ−ペンチ
ルオキシ、ｎ−へキシルオキシ又はれ−へグチルオキシ
である。

低級アルカノイルオキシは、例えばアセトキシ又ハゾロ
ビオニルオキシである。

ハロゲンは、例えば弗素、塩素、臭素又はヨウ素である
。

低級アルキルチオは、例えばメチルチオ、エチルチオ、
ｎ−プロピルチオ、イソゾロビルチオ又はｎ−ブチルチ
オである。

低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソグチル、５ｅｃ−グ
チル又はｔｅｒｔ−グチル、さらにｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル又はｎ−ヘプチルである。

アゾへテロシクリル基Ｒ２の置換基としてのヒドロキシ
−低級アルキルは、例えばヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、又は２．３−７ヒドロキシプロピルであ
る。

低級アルカノイルオキシ−低級アルキルは、例えばアセ
トキシメチル又は２−アセトキシエチルである。

低Ｍアルコキシー低級アルキルは、例えばメトキシメチ
ル、２−メトキシエテル、エトキシメチル又は２−エト
キシエチルである。

カルボキシ−低級アルキルは、例えばカルボキシメチル
、ｌ−力ルビキシ−１２−カル？キシ又は１．２−ジカ
ルボキシ−エチルである。

低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは、例えば−
メトキシカルビニルメチル、エトキシカルボニルメチル
又は２−メトキシカルぎニルエチルである。

カルバモイル−低級アルキルは、例えばカルバモイルメ
チル又は２−カルバモイルエチルであり、他方カルバモ
イルオキ７−低級アルキルは、例工ばカルバモイルオキ
シメチル又は２−カルバモイルオキシエチルである。

ハロー低級アルキルは、例えばクロロメチル、ブロモメ
チル、２−クロロエチル又は２，２−ジクロロエチルで
ある。

低級アルキルチオ−低級アルキルは、例えばメチルチオ
メチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル又
は２−メチルチオエテルである。

アミノ−低級アルキルは、例えばアミノメチル又は２−
アミノエチルであシ、他方低級アルキルアミノ−低級ア
ルキルは、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメ
チル、２−メチルアミノエチル又は２−エチルアミノエ
チルであり、そしてジー低級アルキルアミノ−低級アル
キルは、例えばジメチルアミノメチル、２−ジメチルア
ミノエチル又は２−ジメチルアミノメチルである。

低級アルカノイルアミノ−低級アルキルは、例えばアセ
トキシメチル、２−アセトキシエチル又はホルミルアミ
ノメチルである。

アミノカルブキシ−低級アルキルは、例えば２−アミノ
−２−カルボキシエチル又はｌ−アミノ−１−カルはキ
シメチルであシ、他方アミノ−低級アルコキシ力ルゴニ
ルー低級アルキルは、例えば２−アミノ−２−メトキシ
−（又は２−エトキシ→カルビニルエチルでアル。

スルホ−低級アルキルは、例えばスルホメチル又は２−
スルホエチルである。

低級アルキルアミノは、例えばメチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はｎ
−ブチルアミノであり、他方ジー低級アルキルアミノは
、例えばツメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−ゾ
ロビルアミノ又はジー（ソプロビルアε〕である。

低級アルキレンアミノは特に４〜６個の炭素鎖眞を有し
、そして例えばピロリツノ又はピペリジノである。

低級アルカノイルアミノは、例えばアセチルアミノ又は
プロピオニルアミノである。

低級アルコキシカルボニルは、例えばエトキシカルボニ
ル又はエトキシカルボニルでアル。

Ｎ−モノー低級アルキル化カルバモイルは、例ルーカル
バモイルであり、他方Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキル化カル
バモイルは、例えばＮ、Ｎ−ツメチル−又＆！Ｎ、Ｎ−
ノエチルーカルバモイルである。

シクロアルキルは、好ましくは３〜８、特に５又は６の
環員を有し、そして例えばシクロペンチル又はシクロヘ
キシル、さらにシクロプロピル又はシクロヘプチルであ
る。

低級アルカノイルオキシメトキシカルはニルは、例えば
アセトキンメトキシカルはニル又はピバロイルオキ７メ
トキシカルビニルである。

α−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルビニ
ルは、例えばグリシルオキシメトキシカルボニル、バリ
ルオキシメトキシカルゼニル又はロイシルオキシメトキ
シカルビニルである。

１−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシ
カルボニルは、例ｔ、ばエトキシ力ルポニルオキシメト
キ７カルデニル又は１−エトキシカル？ニルオキシエト
キシカルビニルである。

ｘ−低Ｈアルコキシー低級アルコキシカルボニルは、例
えばメトキシメトキシカルボニル又ハ１−メトキシエト
キシカルビニルである。

ジオキソレン環の５−位において低級アルキル又はフェ
ニルにより置換されている場合がある２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イルメトキシ基は、特に５−フ
ェニル−そしてさらに好ましくは５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシ基である
。

対応する５−員の場合によっては部分的に飽和している
単項式へテロアリール基Ｒ２は、例えばピリジル又はジ
ヒドロピロリル（場合によっては例えば低級アルキル又
はハロゲンにより置換されている）、例えばｌ−ピロリ
ル、３−メチル−１−ピリジル、３．４−ジクロロ−１
−ピロリル、そしてさらに２．３−又は２，５−ジヒド
ｏ−１−ピロリル、イミダゾリル又はビラグリルのごと
きジアゾリル（場合によっては例えば低級アルキル、低
級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキ
ル化アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−
低級アルキル、アミノ−カルブキシ−低級アルキル、ア
ミノ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カル
ブキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低
級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、カルバモイ
ルオキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、７１０一低級
アルキル、スルホ−低級アルキル、低級アルキルチオ−
低級アルキル、アミン、低級アルキルアミノ、ジー低級
アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又はニトロに
より置換されている）、例えば−１−イミダゾリル、ｌ
、−ビラグリル、４−低級アルキルー１−ビラグリル、
２−アミノ−１４−低、ｌアルキル−１４−低級アルキ
ル−，４，５−ジー低級アルキル−１２−アミノ−低級
アルキル、４−アばノー低級アルキル、４−低級アルカ
ノイルーアミノー低級アルキル−１２−ヒドロキシ−低
級アルキル−１４−ヒドロキシ−低級アルキル、４−低
級アルカノイルオキシー低級アルキル、２−もしくは４
−アミノーカルビキシー低級アルキル−１４−カルバモ
イル−低級アルキル−１４−カルバモイルオキシ−低級
アルキル−１４−−ハロー低級アルキル−１４−低級ア
ルキルチオー低級アルキル−又は２−ニトロ−１−イミ
ダゾリル、２−低級アルキルピラグリオ又は３−低級ア
ルキルイミダゾリオ、トリアゾリル、例えばＩＨ−１，
２，３−トリア／−ルーｌ−イル、ＩＨ−１，２，３−
）リアグールー２−イル、ＩＨ−１゜２．４−）リアゾ
ール−１−イル又はＬＨ−１゜３　、４−　ト１）アゾ
ール−１−イル（これらは場合によっては例えば低級ア
ルキル、カルメキシー低級アルキル、アミン又はフェニ
ルにより置換されている）、例えば対応する非置換の基
及び４−又は５−メチル−１，２，３−１リアゾール−
１−イル、３−メチル−又は３−フェニル−ＩＨ−１゜
２．４−トリアゾール−１−イル又は１−（２−メチル
−又は４−メチル−ＩＨ−１，２，４−トリアグリオ）
、又はＩＨ−テトラゾール−１−イル又は２Ｈ−テトラ
ゾール−２−イルのごときテトラゾリル（場合によって
は例えば低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、ス
ルホ−低級アルキル、ジー低級アルキルアミノ−低ｉア
、キ２、アミノ又は場合によってはハロー置換されてい
るフェニルによｒ′ｉ換されている）、例えば対応する
非置換の基及び５−アばノー、５−メチル−１５−カル
ブキシメチル−，５−スルホ−メチル−１５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−又は５−フェニル−ＩＨ−テト
ラグールーｌ−イル、又は５−アミノ−１５〜メチル−
１５−カルブキシ−メチル−，５−スルホメチル−１５
−（２−ツメチルアミノエチル）−又はフェニル−２Ｈ
−テトラゾール−２−イルである。

対応する６−員の部分的に飽和された単環式へテロシク
リル基Ｒ２は、例えば２Ｈ−１，２−ジヒドロ−又は４
Ｈ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジルのごときジヒドロ
−１−ピリジル（これらは置換されておらず、又は特に
例えばオキソにより置換されており、そして場合によっ
てはさらに例えばハロダンにより置換されている）、例
えば２−オキソ−２８−１，２−ジヒドロ−１−ビリジ
ル又は４−オキソ−４Ｈ−１，４−ジヒドロ−１−ピリ
ジル、あるいは２Ｈ−１，２−ジヒドロ−１４Ｈ−１，
４−ジヒドロ−又は１．２，３．４−テトラヒドロ−１
−ピリミジルのごときジヒドロ−又はテトラヒドロ−１
−ピリミジル（これらは場合によっては置換されており
、特に例えば−オキソにより置換されており、そして場
合によってはさらに例えば低級アルキル、アミノ、ノー
低級アルキルアミノ及び／又はカル？キシにより置換さ
れている）、例えば２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリミジル、６−メチル−１５−メチル−１５−カル
ボキシ−又は６−カルブキシ−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−１−ピリミジル、４−アミノ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリミジル（シトシル）、４−オ
キソ−１，４オキシ ージヒドロー１−ピリミジル、２．４−ジ＝±；′−１
．２．３．４−テトラヒドロ−１−ピリミジル又は５−
メチル−２，４−ソオキソーｌ、２゜３．４−テトラヒ
ドロ−１−ピリミジル、あるいは２Ｈ−１，２−ジヒド
ロ−１，３，５−）リアジン−１−イル、２Ｈ−１，２
−ジヒドロ−１゜２．４１リアジン−１−イル、１，２
，５．６−テトラヒドロ−１，２，４−１リアノン−１
−イル又は１，２．３．４−テトラヒドロ−１，３゜６
−トリアジン−１−イルのごときジヒドロ−又はテトラ
ヒドロ−トリアジニル（これらは場合によっては例えば
低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ及び／又は２個
以下のオキソ基により置換されている）、例えば４−ア
ミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，３，５−４
リアジン−１−イル（５−アザシトシル）、４−低級ア
ルキル−１，４，５，６−テトラヒドロー５．６−・ジ
オキソ−１，２，４−トリアジン−１−イル、例えば４
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロー５．６−シ
オキソー１．２．４−）リアジン−１−イル、２．４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３，６
−）リアジン−１−イル（６−アザウラシル）又は２，
４−ジオキソ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１゜３．６−）リアノン−１−イル（４−アデチ
ミル）である。

上記の単項式アゾへテロシクリル基Ｒ２の場合によって
は置換されておりそして場合によっては部分的に飽和し
ているペン！、ジベンゾ、ピリド及びピリミド誘導体は
特にピロール−１−イル、イミダグールーｌ−イル及び
トリアゾール−１−イル基のそれら、さらに特定すれば
インドπルーｌ−イル、カルバゾール−９−イル、ベン
ゾイミダゾール−１−イル、ペンブトリアゾール−１−
イル、ピリドピロール−１−イル、例えばＩＨ−一〇〇 ｗ（２、３−ｂ　）ピリド−１−イル、ピリドイミダゾ
ール−１−イル、例えばＩＨ−イミダゾ（４，５−ｂ）
Ｉｌｌ″ｌｌ−１−イル、あるいはピリミド−、ジヒド
ロピリεド一又はテトラヒドロピリミド−イミダゾール
−ｌ−イル（場合によっては例えばアミノ、イミノ及び
／又はオキソにより置換されている）、例えばプリン−
１−イル、ヒポキサンチル、アデニル又はグアニル、あ
るいはピリミド−、ジヒドロピリミド−又はテトラヒド
ロピリミド−１，２，３−）リアグールー１−イル（場
合によっては例えばアミノ、イミノ及び／又はオキソに
よシ置換されている）例えば８−アザヒポキサンチル、
８−アザアデニル又は８−アゾグアニルである。

好ましい基Ｒ２はピロール−１−イル、ビラグールーｌ
−イル、１，２．４−）リアゾール−１−イル、テトラ
グールーｌ−イル、ベンゾイミダ′ゾールー１−イル、
インドール−１−イル、ベンゾトリアグールーｌ−イル
、ＩＨ−ピロロ（２゜３−ｂ）−ピリド−１−イル、Ｉ
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−１−イル及びゾリ
ン−ｌ−イル（これらのそれぞれは置換されておらず、
又は例えば前記のように置換されている）であり、そし
て特にイばダシ−ルーｌ−イル（置換されておらず、又
は例えば前記のように置換されている）である。

生理的条件下で開裂され得る好ましいエステル化カルビ
キシ基Ｒ６は、例えばフタリジルオキ７カルボニル、低
級アルカノイルオキシメトキシカルＭニル、例えばアセ
トキシメトキシ力ルゲニル又はピバロイルオキシメトキ
シカル？ニル、及び１−低級アルコキシカルブニルオキ
シ−低級、Ｔ　ｐｖコキシカルデニル、例えばｌ−エト
キシカルビニルオキシエトキシカルビニルである。

式（１）の化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキ
シ、カルボキシ、アミン又はスルホ基、特に基Ｒ１中の
ヒドロキシ基、及びカルはキシ基Ｒ３は場合によっては
、ペネム、ペニシリン、セファロス、ｊｅ　ＩＪン及び
ペプチｒ化学において使用される保護基により保１φさ
れている。これらの保護基は、式（１）の化合物をその
前駆体から合成する間に問題の官能基を不所望の縮合反
応、置換反応及びこれらに類する反応から保噌する。

これらの保護基は、容易に、すなわち不所望の二次反応
を生じさせることなく、例えば加溶媒分解又は還元によ
り、あるいは生理的条件下で除去することができる。

このタイプの保護基、及びこれらを導入しそして除去す
る方法は、例えばＪ　、　Ｆ　、　Ｗ、　ＭｅＯｍｉ　
ｅ　＋ｒ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ。

プレナムプレス、ロンドン、ニューヨーク、１９７３　
；　Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ＋ｒＰｒｏｔｓｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　Ｊ、ウイレー、ニューヨーク、１９８１　：　ｒ　
Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ｊ　Ｖｏｌ−１ｎＳｃｈｒ
ｏｅｄｅｒ及びＬｕｅｂｋｅ、アカデＳ’ｙクシレス。

ロンドン、ニューヨーク、１９６５：及びＨｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ　＋ｒ　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇ
ａｎｌｓｃｈｅｎＣｈｅｍｌｅ　Ｊ　Ｖｏｌ　、１５　
／　１、グオルグチーメフェルラーク、スッットガルト
、１９７４に記載されている。

式（１）の化合物において、基Ｒ１中のヒドロキシ基、
及びさらに基Ｒ２中のヒドロキシ基は例えばアシル基に
より保護されていてもよい。適当なアシル基は、例えば
場合によってはハロダンにより置換されている低級アル
カノイル、例えばアセチル又はトリフルオロアセチル、
場合によってはニトロにより置換されているベンソイル
、例えばベンソイル、４−ニトロベンソイル又は２．４
−ジニトロベンゾイル、°場合によってはハロダンによ
多置換されている低級アルコキシカルボニル、例、ｔば
２−ブロモエトキシカルビニル又は２，２゜２−トリク
ロロエトキシカルブニル、低級アルケニルオキシカルボ
ニル、例えばアリルオキシカルブニル、あるいは場合に
よってはニトロによ多置換されているフェニル−低級ア
ルコキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルである。前記以外の適当なヒドロキシ保護基
は、例えば）　ＩＪ−Ｌ！換シリル、例えばトリー低級
アルキルシリル、例えばトリメチルシリル又はｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル、２−ハロー低級アルキル基、
例えば２−クロロ−１２−ブロモー、２−イオドー及び
２，２．２−）リクロローエチル、及びフェニル−低級
アルキル（場合によってはハロゲン、例えば塩素、低級
アルコキシ、例えばメトキシ、及び／又はニトロによ多
置換されている）、例えば対応するベンジルである。ト
リー低級アルキルシリル及び低級アルケニルオキシカル
ビニルがヒドロキシ保護基として好ましい。

カルボキシ基Ｒ３、及びさらに基Ｒ２中のカルボキシ基
は通常はエステル化形で保護され、このエステル基は穏
和な条件下、例えば穏和な還元的条件下、例えば水素化
分解条件下、又は穏和な加溶媒分解条件下、例えば酸分
解又は特に塩基性もしくは中性加水分解条件下で容易に
除去される。保護されたカルボキシ基はまた、異る官能
的に変形されたカルブキシ基、例えば異るエステル化カ
ルボキシ基に容易に転換され得るエステル化カルボキシ
基であってもよい。

これらのエステル化カルボキシ基は、エステル化する基
とし特に、ｌ−位において分枝してお如、又は１−もし
くは２−位において適当に置換されている低級アルキル
基を含有する。エステル化形の好ましいカルボキシ基は
特に、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカル
ビニル、エトキシカルボニル、インゾロボキシカル？ニ
ル又はｔｅｒｔ−エトキシカルボニル、及び１〜３個の
アリール基を有するか又は１個の単環式へテロアリ−空
塞を有する（ヘテロ）アリールメトキシカルビニル（こ
れらは場合によっては例えば低級アルキル、例えばｔａ
ｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−プチル、ハロゲ
ン、例えば塩素、及び／又はニトロによりモノ−又は・
ノー置換されている）である。

これらの基の例は、例えば場合によっては前記のように
（Ｉｌｆ、換されているベンジルオキシカルがニル、例
えば４−ニトロベンジルオキシカルはニル、例えば場合
によっては前記のように置換されているジフェニルメト
キシカルボニル又はトリフェニルメトキシ力ルビニル、
例えばジフェニルメトキシカルボニル、又はピコリルオ
キシカ）Ｌ／Ｍニル、例えば４−ピコリルオキシカルボ
ニル、又はフルフリルオキシカルボニル、例えば２−フ
ルフリルオキシカルボニル（それぞれ例えば上記のよう
に置換されている）である。前記以外の適当な基は低級
アルカノイルメトキシカル？ニル、例えばアセトニルオ
キシカルビニル、了ロイルメトキシカルビニル（ここで
アロイル基は好ましくはベンゾイルであり、場合によっ
ては例えばハロケ゛ン、例えば臭素により置換されてい
る）、例えばフエナシルオキシカルボニル、ハロー低級
アルコキシカルビニル、例りば２−ハロー低級アルコキ
シカル♂ニル、例えば２，２．２１リクロロエトキシカ
ル？ニル、２−クロロエトキシカルビニル、２−ブロモ
エトキシカルボニル又は２−イオドエトキシカ）Ｌ／、
ｙニル、又はω−ノ１０−低級アルコキシ力ルゲニル（
ここで低級アルコキシは４〜７個の炭素原子を含有する
）、例えば４−クロロエトキシカルビニル、フタリミド
メトキシ力ル〆ニル、低級アルケニルオキシカルボニル
、例えばアリルオキシ力ル〆ニル、又はエトキシカルが
ニル（２−位において低級アルキルスルホニル、シアノ
又はトリー置換シリル、例えばトリー低級アルキルシリ
ルもしくはトリフェニルシリルにより置換されている）
、例えば２−メチルスルホニルエトキシカルボニル、２
−シアノエトキシ力ルゲニル、２−　）　ＩＪメテルシ
リルエトキシカルポニルＸｎ２−（ジ−ｎ−グチルメチ
ルシリル）−エトキシカルボニルでおる。

他のエステル化形で保護されたカルボキシ基は対応する
有機ゾリルオキシカルビニル基、そしてさらに対応する
有機スタンニルオキシカルボニル基である。これらの基
において、珪素原子又は錫原子は好ましくは低級アルキ
ル、喘にメチル又はエチル、そしてさらに低級アルコキ
シ、例えばメトキシを置換基として有する。適当なシリ
ル及びスタンニル基は船にトリー低級アルキルシリル、
特にトリメチルシリルもしくはジメチル−ｊｅｒｔ−ブ
チル７リル、又は対応して置換されたスタンニル基、例
えばトリ′″ｉ−ブチルスタンニルである。

好ましい保護されたカルボキシ基Ｒ３は、４−二トロペ
ンジルオキシカルゼニル及ヒ低級了ルケニルオキシ力ル
ボニル、特にアリルオキシカルボニル基、及び２−位に
おいて低級′ｒルキルスルホニル、シアン又はトリー低
級アルキルシリル、例えばトリメチルシリルもしくはジ
−ｎ−グチルメチルシリルによシ置換されたエトキシカ
ルボニル基である。

