JPS61254593A - アシルアミノメチル−ペネム化合物、その製法およびそれを含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規のアシルアミノメチル−（ネムー化合物、
その製法、前記化合物を含有する医薬製剤、及び薬剤ま
たは薬学的に有効な化合物の調製を目的とする前記化合
物の利用に係わる。

本発明は特に式 で表わされる２−アシルアミノメチル−２−ペネム−化
合物、式（１）の化合物の光学異性体、これらの光学異
性体、及び式（１）の化合物の、造塩基を含む塩に係わ
る：ただし、Ｒ１はヒドロキシまたは保護されたヒドロ
キシで置換された低級アルキル、１１１； ４ｈカルボキシまたは官能的に変性されたカルボキシル
、Ｒ３は水素または低級アルキル、Ｒ４Ｆｉ水素、また
は炭素原子を介して結合した有機残基、Ｒ５は水素また
は低級アルキル、またはＲ４と共に場合によってはヒド
ロキシまたはオ皐゛ソで置換された低級アルキル、Ｒ６
は水素、低級アルキルまたはアシルである。

以上に使用し、以下にも使用する定義はこの明細書に関
する限シ、特に下記の意味を持つ。

官能基に変性された（機能変成）カル？小シルＲ２け特
に生理的条件下で分離可卵なエステル化カルボキシルま
たは保護された（被検￥ｌ）カルボキシルＲ２′である
。

生理的条件下で分離可能な（代謝可能な）エステル化カ
ルデキシル基Ｒ２け特にアシルオキシメトキシカル−ニ
ル基ま念はアシルアミノメトキシカルがニル基であや、
この場合、アシルが特に、場合によっては例えばアオノ
で置換された低級アルカンカルがン酸またはアレンカル
ーン酸１例えば安息香酸のような有機カルがン酸の残基
などを意味するか、ま几はアシルオキシメチルがラクト
ンの残基を形成する。このような基としては、例えハ低
級アルカノイルオキシメトキシカルがニル、アきノ低級
アルカノイルオキシメトキシカルがニル、特にα−アオ
ノ低級アルカノイルオキシメトキシカルブニル、４−ク
ロトノラクトエル及び４−ブチロラクトン−４−イルが
挙げられる。生理的条件下で分離可能なその他のエステ
ル化カル？キシｔｉＲ２ａＮえば５−インダニルオキシ
カルがニル、３−フタリジルオキシカル−ニル、１−低
Ｒアルコキシカル？エルオキシ低級アル；キシカルブニ
ル、】−低Ｒアルコキシ低級アルコキシカルがニル、ま
たけジオキソレン環の５−位置において場合によっては
低級アルキルまたはフェニルで置換されている２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルーメトキシカル〆
ニルテアル。

炭素魚子を介して結合する有機残基Ｒ４け１８個、好ま
しくけ１０個またはそれ以下の炭素原子を有し、例えば
、対応の飽和または不飽和低級脂肪族の、ある込は飽和
または不飽和脂環式、芳香族性、または芳香族性低級脂
肪族の炭化水素残基、あるいは複素環式ま几は複素環式
低級脂Ｕ族！！！基である。