基Ｒ２中の保護されたアミノ基は、例えば容易に開裂さ
れ得るアシル了ミノ、アシルイミノ、エーテル化メルカ
プトアミノ、シリルアミノもしくはスタンニルアミノ基
の形、又はエナミン、ニトロもしくはアジド基の形であ
ってよ（１゜対応するアシルアミノ基において、アシル
は例えば、例えば１８個以下の炭素原子を有する有機酸
、特に場合によっては例えば／％ログンもしくをまフェ
ニルにより置換されているアルカンカルビン酸のアシル
基、又は場合によっては例えば）・ロダン、低級アルコ
キクもしくはニトロにより置換されている安息香酸のア
シル基、又は炭酸半エステルのアシル基である。このよ
うなアシル基は、例えば低級アルカノイル、例えばホル
ミル、アセチルもしくはプロピオニル、ノ・ロー低級ア
ルカノイル、例えば２−ノーロアセチル、特に２−フル
オロ−１２−プロモー、２−イオドー、２　＃　２１２
−　Ｆ　’ノフルオロもしくは２　、、２　、２−　）
リクロローアセチル、場合によっては置換されているベ
ンゾイル、例エバベン／イル、ノーロベンゾイル、例え
ば４−クロロベンゾイル、低級アルコキシベンゾイル、
例えば４−メトキシベンゾイル、又はニトロベンゾイル
、例えば４−ニトロベンゾイルである。さらに、低級ア
ルケニルオキシカルビニル、例えばアリルオキシカルブ
ニル、場合によっては１−もしくは２−位において置換
されている低級アルコキシ力＃　ｙｌ＃、ニル、例エバ
低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−もしくは
エトキシ−カルブニル、場合によっては置換されている
ベンジルオキシ、／Ｊル＋ｉ？＝ル、例エバベンジルオ
キシカルビニルもしくは４−ニトロペンジルオキシカル
ブニル、アロイルメトキシカルボニル（ここで、アロイ
ル基は好ましくはベンゾイルであり、そしてこのベンゾ
イルは場合によっては例えばハロダン、例えば臭素によ
り置換されている）、例えばフェナシルオキシカルボニ
ル、２−ハロー低級アルコキシカルぜニル、例えば２，
２．２−トリクロロエトキシカルブニル、２−クロロエ
トキシカルビニル、２−ブロモエトキシカルビニルもし
くは２−イオドエトキシカル？ニル、又は２−（）り一
置換シリル）−エトキシカルボニル、例えば２−トリー
低級アルキルシリルエトキシカル？ニル、例えば２−ト
リメチルシリルエトキシカルボニルもしくは２−（ジ−
ｎ−ブチルメチルシリル）−エトキシカルボニル、又は
２−トリアリールシリルエトキシカルボニル、例ｔば２
−）’Ｊフェニルシリルエトキシカルボニルが特に適当
である。

アシルイミノ基において、アシル基は例えば、例えば１
２個以下の炭素原子を有する有機ジカルゲン酸のアシル
基、特に対応する芳香族ジカルｄ？ン酸、例えばフタル
酸のアシル基である。この基は特にフタリミド基である
。

エーテル化メルカプトアミノ基は特に、場合によっては
低級アルキル、例えばメチルもしくはｔａｒｔ−ブチル
、低級アルコキシ、例えばメトキシハロダン、例えば塩
素もしくは臭素、及び／又はニトロにより置換されてい
るフェニルチオアミノ基、又はビリツルチオアミノ基で
ある。対応する基は例えば２−もしくは４−ニトロフェ
ニルチオアミノ又は２−ビリゾルチオアミノである。

シリル−又はスタンニル−アミノ基は特に、珪素原子又
は錫原子が置換基として低級アルキル、例えばメチル、
エチル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−エチル、さらには低
級アルコキ７、例えばメトキシを含有する有機シリル−
又はスタンニル−アミノ基である。対応するシリル又は
スタンニル基は特に、トリー低級アルキルシリル、特に
トリメチルシリル、さらにはジメチル−ｔｅｒｔ−ブチ
ルシリル、又は対応して置換されたスタンニル、例えば
トリーｎ−ブチルスタンニルでアル。

他の保瞳されたアミノ基は例えば、２−位の二重結合に
電子吸引性置換基、例えばカルビニル基を含有するエナ
ミノ基である。このタイプの保−基は、例えば１−アシ
ル−低級アルカ−１−エン−２−イル基であって、この
基においてアシルは例えば低級アルカンカルボン酸、例
えば酢酸の対応する基、安息香酸（場合によっては例え
ば低級アルキル、例えばメチル又はｔｅｒｔ−ブチル、
低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩
素及び／又はニトロにより置換されている）の対応する
基、又は特に炭酸半エステル、例えば炭酸低級アルキル
半エステル、例えば炭酸メチル半エステルもしくはエチ
ル半エステルの対応する基であり、そして前記の基にお
いて低級アルカ−１−エンは特に１−プロペンである。

対応する保護基は特に１−低級アルカノイルゾロｆ−１
−エン−２−イル、例えばｌ−アセチルグロブ−１−ニ
ンー２−イル、又は１−低級アルコキシカルビニルグロ
グ−１−エン−２−イル、例えば１−エトキシ力ルポニ
ルゾロゾー１−エン−２−イル、例エバミー４トキシカ
ル？ニルゾロデー１−エン−２−イルである。

好ましい保議されたアミノ基は、例えばアジド、フタリ
ミド、ニトロ、低級アルケニルオキシカルボニルアミノ
、例えばアリルオキ７カルビニルアミノ、及び場合によ
ってはニトロ−置換されているベンジルオキシカル？ニ
ルアξノである。

基Ｒ２中の保膿されたスルホ基は特にエステル化された
スルホ基、例えば脂肪族、脂環族、脂環−脂肪族、芳香
族もしくは芳香脂肪族アルコール、例えば低級アルカノ
ールにより、又はシリルもしくはスタンニル基、例えば
トリー低級アルキルシリルによりエステル化されたスル
ホ基である。スルホ基中のヒドロキシ基は、例えばエス
テル化カルボキシ基中のヒドロキシ基と同様にエーテル
化することができる。

この発明の化合物の塩は特に式（１）の化合物の医薬と
して許容される非毒性塩である。このような塩は例えば
、酸性基、例えば式（１）の化合物中に存在するカルゲ
キシ基及びスルホ基から形成され、そして特に金属塩又
はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ
土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム又はカルシウム塩、及びアンモニア又は適当な有機ア
ミン、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルア
ミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例エバ２−ヒ
ドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル
）−アミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミン、カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−
アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低
級アルキレンアミン、例えば１−エチルピペリジン、シ
クロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、
又はベンジルアミン、例えばＮ　、　Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン、ジベンジルアミン又＆ｉＮ−ベンジ
ル−β−フェネチルアミンとのアンモニウム塩である。

塩基性基、例えばアミノ基を有する式（１）の化合物は
酸付加塩を形成することができ、例えば無機酸、例えば
塩酸、硫酸又は燐酸、あるいは適当な有機カルボン酸又
はスルホン酸、例えば酢酸、コ・・り酸、フマル酸、マ
レイン酸、酒石酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸又
は４−トルエンスルホン酸と酸付加塩を形成することが
できる。

酸性基及び塩基性基を有する式（１）の化合物はまた、
内部塩の形、すなわち両性イオン形で存在することがで
きる。

分離又は精製のためには医薬として許請されない塩を使
用することもできる。医薬として許容される非毒性塩の
みが医薬的に使用され、従９てこれらが好ましい。

式（１）のペネム化合物は、置換基Ｒ１中に追加の対掌
中心（ｃｈｌｒａｌｉｔｙ　ｃｅｎｔｅｒ　）を有する
ことができる。例えば、置換基Ｒ１としての１−ヒドロ
キシエチルはＲ−１Ｓ−又はセラミＲ，Ｓ−配置として
存在し得る。式（１）の好ましいペネム化合物において
、不斉炭素原子を有する基Ｒ４、特に１−ヒドロキシエ
チルはＲ−配置を有する。

この発明は特に、Ｒ１がヒドロキシにより又は保膵され
たヒドロキシにより置換された低級アルキルであり：Ｒ
２が１〜４個の環窒素原子を有しそして環窒素原子を介
してベネム基に結合している、場合によっては部分的に
飽和されている単環式５銭へテロアリール基、例えば芳
香族性の対応するアゾ−、シアデー、トリアデーもしく
はテトラデー環式基又は対応するジヒドロ基、１〜３個
の環窒素原子を有する対応する部分的に飽和された単項
式６員ヘテロアリール基、例えば対応するアザ−、ジア
ザ−もしくはトリアザ−環式基、あるいはこれら５−又
は６−員基の対応する場合によっては部分的に飽和され
たベンゾ、ジベンゾ、ピリド又はピリミド誘導体であっ
て、これらの基は置換されておらず、又はヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロダン、
メルカプト、低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級ア
ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイル
オキシ−低級アルキル、低級アルコキク低級アルキル、
カルブキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルゲニル
ー低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、カルバ
モイルオキｙ−低級アルキル、ハロー低級アルキル、低
級アルキルチオ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキル化さ
れている場合があるアミノ−低級アルキル、低級アルカ
ノイルアミノ−低級アルキル、アミノ−カルブキシ−（
，１級アルキル、アミノ−低級アルコキシカルボニル−
低級アルキル、スルホ−低級アルキル、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ノー低級アルキルアミノ、低級アルキレ
ンアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルブキシ、低級
アルコキシカル？ニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしく
はＮ、Ｎ−ジー低級アルキル化カルバモイル、ジアスス
ルホ、スルファモイル、フェニル（場合によりては低級
アルキル、ニトロ、低級アルコキシ及び／又は〕１０ｒ
ンにより置換されている）、シクロアルキル、ニトロ、
イばノ、オキソ及び／又はオキシドにより置換されてお
りＳＲ３がカルボキシ、生理的条件下で開裂され得るエ
ステル化カルボキシ、又は保護されたカルボキシＲ３で
ある式（１）の化合物、式（１）の化合物の光学異性体
、これらの光学異性体の混合物、及び塩形成基を有する
式（１）の化合物の塩に関する。

この発明は特に、Ｒ４がヒドロキシにより又はトリー低
級アルキルシリルオキシによ勺置換された低級アルキル
であＪ）；Ｒ２が１−ピロリル又はジヒドロ−１−ピロ
リル（場合によっては低級アルキル又はハロダンにより
置換されている）、イミダゾール−１−イル（場合によ
っては低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ−低級ア
ルキル、Ｎ−低級アルキル化アミノ−低級アルキル、低
級アルカノイルアミノ−低級アルキル、アミノ−カルボ
キシ−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキル、カル？キシー低級アルキル、低級ア
ルコキシカルゲニルー低級アルキル、カルバモイル−低
級アルキル、カルバモイルオキシ−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級
アルキル、ハロー低級アルキル、スルホ−低級アルキル
、低級アルキルチオ−低級アルキル、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジー低級アルキルアξ）、低級アルカノイ
ルアミノ又はニトロによりｉ換されている）、ビラグー
ルーｌ−イル（場合によっては低級アルキル、アミノ−
低級アルキル、アミノ−カルボキシ−低級アルキル、ア
ミン又はニトロにより置換されている）、ｌ　、２．３
−１１．２．４−又は１．３．４−）リアグールー１−
イル（場合によっては低級アルキル、カル設キシー低級
アルキル又はフェニルにより置換されている）、１−又
は２−テトラゾリル（場合によっては低級アルキル、カ
ルビキシー低級アルキル、スルホ−低級アルキル、ジー
低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノ又は場合に
よっては７１０−置換されているフェニルにより置換さ
れている）、ジヒドロ−１−ピリジル（置換されておら
ず、又はオキソにより置換されておりそして場合によっ
てはさらにハロゲンにより置換されている）、ジヒドロ
−又はテトラヒドロ−１−ピリミジル（置換されておら
ず、又はオキソによ、ＤＲ換されておりそして場合によ
ってはさらに低級アルキル、アミノ、ジー低級アルキル
アミノ及び／又はカルボキシにより置換されている）、
ジヒドロ−又はテトラヒドロ−１，２，４−又は１，３
．６１リアジン−１−イル（これらのそれぞれは場合に
よっては低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ及び／
又は２個以下のオキソ基により置換されている）、イン
ドール−１−イル、ベンズイミダグールー１−イル、ベ
ンゾトリアグールーｌ−イル、ピリドビロール−１−イ
ル、ピリドイミダグールーｌ−イル、又はピリミド−、
ジヒドロピリミド−又はテトラヒドロピリミド−イミダ
ゾール−１−イル（それぞれが場合によってはアミノ、
イミノ及び／又はオキソにより置換されている）、又は
ピリミド−、ジヒドロピリミド−又はテトラヒドロピリ
ミド−１，２，３−）リアゾール−１−イル（そはオキ
ソにより置換されている）であり；Ｒ３がカルボキシ、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、低級アルケニル
オキシカルビニル、又は２位において低級アルキルスル
ホニル、シアノもしくはトリー低級アルキル７リルによ
り置換されているエトキシカルビニル、又は生理的条件
下で開裂され得るエステル化カルボキシ基である式（１
）の化合物、式（１）の化合物の光学異性体、これらの
光学異性体の混合物、及び塩形成基を有する式（１）の
これらの化合物の塩に関する。

この発明は特に、Ｒ１がα−位におい不ヒドロキシによ
り置換された低級アルキルであり；Ｒ２がビロール−１
−イル（置換されておらず、又は低級アルキルもしくは
ハロゲンにより置換されてイル）、ピラゾール−１−イ
ル（置換されておらず、又は低級アルキルもしくはアミ
ノ−低級アルキルにより置換されている）、イミダゾー
ル−１−イル（置換されておらず、又は低級アルキル、
低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、低級アｎ、壱
ノイル了ぜノー４ＦＦ錫アルキル、アミノーカルビキシ
ー低級アルキル、アミノ−低級アルコキシカルビニル−
低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級ア
ルキル、カルバモイルオキシ−低級アルキル、ヒドロキ
シ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アル
キル、ハロー低級アルキル、低級アルキルチオ−低級ア
ルキル、アばノ又はニトロによシ置換されている）、１
．２．４−もしくは１．３．４−）リアゾール−ｌ−イ
ル（置換されておらず、又は低級アルキルにより置換さ
れている）、１−もしくは２−テトラゾリル（それぞれ
置換されておらず、又は低級アルキル、アば）もしくは
フェニルにより置換されている）、インドール−１−イ
ル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンゾトリアゾー
ル−ｌ−イル、ＩＨ−ピロロ（２，３＝ｂ）ピリド−１
−イル、ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−１−イ
ル又はプリン−１−イルであシ；そしてＲ３がカルボキ
シ、又は生理的条件下で開裂され得るエステル化カルボ
キシ、例えば低級アルカノイルオキシメトキシカルビニ
ルもしくはｌ−低級アルコキシカルボニルオキ゛シー低
級アルコキシカルゴニルである式（１）の化合物、式（
１）の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合
物、及び塩形成基を有する式（１）のこれらの化合物の
特に医薬として許容される塩に関する。

この発明は特に、Ｒ１がヒドロキシメチル又はｌ−ヒド
ロキシエチルでアリ；Ｒ２カビロール−ｌ−イル、イミ
ダゾール−１−イル（置換されておらず、又は低級アル
キル、低級アルコキシ、アミノもしくはアミノ−低級ア
ルキルにより置換されている）、ピラゾール−１−イル
（置換されておらず、又は低級アルキルもしくはアミノ
−低級アルキルにより置換されている）、１，２．４−
トリアグールー１−イル、又はテトラゾール−１−イル
（置換されておらず、又はアミンにより置換されている
）であり；そしてＲ３がカルボキシ、又は生理的条件下
で開裂され得るエステル化カルボキシ、例えば低級アル
カノイルオキシメトキシカル？ニル又１１１−　低級ア
ルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシカルボニル
である式（１）の化−合物、光学異性体、特にＲ１がｌ
−ヒドロキシメチルである式（１）の化合物の（ＩＲ）
−異性体、これらの光学異性体の混合物、及び式（１）
の化合物の塩、特に医薬として許容される塩に関する。

この発明は主として、Ｒ４がヒドロキシメチル又は（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルでｉ：Ｒ２がイミダグール
ーｌ−イル（置換されておらず、又は低級アルキルもし
くはアミノ−低級アルキルにより置換されている）であ
り；そしてＲ３がカルボキシ、又は生理的条件下で開裂
され得るエステル化カルボキシ、例えば低級アルカノイ
ルオキシメトキシカルボニル又はｌ−低級アルコキシカ
ルボニルオキシ−低級アルコキシカルビニルである化合
物、及び式（１）の化合物の塩、特に医薬として許容さ
れる塩に関する。

この発明は特に、例に記載した化合物及びその塩、特に
医薬として許容される塩に関する。

この発明の化合物はそれ自体公知の方法で製造すること
ができる。

この新規な化合物は例えば次のようにして製造すること
ができる。

（、）　次の式（ＩＩ） １ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は式（１）において記載した意味
を有し、そしてＲ５′は保護されたカルゲキシ基でちゃ
、ｚは酸素又は硫黄であり、そして迎はトリー置換ホス
ホニオ基又は陽イオンと一緒になってジ−エステル化ホ
スホノ基である〕で表わされるイリド化合物Ｌｍ化し；
あるいは、以］・全白 （ｂ）　次の式（［［１） Ｃ２０ 楓 Ｒ３′ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は式（１）において記載した意味
を鳴し、２は式（ロ）において記載した意味を有し、そ
してＲ３／は保護されたカルボキシ基である〕で表わさ
れる化合物を三価燐の有機化合物で処理し：あるいは、 （ｃ）　次の式（Ｘ） 〔式中、Ｒ１は式（１）において記載した意味を有し、
Ｒ５′は保護されたカルがキシ基であり、そしてＹは核
反応によって置換され得る基である〕で表わされる化合
物を基Ｒ２を導入する化合物と反応せしめ； そして、所望により又は必要により、式（１）の得られ
た化合物において基Ｒ７中の保護されたヒドロキシ基を
遊離ヒドロキシ基に転換し、そして／又は所望によシ、
式（１）の得られた化合物において保護されたカルボキ
シ基Ｒ３′を遊離力ルメキシ基に生理的条件下で開裂さ
れ得るエステル化カル？キシ基に又は異る保護されたカ
ルボキシ基Ｒ３′に転は所望によシ、基Ｒ２中に含まれ
る他の保護された官能基を遊離官能基に転換し、そして
／又は所望により、式（１）の得られた化合物において
基Ｒ２を他の基Ｒ２に転換し、そして／又は所望により
、塩形成基を有する得られた化合物を塩に、又は得られ
た塩を遊離化合物に又は異る塩に転換し、そして／又は
所望により、異性体化合物の得られた混合物を個々の異
性体に分離する。

式（■）、（Ｉｌｌ）、及び（Ｘ）の出発物質において
、官能基、例えば基Ｒ１中の遊離ヒドロキシ基、及び基
Ｒ２中に含まれる他の官能基は好ましくは常用の保護基
、例えば前記の保護基により保護する。

（、）　式（ＩＩ）の化合物の環化 式（Ｉｔ）の出発物質中の基迎ばＷｉｔｔｉｇ縮合反応
において一般に使用されるホスホニオ又はホスホノ基の
１つであり、特にトリアリール、例えばトリフェニル−
１又はトリー低級アルキル−１例えばトリルｎ−ブチル
−ホスホニオ基、又は低級アルキル例えばエチルにより
ジ−エステル化されたホスホノ基であり、ホスホノ基の
場合の記号Ｘ■はさらに強塩基の陽イオン、特に適当な
金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、例えばリチウ
ム、ナトリウム又はカリウムイオンを含有する。一方に
おいてはトリフェニルホスホニオが基Ｘ■として好まし
く、他方においてはアルキル金属イオン、例えばナトリ
ウムイオンと共にジエチルホスホノが好ましい〇 式（Ｉｔ）のホスホニオ化合物において、負電荷は正に
荷電されたホスホニオ基によって中和される。

式（ＩＩ）のホスホノ化合物において、負電荷は強塩基
の陽イオンによって中和され、この強塩基はホスホノ出
発物質の製造方法に依存して例えばアルカリ金属イオン
、例えばナトリウム、リチウム又はカリウムイオンであ
る。従ってホスホノ出発物質は反応において塩の形で使
用されろ。

環化は自発的に、すなわち出発物質の製造中に生ずるこ
とができ、又は加熱することによって、例えば約３０℃
〜１６０℃、好ましくは約り０℃〜約１００℃の温度に
おいて行われた。反応は、好ましくは適当な不活性溶媒
、例えば脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素、例えばシ
クロヘキサン、ベンゼン又バドルエン、ハロゲン化炭化
水素、例えば塩化メチレン、エーテル、例えばジエチル
エーテル、環状エーテル、例えばジオキサン又はテトラ
ヒドロフラン、カルメン酸アミド、例えばツメチルホル
ムアミド、ノー低級アルキルスルホキシト、例えばジメ
チルスルホキシド、又は低級アルカノール、例えばエタ
ノール、あるいはこれらの混合物中で、そして必要であ
れば不活性ガス雰囲気中、例えば窒素雰囲気中で行う。

（ｂ）　式（ｎｕ）の化合物の項化 三価燐の有機化合物は、例えば亜燐酸から誘導され、そ
して特に低級アルカノール、例えばメタノール又はエタ
ノール、及び／又は場合によっては置換されている芳香
族ヒドロキシ化合物、例えばフェノール又はピロカテコ
ールとのエステル、あるいは弐Ｐ（ＯＲａ）２　Ｎ（Ｒ
６）２のアミドエステルであって、ここでＲａ及びＲ１
のそれぞれは相互に独立に低級アルキル、例えばメチル
、又はアＩＪ　−ル、例えばフェニルである。三価燐の
好ましい化合物はトリアルキルホスフィト、例えばトリ
メチルホスフィト又はトリエチルホスフィトである。

反応は好ましくは不活性溶剤、例えば芳香族炭化水素、
例えばベンゼン又はトルエン、エーテル、例えばジオキ
サン又はテトラヒドロフラン、あるいはハロダン化炭化
水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム中で、約２
０℃〜８０℃、好ましくは約り０℃〜約６０℃の温度に
おいて行い、式（Ｉ［Ｉ）の化合物の１モル量を燐化合
物の２モル量と反応せしめる。好ましくは、式（［［Ｉ
）の化合物を不活性溶剤に入れ、そして好ましくは同じ
溶剤に溶解した燐化合物を、長時間、例えば２〜４時間
にわたって流加する。

以−１：余白 この方法の好ましい態様においては、式（ｎｌ）の出発
物質は下記の方法により製造し、反応混合物から分離す
ることなく三価燐の有機化合物と反応せしめ、式（１）
の目的生成物を生成せしめる０式（Ｘ）の化合物におい
て請求核性反応により置換され得る基Ｙは例えば式−８
（０）−Ｒ４（式中、Ｒ４は例えば低級アルキル、例え
ばメチルもしくはエチル、シクロアルキル、例えばシク
ロペンチルモジくはシクロヘキシル、又はアラルキル、
例えばペンノルである）、あるいは反応性エステル化ヒ
ドロキシ、例えば場合によってはハロダンにより置換さ
れている低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、
低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニ
ルオキシ、場合によっては低級アルキル、例えばメチル
、又はハロダン、例えば臭累により置換されているベン
ゼンスルホニルオキシ、例えばベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−メチル−又＆！ｐ−プロモーベンゼンースルホ
ニルオキシ、あるいは式−０−ＰＯ（ＯＲ５）２の基（
式中、Ｒ５は例えば低級アルキル、例えばメチル又はエ
チルである）である。

弐Ｒ２を導入する適当な化合物は例えば弐Ｒ２−Ｈの化
合物（式中、水素原子は、ペネム残基に結合すべきアザ
へテロシクリル基Ｒ２の窒素原子に結合している）、又
はこの化合物の塩、例えばアルカリ金属塩、例えばリチ
ウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩、又は式Ｒ２−８
１（Ｒ６）３の化合物（式中、Ｒ６は特に低級アルキル
、又はメチルである）である。

式（Ｘ）の化合物と基Ｒ２を導入する化合物との反応は
、好ましくは不活性溶剤、例えばツメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水又はこれ
らの混合物中で、約−５０℃〜約＋５０℃、特に約−２
０℃〜約＋２０℃の温度において行う。弐Ｒ２−Ｈの化
合物との反応は等モル量の塩基、例えば有機塩基、例え
ばジイソノロビルエチルアミン、トリエチルアミンもし
くはピリジン、又は無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウムの存在下で行うのが有利である
。

式（Ｘ）の出発物質は公知であり、又は公知の方法によ
り製造することができる。

最初に特に好ましいとして記載した式（１）の化合物を
もたらす式（ｎ）、（ＩＩＩ）及び（Ｘ）の出発物質を
使用するのが好ましい。

１個又は複数個の官能基が保護されている式（１）の得
られた化合物におい゛〔、これらの基、例えば保護され
たカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ及び／又はスルホ基
は、場合によっては段階的に又は同時に、それ自体公知
の方法により、加溶媒分解、特に加水分解、アルコール
分解もしくは酸分解により、又は還元により、特に水素
化分解もしくは化学還元により、遊離せしめることがで
きる。

Ｒ５が保護されたカルボキシ基でありモして／又は基Ｒ
２が置換基として保護されたカルボキシを含有する、こ
の発明の方法に従って得られる式（１）の化合物におい
て、保護されたカルボキシ基はそれ自体公知の方法によ
り遊離せしめることができる。すなわち、ｔｅｒｔ−低
級アルコキシカルブニル、又は２−位においてトリー置
換シリル基によりもしくは１−位において低級アルコキ
シにより置換された低級アルコキシカルブニル、又は場
合によっては置換されているジフェニルメトキシカルボ
ニルは、場合によっては核性化合物、例えばフェノール
又はアニソールを添加して、カルボン酸、例えば蟻酸又
はトリフルオロ酢酸で処理することにより、遊離カルボ
キシ基に転換することができる。場合によっては置換さ
れているベンジルオキシカルボニルは、例えば水素化分
解により、すなわち金属性水素化触媒、例えばパラジウ
ム触媒の存在下で水素で処理することにより開裂せしめ
ることができる。さらに、適当に置換されたペンシルオ
キシカルボニル基、例えばニトロペン・ゾルオキシカル
ブニルは、化学還元により、例えばアルカリ金属ジチオ
ニド、例えばナトリウムジチオニドで処理することによ
り、又は還元性金属、例えば錫、又は還元性金属塩、例
えばクロム（Ｉｔ）塩、例えば塩化クロム（ＩＩ）で処
理することにより、通常は、金属と共に発生期の水素を
生成することができる水素供与剤、例えば適当なカルボ
ン酸、例えば場合によっては例えばヒドロキシにより置
換されている低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、蟻
酸もしくはグリコール酸、又はアルコールもしくはチオ
ールの存在下で（好ましくは水を加える）、遊離カルボ
キシに転換することができる。アリル保護基の除去は、
例えば、トリフェニルホスフィンの存在下、そしてカル
ボン酸、例えば２−エチルヘキサン酸又はその塩を加え
て、・ンラジウム化合物、例えばテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）−・９ラジウムと反応せしめる仁とに
より行うことができる。上記の還元性金属又は金属塩で
処理することにより、２−ハロー低級アルコキシカルぜ
ニル（場合によっては２−ブロモ−低級アルコキシカル
ブニル基は対応する２−イオドー低級アルコキシカルボ
ニル基に転換した後）、又はアロイルメトキシカルゲニ
ルを遊離カルボキシに転換することができ、他方アロイ
ルメトキシカルビニル基は同様に核性の好ましくは塩形
成試薬、例えばナトリウムチオフェルレート又はヨウ化
ナトリウムで処理することにより開裂せしめることがで
きる。置換された２−シリルエトキシカルビニルはまた
、弗素陰イオンを供する弗化水素酸の塩、例えばアルカ
リ金属弗化物、例えば弗化ナトリウムにより、巨環ポリ
エーテル（クラウンエーテル）の存在下で、又は有機第
四塩基の弗化物、例えばテトラ−低級アルキルアンモニ
ウムフルオリド、例えばテトラブチルアンモニウムフル
オリドにより遊離カルボキシ基に転換することができる
。有機シリル又はスタンニル基、例えばトリー低級アル
キルシリル又はトリー低級アルキルスタンニルによりエ
ステル化されたカルボキシは通常の方法で加溶剤分解す
ることにより、例えば水又はアルコールで処理すること
により遊離せしめることができる。２−位において低級
アルキルスルホニル又はシアノにより置換された低級ア
ルコキシカルブニル基は、例えば塩基性剤、例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、
例えはナトリウム又はカリウムの水酸化物又は炭酸塩で
処理することにより遊離化することができる゛。

他方、Ｒ５がカルボキシである式（１）の化合物を、Ｒ
６が保護されたカルボキシ、特にエステル化されたカル
ボキシ、又は生理的条件下で開裂され得るエステル化カ
ルボキシである式（１）の化合物に転換することもでき
る。すなわち、この遊離カルブキシ基は、例えば適当な
ジアゾ−低級アルカン、例えばジアゾメタン、又はフェ
ニルジアゾ−低級アルカン、例えばジフェニルジアゾメ
タンにより、必要があればルイス酸、例えば三弗化硼素
の存在下で処理することにより、又はエステル化剤、例
えばカルボジイミド、例えばジシクロへキシルカルデジ
イミド、及びカル？ニルジイミダゾールの存在下でエス
テル化に適するアルコールと反応せしめることにより、
エステル化することができる。

エステルはまた、酸の塩（この塩は場合によってはその
場で形成される）とアルコールの反応性エステル及び強
無機酸、例えば硫酸、又は強有機スルホン酸、例えば４
−トルエンスルホン酸との反応により製造することがで
きる。さらに、酸ノ・ログン化物、例えば塩化物（例え
ば塩化オキサリルで処理することにより製造される）、
活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシ窒素化合物、
例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドと共に形成される
〕、又は混合無水物（例えば、）・口蟻酸低級アルキル
エステル、例えばクロロ蟻酸エチルエステル又はクロロ
蟻酸イソブチルエステル、又は７１０酢酸ハライド、例
えばトリクロロアセチルノ１ライドを用いて得られる）
を、場合によっては塩基、例えばピリジンの存在下で、
適当なアルコールと反応せしめることにより、エステル
化カルボキシに転換することができる。

エステル化カルデキシ基を有する式（１）の化合物にお
いて、この基は異るエステル化カル？キシ基に転換する
ことができる。例えば２−クロロエトキシカルブニル又
は２−プロモエトキシカルゼニルは、ヨウ素塩、例えば
ヨウ化ナトリウムで処理することにより２−イオドエト
キシカルはニルに転換することができる。さらに、エス
テル化形で保護されたカルブキシ基を含有する式（１）
の化合物において、カルメキシ保護基を上記のよグにし
て除去し、そして遊離カルブキシ基を有する式（１）の
得られた化合物又はその塩を対応するアルコールの反応
性エステルと反応せしめることにより、Ｒ３が生理的条
件下で開裂し得るエステル化カルボキシである式（１）
の化合物に転換することができる。

基Ｒ４及び／又は基Ｒ２が置換基として保護されたヒド
ロキシ基を含有する、この発明の方法に従って得られる
式（１）の化合物において、保護されたヒドロキシ基は
それ自体公知の方法で遊離ヒドロキシ基に転換すること
ができる。例えば、適当なアシル基又は有機シリルもし
くはスタンニル基により保護されたヒドロキシ基は対応
して保護されたアミン基と同様にして（下記を参照のこ
と）遊離せしめることができ、トリー低級アルキルシリ
ル基は例えばさらに、テトラープチルアンモニウムフル
オリド及び酢酸を用いて除去される（これらの条件下で
は、トリー置換シリルエトキシにより保護されたカルブ
キシ基は開裂しない）。２−ハロー低級アルキル基及び
場合によっては置換されているベンジル基は還元により
除去される。

保護されたアミン基を有する、この発明に従って得られ
る式（１）の化合物において、この基はそれ自体公知の
方法により、例えば、保護基の種類に従って、好しくは
加溶媒分解又は還元により、遊離アミノ基に転換するこ
とができる。例えば、２−ハロー低級アルコキシカル？
ニルアミノ（場合によっては、２−ブロモ−低級アルコ
キシカル？ニルアミノ基はこれを２−イ、オドー低級ア
ルコキシカル？ニルアミノ基に転換した後）、アロイル
メトキシカル？ニルアミノ又は４−ニトロペン・ゾルオ
キシカルブニルアミノは、適当な化学還元剤、例えば適
当なカル？ン酸例えば水性酢酸の存在下での亜鉛で処理
することにより、又は／４’ラジウム触媒の存在化での
水素を用いる触媒反応により開裂せしめることができる
。アロイルメトキシカル？ニルアミノはまた請求核性の
、好ましくは塩形成性の試薬、例えばナトリウムチオフ
ェノレートで処理することにより開裂せしめることがで
き、そして４−ニトロベンジルオキシカル？ニルアミノ
はアルカリ金属ジチオニド、例えばナトリウムジチオニ
ドで処理することにより開裂せしめることができる。場
合によっては置換されているペンノルオキシカルボニル
アミノは、例えは水素化分解により、すなわち適当な水
素化触媒、例えばＡ？ラジウム触媒の存在下で水素で処
理することにより、そしてアリルオキシカルビニルアミ
ノはトリフェニルホスフィンの存在下で／４’ラジウム
化合物、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）
−パラジウムと反応せしめそしてカルボン酸、例えば２
−エチルヘキサン酸又はその塩で処理することにより開
裂せしめることができる。有機シリル又はスタンニル基
により保護されたアミノ基は、例えば加水分解又はアル
コール分解により遊離せしめることができ、そして２−
ハロー低級アルカノイル例えば２−クロロアセチルによ
り保護されたアミン基は塩基の存在下でのチオ尿素によ
り、又はチオ尿素のチオレート塩、例えばアルカリ金属
チオレートで処理し、そして次に、生成した縮合生成物
を加溶媒分解、例えば加水分解又はアルコール分解する
ことにより遊離せしめることができる。２−置換クリル
エトキシカル？ニルにより保護されたアミン基は、弗素
陰イオンを供する弗化水素酸の塩、例えばアルカリ金属
弗化物、例えば弗化ナトリウムにより巨環イリエーテル
（クラウンエーテル）の存在下で処理することにより、
又は有機第四塩基の弗化物、例えばテトラアセチルアン
モニウムフルオリドで処理することにより遊離アミノ基
に転換することができる。

アジド又はニトロ基の形で保護されたアミノ基は例えば
還元により、例えば水素化触媒、例えば酸化ノ４ラジウ
ム、パラジウム又はラネーニッケルの存在下で水素を用
いる触媒的水素化により、あるいは酸、例えば酢酸の存
在下で亜鉛で処理することにより遊離アミノ基に転換す
ることができる。

フタリミド基の形で保護されたアミノ基はヒドラジンと
の反応により遊離アミン基に転換することができる。さ
らに、アリール−チオアミノ基は、求核性試薬、例えば
亜硫酸で処理することによりアミンに転換することがで
きる。

保護された、特にエステル化されたスルホ基は、保護さ
れたカル？キシ基と同様にして遊離せしめることができ
る。

式（１〕の化合物において、基Ｒ２を異る基Ｒ２に転換
することもできる。

すなわち例えば、基Ｒ２がカルゲキシル基により置換さ
れている式（１）の化合物において、このカルバ−キシ
基をそれ自体公知の方法により官能的に変形されたカル
？キシ基に、例えばエステル化カル？キシ基又は置換さ
れている場合があるカル・ぐモイルに転換することがで
きる。例えば、Ｒ２がカルはキシにより置換されたアラ
１ヘテロシクリルである式（１）の化合物を、アルコー
ル、特に低級アルコールと反応せしめることにより、Ｒ
２がエステル化カルデキシ、特に低級アルコキシカルゼ
ニルにより置換されたアザへテロシクリルである式（１
）の化合物が得られる。この反応は適当な縮合剤、く、
又は生成する水を共沸蒸留により除去するのが好ましい
。他方、基Ｒ２におけるカルはキシ基はまた、反応性官
能誘導体、例えば混合無水物、例えば酸ハライド、又は
活性化エステルに転換することができ、次にこれらを対
応するエステル化又はアミド化カルデキシに転換するこ
とができ、この反応は、アルコール、例えば低級アルコ
ール、アンモニア、又は第一もしくは第三アミン、例え
ば低級アルキルアミン又はノー低級アルキルアミンとの
反応によって行う。混合無水物を用いて酸結合剤、芳香
族性もしくは第三アミン又はアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属の炭酸塩の存在下で反応を行う場合が好ま
しい。

ヘテロアリール基Ｒ２がヒドロキシ基を有する場合、後
者を通常の方法でエーテル化することができる。対応す
る低級アルキルへテロアリールエーテルを生成する反応
は、例えば、塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物又は
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在
下で、ジー低級を用いて、又はジアゾ低級アルカンによ
り、あるいは脱水剤、例えばジシクロへキシルカルデジ
イミドの存在下で低級アルカノールを用いて行われる。

さらに、ヒドロキシは、例えば対応する低級アルカンカ
ルデン酸、例えば酢酸の反応性誘導体、例えばその無水
物、例えばその対称無水物、又はハロゲン化水素酸との
混合無水物との反応により、必要であれば塩基性縮合剤
、例えばアルカリ金属ヒドロキシド又は炭酸塩、又は窒
素塩基、例えばピリジンの存在下で、エステル化ヒドロ
キシ、例えば低級アルカノイルオキシに転換することが
できる。低級アルカノイルオキシのヒドロキシへの転換
は、例えばアルコール分解、又は好ましくは加水分解に
より、例えば塩基−触媒加水分解により、例えば水酸化
ナトリウムの存在下で行われる。

Ｒ２がアミンで置換されたアザへテロシクリルである式
ＣＩ）の化合物において、アミノ基は置換されたアミン
基、例えば低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミ
ノ、低級アルキレンアミノ又は低級アルカノイルアミノ
基に転換することができる。低級アルキルアミノ又はノ
ー低級アルキルアミノ基への転換は例えば、反応性エス
テル化低級アルカノール、例えば低級アルキルハライド
又はスルホネートとの反応により、塩基性縮合剤、例え
ばアルカリ金属又はアルカリ土類金属との水酸化物又は
炭酸塩、又はヘテロ芳香族窒素塩基、例えばピリジンの
存在下で行われる。、同様にして、アミノは低級アルキ
レンシバライド又はジスルホネートで処理することによ
り低級アルキレンアミノに、そして低級アルカンカルデ
ン酸の反応性官能誘導体、例えば対応するカルぎン酸ハ
ライドで処理することにより低級アルカノイルアミノに
転換することができる。基Ｒ２中に置換可能な環窒素原
子を有する式ＣＩ）の化合物は同様にして、置換されて
いる場合がある低級アルキル基により置換された環窒素
原子を基Ｒ２中に含有する式（１）の化合物に転換する
ことができる。上記の反応により製造することができる
式（１）の新規な化合物は従って、式Ｒ２中に対応して
置換された第二、第三又は第四窒素原子、すなわち正に
荷電した窒素原子を含有することができる。

塩形成基を有する式（１）の化合物の塩はそれ自体公知
の方法により製造することができる。すなわち、遊離力
ルデキシ基又はスルホ基を有する式（１）の化合物の塩
は、例えば金属化合物、例えば適当な有機化合物のアル
カリ金属塩、例えばα−エチルカルボン酸のナトリウム
塩で処理することにより、あるいは無機アルカリ金属塩
又はアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウムに
より、あるいはアンモニア又は適当な有機アミンにより
処理することにより形成することができ、この場合理論
量又は少過剰量の塩形成剤を用いるのが好ましい。式（
１）の化合物の酸付加塩は通常の方法に従って、例えば
適当な酸又は適当な陰イオン交換剤で処理することによ
り得られる０式（１）の化合物の内部塩は例えば、塩、
例えば酸付加塩を、弱塩基、又はイオン交換体で処理し
て等電点まで中和することにより形成することができる
。

塩は常法に従って遊離化合物に転換することが酸で処理
することにより、そして酸付加塩は例えば適当な塩基性
剤で処理することにより遊離化合物に転換することがで
きる。

異性体化合物の得られた混合物はそれ自体公知の方法に
より個々の異性体に分離することができる。例えば、得
られたラセミ体を光学活性補助剤と反応せしめ、２種類
のジアステレオマー化合物の得られた混合物を適当な物
理−化学的方法（例えば、分別結晶化、吸着クロマトグ
ラフィー）により分離し、そして次に個々のジアステレ
オマー化合物を光学活性化合物に分離する。対掌体に分
離するのに特に適するラセミ体は酸性基を含有するそれ
、例えばＲ５がカルブキシである式（１）の化合物のラ
セミ体である。これらの酸性ラセミ体は光学活性塩基、
例えば光学活性アミノ酸のエステル、又は（−）−プル
シン、（＋）−キニジン、（−）−キニン、（＋）−シ
ンコニン、　（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（＋
）−及び（−）−エフェドリン、（＋）−及び（−）−
１−フェニルエチルアミン又はル化誘導体と反応して２
種のノアステレオマ−塩から成る混合物を形成すること
ができる。

カルブキシ基を含有するラセミ体において、カルブキシ
基を光学活性アルコール、　例、ｔば（−）−メントー
ル、（＋）−ピルネオール、（＋）−又は（−）−２−
オクタツールによりエステル化することができ、この後
、所望のジアステレオマーの分離が完了したとき、カル
ブキシ基を有難せしめる。

ラセミ体の分離のために、存在するヒドロキシ基はまた
光学活性酸又はその反応性官能誘導体によってエステル
化しジアステレオマーエステルを形成することができる
。このような酸は、例えば（−）−アビエチン酸、Ｄ（
＋）−及びＬ（−）−リンゴ酸、Ｎ−アシル化光学活性
アミノ酸、（＋）−及び（−）−カンファン酸、（＋）
−及び（−）−ケトピン酸、Ｌ（＋）−アスコルビン酸
、（＋）−樟脳酸、（＋）−樟脳−１０−スルホン酸（
β）、（＋）−又は（−）−α−ブロモ樟脳−π−スル
ホン酸、Ｄ（−）−キニン酸、Ｐ（−〕−イソアスコル
ビン酸、２（−）−及びＬ　（＋）−マンデル酸、（＋
）−１−メントキシ酢酸、ＤＣ−）−及びＬ（＋）−酒
石酸及びそのジー０−ベンゾイル及びジー０−ｐ−）ル
オイル誘導体である。