該当の低級脂肪族残基Ｒ４は例えば低級アルキル、低級
アルケニルなどである。

該当の脂環式残基Ｒ４け例えばシクロアルキル、または
シクロアルキルまたはシクロアルカジェニルのような不
飽和シクロアルキルである。

芳香族炭化水素残基としてのＲ４は例えば対応の単環式
または多環式、例えば二環式の残基、特にフェニルであ
る。

芳香族性低級脂肪族炭化水素残基である場合、Ｒ４け例
えばフェニル低級アルキルである。

複素環式残基Ｒ４け特に対応の単環式または多環式、特
に単環式、二環式または三環式残基であり。

その例として１−４個の環窒素原子及び場合によっては
酸素及び硫黄から選択された追加の環へテロ原子を含む
、場合によつては部分飽和された単環式５員または６員
へテロアリール残基があり、例えば、対応の芳香族性ア
ザ−、シアデー、トリアザ−、テトラアゾ−、オキサ−
、オキサデー、オキサシアデー、オかサトリアデー、チ
ア−、チアデー、チアシアデーまたはチアトリアデー環
式残基、または対応のジヒドロ−またけテトラヒドロ−
残基、場合によりてけこのような５員または６員残基の
、場合によっては部分飽和されたベンゾ−、ジペンゾ−
、ピリド−またはピリミド誘導体などである。該当なヘ
テロアリール残基Ｒ４け２−または３−ピロリルのよう
なピロリル、２−１４−またけ５−イミダゾリルなど、
イミダゾリルのようなピラゾリル、または３−またけ４
−ピラゾリルのようなピラゾリル、１．２．３−トリア
ゾール−４−イル、１．２．４−トリアゾール−５−イ
ルまたＦｉ］、２．４−　）リアゾール−３−イルのよ
うなトリアゾリル、ＩＨ−または２Ｈ−テトラゾール−
５−イルのようなテトラゾリル、２−１３−またＦｉ４
−ピリジルのようなピリジル、２−１４−または５−ピ
リミジルまたはピラジニル、例えば２−ビラジニルのよ
うなジアジニル、１．２．４−　）リアジン−６−イル
または１．３．５−　トリアジン−２４１１１、・ 一イルのようなトリアジニル、２−または３−フリルの
ようなフリル、２−また＃′ｉ３−チェニルのようなチ
ェニル、２−または４−オキサシリルのようなオキサシ
リル、１，２．４−オキサジアゾール−３−イル、１．
２．５−オキサジアゾール−３−イル、］、］２．４−
オキサジアゾールー５−イまたは１．３．４−オキサジ
アゾール−２−イルのようなオキサジアゾリル、３−イ
ソキサゾリルのようなインキサゾリル、２−または４−
チアゾリルのようナチアゾリル、１．２．４−チアジア
ゾール−３−イル、］　、　２．５−チアジアゾール−
３−イル、１，２．４−チアジアゾール−５−イルまた
は１，３．４−チアジアゾール−２−イルのようなチア
ジアゾリル、または３−またけ４−インチアゾリルのよ
うなインチアゾリルである。上記５員及び６員へテロア
リール残基は部分飽和形態であってもよい。このような
残基としては、２．３−ジヒＰロイオダゾールー４−イ
ルのようなジヒドロイミダゾリル、１．２−ジヒドロピ
リド−３−イルのようなジヒドロピリジル、１，２−ジ
ヒドロピリミド−４−イルのようなジヒドロピリミジル
、２．３−ジヒドロピラジン−５−イルまたは３．４．
５．６−テトラヒドロピラジン−２−イルのようなジヒ
ドロ−及びテトラヒドロ♂ラジニル、または２，３．４
．５−テトラヒドロ−１，２，４−）リアジン−６−イ
ルのようなジヒドセーまたはテトラヒドロトリアジニル
である。上記へテロアリール残基の多環式誘導体は例え
ばインド９−ルー３−イル、ベンジＳダシ−ルー２−イ
ル、ベンゾピラゾール−３−イル、キノリン−２−イル
またけキノリン−４−イル、ベンゾチアゾール−２−イ
ル、ベンゾキサゾール−２−イル、ピリド［２，３−ｂ
ｌピリド−３−イルまたはピリド（２，３−ｂｌピリド
−４−イルである。

複素環式低級脂肪族残Ｍ　Ｒ４Ｆｉ例えば上記炭素原子
を介して結合する複素環残基の１つまたは２つ、＠Ｉｆ
Ｃ１）Ｋよって、筐九Ｆｉ場合によつては部分飽和した
基環式５員ま九け６員の、環窒素原子を介して結合し、
環へテロ原子として１〜４１１素原子を含むヘテロアリ
ール残基によって置換された低級アルキル残基である。

上記窒素原子を介して結合する残基としては、例えば、
イミダゾール−１−イル、テトラヒドローまたは４．５
−ジヒドローイ２ダシールー１−イル、ビラノール−１
−イル、１，２．４−）リアゾール−１−イル％１，２
．３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イ
ル、テトラゾール−２−イル、１−ピリジニオ、】、２
−ジヒドロ−１−ピリジル、１，４−ジヒドロ−１−ピ
リジル、】、２−ジヒドロ−ピリミド−】−イルまたは
１，４−ジヒドロ−ピリミド−１−イルなどが挙げられ
る。

上記有機残基Ｒ４ｔｊ非看換であふか、または例えば、
場合によってはヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシまたはハロゲ
ンのようなエーテル化またはエステル化された包接被保
護ヒドロキシ、場合によってはエーテル化されたメルカ
プト、例えばメルカプト、低級アルキルチオまたはフェ
ニルチオ、低級アルキルによって：ヒドロキシ、低級ア
ル；キシ、場合によつてはエステル化またはアミド化さ
れたカルボキシ、例えばカルボキシ、低級アル；キシカ
ルがニルまたはカルバそイル、場合によってはＮ−低級
アルキル化されたアミノ、例えばすＳノ、低級アルキル
アミノまたはジ低級アルキルアζノ、低級アルキレンア
ミノ、低級アルケノイルア２ノ、場合によってはアミノ
及、び／またはカルボキシで置換された低糾アルコキシ
カルがニルアｔノ、メルカプト、低級アルキルチオまた
はスルホで置換された低級アルキルによりて：低級アル
キレン、場合によっては低級アルかル化されたアゾ低級
アルキレン、オキサ−、ジオキサ−ま喪は千ア低級アル
キレン、場合によって置換された包接被保護アミノ、例
えばアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアｚ
ノ、低級アル皐しンアミノ、グアニジノ、カルバモイル
アミノ、アジルアζノ、例えば低級アルケノイルアζノ
、または場合によってはアミノ及び／ま念はカルボキシ
で置換された低級アルコキシカルがニルアミノ、場合に
よって機能変成された包接被検膜カル？キシまた社スル
ホ、例えばカルボキシル、エステル化カルボキシル、例
工ば低級アルコキシカルがニル、ア２ド化カルがキルル
、例えばカルバそイルまたＦｉＮ−モノ−またけＮ、Ｎ
−ジ低級アルキル化カルバ七イルのように場合によって
は置換されたカルバそイル、シアノ、スルホｔｆＦ、は
スルファモイル、場合によつては例えば低級アルキル、
ニトロ、７２ノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボ
キシ及び／ｌた。はハロゲンで置換されたフェニル、シ
クロアルキル、ニトロ、オキソ及び／またはオキシドに
よって、例えば七ノーまたけＩリー、特にモノーオたＦ
ｉレジ−さらにはトリー置換の形で置換されている場合
もある。