光学活性イソシアナート、例えば（＋）−又は（−）　
−１−フェニルエチルイソシアナートとの反応により、
Ｒ６が保護されたカルゼキシでありそし　゛てＲ１がヒ
ドロキシにより置換された低級アルキルである式（１）
の化合物をジアステレオマーウレタンの混合物に転換す
ることができる。

塩基性ラセミ体、例えば基Ｒ２がアミノにより置換され
ている式（１）の化合物は、上記の光学活性酸とノアス
テレオマ−塩を形成することができる。

分離されたジアステレオマーの、式（１）の光学活性化
合物への切断もまた、常法に従って行われる。酸又は塩
基は、例えば、まえに使用されたものより強い酸又は塩
基で処理することにより塩から遊離せしめることができ
る。所望の光学活性化合物は、エステル及びウレタンか
ら、例えばアルカリ性加水分解後に、又は水素化錯体、
例えばリチウムアルミニウムヒドリドによる還元の後に
得られる。

ラセミ体を分離するための他の方法は光学活性吸着層、
例えば蔗糖上でのクロマトグラフィーから成る。

第３の方法に従えば、ラセミ体を光学活性溶剤に溶解し
、そして一層溶解性の少ない光学対掌体を結晶化せしめ
ることができる。

第４の方法は、生物学的材料、例えば微生物又は分離さ
れた酵素に対する光学対掌体の異る反応性を利用する。

第５の方法に従えば、ラセミ体を溶解し、そして上記の
方法により得られた光学活性生成物の少量を接種するこ
とにより光学対掌体の１つを結晶化する。

ラセミ体の光学対掌体への分離は方法の任意の段階にお
いて行うことができる。すなわち、式（Ｉｔ）又は（Ｉ
ＩＩ）の出発物質の段階において、あるいは式（Ｉｔ）
又は（ｌｆｔ）の出発物質の後記の製造方法の任意の段
階においてさえ行うことができる。

式（１）の得られた化合物のその後のすべての転換にお
いて、塩基性又は特に中性条件で生ずる反応が好ましい
。

この発明の方法はさらに、中間体として生成した化合物
を出発物質として使用しそして残りの段階を実施する変
法、又は工程を任意の段階におい【中断する変法を含む
。さらに、出発物質を誘導体の形で使用することができ
、又は場合によっては反応条件下で、その場で製造する
ことができる。

式（ＩＩ）及び（Ｉ［［）の出発物質は次の反応方式（
１）に示すようにして製造することができる。

以下企白 反応方式（１） ２ ％式％） 式（Ｖ）のチオアゼチジノンは式（ＩＶ）の化合物と基
−８−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ２を導入する化合物との反応によ
って得られる。

式（ＩＶ）の出発物質において、Ｗは基−８−Ｃ（＝Ｚ
）−Ｒ２によって置き換えることができる離核性（ｎｕ
ｃｌｓｏｆｕｇａｌ　）基である。このような基Ｗは例
えばアシルオキシ基、スルホニル基ａｏ−ｓｏ２−（式
中、Ｒｏは有機基である）、アジド又はハロダンである
。アシルオキシ基Ｗにおいて、アシルは例えば有機カル
ピン酸の基であり、そして例えば低級アルカノイル、例
えばアセチルもしくはゾロピオニル、場合によりては置
換されているベンゾイル、例えばベンゾイルもしくは２
，４−ジニトロベンゾイル、又はフェニル−低級アルカ
ノール、例えばフェニルアセチルである。スルホニル基
Ｒ８−８Ｏ７−において、Ｒｏは例えば場合によっては
ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、例エバ
メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｌ−ヒドロキ
シグログ−２−イルもしくは１−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロア°−２−イル、ベンジル、又は場合によっては
置換されているフェニル、例、ｔばフェニル、４−ブロ
モフェニル又は４−メチルフェニルである。ハロダン基
Ｗは、例えば臭素、ヨウ累、又は特に塩素である。Ｗは
好ましくはメチル−もしくは２−ヒドロキシエチル−ス
ルホニル、アセトキシ又は塩素である。

基−８−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ２を導入する）ヒ合物は例えば
、弐Ｒ２−Ｃ（＝Ｚ）−８Ｈの酸、又は特にその塩、例
えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム
塩である。この置換は有機溶剤中、例えば低級アルカノ
ール、例えばメタノールもしくはエタノール、低級アル
カノン、例えばアセトン、低級アルカンカルデン酸アミ
ド、例えばジメチルホルムアミド、環状エーテル、例え
ばテトラヒドロフランもしくはジオキサン中で、又は類
似の不活性溶剤中で行うことができる。この反応は一般
に室温において行われるが、高温又は低温において、例
えば約り℃〜約４０℃においても行うことができる。反
応は、ヨウ化水素酸の塩又はチオシアン酸の塩、例えば
アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩を加えることによ
って加速することができる。

導入される基−８−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ２は基Ｒ４により主
としてトランス−位に向けられる。従って、式（ＩＶ）
の（３８，４Ｒ）−及び（３８，４Ｒ８）−配置出発化
合物を使用することができる。主としてトランス−異性
体が生成するが、場合によっては少量のシス−異性体を
製造することもできる。シス−異性体は上記の常法に従
って゛、特にクロマトグラフィー及び／又は結晶化によ
り分離することができる。

式（ＩＶ）の適当な出発物質は、例えばヨーロッ・母特
許出願第８２１１３号、独国出願公開第３２２４０５５
号又は独国出願公開第３０１３９９７号から知られてお
り、あるいは同様の方法で製造することができる。これ
らはまた、例に記載する方法によって製造することがで
きる。

段階２ 式（■）゛の出発物質は、式（Ｖ）のアゼチジノンを弐
Ｒ５’　−Ｃ０ＯＨの酸により、又はこの酸の反応性誘
導体、例えばエステル又は酸ハライド、例えば酸塩化物
を用いて、２０℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜６０’
Ｃの温度において、不活性溶剤、例えば式（１）の化合
物から式（１）の化合物を生成せしめる反応について記
載した溶剤のいずれかの中で、処理することＫより得ら
れる。酸塩化物を使用する場合、操作は好ましくは酸結
合剤、例えば第三脂肪族アミン、例えばトリエチルアミ
ン、芳香族アミン、例えばピリジン、又は特にアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、例
えば炭酸カリウム又は炭酸カルシウムの存在下で行う。

段階３ Ｘｏが反応性エステル化ヒドロキシ、特にハロダン、例
えば塩素もしくは臭素、又は有機スルホニルオキシ、例
えば低級アルカンスルホニルオキシ、例工ばメタンスル
ホニルオキシ、又はアレンスルホニルオキシ、例えばベ
ンゼン−もしくは４−メチルベンゼン−スルホニルオキ
シである式＜Ｖｌ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を弐
〇）ＩＣ−Ｒ，’のグリオキシル酸化合物又はその適当
な誘導体、例えばヒトラード、ヘミヒトラード又はヘミ
アセタール、例えば低級アルカノール例えばメタノール
もしくはエタノールとのへミアセタールと反応せしめ、
そしてＸ。がヒドロキシである式（Ｖｌ）の得られた化
合物において、このヒドロキシ基を反応性エステル化ヒ
ドロキシに転換することによって製造する。

式（Ｖｌ）の化合物は通常、２種類の異性体（−ＣＨ（
Ｒ，’）〜Ｘｏ基に関して〕の混合物の形で得られる。

しかしながら、その純粋な異性体を、例えばクロマトグ
ラフィーにより分離することができる。

式（Ｖ）の化合物中のラクタム環の窒素原子へのグリオ
キシル酸エステルの付加は、室温において、必要であれ
ば加熱しながら、例えば約１００℃において、そして実
際の縮合剤の非存在下において行う。グリオキシル酸化
合物のヒトラードを用いる場合、水が生じ、この水は、
必要であれば蒸留、例えば共沸蒸留により、又は適当な
脱水剤、例えば分子篩を用いることにより除去する。操
作は好ましくは適当な溶剤、例えばジオキサン、トルエ
ンもしくはツメチルホルムアミド、又は溶剤混合物の存
在下で、そして所望により又は必要であれば不活性ガス
、例えば窒素の雰囲気下で行う。

式（Ｖｌ）の化合物におけるヒドロキシ基Ｘ。の反応性
エステル化ヒドロキシ基Ｘ。への転換は、適当なエステ
ル化剤、例えばチオニルハライド、例工ばクロリド、オ
キシハロダン化燐、特にオキシ塩化燐、ハロホスホニウ
ムハライド、例えばトリフェニルホスホニウムジブロミ
ドもしくはジクロリド、又は適当な有機スルホン酸ハラ
イド、例えばクロリドにより、好ましくは塩基性剤、特
に有機塩基性剤、例えば脂肪族第三アミン、例えばトリ
エチルアミン又はジイソプロピルアミン、又はビリシン
タイプの複素環塩基、例えばピリジン又はコリジンの存
在下で処理することにより行う。操作は、好ましくは適
当な溶剤、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン、又は溶剤混合物の存在下で、必要あれば冷却しなが
ら、例えば約−３０℃〜約３０℃において、場合によっ
ては不活性ガス、例えば窒素の雰囲気下で行う。

段階４ 式（ＩＩ）の出発物質は、式（Ｖｌ）の化合物を適当な
ホスフィン化合物、例えばトリー低級アルキルホスフィ
ン、例えばトリーｎ−ブチルホスフィン、又はトリアリ
ールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンにより
、あるいは適当なホスフィト化合物、例えばトリー低級
アルキルホスフィト、例えばトリエチルホスフィト、又
はアルカリ金属ジー低級アルキルホスフィト、例えばア
ルカリ金属ジエチルホスフィトにより処理し、そして式
（ｎ）の得られた化合物において基Ｒ２を場合によって
は異る基Ｒ２で置換することによって得られる。

式（Ｖｌ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転換は、
好ましくは適当な不活性溶剤、例えば炭化水素、例えば
シクロヘキサンもしくは他のベンゼン、又はエーテル、
例えばジオキサン、あるいは溶剤混合物中で行う。反応
性に依存して、操作は冷却しながら、又は上昇した温度
において、約−１０℃〜＋１００℃、好ましくは約２０
℃〜８０℃において、そして／又は不活性ガス、例えば
窒素の存在下において行う。酸化過程が生ずるのを防止
するために触媒量の酸化防止剤、例えばヒドロキノンを
加えることができる。

反応は通常、塩基性剤、例えば有機塩基、例えばアミン
、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、ルチジン又は“ポリスチレンヒューニッ
ヒ（Ｈｕｎｉｙ）塩基”、するいは無機塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩、例えばナトリウム又はカリウムの炭
酸塩の存在下で行い、次の式（ＩＩＩＬ）、 砦 （式中、Ｘ′はホスホノ基、又は陰イオンと一緒になっ
てホスホニオ基であり、基Ｘ。の意味に依存して例えば
クロリドである、） で表わされる最初に生成したホスホニウム塩を式（ＩＩ
）イイリド出発物質に転換する。しかしながら、反応を
塩基の非存在下で行い、そして式（■＆）の化合物、特
に対応するホスホノ化合物を分離し、そしてこの化合物
を、式（１）の最終化合物の製造中にその場で式（ＩＩ
）の出発物質に転換することもできる。

式（［Ｉ）の得られた化合物において、基Ｒ２は異る基
Ｒ２により置き換えることができる。この目的のために
、Ｒ２が容易に置換され得るアザへテロシクリル基、例
えば場合によりては置換されたイミダゾール−１−イル
、１，２．３−）リアゾール−１−イル、１，３．４−
）リアゾール−１−イル、１“、２．４−）リアゾール
−１−イル、テトラゾール−１−イル又はテトラゾール
−２−イルである式（ＩＩ）の化合物を過剰の、特に３
倍〜ｌＯ倍過剰の式Ｒ２’−Ｈの化合物（式中、８２′
はＲ２以外のこの発明の不飽和アザへテロシクリル基で
ある）と反応せしめる。反応は不活性溶剤又は溶剤混合
物中で、例えば環状エーテル、例えばジオキサン、アセ
トニトリル、又はジメチルホルムアミド中で、室温にお
いて、又はわずかに高温もしくは低温において、例えば
約り０℃〜約５０℃において行う。

段階５ 式（Ｉｔ）の化合物はさらに、式（■）のメルカプチド
（式中、Ｍは金属陽イオンである）を基Ｒ２−Ｃ（＝Ｚ
　）−を導入するアシル化剤で処理することによっても
得られる。

式（■）の出発物質において、金属陽イオンＭは、例え
ば弐Ｍ＋又はＭ”／２　（式中Ｍ＋は特に鋼湯イオンで
あり、そしてＭ　は特に適当な遷移金属、例えば銅、鉛
又は木調の二価陽イオンである）である。

基Ｒ２−Ｃ（＝Ｚ　）−を導入するアシル化剤は、例え
ば基Ｒ２−Ｃ（＝Ｚ）−０Ｈ又はその反応性官能誘導体
、例えば酸ハロダン化物、例えば臭化物もしくは塩化物
、又はそのアシドもしくは無水物、あるいは式５＝Ｃ（
Ｒ２）２　の化合物（式中アザへテロシクリル基Ｒ２は
環窒素原子を介してチオカル？ニル基に結合している）
である。

式Ｒ２−Ｃ（＝Ｚ　）−ＯＨの酸の反応性官能誘導体、
例見は酸塩化物を使用する場合、アシル化は不活性溶剤
、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、又はエ
ーテル、例えばジエチルエーテルもしくはジオキサン中
で、室温において又は加熱もしくは冷却しながら、例え
ば約−５０℃〜約＋６０℃の温度において、特に−３０
℃〜約＋２０℃において行う。

式ｓ＝ｃ（ｇ２）２　のチオカルゲニル化合物を用いる
アシル化は、不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、
例えば塩化メチレン、環状エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン、又はジメチルホルムアミド中で、室温又は低
下した温度、例えば約−３０℃〜約３０℃、特に約θ℃
〜２０℃において行う。

式（Ｖｌ）の出発化合物は例えば、次の式（Ｍ）で表わ
されるアゼチゾノンを、チオー低級アルカンカルボン酸
、例えばチオ酢酸、又はトリフェニルメチルメルカプタ
ンのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩との反応によ
って次の式（市）、（式中、Ｖはトリフェニルメチルチ
オ又は低級アルキルチオ、例えばアセチルチオである、
）で表わされる化合物に転換し、この化合物を反応段階
３及び４に記載した方法と同様にして次の式（） で表わされる化合物に転換し、そしてこれを、塩基、例
えばピリジン又はトリーｎ−ブチルアミンの存在下、適
当な溶剤、例えばジエチルエーテル又はメタノール中で
、式ＭＡの塩（式中、Ｍは前記の意味を有するが、特に
鋼湯イオンであり、そしてＡは通常は、選択された溶剤
中で塩ＭＡの溶解を促進する陰イオン、例えば硝酸イオ
ン、酢酸イオン又は弗素イオンである）と反応せしめる
ととＫよって製造することができる。

基Ｒ２が窒素原子を介してチオカルボニル基に結合して
いる式５＝Ｃ（Ｒ２）２のチオカルボニル化合物は公知
であり、あるいは式（Ｒ２−Ｈ）の化合物（式中、水素
原子は基Ｒ２の環窒素原子に結合している〕を強無機塩
基例えば水素化ナトリウムにより塩に、例えば式Ｎａ＋
Ｒ２−のナトリウム塩に転換し、又はトリー低級アルキ
ルハロシラン、例えばトリメチルクロロシランにより塩
基の存在下でトリー低級アルキルシリル誘導体に転換し
、そして後者をチオホスゲンと反応せしめることにより
製造することができる。

式（■）のイリドは式（１）の最終生成物の製造のため
の環化反応において直接使用することができる。しかし
ながらさらに、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ４は保護
されたヒドロキシ基により置換された低級アルキルであ
り、この保護されたヒドロキシは例えば加水分解により
容易に開裂されるものであっ℃、例えばトリー置換シリ
ルオキシである）において、まずヒドロキシ保護基を除
去し、そして次にＲ４がヒドロキシにより置換された低
級アルキルである式（ｎ）の得られた化合物を環化反応
において使用することも可能である。

式（ＩＩ）の化合物において、容易に置き換えられる基
Ｒ２が、少なくとも２個の窒素原子を有する不斉置換さ
れたアザへテロシクリル基Ｒ２′により、又は少なくと
も３個の窒素原子を有しこの内の２個が隣接している非
置換のアゾへテロ７クリル基により置き換えられる場合
〔反応方式（１）の段階４に関する説明を参照のこと〕
、あるいは基Ｒ２が式（Ｘ）の化合物に導入される場合
〔変法ＣＣ）を弁開のとＪ−１−９１＠扉の豆性体／４
−ＦＭ物力（牛ずふとシができる。すなわち、例えば式
（ｎ）の化合物又は式（Ｘ）の化合物と４−メチルイミ
ダゾール又はその塩との反応において、４−メチル−又
は５−メチル−イミダゾール−１−イル基を有する生成
物が生成することができる。対応する中間体と４−位に
おいて置換されたイミダゾールとの反応によりこの発明
に従って製造されたイミダゾール−１−イル被ネム化合
物は薄層クロマトグラフィーによれば均一であり、そし
て、分光測定データーに基いて、おそらく４−位におい
て（５−位ではなく）置換されたイミダゾール−１−イ
ル基を有する。さらに、４−位において置換されたイミ
ダゾール−１−イルペネムの支配的な生成を支持する立
体構造的理由が存在する。しかしながら、構造の明確な
証明が、例えばＸ線構造解析によって得られるまで、５
−位において置換されたイミダゾール−１−イル基を含
有する上記の化合物の可能性を完全に否定することはで
きない。

式（ｎ）〜（■）の化合物において、官能基を保護され
た官能基に転換することができ、又は保護された官能基
を遊離基もしくは異る保護された基に転換することがで
きる。さらに、式（Ｅｌ）、〔■〕。

（Ｖ〕・及び（Ｖｌ）の化合物において、基Ｒを異る基
Ｒ２に転換することができる。これらの転換において、
式（１）の化合物への対応する転換において示したのと
同じ方法を使用するために、分子中に存在する他の置換
基を考慮することが可−能である。

さらに、式（ＩＩ）、（Ｉｌｌ）及び（Ｖ）〜（■〕の
化合物の製造のための反応方式（１）に記載した方法、
及び式（１）の最終生成物の製造のために示された方法
を、光学不活性化合物を用いて行い、そして工程のいず
れかの所望の段階において、上記のようにして、得られ
たジアステレオマー混合物又はラセミ体から、この発明
に従って光学活性化合物を分離することができる。

この発明はまた、新規な出発化合物、及びこの発明の方
法に従って得られる新規な中間体、例えば式（ＩＩ）、
（ｉｌｌ）、（Ｖ）〜（■）及び（ＩＸ）で表わされる
化合物、並びにそれらの製造のために示された方法に関
する。

使用される出発化合物及び選択される反応条件は、好ま
しくは、特に好ましいものとして記載した化合物をもた
らすものが好ましい。

式（１）の化合物は価値ある薬理学的性質を有し、又は
価値ある薬理学的性質を有する化合物の製造のための中
間体として使用することができる。Ｒ１がヒドロキシに
より置換された低級アルキルであり、Ｒ２が式（１）に
ついて記載した意味を有し、そしてＲ３がカルボキシ基
又は生理的条件下で開裂し得るエステル化カル？キシ基
である式（１）の化合物、及び塩形成基を有するこれら
の化合物の薬理学的に許容される塩は抗細菌活性を有す
る。例えば、これらは試験管内においてダラム陽性球菌
及ｆａｅｃａｌｉｓ　）、並びにグラム陰性棒状桿菌、
例えば気性菌、例えばバクテロイデス（Ｂａｃｔｅ■邂
１す８ｐ、に対して約０．０２〜約８μｇ／ｍｌの最小
阻止濃度を有する。生体内において、例えばスタフィロ
コッカス・アウレウスによるマウスの全身感染のケース
において、この発明の化合物を皮下投与した場合、約４
．５〜約１００　ｍ９７ｋｌのＥＤ５ｏ値が得られる。

新規化合物は、経口的又は非経口的に投与することがで
きる抗細菌性抗生物質として、例えば対応する医薬製剤
の形で、感染の治療のために使用することができる。

少なくとも１個の官能基が保護された形で存在する式（
１）の化合物は、式（１）の上記の薬理学的に活性な化
合物の製造のための中間体として使用することができる
。

この発明の薬理学的に許容される化合物は例えば、鹸薬
として有効な量の活性成分を無機又は有機の固体又は液
体の、経口投与又は非経口投与、すなわち筋肉内、皮下
又は腹腔内投与に適する医薬として許容される担体と一
緒に又は混合されて含んで成る医薬製剤の製造のために
使用することができる。

経口投与のためＫは錠剤又はゼラチンカブセルが使用さ
れ、これらは活性成分と共に稀釈剤、例えばラクトース
、デキストロース、シュークロース、マンニトール、ン
ルビトール、セルロース及び／又はグリシン、及び滑剤
、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例
えはマグネシウム塩又はカルシウム塩、及び／又はＩリ
エチレングリコールを含有する。錠剤はさらに結合剤、
例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、例えばト
ウモロコシ、小麦、米又はクズの澱粉、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、ナトリウムカル？キシメ
チルセルロース及び／又はポリビールピロリドン、及び
所望により崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸又は
その塩、例えばアルギン酸ナトリウム、及び／又は起泡
混合物又は吸着剤、着色剤、香味料又は甘味料を含有す
る。

非経口投与のためには注入溶液が特に好ましく、好まし
くは等張水性溶液又は懸濁液であり、これらは使用前に
、例えば、活性成分それ自体を、又は担体例えばマンニ
トールと共に含有する凍結乾燥製剤から調製することも
できる。このような製剤は無菌化することができ、そし
て／又は補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／
又は乳化剤、溶解剤、浸透圧調整用塩、及び／又は緩衝
剤を含有することができる。

この発明の医薬組成物は所望により他の薬理学的に価値
ある物質を含有することができ、それ自体公知の方法に
より、例えば常用の混合、溶解又は凍結乾燥法により製
造することができ、そして約０．１〜１００チ、特に約
１係〜約５０係の、凍結乾燥物の場合には約１ｏｏｓｔ
での活性成分を含有する。

感染のタイプ及び感染を受けた生物の状態に依存して、
体重的７０−の瀉血動物（ヒト又は動物）の治療のため
に使用される日用量（経口又は非経口）は約１００１ダ
〜約Ｉｇである。

次に、この発明を例示するために例を記載する。

温度は℃で示す。

例において次の略号が使用される。

ＴＬＣ：薄層クロマトグラフ ■Ｒ：赤外線ス被クトり Ｕ■：紫外線ス（クトル ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン 以下余白 例１、　（５Ｒ，６８）　−２−（イミダゾール−１−
イ３ｇの２−　［（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）−４−（（イミダゾ
ール−１−イル）−チオカルボニルチオ〕−２−オキソ
ーアゼチノン−１−イル：］−２−）リフェニルホスホ
ラニリデン酢酸アリルエステルを、５００−の純トルエ
ン中で、還流温度にてアルゴン雰囲気のもとて５時間攪
拌する。冷却後、溶剤を留去し、セして残渣をシリカダ
ル上でクロマトグラフにかける（溶離液：トルエン／酢
酸エチル４：１）：ＴＬＣ（シリカゲル／酢酸エチル）
：Ｒｆ＝０．４　：　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７
９０　；　１７１５　；１５９０　ｃｍ−１゜ 出発物質は次のようにして製造することができる。

１２．５ｇのトリフェニルメチルメルカプタンを０℃に
て７０ｗＬｌのメタノールに懸濁し、そしてこれに１０
分間にわたって、全量２．２ｇの、油中５５％水酸化す
）　ＩＪウム懸濁液全少量ずつ加える。

次に、７０ｄのアセトン及び７９ｍの水中１１．１ｇの
（３８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアゼチジン−
２−オン（ヨーロッパ特許出願第８２１１３号）を３０
分間にわたって流加する。０℃にて３０分間、及び室温
にて１時間攪拌した後、反応混合物をロータリーエバボ
レーター中で礎縮し、これに塩化メチレンを加え、そし
て水相を分離する。有機溶液を塩水で洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後、粗標記化合物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにより′Ｎ製する（溶離
剤：トルエン／酢酸エチル１９：１）。ＴＬＣ（トルエ
ン／酢酸エチル１９　：　１　）　：　Ｒｆ＝０．６４
：ＩＲ（塩化メチレン）　：　３３９０　：１７６１　
：１１１８　；８３５　ｃｒｎ−’。

チルシリルオキシメチル）−４−）リフェニ２７ｇ（Ｄ
分子篩Ｃ４Ｘ）’！ｋ、１７０１１Ｌｌ（Ｄ純トルエン
中８．４ｇの（３８，４Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−４−トリフェニルメ
チルチオアゼチノン−２−オン及び８．２３ｇのグリオ
キシル酸アリルエステル笠チルへミアセクールに加え、
そして全体を５５℃にて１０時間攪拌する。濾過及びロ
ータリーエバポレーター中減圧下で濃縮を行った後、粗
生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによシ精
製する（溶離液：トルエン／酢酸エチル（９５：　５　
）　：　ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１
０：１）：Ｒｆ＝０．３７及び０．２７　：　ＩＲ（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）　：　３５２０　。

１７６０．１７４５ｃｍ−１゜ ル）−２−）！Ｊフェニルホスホラニリデン酢酸アリル
エステル 一１５℃にて攪拌しながら、８０μｔの塩化チオニル及
び８８μｔのピリジンを５分間にわたって次次と、５ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中６０４■の２−（（３８，４
Ｒ）−３−（ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−４−）リフェニルメテルテオー２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸アリルエステ
ルの溶液に加える。白色の懸濁液を一１０℃にてさらに
１時間攪拌し、セしてバイア０（Ｈｙｆｌｏ）上で濾過
する。残渣をトルエンで洗浄した後、ロータリーエバポ
レーター中で濃縮を行う。残渣ヲ３１１ｔｌのジオキサ
ンに溶解し、２９３ダのトリフェニルホスフィン及び０
．１３ｍ１のルチジンを加え、そして全体を１１５℃の
浴温にて２時間攪拌する。混合物をハイフロで濾過し、
そして次に、得られた残渣會トルエンで洗浄する。

−緒にしたＦ液を蒸発濃縮する。残渣をシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにかけ、純生成物を得る（溶離液
：トルエン／酢酸エチル９５：５）：ＴＬＣ（シリカゲ
ル、トルエン／酢酸エチル１　：　１）：Ｒｆ＝０．１
８　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７４５　、１６
０５ｍ−’。

ステルの銀塩 ７９ｍ１の０．５Ｍ硝酸銀水溶液を室温において、ｇ７
＋ｎｌのエーテル中７．５ｇの２−［（３Ｓ、４Ｒ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−４−トリフェニルメチルチオ−２−オキソアゼチジン
−１−イル）−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸
アリルエステルに加える。次に、３．６ｗＬｌのトリブ
チルアミン、０．１８１１１１のトリフルオロ酢酸及び
２５ｍのエーテルの混合物を満願し、そして反応混合物
をさらに２０分間損拌する。次に固形物を吸引済過し、
そしてエーテル、水及びエーテルで洗浄する。精櫨のた
め、固形物を４０１ｎｔのエーテル及び４Ｑｍ７の水中
でスラリーにし、吸引濾過し、そして乾燥する。ＩＲ（
ＣＨ２Ｃｌ２）　：１７６０　。

１６２０　ｃｍ−’。

ｅ）２−（（３８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−プチルジ
メチステル ２−（（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−４−メルカプト−２−オキソ
アゼチジン−１−イル〕−２−トリフェニルホスホラニ
リデン酢酸２−アリルエステルの銀塩４．２７．９１４
０−の純塩化メチレンに溶解し、そして次に４０ｄの純
塩化メチレン中２．１４ｇの１、ｒ−チオカルがニルジ
イミダゾールの０℃に冷却した溶液に加える。懸濁液を
０℃にて２，５時間攪拌し、そして次にハイフロ上で濾
過する。黄色の溶液を水流真空下で濃縮し、そして得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
する（溶離液：トルエン／酢酸エチル９５：５〜８０：
２０）。ＴＬＣ（−／リカｌ”ｋ、トルエン／酢酸エチ
ル）　：　Ｒｆ：　０．４５　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２
）　：１７６０．１６２０．１１０５ｃｒｎ−’。

２．７ｍ１（Ｄ純ＴＨＦ中１０５り（Ｄ（５Ｒ，６８）
　−２−（イミダゾール−１−イル）　−６−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルツメチルシリルオキシメチル）−２−ペネム
−３−カルボン酸アリルエステルの溶液’ｔ−７０℃に
冷却し、そしてこれに次々と、０．１１−の酢酸、及び
ＴＨＦ中０．１　Ｍテトラプチルアンモニウムフルオリ
ド溶液５．９７ｄ（１０分間にわたって満願）を加える
。冷却浴を除去し、そして反応混合物をゆっ〈シ室温に
する。室温にて２，２５時時間−た後、反応混合ｖｌＪ
全ロータリーエバポレーター中で濃縮し、そして酢酸エ
チル及びＮａＨＣＯ３水溶液に入れる。有機相を分離し
、塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ｓ０４で乾燥し、そして濃縮
する。粗生成物をシリカダルクロマトグラフィーで精製
する（溶離液：トルエン／酢酸エチル３　：　１〜１　
：　３　）　；ＴＬＣ（シリカダル、酢酸エチル）　：
　Ｒｆ　＝　０．１４　：　ｒｇ（ｃａ２ｃｚ２）：３
６００．１７９σ、１７１５．１５９０ｃｒｎ−’。

０．３８．９の（５Ｒ，６８）　−２−（イミダゾール
−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル’ｉ、１６１ｄの純ＴＨＦ
に溶解し、そして−１θ℃に冷却し、そしてこれに４０
■のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−ノ母ラ
ジウム及び０．４−のトリブチル錫ヒドリド？加える。

−１Ｏ℃にて２０分間攪拌した後、８６μｔの酢酸音訓
え、そして反応混合物を一１０℃にてさらに１０分間攪
拌する。ロータリーエバポレーター中で濃縮した後、残
渣を水／酢酸エチルに入れ、冷却し、セしてＮａＨＣＯ
ｓにより塩基性にする。水溶液を分離し、酢酸エチルで
２回洗浄し、そしてロータリーエバポレーター中で濃縮
した後、ＸＡＤ　−２カラムで精製する（溶離液：水）
。−緒にした両分を凍結乾燥する。ＴＬＣ（逆相０ｐｔ
ｉ　ＵＣＰ１２、水／アセトニトリル）：Ｒｆ＝０、５
７　；　ＵＶ　（水）：λｍａｚ＝３１０１ｍ０例１と
同様にして、８４■の２−　［（３８，４Ｒ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−
（（ピラゾール−１−イル）〜チオカル？ニルチオ〕−
２−オキソアゼチジン−１−イル）−ｚ−）Ｉに’エニ
ルホスホラニリデン酢酢酸アリルエステル及反応しめる
ことにより標記化合物金得る。ＩＲ（塩化メチレン）　
：１７８５　、１７０５゜１５８０　ｃｍ−１゜ 出発物質は次のようにして製造することができる。

例１．０）と同様にして、２−　（（３Ｓ、４Ｒ）−３
−（ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
４−メルカプト−２−オキソアゼチジン−１−イル）−
２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステル
の銀塩０．２１ｇ’ｆｒｌ、１’−チオカル）ｌニルジ
ビラゾールと反応せしめて標記化合物を得る。ＲＩ　（
塩化メチレン）　：　１７５０　、１６１５ｃｒｎ−’
。

例２と同様ニシテ、５０ｍ９の（５Ｒ，６８）−２−（
ピラゾール−１−イル）　−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステルを標記化合物に転換する。ＩＲ（塩
化メチレン）　：　３６００　、１７８５　。

１７１０．１５８０ｃｒｎ−’。

例３と同様にして、１３０ｍ９の（５Ｒ，６８）−２−
（ピラゾール−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２
−ペネム−３−カルボン酸アリルエステルを反応せしめ
て標記化合物を得る。ＵＶ　（水）：λｒｎａｘ　＝　
３１２　ｎｍ０ 例７．　（５Ｒ，６８）−２−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）　−５−（ｔｅｒｔ−プチルジメチ例
１と同様にして、１０２〜の２−　Ｃ（３８，４Ｒ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−４−［（１，２，４−）リアゾール−１−イル）−チ
オカルポニルチオ〕−２−オキシアゼチジン−１−イル
クー２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエス
テルを反応せしめて標記化合物を得る。ＩＲ（塩化メチ
レン）：　１７９５．１７１０゜１５８５　ｃｍ−’。

出発物質は次のようにして製造することができる。

例１．ｅ）と同様にして、２−　（（３Ｓ、４Ｒ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
４−メルカプト−２−オキソアゼチジン−１−イル：］
−２−）！ｊフェニルホスホラニリデン酢酸２−アリル
エステルの銀塩０．２１Ｎ’に反応せしめて、１．１′
−チオカルがニルジー（１，２，４−）リアゾール）と
の反応により標記化合物を得る。ＩＲ（塩化メチレン）
　：　１７５５　、１６２０ｃｙｎ−’。

例２と同様にして、８５０ダの（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
１，２，４−トリアゾール−１−イル）　−６−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸アリルエステルをＩｓ配化合物に転
換する。ＩＲ（塩化メチレン）　：　３６１０　、＋７
２０１７１０　、１５８５ｃｒｎ−’　。

例３と同様にして、５１０１ｎ９の（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルを反応せしめて標
記化合物を得る。ＵＶ　（水）：λｍａＸ＝３１０ｎｍ
０ −６−　（（ｆ　Ｒ）　−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
例１と同様にして、０．７６９（Ｄ２−［（３８，４Ｒ
）−３−（（ｆ　Ｒ）　−１−ｔａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−４−（イミダゾール−１−イ
ルチオカルボニルチオ）−２−オキサゼチジンー１−イ
ル）−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエ
ステルを反応せしめて標記化合物ヲ得ル。ＴＬＣ（シリ
カゲル、酢酸工ｆｋ：Ｒｆ＝０．７４　；　ＩＲ（ＣＨ
２Ｃｌ２）　：　１７９０　、１７１５　。

１５８７　ｃｒｎ−１゜ 出発物質は次のようにして製造することができる。

室温において、２０１ａのアセトニトリル中２．８８ｇ
（７８，８ｍモル）塩化水素の溶液、及び６．４５９　
（７１，６６ｍモル）のｔａｒｔ−ブチルメルカプタン
を次々と、１７０１ＩＩノのアセトニトリル中１０．６
９９（２３，９ｍモル）の１．３．５−　）リス−（ｐ
−メトキシベンジル）−へキサヒドロ−１，３，５−）
リアジン（これＬ独国出願公開ＤＡ−Ａ２，４３１，８
６２に記載されている方法により製造するこ七ができる
）の溶液に加える。この混合物′ｌｌｌ−２２時間攪拌
する。不溶物を吸引沖過し、ｐ液を減圧濃縮する。

結晶性残渣全得、これをエーテルと共に撹拌し、そして
吸引Ｐ遇する。融点１４２℃。

室温において、２．７６、ｊｉ’（１０ｙｙ＋モル）の
Ｎ−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルチ
オメチルアンモニウムクロリド、２．０６．９（１０ｍ
モル）のジシクロへキシルカルボジイミド、及び１．４
０１１Ｌｌ（１０ｍモル）のトリエチルアミン（満願）
を次々と、シモヒガシＹ０等、Ｂｕｌｌ　、　Ｃｈｅｍ
　。

Ｓｏｃ　、　Ｊａｐａｎ　５２　、９４９　（１９７９
）により記載された方法と同様にして製造された１、８
３１！（１０ｍモル）の（２８，３Ｒ）−２−ブロモ−
３−ヒドロキシ酪酸の溶液に加える。得られた反応混合
物を室温にて２時間撹拌する。分離したジシクロヘキシ
ル尿素ケ吸引沖過し、そしでｒｉ’ｉ塩化メチレンで稀
釈し、そして水及びＰｔ１８の燐酸緩衝液で大球する。

有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、そして
油状残渣に、トルエン／酢酸エチル音用いるシリカダル
クロマトグラフィーにかける。標ｈｄ化合物を無色の粘
稠油状−として得る。

Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル１　：　１　）　：　０．
５５；ＩＲ（塩化メチレン中）：　３５５０−３２００
．２９５０−２８５０．１６３２．１６０８．１５０８
．１４５７　。

１４３８．１４０７．１３６０．１２４２．１２０２．
１１７５゜１１５０．１０２８゜ 一１４℃において攪拌しながら、２．０６ｇ（約２．２
当量）の９０％ｍ−クロロ過安息香酸を、５０ｒｎｌの
塩化メチＬ／７中１．９７５１．（４，８９ｍ％ル）の
（２Ｓ、３Ｒ）−Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル−Ｎ−ｔａ
ｒｔ　−ｆチルチオメチル−２−ブロモ−３−ヒドロキ
シブチルアミドの溶液に加える。反応混合物？０℃にて
８０分間攪拌する。分離したｍ−クロロ安息香酸？濾過
し、Ｆ［−塩化メチレンで稀釈し、そして３％亜硫酸水
素ナトリウム水溶液及び８チ炭酸水素ナトリウム水溶液
と、次々に振とうする。有機相全硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧蒸発により濃縮し、そして残渣な、トル
エン／酢酸エチル（７：１）及び（６：１）を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーにかける。標記化合物を無
色の粘稠な油状物として得る。Ｒｆ（トルエン／酢酸エ
チル１：１）：０．４３；［α〕＝＋８８±１°（クロ
ロホルム中１．Ｏ１条）。Ｈ−曳スベクトル（ｃｒｙｃ
ｔ３中４００　ＭＨｚ　）は１．３二ｌの比率で２種類
のロータマー（ｒｏｔａｍｅｒ　）が存在することを示
す。

一１４℃において、そして湿気を除去して、１ｍｌのテ
トラヒドロフラン中３４０ｍ９の１，５−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンデカ−５−エンを８ｄのテトラヒ
ドロ７ラン中４８６■の（１，１ｍモル）の（２Ｓ、３
Ｒ）ＬＮ−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ
チルスルホニルメチル−２−７”ロモー３−ヒドロキシ
ブチルアミドの溶液に加える。

この溶液を室温にて７５分間攪拌する。塩化メチレンの
６添加後、有機相を１５％クエン酸水溶液及び８％の炭
暇水素す）　ＩＪウム水浴液と共に振とりすることによ
って抽出する。有機相を硫緻ナトリウムで乾燥し、そし
て減圧下で蒸発せしめることによって濃縮１−る。残渣
ヲ、トルエン／酢酸エチル（４：１）’に用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけた後、標記化合物を無色
の粘稠な油状物として得る。Ｒｆ（トルエン／酢酸エチ
ル１：１）：０．２９；〔α〕＝４５±１°（ＣＨＣｔ
３中１．０６５チ）。’　Ｈ−ＮＭＲスーＥ’クトル（
ｃＤｃｔ３中４００ＭＨｚ）は１：２．８の比率で２種
類のロータマーの存在を示す。

ｅ）（３Ｓ、４Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジル−３−
（（１′Ｒ）−ｘ−ヒドロキシエチル〕−４−〇℃にて
攪拌しなから、湿気を遮断して、５ｇのテトラ″−ｎ−
プチルアンモニウムフルオリド三水和物を５５℃、Ｏ，
ｊｔｏｒｒにて脱水し、そしてテトラヒドロフランによ
ｌ！ｏ１ｎｔ；にすることによって製造した、Ｔｌ１Ｆ
中脱水テトラ−ｎ−ブナルアンモニウムフルオリドの溶
液７”’　ｋ　、２．５　ｍｓのテトラヒドロフラン中
３９８η（１，１２ｍモル）のＮ−ｐ−メトキシベンジ
ル−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル−（２Ｒ
，３Ｒ）−２，３−エポキシブチルアミドの溶液に満願
する。４Ｘの活性化された分子篩を反応混合物に加え、
そして全体？２時間攪拌する。分子篩を吸引濾過し、そ
して２９ｍＡずつの塩化メチレンで４回洗浄する。各１
的しｐ液に５′ｆ５のジエチルエーテルを加え、そして
ｐ液を次々と、ＰＦｉ８の水性燐酸緩衝液で洗浄する。

−緒にした有機相全硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧蒸発により濃縮する。残渣を２０！！のシリカゲル
上でトルエン／酢酸エテルｌ：ｘ）ｉ用いてクロマトグ
ラフ処理し、そして結晶性の標記化合物を得る。融点１
１２℃〜１１３℃（Ｋｏｆｌｅｒ。

塩化メチレン、ジエチルエーテル、ペンタンかう）；Ｒ
ｆ（）ルエン／酢酸エチル１：１）：０．２７；［：α
〕＝＋９±１０（クロロホルム中１．１０５％）、Ｈ−
畠侃スベクトル（ＣＤＣ１，中４００■ｈ）：δ＝４．
６５゜４の〕−炭素原子におけるプロトン（ａ）、δ＝
３．６１゜３（Ｓ）−炭素原子におけるプロトン（ｂ）
、及びａ＝４．０９．ヒドロキシエチル基のｆ（６）−
炭素原子におけるプロトン（ｃ）　：　Ｊａ　−ｂ　：
約２　、　Ｊｂ−ｃ　：約７゜アゼチジノン ４−のアセトニトリル中７１１！（０，２ｍモル）の（
３８，４Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジル−３−［（１
’Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルスルホニル−２−アゼチジノンの溶液ヲ、４−の水中
４２８１１１ｐ　（１，８ｍモル）のナトリウムハーオ
キソジスルフェート、１７４■（１ｍモル）の燐酸水素
二カリウム、１■の硫酸鉄Ｑｌ）七水和物及び２＃１ｌ
ｉｉ＋の酢酸銅（Ｉｆ）水和物の６５℃に加熱し十分に
攪拌した溶液に加える。反応混合物音６５℃にて２時間
攪拌する。有機溶剤を減圧留去し、そして水性残渣を酢
酸エチルで抽出する。有機相を真空蒸発した後、残渣を
塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶化し、そして
標記化合物を得る。