アシル基Ｒ６は１５個またはそれ以下の炭素屏子を有し
、例えば、カルＮ：／ｆｌｌ、炭酸半エステル、カルバ
ミン酸、置換カルバミン酸、チオカルバ２７醗、置換チ
オカルバミン酸、スルホン酸、ア建ドスルホン酸または
置換アミＰスルホシ醗のアシル基である。このような残
基は例えば低級アルカノイル：ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、アきノ、ハロゲン、カルボキシ及び／またはシア
ンで置換された低級アルカノイル、低級アルケノイル、
シクロアルカノイル、ベンゾイル：アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアξノ、低級アルカノイルア
ミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン及び／オ
たは低級アルキルで置換されたベンゾイル、フェニル低
級アルカノイル、低級アルカノイル部分においてヒドロ
キシまたけアミノで置換されたフェニル低級アルカノイ
ル；ヘテロシクリルが複素環式または複素環式低級脂肪
族残基Ｒ４の定義に関連して示した、場合によっては置
換され、場合によっては部分飽和状態の５−またけ６−
負の単環式へテロアリール残基であるか、ま念は場合に
よってはオキシ、スルホ、低級アルコキシスルホニル、
スルファモイル、低級アルキル及び／またはヒドロキシ
で置換された５−または６−員のジアゾシクロアルカン
残基、例えばテトラヒドロ−１−イミダゾリルまたはピ
ペラジニー１−イルであるとしてヘテロシクリルカルが
ニル：低級アルコキシカル−ニル、またはカルボキシ及
びアミノでａ換された低級アルコキシカルボニル、ペン
ジルオキシカル〆ニル、カルバモイル、アニリノカルが
ニルＮ−モノ−またｅ：ｉＮ、Ｎ−ジ低級アルキル化カ
ルバモイル、低級アルキル−チオカルバモイル、スルホ
、低級アルカンスルホニル。

ハｅ２グンｆ１ｍ−ｅＲアルカンスルホニル、ペンぜン
スルホニルまたはスルファモイルなどでアル。

アシル残基Ｒ６としてけアミノ保護基に関連して述べた
アシル残基も含まれる。

この明細書において、基及び化合物の定義に関連して使
用する１低級”という表現は、問題の基または化合物が
、特に例外として指摘しない限り、１〜７侭、好ましく
は１〜４個の炭素原子を含むことを意味する。

ヒドロキシ置換低級アルキルＲ１は特にヘネム環構造に
対するα−位置をヒドロキシで着換された低級アルキル
であり、例えばヒドロキシエチル、ｌ−ヒドロキシエチ
ル、１−ヒドロキシゾロデー１−イル、２−ヒドロキシ
ゾロデー２ニイル、１−ヒトロキシデチ−１−イルまた
は２−ヒトａキシブチ−２−イルを意味する。

低級アルカノイルオキシメトキシカル？ニルは例えばア
セトオキシメトキシカル〆ニルまたはピパロイルオキシ
メトキシカル？ニルである。

α−アアミ倣級アルカノイルオキシメトキシカカルエル
は側光ばグリシルオキシメトキシカルボニル、Ｌ−バリ
ルオキシメトキシカルがエルまた＃ｉＬ−ロイシルオキ
シメトキシカルカルルである。

低級アルカノイルアミノメトキシカルがニルは例えばア
セトアミノメトキシカルボニルである。

１−４１ｋＲアルコキシ力ルＩエルオキシ低級アルコキ
シカルゲニルは側光ばエトキシカル？ニルオキシメトキ
シカル？ニルま九Ｆｉｌ−エトキシカルがニルオキシエ
トキシカル−エルである。