融点１９４℃；；〔α〕 ＝＋１３±１°（メタノール中０．７５％）；１Ｈ−隅
倶スベクトル（ＣＤ３０Ｄ中４００ＭＨｚ　）　：δ＝
５．０４゜４＠−炭素原子におけるプロトン（ａ）、δ
＝３．５８゜３（Ｓ）−炭素原子におけるプロトン（ｂ
）、及びδ＝４．１８．ヒドロキシメチル基のｒ（Ｆｏ
−炭素原子におけるプロトン（ｃ）　：　Ｊａ−ｂ　：
約２　、　Ｊｂ−ｃ　：約４．５゜１３５１９　（０，
５７４ｍモル）の（３８，４Ｒ）−３−（（１’Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル：ｌ　−４−ｔｅｒｔ−ブチルス
ルホニル−２−アゼチジノン’ｔ、３ｍ／のジメチルホ
ルムアミド中１７３■（１，１５ｍモル）のｔａｒｔ−
ブチルジメチルクロロシラン及び７８■（１，１５ｍモ
ル）のイミダゾールと共に室温にて２時間撹拌する。反
応混合物を真空蒸発濃縮する。

残渣を酢酸エチルに入れ、ヤして８Ｔｏ炭酸水素ナトリ
ウム水ｆ＃ｉ液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧蒸発濃縮し、標記化合物を結晶性残渣
の形で得る。トルエン／酢酸エチル（４：１）’ｉ用い
るシリカダル上でのクロマトグラフィーによシ仮跡蓋の
イミダゾールを除去し、そして白色結晶を得る。融点１
９６℃；Ｒｆ（）ルエン／酢酸エチル１：１）：０．４
８；（α〕＝＋１１±１°。

例１．＆）と同様にして、６．９９．！ｉ’の（３Ｓ、
４Ｒ）−３−［（ｆ　Ｒ）　−１−（ｔａｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）　］　−４−ｔａｒｔ−
ブチルスルホニルアゼチジン−２−オンを標記化合物に
転換する。ＴＬＣ（）ルエン／酢酸エチル４：１）：Ｒ
ｆ＝０．５７　：　ＩＲ（ＣＭ２Ｃ１２）　３４００　
、１７６５ｃｎＩ−１゜例１．ｂ）と同様にして、９．
５５９の（３Ｓ　、　４Ｒ）　−３−（（１’　Ｒ）　
−１−（ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）　）　−４−トＩ）　フェニルメチルチオアゼチジン
−２−オンを標記化合物に転換する。ＴＬＣ（）ルエン
／酢酸エチル１９：１）：Ｒｆ＝０．３２及び０．２　
：　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３５２０　。

１７６５．１７５０ｏｙ＋−’。

例１．Ｃ）と同様にして、１２．Ｆｌの２−（（３Ｓ、
４Ｒ）−３−［（１’Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル））−４−トリフェニルメチ
ルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒド
ロキシ酢酸アリルエステルを標記化合物に転換する。Ｔ
ＬＣ（）ルエン／酢酸エチル４：１）：Ｒｆ＝０．３８
　：　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７４０　、１６１
５Ｃ炉−１０ 例１．ｄ）と同様にして、８．４７．９の２−　〔（３
Ｓ、４Ｒ）−３−（（ｒＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）　）　−４−）　’Ｊフ
ェニルメチルチオー２−オキソアゼチジン−１−イル）
−２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステ
ルを標記化合物に転換する。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：
１７６０．１６１５．、、−１゜ １）２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−Ｃ（ｆｆｉＲ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル））−
４−ルエステル 例１、ｅ）と同様にして、２−（（３Ｓ、４Ｒ）−３−
（（１′Ｒ）　−１−（ｔｅｒｔ−プチルジメチルシ１
ノルオキシエチル））−４−メルカグトー２−オキソア
ゼチジン−１−イル）　−２−）　ＩＪフェニルホスホ
ラニリデン酢酸アリルエステルの銀塩５．０’１’！ｋ
　２．５　ｇのチオカルボニルジイミ′ゾールと反応せ
しめる。カラムクロマトグラフィー（＃離液；トルエン
／酢酸エチル１：ｌ）により精製した後、標記化合物を
得る。ＴＬＣ（シリカケゝル、酢酸エチル）　：Ｒｆ＝
０．４２　；　ＩＲ（ＣＩ（２Ｃ６２）　：　１７５５
　。

１６２０．１１１０ｃｍ　。

ルエステル 例２と同様にして、０．３３．９の（５Ｒ，６８）−２
−（イミダゾール−１−イル）−６−［（１’Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチル・ゾメテルシリルオキシェテノリー
２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステルヲ標記化合
物に転換する。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）　：
　Ｒｊ＝０．１３　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３
６００゜１７９０．１７１５．１５８７ｏｚノー’。

トリウム塩 例３と同様にして、１３２ｍ９の（５Ｒ，６８）−２−
（イミダゾール′−１−イル）−６−［（１’Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−２−ベネム−３−カルデン酸ア
リルエステルを標記化合物に転換する。

ＴＬＣ（逆相０ｐｔｉ　ＵＣＰ、２．水）　：　Ｒｆ＝
０．１４　；ＵＶ（燐酸緩衝液ｐ［４７，４）　：　Ｊ
、ａ！＝３０９．５　ｎｒｎ０リルエステル ５．４ｇの（３８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−４−［（ビロール−１−
イル）−チオカルボニルチオクーアゼチジン＝２−オン
を６０−の純ＣＨ２Ｃｔ２に溶解し、そして次にこれに
、６ｇのＣａ　ＣＯｓ、及び＋１０℃において２．７ｇ
のアリルオキサリルクロリドを次々と加える。１０麻の
塩化メチレン中３．３　ｍｌのとューニッヒ塩基を５分
間にわたって満願した後、混合吻合１０℃にてさらに３
０分間攪拌する。

反応混合物をクロロホルム（純）で稀釈し、氷水で２回
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして２５１
１１に濃縮する。４００　ｍｌの純クロロホルムで稀釈
した後、浴温全７０℃に上げ、セして１００ｒａ／のク
ロロホルム中全量６　ｍｌのトリエチルホスフィ）’ｋ
、２．５時間にわたって混合物に加える。反応混合物を
弱い還流のもとに３．２５時間置き、そして次に冷却し
そして濃縮ブーる。粗生成物をシリカダルクロマトグラ
フィー（溶離液：トルで精製する。ＴＬＣ（シリカゲル
、トルエン／酢酸エチル４　：　１　）　：　Ｒｆ−０
，６７；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：１７９０．１７１
０．１５７５α−１゜出発物質は次のようにして製造す
ることができる。

ユ随ヱ− １１，７２，９の（３８，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチルスルホニ
ルアゼチジン−２−オン（ヨーロッパ特許出願第８２１
１３号）ｋｌｓｏａｇの純エタノールに溶解し、そして
これに１５０属の純エタノール中１０．８８９（１）Ｎ
−ピロールジチオカルビン酸ナトリウム〔製造について
は、Ｒ、Ｄ　、　Ｂｅｒｅｍａｎｎ　、　Ｄ、　Ｎａｌ
ｅｗａｊｅｋ。

Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１６　、２
６８７　（１９７７）　ｆ参照のこと〕の溶液を満願す
る。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物をロータリ
ーエバポレーター中で濃縮し、セして残渣を酢酸エチル
と水との間で分配する。有機相を塩水で洗浄し、そして
これ含硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した後、溶剤を真空除
去する。粗生成物をシリカダルクロマトグラフィーで精
製する。ＴＬＣ（シリカダル；トルエン／酢酸エチル４
　：　１　）　：　Ｒ１＝　０．５　；　ｘＲ（ｃｕ２
ｃＪ２）　：３４１０．１７８０．１３１０．１１１０
ｃｍ−’。

例２と同様にして、１．ＩＩの（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
ビロール−１−イル）　−６−ｔａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸ア
リルエステルを標記化合物に転換する。

ＴＬＣ（酢酸エチル）　：　Ｒｆ＝ｏ、ｓ　；　ＩＲ（
ｃＨ３ｃＩＩ２）：３６００．１７８５．１７０５．１
５７５３−’。

例３と同様にして、０．３６ｇの（５Ｒ，６８）−２−
（ビロール−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−
ペネム−３−カルデン酸アリルエステルヲ標記化合物に
転換する。ＵＶ（水）：λｍａＸ＝３１Ｏｎｍ０リルエ
ステル １０８１１１の２−　［（３８，４Ｒ）　−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−［（
イミダゾール−１−イル）−チオカルボニルチオツー２
−オキソアゼチノン−１−イル）−２−）リフェニルホ
スホラニリデン酢酸アリルエステルを０、６　Ｉｌｌの
糾ジメチルホルムアミドに溶解し、そしてこれに５１　
ｎ（９のピラゾールを加える。４０℃にて６時間攪拌し
た後、反応混合物を氷水上に注ぐ。

沈澱を濾過し、そして水で洗浄する。残渣全酢酸エチル
に入れ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、そして濃縮する。粗生成物をシリカダルクロマトグラ
フィー（溶離液：トルエンからトルエン／酢酸エチル８
５：１５）によシ精製する。

ＩＲ（塩化メチレン）：　１７５０．１６１５ｃｎ、−
１：ＴＬＣ（）ルエン／酢酸エチル１：１）：Ｒｆ＝０
．５５゜ 生成物は例４に記載したものと同一である。

例１と同様にして、１．１ｉの２−　［（３Ｓ、４Ｒ）
−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）−４−（（４−メチルピラゾール−１−イル）−チオ
カル？ニルチオ〕−２−オキソアゼチジン−１−イル〕
−２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステ
ルを標記化合物に転換する。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：
　１７８０　、１７００　、１５９０　、１５６５ｃｒ
ｎ−’　。

出発物質は次のようにして製造することができる。

ルシリルオキシメチル）−４−〔（４−ブチルｆ！１１
６と同様にして、１０＃Ｌ＃）純ＤＭＦ中１．４３Ｉの
２−　［（３８，４Ｒ）　−３−（ｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−４−［（イミダゾール−
１−イル）−チオカルがニル妄オ〕−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル：］−２−）リフェニルホスホラニリデ
ン酢酸アリルエステルを、室温にて１８．５時間にわた
りて０．４９ｔｎｌの４−メチルピラゾールと反応せし
めることにより標記化合物を得る。ＴＬＣ（）ルエン／
酢酸エチル１：１）：Ｒｆ　＝０．４８　＊　ＩＲ（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２　）　：　１７５０　、１６１５ｃｍ−’例
２と同様にシテ、０．４４．ｊｉ＋の（５Ｒ，６８）−
２−（４−メチルピラゾール−１−イル）　−６＝（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルを標記化合物に転
換する。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３６００　、１７
８５　。

１７０５．１５９０．１５７０（７）−１゜例３と同様
にシテ、０．１９ＩＯ（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−メチ
ルビシゾール−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２
−ペネム−３−カルボン酸アリルエステルを標記化合物
に転換する。ＵＶ（水）：λｍａｘ＝３１８　ｎｍ０ 例１と同様にシテ、２．４．９１７）２−　［（３Ｓ’
、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチノリ−４−［（４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−チオカル？ニルチオ〕−２−オキソアゼチジン−
１−イル）−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸ア
リルエステル全標記の化合物に転換する。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７９０　、１７１０　、
１５８５ｆｆｉ−１゜出発物質は次のようにして得るこ
とができる。

ｊ土 例３と同様にして、１８−の約ＤＭＦ中２．５ｇの２−
　［（３８，４Ｒ）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル−４−〔（イミダゾール−１−イル
）−チオカル？ニルチオ〕−２−オキソアゼチジン−１
−イル］−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸アリ
ルエステルを、室温にて１．５時間、１．４４ｐの４−
メチルイミダゾールと反応せしめて標記化合物を得る。

ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン１　：　１　）　：　Ｒｆ
＝０．５　：　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：１７５０．１
６１５ｃｒｎ−１゜ ルー１−イル）−６−ヒドロキシメチル−土 例２と同様にして、０．７５９の（５Ｒ，６８）　−２
−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−（ｔａ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸アリルエステルを標記化合物に転換
する。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３６００　。

１７９０　、・１７１０．１５９０ｚ＋−’。

塩 例３と同様にして、０．３６ｇの（５Ｒ，６Ｓ）−２−
（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−ヒドロキ
シメチル−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
を標記化合物に転換する。ＵＶ（水）：λｍａｘ　＝　
３１０１ｍ。

オキシメチル）−２−ペネム−３−カルボ」 ａ）プロセスＡ： ２．０ｇの２−（（３８，４Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−（イミダゾ
ール−１−イルチオカルブニルチオ）−２−オキソアセ
チノン−１−イル）−２−）リフェニルホスホラニリデ
ン酢酸アリルエステル’ｚ５０ＷＬｌの純エチレンクロ
リドに溶解し、そして０℃において０．５３３ｐのトリ
エチルオキソニウムテトラフルオロがレートと加える。

次に冷却浴を除去し、そして全体を室温にて２１時間攪
拌する。さらに５０ダのトリエチルオキソニウムテトラ
フルオロがレートヲ加えた後、反応混合物を４０℃にて
３時間撹拌する。次に、混合物ケ水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、沖過し、そして濃縮する。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エ
チルから酢酸エチル／アセトン２：ｌ）により精製する
。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン４：１）
：Ｒｆ＝０．２３：ｒＲ（塩化メチレン）＝１８００　
、１７１５　、１６００ｃｒｎ−１゜ｂ）ゾロセスＢ： ２１■の（５Ｒ，６８）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）　−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）−２−ペネム−３−カルデン酸アリルエステル
１ｌｔＪの純塩化メチレンに溶解し、そして−１０℃に
冷却し、９．５１１１ノのトリエチルオキソニウムテト
ラフルオロ？レート？加え、そして全体を０℃にてさら
に１．７５時間攪拌する。次に、反応混合物音塩化メチ
レンで稀釈し、水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。

粗生成物？プロセスＡと同様にして精製する。ＩＲ（塩
化メチレン）：上記と通シ。

例２３．ｂ）と同様にして、０．６ｇの（５Ｒ，６８）
−２−（イミダゾール−１−イル）　−６−［（１’Ｒ
）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
〕−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステルヲ標記
化合物に転換する。ＩＲ（塩化メチレン）：１８００゜
１７１８．１６００Ｃｒｎ−’。

オロポレート 例２と同様にして、Ｏｌｇの（５Ｒ，６８）−２−（３
−エチルイミダゾリオ）　−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステルテトラフルオロポレート−１標記化
合物に転換する。ＩＲ（塩化メチレン）　：　３６００
　、１８００　、１７１５　、１６００ｃｒｎ−’。

例２と同様にして、０．１５．９の（５Ｒ，６８）−２
−（３−エチルイミダゾリオ）−６−［（ｒＲ）−１−
（ｔａｒｔ−グチルジメチルシリルオキシエチル）〕−
〕２−−ｅネムー３−カルデン酸アリルエステルテトラ
フルオロ？レートヲ標記化合に転換する。ＩＲ（塩化メ
チレン）：　３６００　、１８００．１７１８　。

１６００　ｃｒＩＪ””。

例３と同様にして、８０〜の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３
−エチルイミダゾリオ）−６−ヒドロキシメチル−２−
ペネム−３−カルボン酸アリルエステルテトラフルオロ
がレートを標記化合物に転換し、これをアンチク（Ａｎ
ｔｅａ）グル（０ＰＴＩＵＰＣ１２）を用いるクロマト
グラフィーにより精製する。Ｗ（燐酸緩衝液ｐｌ（７，
４）二λｍａｚ　＝　３１２μｍ０例３に従って、２３
７〜の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−エチルイミダゾリオ
）−６−［（ｒＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペ
ネム−３−カルぎン酸アリルエステルテトラフルオロポ
レートｉ標記化合物に転換する。ＵＶ　（燐酸緩衝液が
４７．４）：λｍ＆工＝３１９　μｍ０ 例１と同様にして、０．１５ｐの２−　（（３Ｓ、４Ｒ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−４−４（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イ
ル）−チオカルボニルチオクー２−オキソアゼチジン−
１−イル）−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸ア
リルエステルを標記化合物に転換する。工Ｒ（ＣＨ２Ｃ
ｌ２）：１７９０，１７１５，１５９０ｍ−１゜出発物
質２−　［（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−４−（（４，５−ジメチ
ルイミダゾール−１−イル）−チオカルボニルチオ〕−
２−オキソアゼチノン−１−イルツー２−トリフェニル
ホスホラニリデン酢酸アリルエステルは次のようにして
製造することができる。

例１６と同様にして、２０１ＦＬｌのＤＭＦ中３ｇの２
−［（３８ｖ　４Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）−４−［（イミダゾール−１
−イル）−チオカルボニルチオクー２−オキソアゼチジ
ン−１−イル）−２−）リフェニルホスホラニリデン酢
酸アリルエステルを、室温にて６時間、２．１１１の４
，５−ジメチルイミダゾールと反応せしめることによシ
標記化合物を得る。ＴＬＣ（）ルエン／酢酸エテルｌ　
：　１　）　：　Ｒｆ＝０．２　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ
２）　：　１７５０　、１６１５ｍ−”。

エステル 例２と同様にして、９０〜の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４
，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−６−（ｔａ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−ペネ
ム−３−カル？ン酸アリルエステルヲ標記化合物に転換
する。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３５９０　。

１７９０．１７１０．１５９０ｃｒｎ−１゜リウム塩 例３と同様にして、０．４３．９の（５Ｒ，６８）−２
−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）＝６−
ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸アリル
エステルを標記化合物に転換する。ＵＶ（水）：λｍａ
ｘ　＝　３１２　ｎｍ。

例２と同様にして、２．８５９の２−　（（３Ｓ、４Ｒ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−４−４４−アリルオキシカルがニルアミノエチル
イミダゾール−１−イルチオカルボニルチオツー２−オ
キソアゼチジン−１−イル）］−２−）リフェニルホス
ホラニリデン酢酸アリルエステルを標記化合物に転換す
る。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３４４０　。

１７９０　、１７１０　、１５８５ｃｒｎ−１゜出発物
質は次のようにして製造することができる。

ａ）３−アリルオキシカルブニル−２−チアゾリジンチ
オン １６．７９の２−メルカプトチアゾリン全１４０ｄの塩
化メチレンに溶解し、セして０℃にて２０分間にわたり
２０．５１ｄのトリエチルアミン、及び３５１１Ｌｌの
塩化メチレン中１４９−のクロロ蟻酸アリルエステルを
次々に加える。室温にてづらに７５分間攪拌した後、反
応混合物をまず水で、そして次に塩水で洗浄する。硫酸
ナトリウムで乾燥しそして濃縮した後、粗精製物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エ
チル９５：５）で精製する。ＴＬＣ（シリカゲル、トル
エン／酢酸エチル１　：１）：Ｒｆ＝０．５３：ＩＲ（
ＣＨ２Ｃｌ２）＝１７５０，１７２０ｃｒｎ−１゜６０
−の純ＴＨＦ全５．５５　ｐの４−（２−アミノエチル
）−イミダゾール（塩酸塩）に加え、そして次にこれに
６０−の純ＴＨＦ中６９の３−アリルオキシカルボニル
−２−チアゾリジンチオンの溶液を満願する。８．４−
のトリエチルアミンを加えた後、混合物音室温にて６５
時間攪拌する。１００ｄの塩化メチレンで稀釈しそして
不溶部分ｋＦ去した後、ロータリーエバポレーター中で
濃縮する。

残渣を再び塩化メチレンに溶解し、再度濾過し、そして
濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製する
。（溶離液：酢酸エチルから酢酸エテル／アセトン１：
１）；ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エテル／アセトン２　
：　１　）　：Ｒｆ＝０．０９゜ミダゾール−１−イル
チオカルぎニルチオクー２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−）チル 例１６と同様にして、２５罰のＤＭＦ中３ｇの２−［（
３８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−グチルジメチルシリル
オキシメチル）−４−［（イミダゾール−ｌ−イル）−
チオカルがニルチオクー２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−）ジフェニルホスホラニリデン６１アリルエ
ステル’ｉ　３．３　ｇの４−アリルオキシカルがニル
アミノエチルイミダゾールと反応せしめることにより標
記化合物を得る。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４４０．１
７５０．１７２０．１６１５ｃｍ−１゜ 土 例２と同様にして、１．１３ｇの（５Ｒ，６８）−２［
４−（２−アリルオキシカルボニルアミノエテルイミダ
ゾール−１−イル］　−６−（ｔｅｒｔ−グチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
アリルエステルを標記化合物に転換する。ＩＲ（ＣＨ２
Ｃｌ２）　：　３６００　、３４４０　。