ｌ−似級アルコキシ低級アルコキシカル♂ニルは例、ｔ
ばメトキシメトキシカルゲエルまたは１−メトキシエト
キシカルボニルである。

ジオキソレン環の５−位置が場合によっては低級アルキ
ルまたはフェニルで置換されている２−オキソ−１，３
−ジオキシレン−４−イル−メトキシ基は特に５−フェ
ニル−１好ましくは５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル−メトキシ基である。

低級アルキルは例えばｎ−プロピル、インプロピル、ｈ
−ブチル、イソブチル、第２ブチルまたは第３ブチル、
さらにはｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−へブチ
ルなとであるが、好ましくはメチルまたはエチルである
。

低級アルケニルは２〜４個の炭素原子を有し、例えばビ
ニル、アリル、２−メチルアリル、ｎ−プロペニルまた
はイソプロペニルなどである。

シクロアルキルは３〜８個、＃に５または６個の環構成
ｉ４を有し、例えばシクロインチルまたはシクロヘキシ
ル、さらＫＦｉシクロプロピル及びシクロアルキルなど
であり、シクロアルケニル例えば５＃または６個の環構
成負を、シクロアルカジェニルは例えば６個の環構成員
をそれぞれ含み。

例としては１−１２−または３−シクロヘキセニル、１
−−または２−シフフィンテニルまたは１．４−シクロ
ヘキサジェニルなどが挙げられる。

フェニル低級アルキルは側光ばベンジル、１−フェニル
エチルまたは２−フェニルエチルナトテある。

低級アルコキシは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ピルオキシ、インプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、
インブチルオキシまたは！ｌ！３ブチルオキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシまたＦｉｎ−ヘプチ
ルオキシなどである。

フェニル低級アルコキシは例えばベンジルオキシまたは
１−７エニルエトキシである。

低級アルカノイルオキシは例えばホルミルオキシ、アセ
チルオキシまたはプロピオニルオキシである。

ハロゲンは例えば弗素、塩素、臭素または沃素である。

低級アルキルチオは例えばメチルチオまたはエチルチオ
、ｎ−プロピルチオ、インプロピルチオま九Ｆｉｎ−１
チルチオなどである。

低級アルコキシカルボニルは例えばメトキシスルホニル
またはエトキシカルボニルでアル。

低級アルキルアミノは例えばメチルアミノ、メチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、インプロピルアミノまた＃ｉ
ｎ−ブチルアミノであり、ジ低級アルキルアミノは例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピル
アミノまたはジインプロピルアミノを意味する。

低級アルキレンアミノは特に４〜６個の炭素原子を有し
、例えばピロリジノまたはピペリジノなどである。

低級アルカノイルアミノは例えばホルミルアミノ、アセ
チルアミノまたはプロピオニルアミノなどである。

場合によってはアミノ及び／またはカルボキシで置換さ
れる低級アルコキシカルゴニルアｓノは例えばメトキシ
カルがニルアミノ、エトキシカル−ニルアミノ、インプ
ロポキシカルビニルアミノま念は２−アミノ−２−カル
ボキシ、エトキシカルがニルアミノなどである。

残基Ｒ４の置換基としての低級アルキレンＦｉ直鎖構成
または有枝鎖構成であり、有機残基Ｒ４の隣位炭素及び
／またはへテロ原子を３−５炭素原子を介して結合させ
る。このような残基としては、】、３−プロピレン、１
，４−ブチレン、１−またけ２−メチル−１，３−プロ
ピレンまたは２．２−ジメチル−１，３−プロピレンな
どが挙げられる。残基Ｒ４及びＲ５によりて構成され、
場合によってはヒドロキシまたはオキソで置換される低
級アルキレン基は特に、プロピレン基の炭素原子１が残
基−Ｎ−Ｒ６に隣接する１、３−プロピレン、２−ヒド
ロキシ−１，３−プロピレンまたＦｉｌ−オキソ−１，
３−プロピレンである。

場合によっては低級アルキル化されるアゾ仮締アルキレ
ン、オキサ低級アルキレン、ジオキサ低級アルキレンま
たはチア低級アルキレンは特に直鎖構成であるが、有枝
鎖構成の場合もあり、例えば有！険ａＧ１４中の隣位炭
素原子及び／またはヘテｅ＋原子を３〜５個の炭素原子
を介して結合させる。

このような残基の例としては、】−ま之は２−７デー１
．３−プロピレン、１−アゾ−１，４−ブチレン、１−
メチル−１−アゾ、１−エチル−１−アゾ−１２−メチ
ル−２−アザ−または２−エチル−２−アザ−１，３−
プロピレンまたａｌ−メチル−１−アゾ−ま売は２−メ
チル−２−アゾ−１，４−ブチレン、１−オキサ−１１
，３−ジオキサ−１１−チア−または】、３−ジチア−
１゜３−プロピレン、またＦｉｌ−オキサ−１１，４−
ジオキサ−１１−チア−または１，４−ジチア−１，４
−ブチレンが挙げられる。