１７９０．１７１０．１５８５ｃｒＩｌ−’。

例３に従って、０．５１ｐの（５Ｒ，６８）−２−［４
−（２−アリルオキシカルボニルアミノエチルイミダゾ
ール−１−イル〕−６−ヒドロキシメチル−２−＜　ネ
ムー３−カルボン酸アリルエステルを標Ｂピ化合物に転
換する。ＵＶ（燐酸緩衝液−７，４）：λｍａ！＝３１
０ｎｍ０ 例１と同様にして、１．８５　ｇ（７）２−　［（３Ｓ
、４Ｒ）−３−（ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルナキ
シ−チル）−４−（（４−メトキシイミダゾール−１−
イル）−チオカルボニルチオツー２−オキソアゼチノン
−１−イル）−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸
アリルエステルを標記化合物に転換する。ＩＲ（ＣＨ２
Ｃｌ２）　：　１７９０．１７１０　＊　１５８５　ｍ
−’。

歯元物質２−　［（３８，４Ｒ）　−３−（ｔａｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−［（４−メ
トキシイミダゾール−１−イル）−チオカルボニルチオ
シー２−オキシアゼチジン−１−イルシー２−トリフェ
ニルホスホラニリデン酢酸アリルエステルは次のように
して製造することができる。

例１６と同様にして、２０ｄＯＤＭＦ中２１５ｇの２−
　［：　（３８，４Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルツ
メチルシリルオキシメチル）−４−［（イミダゾール−
１−イル）−チオカルデニルチオ〕−２−オキソアゼチ
ゾン−１−イルシー２−トリフェニルホスホラニリデン
酢酸アリルエステルを、１．１８ｇの４−メトキシイミ
ダゾールを用いて標記化合物に転換する。ＩＲ（ＣＨ２
Ｃｌ２）　：　１７５０　、１６１０ｃｍ−’。

−例３６．（５Ｒ，６８）−２−［４−メトキシイミダ
ゾ−ルー１−イルクー６−ヒド四キシメチル−１と 例２と同様にして、０．６２　、！１ｌＣＤ（５Ｒ，６
８）　−２−〔４−メトキシイミダゾール−１−イル〕
−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステルヲ標記
化合物に転換する。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３６０
０　。

１７９０．１７１０．１５８２ｃｒｎ−’。

例３と同様にして、０．３１９（Ｄ（５Ｒ，６８）−２
−〔４−メトキシイミダゾール−１−イルツー６−ヒド
ロキシメチル−２−−２ネムー３−カルボン酸アリルエ
ステルを標記化合物に転換する。ＵＶ（水）：λｍＢｚ
　””　３１０１ｍ　。

オキシメチル）−２−ペネム−３−カルボ例２と同様に
して、０．１９６９の２−［（３８、４Ｒ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチノリ〕−４−
〔４−アリルオキシカルボニルアミノメチルイミダゾー
ル−１−イル）−チオカルぎニノはオフ−２−オキソア
ゼチジン−１−イル）−２−）リフェニルホスホラニリ
デン酢酸アリルエステルｔＷ記化合物に転換する。ＩＲ
（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３４４０　。

１７３０．１７１５．１５８５ｏｎ−’。

山元物質２−　［（３８，４Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル））−４−〔４−ア
リルオキシカルボニルアミノメチルイミダゾール−１−
イル）−チオカルボニルチオクー２−オキソアゼチジン
−１−イル：］　−２−）　ＩＪフェニルホスホラニリ
デン酢酸アリルエステルを次のようにして製造すること
ができる。

例１６と同様にして、０．２８６ｇの２−　［（３Ｓ、
４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）＝４−〔（イミダゾール−１−イル）−チオカ
ルボニルチオクー２−オキソアゼチジン−１−イルシー
２−トリフェニル−ホスホラニリデン酢酸アリル：ｒ−
スフ”　ルｆ、２　＋Ｊ　ｔＤ　ＤＭＦ　中０．２９９
　（１）　４−７１ｊ　ルオキシカルボニルアミノメチ
ルイミダゾール全用いて、標記化合物に転換する。工Ｒ
（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４５０．１７５５．１７１５．１
６１５ｏｎ−’。

例２と同様にして、９．１５．９の（５Ｒ，６Ｓ）−２
−〔４−アリルオキシカルボニルアミノメチルイミダゾ
ール−１−イル）　−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−２−−１’ネムー３−カルボン
酸アリルエステルを標記化合物に転換する。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３６００　、３４４０　、
１７９０　。

１７１５　、１５９０ｃＴｎ−”　。

例３と同様にして、２Ｉの（５Ｒ、６Ｓ）　−２（４−
アリルオキシカルがニルアミノメチルイミダゾール−１
−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステルを標記化合物に転換する。ＵＶ
　（燐酸緩衝液、ｐＨ７，４）：λｍａｘ＝３１２ｎｍ
。

例４１゜ 先行する例に記載した方法と同様にして次の化合物を製
造することができる。

＜５Ｒ，６ｓ）−２−＜ピラゾール−１−イル）−６−
［：　（］、　Ｒ）　−１−ヒドロキシエチルクー２−
−！！ネムー３−カル日−ン酸のナトリウム塩；’ｏｖ
（水）：λｍａＸ＝３１０ｎｍ０ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−
２−ｅネムー３−カルがン酸のナトリウム塩；ｔｒｖ（
水）：λｎ１ａｘ　”’　３１２　ｎｍ　０（５Ｒ，６
８）−２−（ビロール−１−イル）−６−（（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルシー２−ペネム−３−カルボン酸
のナトリウム塩；　ｔｒｖ　（水）：λｍａｘ＝３１０
ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（テトラゾール−１−イル）−６
−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸のナ
トリウム塩：　ＵＶ　（水）：λｍ、ＬＸ＝３１０ｎｍ
０（５Ｒ，６８）−２−（テトラゾール−１−イル）−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー２−ベネム
−３−カルボン酸のナトリウム塩；ｔｒｖ（水）：λｍ
ａＸ＝３１２ｎｍ０ （５Ｒ，６８）−２−（アミノテトラゾール−１−イル
）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸のナトリウム塩；　ＵＶ　（水）：λｍａｘ　＝３１
４ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（５−アミノテトラゾール−１−
イル）−６−〔（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー２
−ペネム−３−カルぎン酸のナトリウム塩：ＵＶ（水）
：λｍａｘ＝３１２　ｎｍ０ （５Ｒ，６８）　−２−（インドール−１−イル）−６
−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸のナ
トリウム塩；　ＵＶ　（水）：λｍａｘ＝３１１ｎｍ０
（５Ｒ，６８）　−２−（インドール−１−イル）−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー２−ペネム−
３−カルボン酸のナトリウム塩；　ＵＶ　（水）。

λｍａｘ＝３１１　ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−［ＩＨ−ピロロ（２，３−ｂ）ピ
リド−１−イル］−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム
−３−カルボン酸のナトリウム塩；匠（水）：λｍａＸ
＝　３１０　ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（Ｉ　Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）
ピリド−１−イル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル）−２−−＋！ネムー３−カル？ン酸ノナトリウ
ム塩；　ＵＶ　（水）：λｍ＠ｘ　””　３１２　ｎｍ
　。

（５Ｒ，６８）−２−（ベンズイミダゾール−１−イル
）−６−ヒドロキシメチル−２−−ｅＪムー３−カルボ
ン酸のナトリウム塩：　ＵＶ　（水）：λｍａｘ＝３．
１３ｎｍ。

（５Ｒ，６８）　−２−（ベンズイミダゾール−１−イ
ル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー２−
ペネム−３−カルがン酸のナトリウム塩；ＵＶ　（水）
：λｍａｘ＝３１１　ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（ベンゾトリアゾール−１−イル
）−６−ヒドロキシメチル）　−２−−ｅＪム−３−カ
ルボン酸のナトリウム塩；　ｔｒｖ　（水）　”　ｍａ
ｘ＝３１２ｎｍ。

（５Ｒ，６８）　−２−（ペンドトリアゾール−１−イ
ル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー２−
ペネム−３−カルがン酸のナトリウム塩：ＵＶ　（水）
：λｍａｚ＝３１３　ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−［ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリド−１−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
ム−３−カルボン酸のナトリウム塩；　ＵＶ　（水）：
λｍａｘ＝３１２１ｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（ｌＨ−イミダゾ（４、５−ｂ）
ピリド−１−イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルツー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩
；　ＵＶ　（水）＝λｍａｘ＝３１２ｎｍ０（５Ｒ，６
Ｓ）　−２−（プリン−１−イル）−６−ヒドロキシメ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩：　
ＵＶ　（水）：λｍａｘ　＝　３１４１ｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）　−２−（プリン−１−イル）−６−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシメチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸のナトリウム塩：Ｕｖ（水）：λｍａｘ＝３
１３　ｎｍ。

例４２、 先行する例に記載した方法と同様にして次の２−（イミ
ダゾール−１−イル）−ペネム化合物を製造することが
できる。

（５Ｒ，６８）−２−（２−アミノイミダゾール−１−
イル）−６−ヒドロキシメチル−２−−２ネムー３−カ
ルボン酸；ＵＶ（水）＝λｍＢ！＝３０９　ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−アミノイミダゾール−１−
イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー２
−ベネム−３−カルがン酸；Ｗ（水）：λｍａｘ”３１
１ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（２−アミノメチルイミダゾール
−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３
−カルボン酸：　ＵＶ　（水）：λｍａｙ　＝　３１３
ｎｍ。

（５Ｒ，６１Ｓ）−２−（２−アミノメチルイミダゾー
ル−１−イル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルツー２−ペネム−３−カルボン酸；　ＵＶ（水）：λ
ｍａｘ＝３１２　ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（２−ニトロイミダゾール−１−
イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カル
ボン酸のナトリウム塩；　ＵＶ　（水）：λｍａｘ　＝
３１０ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（２−ニトロイミダゾール−１−
イル）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチルシー２−ベ
ネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；ＵＶ　（水）：
λｍａｘ−３１１ｎｍ０（５Ｒ，６８）−２−［４−（
２−アミノエチル）−イミダゾール−１−イル：ｌ−６
−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルシー２−ベネム−
３−カルがン酸；　ｔｒｖ　（燐酸緩衝液ｐＨ７，４）
：λｍａＸ−３１２ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（４−アミノメチルイミダゾール
−１−イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
シー２−−ｉ’ネムー３−カルボン酸；ＵＶ（燐酸緩衝
液ＰＨ７，４）：λｍａｘ＝３１１ｎｍ０（５Ｒ，６８
）−２−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー２−ペネ
ム−３−カルボン酸のナトリウム塩；　ＵＶ　（水）：
λｍａ！−３１２ｎｍ０（５Ｒ，６８）−２−（４−エ
チルイミダゾール−１−イル）−６−ヒドロキシメチル
−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩：２ｍ１
１ｚ　＝３１０　ｎｍ　。

（５Ｒ，６８）−２−（４−エチルイミダゾール−１−
イル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシメチルクー２
−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；ＵＶ（水）
：λｍｉｘ　”　３１１　ｎｍ　。

（５Ｒ，６８）−２−（４−ノロビルイミダゾール−１
−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カ
ルボン酸のナトリウム塩；　ＵＶ　（水）：λｍａＸ　
＝３０９ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（４−プロピルイミダゾール−１
−イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー
２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；Ｕｖ（水
）：λｍａｘ＝３１１ｎｍ０ （５Ｒ，６８）−２−（４−メトキシイミダゾール−１
−イル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー
２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；Ｕｖ（水
）・・：λｍａｘ　＝３１　Ｏｎ”　（１（５Ｒ，６８
）−２−［４−（２−アセチルアミノエチル）−イミダ
ゾール−１−イルクー６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
ム−３−カルボン酸のナトリウム塩；　ＵＶ　（燐酸緩
衝液−７，４）：λｍＢｚ−３０９ｎｍ　６（５Ｒ，６
８）−２−（４−（２−アセチルアミノエチル）−イミ
ダゾール−１−イル）　−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルクー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウ
ム塩；　ＵＶ　（燐酸緩衝液−（７，４）：λｍ、ＬＸ
−３１０ｎｍ０ （５Ｒ，６８）−２−Ｃ４−（２−アミノ−２−メトキ
シカルボニルエチル）−イミダゾール−１−イルクー６
−ヒドロキシメチル−２−にネムー３−カルボン酸；　
ＵＶ　（燐酸緩衝液ｐ）１７．４）：λＩｎａＸ　−３
０８ｎｍ　。

（５Ｒ，６８）−２−［４−（２−アミノ−２−メトキ
シカルボニルエチル）−イミダゾール−１−イル）−６
−［（ＩＲ）、−１−ヒドロキシエチルクー２−ペネム
−３−カルボン酸；Ｕｖ（燐酸緩衝液−１７，４）：λ
ｙＨｚ　＝　３１０　ｎｍ　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−メチルイミダゾール−１−
イル）−６−［：（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−
２−−（′ネムー３−カル？ン酸のナトリウム塩；Ｕｖ
（水）：λｍｉｘ　＝３１２　ｎｍ　。

（５Ｒ，６８）−２−（４−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム
−３−カルメン酸のナトリウム塩；ＵＶ（水）：λｍａ
ｘ−３１２ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（４−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール−１−イル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チルクー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；
　ｔｒｖ　（水）：λｍａｘ　＝　３１１　ｎｍ０（５
Ｒ，６Ｓ）　−２−（４−アセトキシメチルイミダゾー
ル−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−
３−カルボン酸のナトリウム塩；匠（燐酸緩衝液ｐ［−
１７，４）：λｍａｘ　＝　３１０　ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（４−アセトキシメチルイミダゾ
ール−１−イル）−６−（（１１ζ）−１−ヒドロキシ
エチル）−２−ペネム−３−カルがン酸のナトリウム塩
；Ｕｖ（水）：λｍａｘ　＝　３０９　ｎｍ　０（５Ｒ
，６８）　−２−（４−メトキシカルがニルノチルイミ
ダゾールー１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２〜ベ
ネム−３−カルざン酸のナトリウム塩；　ｔｒｖ　（水
）：λｍａｘ＝３１１　ｎｍ０（５Ｒ，６８）　−２−
（４−メト千ジカルボニルメチルイミダゾール−１−イ
ル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルシー２−
ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；Ｕｖ（水）：
λｍａ　ｚ　＝　３１　Ｑｎｍ　。

（５Ｒ，６８）−２−（４−カルバモイルメチルイミダ
ゾール−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
ム−３−カルボン酸のナトリウム塩；ｕｖ　（燐酸緩衝
液１”　７．４　）　：　’ｍａｘ＝　３１１　ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−カルバモイルメチルイミダ
ゾール−１−イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルクー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩
：ＵＶ（燐酸緩衝液Ｐ）１７．４）：λｍａｚ−３１１
ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（４−クロロメチルイミダゾ−に
−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３
−カルボン酸のナトリウム塩；　ＵＶ　’（燐酸緩衝液
ｐｉ（７，４）：λＩＴｌａＸ；３１２ｎｍ０（５Ｒ，
６８）−２−（４−クロロメチルイミダゾール−１−イ
ル）−６−４（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルシー２−
ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩：　ＵＶ　（水
）：λｍａＸ＝３１０ｎｍ０（５Ｒ，６８）−２−（４
−カルボキシメチルイミダゾール−１−イル）−６−ヒ
ドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸の二ナト
リウム塩；Ｕｖ（水）：λｍａｘ＝３０９１ｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（４−カルボキシメチルイミダゾ
ール−１−イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チルシー２−ペネム−３−カルボン酸の二ナトリウム塩
；　ｔｒｖ　（水）：λｍｉｘ　＝’　３０９　ｎｍ　
０（５Ｒ，６８）　−２−（４−カルバモイルオキシメ
チルイミダゾール−１−イル）−６−ヒドロキシメチル
−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩：　ＵＶ
　（水）：λｍａｘ　＝　３’　”　ｎｍ’（５Ｂ、６
８）−２−（４−カルバモイルオキシメチルイミダゾー
ル−１−イル）−６−［：（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チルシー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩：
　ＵＶ　（水）：λｍａＸ−３１２ｎｍ　。

（５Ｒ，６８）−２−（４−メチルチオメチルイミダゾ
ール−１−イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チルシー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩：
　ＵＶ　（水）＝λｍａＸ＝＝３１０ｎｍ。

（５Ｒ，６８）　−２−（４−エチルチオメチルイミダ
ゾール−１−イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルクー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩
（水）：２ｍ１ｘ−３０９ｎｍ。

（５Ｒ，６８）−２−（イミダゾール−１−イル）−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー２−４ネムー
３−カルボン酸のナトリウム塩６ｏ、７〜ｆ　２　ｍｌ
の純ＤＭＦ及び０．２ｗＬｌの純ＤＭＳＯ中に溶解し、
ナして０℃にて攪拌しながらこれにＱ、３ｄの純ＤＭＦ
中３９．８１ｎ９のアセトキシブロモメタンの溶液を流
加する。０℃にて３０分間、そして次に室温にて３０分
間攪拌した後、反応混合物全酢酸エチルで稀釈し、そし
て塩水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして蒸発濃縮する。カラムクロマトグラフィー
（溶離液：酢酸エチル）で精製し標記化合物全得る。Ｔ
ＬＣ（シリカダル、アセトン）　：Ｒｆ＝０．７　；　
ＩＲ（塩化メチレン）　：　３５９０　、１７９０　、
１７６５　、１７２５　、１５８０ｃｍ−’　；　ＵＶ
　（エタノール）：λｍａＸ＝３２８．５　ｎｍ。

１．２ｇのヨウ化ナトリウム’ｋ　３．７　ｍＪのアセ
トンに溶解し、そしてこれに０．２７５７ｄのエチル−
１−クロロエチルカル？ネートを加える。混合物を３時
間室温にて攪拌する。次に溶液１に１５１ｒＬｌの塩化
メチレンに滴下し、そして分離した無機塩を炉去する。

塩化メチレン溶液を２ｄに溶解し、そして０℃において
、４−のジメチルアセトアミド中０．２６７．１ｉ’　
（１ｍモル）の（５Ｒ，６８）−２−（イミダゾール−
１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−
カルボン酸の溶液に加える。全体を０℃にて３時間投拌
し、そして次に酢酸エチルで稀釈し、そして水で３回洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロー
タリーエバポレーター中で濃縮する。粗生成物を、溶離
液として酢酸エチル金柑いて１０ｇのシリカダル上で精
製する。標記化合物を白色泡状物の形で得る。

■Ｒスベクトル（塩化＃−Ｌ／／）：　３６００．１７
９０　。

１７５０．１７２０．１６７０ｃ１ｎ−’。

ステル ０．６ｇのヨウ化ナトリウムｆ２ｍｌのアセトンに溶解
し、そしてこれに０．１５ｄのピパリン酸クロロメチル
エステルを加える。混合物全室温にて３時間撹拌し、そ
して次に７．５ｄの塩化メチレンに流加する・分離した
無機塩を沖去する。塩化メチレン溶液’１１ｍＪに濃縮
し、セして０℃にて、４麻のＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド中０．１１＆（０，４ｍモル）の（５Ｒ，６８）−
２−（イミダゾール−１−イル）−６−ヒドロキシメチ
ル−２−ペネム−３−カルボン酸及びＯ，１７１ｄのジ
イソプロピルエチルアミンの溶液に加える。次に全体を
０℃にて３時間攪拌し、そして次に酢酸エチルで稀釈し
、そして水で３回洗浄する。有機相を硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーター中で濃縮
する。粗生成物’Ｉｉ　ｏＨのシリカダル上で、溶離液
として酢酸エチルを用いて精製する。標記化合物を白色
泡状物の形で得る。ＩＲスペクトル（塩化メチレン）　
：　３６００　、１７９５　、１７４５　、１７２５゜
１６７０ｃ１ｎ−１゜ 例４６゜ 例４３〜４５に記載したのと同様にして、次のエステル
を製造することができる。

（５Ｒ，６８）　−２−（イミダゾール−１−イル）−
６−ヒドロキシメチル−２−−′−２ネムー３−カル？
ン酸アセトキシメチルエステル；ＩＲ（塩化メチレン）
　：　３６２０　、１７９５　、１７６５　、１７２５
　、１６７０Ｃｍ−１゜ （５Ｒ，６８）−２−（ピラゾール−１−イル）−６−
ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸アセト
キシメチルエステル；ＩＲ（塩化メチレン）：３６０５
．１７９５．１７６０．１７２０Ｉ：ｎｌ−’。

（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［４−メトキシイミダゾール−
１−イル］−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−
カルボン酸アセトキシメチルエステル；工Ｒ（塩化メチ
レン）：　３６２５．１７９０．１７５５　。