Ｎ−モノー低級アルキル化カルバモイルは側光ばＮ−メ
チル−１Ｎ−エチル−またけＮ−プロピルカルバモイル
であ、Ｑ、Ｎ、Ｎ−ジー低級アル謳ル化カルバモイルは
例えばＮ、Ｎ−ジメチルーマたＦｉＮ、Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルを意味する。

低級アルカノイルは例えばホルミル、アセチルまたはプ
ロピオニル：低級アルケノイルは例えばアクリロイル：
シクロアルカノイルは５〜７個の炭素原子を有し、例え
ばシクロヘキサノイルであり、フェニル低級アルカノイ
ルは例えばフェニルアセチルである。

低級アルコキシスルホニルは例えばメトキシスルホニル
またはエトキシスルホニルである。

場合によってはアミノ及びカルボキシで置換される低級
アルコキシカルがニルから成る残基Ｒ６は例えばメトキ
シカル−ニル、エトキシカルボニル、ｎ−ゾロ−キシカ
ルがニルまたは２−アミノ−２−カルボキシエトキシカ
ルがニルである。

低級アルキルーチオカルバモイルは例えばメチルーチオ
カルバモイルまたけエチル−チオカルバモイルである。

低級アルカンスルホニルは例えばメタンスルホニル、エ
タンスルホニルまタハデロノダンスルホニルである。

好適な低級脂肪族Ｒ４は例えばメチル、エチル、イソプ
ロピル、イソブチルまたは第２ブチルのような低級アル
キル、またはとドロキシ、低級アルコキシ、例えばメト
キシまたけエトキシ、低級アルカノイルオキシ、例えば
アセチルオキシ、塩素や臭素のようなハロゲン、メルカ
プト、メチルチオのような低級アルキルチオ、アミノ、
メチル−またけエチルアミノのような低級アルキルアミ
ノ、ジメチルアミノのようなジ低級アルキルアミノ、カ
ルパモイルアミノ、グアニジノ、アセチルアミノのよう
な低級アルカノイルアミノ、アミノ及びカル？キシ雪換
低級アルコキシ−１例えば２−アミノ−２−カルボキシ
エトキシカルボニルアミノのようなエトキシカル？ニル
アミノ、カルゲキシル、メトキシ−またはエタンスルホ
ニルのような低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
、スルホ、スルファモイル及び／またはオキソでｆ換さ
れた特にメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチ
ルのような低級アルキルである。このような低級脂肪族
残基Ｒ４の代表的なものはメ°チル、インプロピル、イ
ソブチル、ｔＪｃ２ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、メルカプトメチル、２−メチルチオエ
チル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、３−グ
アニジルプロピル、３−カルパモイルアξノデロビル、
カルｆｄＰジメチル、カルバモイルメチル、２−カルボ
キシエチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシルま
たはメトキシカルがニルのような低級アルコキシカルが
ニルである。

芳香性低級脂肪族残基Ｒ４は例えば、場合によっては置
換されるフェニル低級アルキル特にフェニルメチルまた
はフェニルエチルであり、この場合、置換基はメチルの
ような低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシま
たはエトキシのような低級アルコキシ、カルボキシ及び
／または例えば塩素のようなハロゲンである。

好適な脂環式残基Ｒ４は１−または２−シクロヘキセニ
ルのようなシクロアルケニル、または特に１．４−シク
ロヘキサジェニルの゛ようなシクロヘキサジェニルであ
る。

以下余白 峯 芳香族炭化水素残基Ｒ４＃：ｔフェニル、またはアミノ
、例えばメチル−またはエチルアミノのような低級アル
キルアミノ、ジメチルアミノのようなジ低級アルキルア
ミノ、メチルのような低級アルキル、２−アミノエチル
のようなアミノ低級アルキル、２−メチルアミノエチル
のような低級アルキルアミノ低級アルキル、２−（２−
アミノ−２一カルーキシーエトキシカルＭニルアミノ）
−エチルのようなアミノ及びカルボキシ置換低級アルコ
キシカル？ニルアミノ低級アルキル、２−アミノ−２−
カルボキシエトキシカルボニルアミノのよりなアミノ及
びカルボキシ置換低級アルコキシカルがニルアミノ、ニ
トロ、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシのような低
級アルコキシ、塩素や臭素のようなハロゲン、またはカ
ルボキシで置換される。特にモノ置換の、ただし場合に
よって／ｆｉジ置換のフェニ〃である・ 複１Ａ環残基Ｒ４は特に１−メチル−２−ピロリルまた
は４．５−ジヒドロ−３−ピロリルのような、低級アル
キルで置換される−はリルまたはゾヒｙ四ピロリ〃、あ
るいＦｉ２−．４−または５−イミダゾリルまたは２−
アミノ−４−イミダゾリルのようなイミダゾリルや３−
ピラゾリルのようなピラゾリルのような、場合によつて
はカル？キシ、低級アルキル、アミン低級アルキルまた
はアミノで置換されるジアゾリル、対応の非置換残基、
１−メチル−ＩＨ−１，２，３−）リアゾール−４−イ
ル、５−メチ〃−オたけ５−アミノ−ＩＨ−１，２，４
−）リアシー）ｖ−３−イル、３−メチ）ｖ−１−フェ
ニル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、ま
たは５−カルボキシメチル−または５−フェニ／Ｉ／−
ＩＨ−１，２，４−）リアシー／Ｉ／　−３−イルのよ
うなＩＨ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、ＩＨ
−１，２，４−）リアゾール−３−イル、またはＩＨ−
１，２，４−トリアゾール−５−イルのような、場合に
よつては低級アルキル、アミノ、力、／Ｉ／、１キシ低
級アルキル及び／またはフェニルで置換されるトリアゾ
リル、場合によつては低級アルキル、カルボキシ低級ア
ルキル、スルホ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低
級アルキ／Ｌ／またはハロゲンや含有フェニルのような
置俟基で置換されるＩＨ−または２Ｈ−テトラゾール−
５−イルのようなテトラゾリル、例えばＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル、１−力、Ａ／？キシメチル−，１−（
２−力／Ｉ／ゴキシエチ／Ｉ／）−，１−（２−スルホ
エチル）−，１−（２−ジメチルアミノエチＡＩ）−ま
たは１−フェニル−ＩＩＩ−テトラゾール−５−イル、
６合によっては低級ア／Ｉ／會ルまたはアミノで置換さ
れる、２−または４−チアゾリル、またはインチアゾリ
ル、（例えば３−インチアゾリルのようなチアゾリル、
例えば２−チアゾリル、２−アミノ−４−チアゾリル、
４．５−ジメチ／ｌ／−２−チアゾリルまたは３−イソ
チアゾリル、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ
、アミノまたは低級アルキルアミノで置換される１、２
．５−チアジアゾール−３−イル、１．３．．４−チア
シアゾール−２−イル、１．２．４−チアジアゾール−
３−イｙまたは１．２．４−チアジアゾール−５−イル
のようなチアジアゾリル、例えば、対応の非置換基、５
−メチル−または５−アミノ−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル、５−アミノ−または５−メチルアζノ
ー１．２．４−チアジアゾール−３−イルまたは４−ヒ
ドロキシ−１，２，５−チアジアゾ−／ｌ／−３−イ〃
、場合によってはアミノ、低級アルキル及び／またはフ
ェニルで置換される、２−または４−オキサシリルまた
は３−イソキサゾリルのようなオキサシリルまたはイソ
中すゾリル、例えば、対応の非置換基、４−メチル−２
−オキサシリル、４．５−ジフェニル−２−オキサシリ
ル、２−アミノ−４−オキサシリルまたは５−メチ）ｗ
−３−イソキサゾリル、場合によつては低級アルキ〃、
アミノまたはニトロ置換フェニルで置換される。１．２
．４−オキサシアシリ−５−イル、１．’２．４−オキ
サジアゾールー３−イルまたは１，３．４−オキサシア
ゾール−２−イルのようなオキサゾアゾリル、例えば。

対応の非置換基、５−メチ／Ｉ／−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル、５−フェニル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イルまたＦｉｓ−（４−ニトロフ
ェニル）−１，３，４−オキサジアゾ−）ｖ　−２−イ
ル、場合によってはハａｙン、低級アルキルまたはアミ
ノ低級アルキルで置換される、２−または３−フリ／Ｉ
／または２−または３−チェニルのようなフリＪ％／ま
たはチェニル、例えば、対応の非置換基、５−メチル−
または５−アミノメチル−２−フリル、または５−アミ
ノメチ）ｖ−２−チェニル、場合によってはヒドロキシ
、ハロゲン、低級アルキル、アミノ及び／またはオキシ
ｙで置換される。２−．３−または４−ピリジルのよう
なピリジル、例えば、対応の非置換基。

１−オキシＰ−２−ピリジＡ／または４−り四ルー１−
オキシドー２−ピリジル、または場合によつては低級ア
ルキ〃、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、オキシド及び
／または力／Ｉ／コキシで置換される、１．２−ジヒド
ロ−４−ピリミジルのような１．２−ジヒドロピリミジ
ル１例えば、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリ
ミジル、６−メチル−１５−メチル−１６−アミノ−１
６−ジメチルアミノ−１５−力）ｖＭキシ−または６−
カルボキシ−２−オキソ−１，２−ジヒｒロー４−ピリ
ミジルである。