１７３０．１６８０ｃｆｎ−’。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−Ｃ４−アミノメチルイミダゾール
−１−イルクー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３
−カルボン酸アセトキシメチルエステル；ＩＲ（塩化メ
チレン）　：　１７８５　、１７６０　、１７２５゜１
６８５ｃｒｎ−１゜ （５Ｒ，６Ｓ）−２−［４−アミノメチルイミダゾール
−１−イル］−６−ヒドロキシメチル−２−ぺ＊ムー３
−カル？ン酸１−エトキシカルゴニルオキシエチルエス
テル；工Ｒ（塩化メチレン）：１７９０　．１７５５　
．１７２０　．１６７５ｃｒｎ−’　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４，５−ジメチルイミダゾール
−１−イル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
〕−２−ベネム−３−カルボン酸アセトキシメチルエス
テル；ＩＲ（塩化メチレン）＝３６１５　、１７９５　
、１７６０　、１７２０　、１６７５ｃｒｎ−’。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４，５−ジメチルイミダゾール
−１−イル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
ツー２−ペネム−３−カルゲンｗ１１−エトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル；ｘＲ（塩化メチレン）　：
　３６１０　、１７８５　、１７５５　、１７１５゜１
６６５０−１゜ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（４，５−ジメチルイミダゾール
−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３
−カルボン酸アセトキシメチルエステル；ＩＲ（塩化メ
チレン）　：　３６０５　、１７９０　、１７５５　。

１７２５．１６８５ｃ１ｎ−’。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−アミノメチルイミダゾール
−１−イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシメチル
シー２−ペネム−３−カルボン酸アセトキシメチルエス
テル；　ＩＲ（塩化メチレン）：１７８５．１７６０．
１７２０．１６３０ｍ−１゜（５Ｒ，６８）−２−（４
−アミンメチルイミダゾール−１−イル）−６−（（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸１−エトキシカルボニルエチルエステル；Ｉａ（
ｍ化メチレン）：　１７８５．１７５５．１７２０．１
６７０副−１゜（５Ｒ，６８）−２−（イミダゾール−
１−イル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルク
ー２−ペネム−３−カルボン酸１−エトキシ力ルポニル
オ中ジエチルエステル；ｔａ（ｍ化メチレン）：３６０
０．１７９０．１７６０．１７２０．１６７５ｏｎ−’
。

例４７゜ 活性物質として（５Ｒ，６８）−２−（イミダゾール−
１−イル）−６−（（ｆｆｉＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルクー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩０．
５１ｊを含有する乾燥充填アンプル又はバイアルを次の
ようにして製造する。

組成（１アンプル又は１バイアル当シ）活性物質　０．
５９ マンニトール　０．０５９ 活性酸分及びマンニトールの無菌水溶液を５−のアンプ
ル又は５ｍのバイアル中で、無菌条件下で凍結乾燥し、
そしてアンプル又はノ々イアルを密封しそして試験する
。

前記の活性成分に代えて、前記の例に記載した同量の異
る活性成分、例えば（５ｎ、５ｓ）−２−（ピラゾール
−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３
−カルボン酸のナトリウム塩、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−ヒドロ中
ジメチルー２−ペネム−３−カルがン酸のナトリウム！
、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−アミノメチルイミダゾー
ル−１−イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルクー２−ペネム−３−カルがン酸、（５Ｒ，６８）−
２−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）　−
６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー２−ペネム
−３−カルボン酸のナトリウム塩、又は（５Ｒ，６８）
　−２−、（４−メトキシイミダゾール−１−イル〕−
６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸の
ナトリウム塩を用いることもできる・ 生物学的データー この発明の代表的な化合物、すなわち、１、（５Ｒ，６
Ｓ）−２−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）−
６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸の
ナトリウム塩；２、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）−６−［（１’Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；３
、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（ピラゾール−１−イル）−６
−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸のナ
トリウム塩； ４、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンズイミダゾール−１−
イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カル
ボン酸のナトリウム塩； ５、（５Ｒ，６８）−２−（ピロール−１−イル）−６
−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸のナ
トリウム塩； ６、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−メチル−ピラゾール−
１−ｉ　ｎ−Ｎ　−ｃ　ｙ　Ｌ＊Ｐｌ−に＋、−７＊ｘ
−ｎ−Ｑ−ｘｅ’ネムー３−カルメン酸のナトリウム塩
；７、（５Ｒ，６８）−２−（４−；’チルーイミダゾ
ールー１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム
−３−カルボン酸のナトリウム塩；８、（５Ｂ、６８）
−２−（４−（２−アセチルアミノエチル）−イミダゾ
ール−１−イル’）−６−ヒドロキシメチル−２−ぺ＊
ニー３−力ｙｂｙＷン酸のナトリウム塩； ９、（５Ｂ、６８）−２−［４−（２−アミノエチル）
−イミダゾールー１−イル〕−６−ヒドロキシメチル−
２−ペネム−３−カルボン酸；１０、　（５Ｂ、６８）
−２−［４−（２−アミノ−２−メトキシカルボニルエ
チル）−イミダゾール−１−イル〕−６−ヒドロキシメ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸； １１、　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［４−メトキシ−イミ
ダゾール−１−イル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペ
ネム−３−カルざン酸のナトリウム塩；１２、（５Ｒ，
６Ｓ）−２−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イ
ル）−６−ヒドロキシメチルー２−ペネム−３−カルボ
ン酸のナトリウム塩；１３．　（５Ｂ、６Ｓ）　−２−
（４−アミノメチルイミダゾール−１−イル〕−６−ヒ
ドロキシメチル−１４、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ク
ロロメチルイミダゾール−１−イル）−６−ヒドロキシ
メチル−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；
を種々の微生物に対する試験管内抗生物質スクリーニン
グにかけた。

寒天稀釈法によシ、下記の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（μ
ｇ／、ｔ　）が決定された。

以下余白 手続補正書（方式） 昭和６０年５り／２日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第２７１０６６号 ２、　発明の名称 光学活性ペネム化合物及びその製造方法並びにこの化合
物を含有する医薬 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　チハーガイギー アクチェンゲゼルシャフト ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番ｌＯ号５、
補正命令の日付 昭和６０年４月３０日（発送日） ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 ＋１１　明細書第３９頁第２０行目ｒＰｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ＋
５ｔｒｙＪをｒ有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊに補正する。

（２）同第４０頁第２〜３行目ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓＪを「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）　Ｊに補正する。

（３）同第４０頁第４行目ｒＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
Ｊをｒザ・ペプチズ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　Ｊ
に補正する。

（４）　同第４０頁第７〜８行目ｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　
ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　ＣｈｅｍｉｅＪをｒ有
機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）　Ｊに補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（１）、 ３ （式中、Ｒ，ＦｉヒＦ″ロキシにょシ又は保護された飽
   和アザへテロシクリル基であシ；そしてＲ３はカルブキ
   シ又は官能的に変形されたカルブキシである。） で表わされる２−へテロシクリル−６−ヒドロキシ−低
   級アルキル−２−ペネム化合物、式（１）の化合物の光
   学異性体、これらの光学異性体の混合物、及び塩形成基
   を有する式（１）のこれらの化合物の塩。 ２、Ｒ４がヒドロキシによシ又は保護されたヒドロキシ
   によ多置換された低級アルキルであり；Ｒ２が１〜４個
   の環窒素原子を有しそして環窒素原子を介してペネム基
   に結合している、場合によっては部分的に飽和されてい
   る単環式５員へテロアリール基、例えば芳香族性の対応
   するアザ−、ジアザ−、トリアザ−もしくはテトラザー
   環式基又は対応するジヒドロ基、１〜３個の環窒素原子
   を有する対応する部分的に飽和された単環式６員へテロ
   アリール基、例えば対応するアザ−、ジアザ−もしくけ
   トリアゾル環式基、あるいはこれら５−又け６−員基の
   対応する場合によっては部分的に飽和されたベンゾ、ジ
   ペンゾ、ピリド又はピリミド誘導体であって、これらの
   基は置換芒れておらず、又はヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、低級アルカノイルオキシ、ハロダン、メルカプト、
   低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキル、ヒド
   ロキシー低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級
   アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、カルがキシー
   低級アルキル、低級アルコキシカルブニル−低級アルキ
   ル、カルバモイル−低級アルキル、カルバモイルオキシ
   −低級アルキル、ハロー低級アルキル、低級アルキルチ
   オ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキル化されている場合
   があるアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ
   −低級アルキル、アミノ−カルボキシ−低級アルキル、
   アミノ−低級アルコキシカルブニル−低級アルキル、ス
   ルホ−低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
   ー低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、低級ア
   ルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
   ニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジー
   低級アルキル化カルバモイル、ンアノ、スルホ、スルフ
   ァモイル、フェニル（場合によっては低級アルキル、ニ
   トロ、低級アルコキシ及び／又は７１０ダンによす置換
   されている）、シクロアルキル、ニトロ、イミノ、オキ
   シ及び／又はオキシドにより置換されておｊ５　：　Ｒ
   ３がカルボキシ、生理的条件下で開裂され得るエステル
   化カルがキシ、又は保護されたカルボキシＲ，／である
   特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物、式（１
   ）の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物
   、及び塩形成基を有する式（１）の化合物の塩。 ３、Ｒ１がヒドロキシにより又はトリー低級アルキルシ
   リルオキシによ多置換された低級アルキルでｓＤ：Ｒ２
   が１−ピロリル又はジヒドロ−１−ピロリル（場合によ
   っては低級アルキル又はハｏ）ｆンにより置換されてい
   る）、イミダゾール−１−イル（場合によっては低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、Ｎ−
   低級アルキル化アミノ−低級アルキル、低級アルカノイ
   ルアミノ−低級アルキル、アミノ−カル？キシー低級ア
   ルキル、アミノ−低級アルコキシカルボニル−低級アル
   キル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカル
   ボニル−低級アルギル、カルバモイル−低級アルキル、
   カルバモイルオキシ−低級アルキル、ヒＰロキシー低級
   アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、）
   １０−低級アルキル、スルホ−低級アルキル、低級アル
   キルチオ−低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ
   、ジー低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又
   はニトロによ多置換されている）、ピラゾール−１−イ
   ル（場合によっては低級アルキル、アミ／−低級アルキ
   ル、アミノ−カルボキシ−低級アルキル、アミノ又はニ
   トロにより置換されている）、１．２．３−．１，２．
   ４−又は１．３．４−）リアゾール−１−イル（場合に
   よっては低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は
   フェニルによ多置換されている）、１−又は２−テトラ
   ゾリル（場合によっては低級アルキル、カルボキシ−低
   級アルキル、スルホ−低級アルキ＝、）−低級アルキル
   アミノー低級アルキル、アミン又は場合によってはハロ
   ー置換されているフェニルによ多置換されている）、ジ
   ヒドロ−１−ピリジル（置換されておらず、又はオキソ
   によ多置換されておりそして場合によってはさらにハロ
   ゲンにより置換されている）、ジヒドロ−又はテトラヒ
   ドロ−１−ピリミジル（置換されておらず、又はオキソ
   により置換されておシそして場合によってはさらに低級
   アルキル、アミノ、ジー低級アルキルアミノ及び／又は
   カルボキシにより置換されている）、ジヒドロ−又はテ
   トラヒドロ−１，２，４−又は−１，３，６−トリアジ
   ン−１−イル（゛これらのそれぞれは場合によっては低
   級アルキル、低級アルコキシ、アミノ及び／又は２個以
   下のオキソ基によ多置換されている）、インドール−１
   −イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンゾトリア
   ゾール−１−イル、ピリドピロール−１−イル、ピリド
   イミダゾール−１−イル、又はピリミド−、ジヒドロピ
   リミド−又はテトラヒドロピリミド−イミダゾール−１
   −イル（それぞれが場合によってはアミノ、イミノ及び
   ／又はオキソにより置換されている）、又はピリミド−
   、ジヒドロピリミド−又はテトラヒドロピリミド−１，
   ２，３−トリアゾール−１−イル（それぞれが場合によ
   ってはアミノ、イミノ及び／又はオキソによ多置換され
   ている）でろｂ：Ｒ，がカルボキシ、４−ニトロベンジ
   ルオキシカルビニル、低級アルケニルオキシカルビニル
   、又は２位において低級アルキルスルホニル、シアノも
   しくはトリー低級アルキルシリルにより！換されている
   エトキシカルボニル、又は生理的条件下で開裂され得る
   エステル化カルボキシ基である特許請求の範囲第１項記
   載の式（１）の化合物、式（１）の化合物の光学異性体
   、これらの光学異性体の混合物、及び塩形成基を有する
   式（１）のこれらの化合物の塩・ ４、Ｒ１がα−位においてヒドロキシによ多置換すした
   低級アルキルであり　：　Ｒ２がビロール−１−イル（
   置換されておらず、又は低級アルキルもしくはハロゲン
   により置換はれている）、ピラゾール−１−イル（置換
   されておらず、又は低級アルキルもしくはアミノ−低級
   アルキルにより置換されている）、イミダゾール−１−
   イル（置換されておらず、又は低級アルキル、低級アル
   コキシ、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミ
   ノ−低級アルキシ、アミノ−カルボキシ−低級アルキル
   、アミノ−低級アルコキシカルブニル−低級アルキル、
   カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルブニル
   −低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、カルバ
   モイルオキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
   ル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、ハロー低
   級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アミノ
   又はニトロによ多置換はれている）、１，２．４−もし
   くは１．３．４−）リアゾール−１−イル（置換されて
   おらず、又は低級アルキルにより置換されている）、イ
   ンドール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、
   ベンゾトリアゾール−１−イル、ＩＨ−ピロロ（２，３
   −ｂ）ピリド−１−イル、ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｂ
   ）ピリド−１−イル又はプリン−１−イル、あるいは１
   −もしくは２−テトラゾリル（それぞれ置換きれておら
   ず、又は低級アルキル、アミンもしくはフェニルにより
   置換されている）であり；Ｒ３がカルボキシ、又は生理
   的条件下で開裂でれ得るエステル化カルぎキシ、例えば
   低級アルカノイルオキシメトキシカルぎニルもしくはｔ
   −低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシカ
   ルブニルである特許請求の範囲第１項記載の式（１）の
   化合物、式（１）の化合物の光学異性体、これらの光学
   異性体の混合物、及び塩形成基を有する式（１）のこれ
   らの化合物の特に医薬として許容甥れる塩。 ５、Ｒ１がヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチル
   であす；Ｒ２がビロール−１−イル、イミダゾール−１
   −イル（置換されておらず、又は低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、アミンもしくはアミノ−低級アルキルによ多
   置換されている）、ピラゾール−１−イル（置換されて
   おらず、又は低級アルキルもしくはアミノ−低級アルキ
   ルによ多置換されている）、１，２．４−トリアゾール
   −１−イル、又はテトラゾール−１−イル（置換されて
   おらず、又はアミンにより置換されている）でアシ；そ
   してＲ３がカルボキシ、又は生理的条件下で開裂され得
   るエステル化カルがキシ、例えば低級アルカノイルオキ
   シメトキシカルビニル又は１−低級アルコキシカルボニ
   ルオキシ−低級アルコキシカルブニルである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物、光学異性体、特にＲ４が１−
   ヒドロキシメチルである式（１）の化合物の（ＩＲ）−
   異性体、これらの光学異性体の混合物、及び式（１）の
   化合物の塩、特に医薬として許容される塩。 ６、Ｒ１がヒドロキシメチル又は（ｉ　Ｒ）　−１−ヒ
   ドロキシエチルであＪ）：Ｒ２がイミダゾール−１−イ
   ル（置換されておらず、又は低級アルキルもしくはアミ
   ノ−低級アルキルにより置換式れている）でアシ；そし
   てＲ３がカルボキシ、又は生理的条件下で開裂され得る
   エステル化カルボキシ、例えば低級アルカノイルオキシ
   メトキシカルボニル又はｔ−低級アルコキシカルボニル
   オキシー低級アルコキシカルボニルである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物、及び式（１）の化合物の塩、
   特に医薬として許容される塩。 ７、特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物の医
   薬として許容される塩。 ８、特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物の生
   理的条件下で開裂され得るエステル。 ９、（５Ｒ，６８）−２−（イミダゾール−ｌ−イル）
   −６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物、及びその医
   薬として許容される塩。 １０、（５Ｒ、６Ｓ　）　−２−（イミダゾール−１−
   イル）−６−［（１’Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−
   ベネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １１、（５Ｒ、６Ｓ　）　−２−（４−メチルイミダゾ
   ール−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−イネム
   ー３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物、及びその医薬として許容される塩。 １２、（５Ｒ、６Ｓ　）　−２−（４、５−ジメチルイ
   ミダゾール−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−
   −２ネムー３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １３、（５Ｒ、６Ｓ　）　−２−［４−（２−アミノエ
   チル）−イミダゾール−１−イル］−６−ヒドロキシメ
   チル−２−ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物、及びその医薬として許容される
   塩。 １４、（５Ｒ、６Ｓ　）　−２−（４−メトキシイミダ
   ゾール−１−イル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、及びその医薬として許容される塩。 １５、（５Ｒ、６Ｓ　）　−２−［４−アミンメチルイ
   ミダゾール−１−イル〕−６−ヒドロキシメチル−２−
   ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １６、（５Ｒ、６Ｓ　）　−２−（イミダゾール−１−
   イル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−２
   −−（Ｊムー３−カルボン酸アセトキシメチルエステル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物０ １７、（５Ｒ，６８）−２−（１，２，４−）リアゾー
   ル−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−
   ３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（ピラゾール−１−イル）−６−
   ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６８）−２−（ビロール−１−イル）−６−ヒ
   ドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸、及び （５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−メチルピラゾール−１−イ
   ル）−６−ヒドロキシメチル−２−−１ムー３−カルボ
   ン酸、 から成る群から選ばれた特許請求の範囲第１項記載の式
   （１）の化合物。 １８、次の式（１）、 （式中、Ｒ１はヒドロキシによシ又は保護烙れたヒドロ
   キシにより置換された低級アルキルであシ；Ｒ２は環窒
   素原子を介してペネム基に結合している不飽和アザへテ
   ロシクリル基でアシ；そしてＲ３けカルボキシ又は官能
   的に変形されたカルボキシである） で表わされる２−へテロシクリル−６−ヒドロキシ−低
   級アルキル−２−ペネム化合物、式（Ｉ）の化合物の光
   学異性体、これらの光学異性体の混合物、又は塩形成基
   を有する式（１）のこれらの化合物の医薬として許容さ
   れる塩を含んで成る医薬。 １９、次の式（Ｉ）、 ５ （式中、Ｒ１はヒドロキシによシ又は保護されたヒドロ
   キシによ多置換された低級アルキルであシ；Ｒ２は環窒
   素原子を介してペネム基に結合している不飽和アザヘテ
   ロシクリル基であり；そしてＲ３はカル？キシ又は官能
   的に変形されたカルがキシである） で表わされる２−へテロシクリル−６−ヒドロキシ−低
   級アルキル−２−ペネム化合物、式（１）の化合物の光
   学異性体、これらの光学異性体の混合物、及び塩形成基
   を有する式（１）のこれらの化合物の塩の製造方法であ
   って、 （ａ）　次の式（ＩＩ）、 １ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は式（１）において記載した意味
   を有し、そしてＲ３′は保護されたカルボキシ基であり
   、Ｚｌ−１酸素又は硫黄であシ、そしてＸｏはトリー置
   換ホスホニオ基又は陽イオンと一緒になってジーエステ
   ル化ポスホノ基である〕で表わされるイリド化合物を環
   化し；あるいは、（ｂ）　次の式（ｉＤ、 〔式中、Ｒ１及びＲ２は式（１）において記載した意味
   を有し、２け式（Ｉｔ）において記載した意味を有し、
   そしてＲ３′ハ保護されたカルボキシ基である〕で表わ
   される化合物を三価燐の有機化合物で処理し；あるいは
   、 以下全白 （ｃ）次の式（３）、 〔式中、Ｒ１は式（１）において記載した意味を有し、
   Ｂ　３／は保護されたカルボキシ基であシ、そしテＹは
   核反応によって置換され得る基である〕で表わされる化
   合物を基Ｒ２を導入する化合物と反応せしめ； そして所望により又は必要にょシ、式（１）の得られた
   化合物において基Ｒ１中の保護されたヒドロキシ基を遊
   離ヒドロキシ基に転換し、そして／又は所望により、式
   （１）の得られた化合物において保護されたカルボキシ
   基Ｈ，／を遊離カルボキシ基に、生理的条件下で開裂芒
   れ得るエステル化カルボキシ基に又は異る保護されたカ
   ルボキシ基Ｒ３′に転換れたカルボキシ基Ｈ，／へ転換
   し、そして／又は所望によシ、基Ｒ２中に含まれる他の
   保護された官能基を遊離官能基に転換し、そして／又は
   所望によシ、式（１）の得られた化合物において基Ｒ２
   を他の基Ｒ２に転換し、そして／又は所望によシ、塩形
   成基を有する得られた化合物を塩に、又は得られた塩を
   遊離化合物に又は異る塩に転換し、セして／又は所望に
   よシ、異性体化合物の得られた混合物を個々の異性体に
   分離することを特徴とする特許