複素環低級脂肪族残基Ｒ４は場合によつては置換される
ヘテロシクリルメチル残基１例えば、場合によっては低
級アルキ〃またはノＳｏｆンで置換される、ビロール−
１−イル−メチル、３−メチル−ビロール−１−イル−
メチル、３．４−ジクロル−ビロール−１−イル−メチ
ル、２．３−または２．５−ジヒドロビロール−１−イ
ル−メチルのようなピロール−１−イ〃−メチルまたＦ
ｉジヒｒローピロール−１−イル−メチル、場合によっ
ては低級アルキ〃で置換されるイミダゾール−１−イル
−メチル、イミダゾール−４−イル−メチルまたはピラ
ゾール−１−イル−メチルのようなジアゾリルメチル、
＠合によっては低級アルキル、カルゼキシ低級アルキル
、アミノ及び／またはフェニルで置換されるＩＨ−１，
２，３−トリアゾール−１−イル−メチル、ＩＨ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル−メチルまたはＩＨ−
１，２，３−トリアゾール−３−イル−メチルのような
トリアゾリルメチｙ１例えば対応の非置換残基、４−ま
たは５−メチ”−”＊２＋３−）リアゾール−１−イル
−メチル、５−メチル−１５−アミノまたは５−フェニ
ル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−メチ
ル、場合によつては低級アルキル、カルボキシ低級アル
キル、スルホ低級アルキｙ、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、アミノまたは場合によつてはハロダン置換フ
ェニルで置換されるＩＨ−テトラゾ−／ｌ／−１−イル
−メチル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル−メチルまた
はＩＨ−テトラゾール−５−イル−メチ〃のようなテト
ラゾリルメチル、例えば、対応の非置換残基、５−アミ
ノ−１５−カルボキシメチル−，５−（２−カルボキシ
エチ／＆／）−１５−スルホメチル−１５−（２−ジメ
チルアミノエチ／Ｉ／）−または５−７エニルーＩＨ−
テトラゾール−１−イル−メチル、５−アミノ−１５−
カルボキシメチル−１５−スルホメチル−、５−（２−
ジメチ〃アミノエチ／Ｉ／）−または５−フェニル−２
Ｈ−テトラゾ−／Ｉ／−２−イル−メチル、または１−
（２−力／Ｌ／＆キシエチ／Ｉ／）−または１−（２−
ジメチルアミノーエチ／Ｉ／）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル−メチル、非置換または特にオキソによって、
加えて場合によつてはハロゲノによりでも置換される。

ビリジニオメチル、２−１３−または４−ピリジルメチ
ルまたは１．２−またけ１．４−ジヒドロビリー−１−
イルのようなピリジルまたはジヒドロビロールメチル、
例えば、２−オキソ−１，２−ジヒｙ瞠ピリドー１−イ
ルーメチルまたは４−オキソ−１，４−ジヒドロビリｒ
−１−イル−メチル、場合によつては特にオキソにより
、加えて場合によつては低級アルキル、アミノ、ジ低級
アルキルアミノまたはカル？キシによつても置換される
。２１−１．２−ジヒド京＼・ −または４Ｈ−１，４−ジヒドロービリミｙ−１−イル
−メチルのようなジヒドロピリミＰ−１−イル−メチル
、例えば、２−オキソ−１，２−ジヒｒローｆリミドー
１−イルーメチル、６−メチ、ルー、５−メチル−１６
−アミノ−１６−ジメチルアミノ−，５−カ／Ｌ／？キ
シ−または６−カルボキシ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−ピリミド−１−イル−メチルまたは４−オキソ−
１，４−ジヒｒローピリミドー１−イルーメチル、また
は２−フリルメチルのようなフリルメチル、２−チェニ
ルメチルのようなチェニルメチル、場合によつてはアミ
ノで置換されるオキサシリルメチル、チアゾリル−メチ
／Ｌ／またはチアジアゾリルメチル、例えば、２−アミ
ノ−オキサゾール−４−イル−メチル、２−アミノ−チ
アゾール−４−イル−メチ、ＦＩ／ｌたは５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル−メチル、また
は例えばインＶ−／！／−３−イルーメチルのようなイ
ンドリルメチルである。

以下余白 残基Ｒ１としてはヒドロキシメチル、特Ｋｌ−ヒドロキ
シエチルが好ましい。

生理的条件下で分離可能なエステル化カルゴキシル基Ｒ
２としては、アセトオΦジメトキシカルＩニル１−ａは
ピパロイルオキシメトキシカルが二ルノヨウな低級アル
カノイルオキシメトキシカルボニル、及び１−エトキシ
カルがニルオキシエトキシカルゲニルのよりな】−低級
アルコキシカル−ニルオキシ低級アルコキシカルゲニル
が好ましい。

残基Ｒ３としては水素が好ましい。

式（１）で表わされる好ましい化合物においては、残基
−〇（＝０）−ＣＨ（−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ５，Ｒ６）は天
然の、特に遺伝コード化α−アミノ酸のアシル残基、例
えば、グリシン、アラニン、バリン、プロリン、セリン
、スレオニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン
、アスノ譬うギン、アスノ４ラギン酸、グルタミン、グ
ルタミン酸、リジン、アルギニンまｔはヒスチジンのア
シル残基、ホモセリン、フェニルシリル、４−ヒドロキ
シフェニルグリシン、α−アミノ酪酸、シトルリン、オ
ルニチン、３−ヒドロキシプロリンまたはピロリジン−
５−オン−２−カル？ン酸のアシル残基、ま之はそのＮ
−低級アルキル化誘導体、例えばＮ−メチル誘導体であ
る。このようなアシル残基は天然、即ち、Ｌ−配置だけ
でなくＤ−配置または両装置の混合形式（ＤＬ−形式）
で本存在し得る。

式中で表わされる化合物中の官能基、例えば。

残基Ｒ１及びカルボキシル基Ｒ２中のヒドロキシ−、カ
ルボキシ−、アミノ−またはスルホ　基、特ニヒドロキ
シ基はベネム−、ペニシリン−、セファロスポリン−及
びペプチド化学に利用される保護基によって保護されて
いる場合がある。このような保護基は式（Ｉ）の化合物
を前段階から合成する際に、好ましくない縮合反応、置
換反応などから該当官能基を保護する。

このような保護基は容易に、即ち、有害な副次反応を伴
なうことなく、例えば加溶媒分解、還元、または生理的
条件下での分離が可能である。

このような保護基及びその導入、分離については、例え
ば下記文献に記載されている。

Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｅＯｍｌ＊著″Ｐｒｏｔ＠ｃｔ１ｖ＠
Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｌｃ　Ｃｂ＋ｅｍ１ｓｔ
ｒｙ　’　、　Ｐｌ＠ｎｕｍ　Ｐｒａ■、　Ｌｏｎｄｏ
ｎ。

Ｎ＠ｗ　Ｙａｒｋｓ　１９７３ｅ Ｔ、Ｗ＠　Ｇｒｅｅｎｓ　　著　’　　Ｐｒｏｔ＠ｃｔ
ｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｌｃ　５ｙ
ｎｔｈ＠ｓｉｇ”、　Ｗｌｌｅｙ、　Ｎ＠ｗ　Ｙｏｒｋ
＋　１９８１ｅＳｅｈｒｏ＠ｄ＠ｒ及びＬｕ＊ｂｋ＊共
著−Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔ１ｄ＠ｓ　’＊Ｖｏｌ　１．　Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｎ＠
ｗ　Ｙｏｒｋ。

１９６５゜ Ｈｏｕｂｓｎ−Ｗｅｙｌ著″Ｍａｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ＠ｎＣｈｅｍｌｅ　’　、　Ｂａ
ｎｄ　１５／Ｌ　Ｇ＠ｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌ
ｍｇ。

８ｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９７４゜ 式（１）の化合物において、′聾基Ｒ１中のヒドロキシ
基、また残基Ｒ４またはＲ６中のヒドロキシ基は例えば
アシル基によって保護されていて屯よい。

好適なアシル残基は場合によってはハロゲンで置換され
る例えばアセチルま几はトリフルオルアセチルのような
低級アルカノイル、場合によつてはニトロで置換される
例えばベンゾイル、４−ニトロベンゾイルまｆは２．４
−ジントロベンゾイルのようなベンゾイル、場合によっ
てはハロゲンによりて置換される例えば２−プロムエト
キシカルゴニルｌｔ＃’；ｉ：２ｔ２ｔ２−）リクロル
エトキシカル？ニルのような低級アルコキシカルがニル
、例えばアリルオキシカル−ニルのような低級アルケニ
ルオキシカルボニル、例えばアリルオキシオキｆＩＪル
のような低級アルケニルオキシオキザリル、または場合
によってはニトロで置換される例えば４−ニド四ベンジ
ルオキシカルがニルのようなフェニル低級アルコΦシカ
ルゲールである。その他の好適なヒドロキシ保護基とし
ては、例えばトリ置換シリル、即ち、トリメチルシリル
、ジメチル−（２，３−ジメチルブチル）−シリルま几
は第３ブチル−ジメチルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル、例えば２−クロル−１２−ブロム−１２−Ｎ
−ドー及び２．２．２−トリクロルエチルのよう１ｋ２
−ハロゲン低級アルキル基、及び場合によっては塩素の
ようなハロゲン、メトキシのような低級アルコキシ、及
び／またはニトロで置換される例えば対応のベンジルの
ようなフェニル低級アルキルが挙げられる。ヒドロキシ
保護基としては、トリ低級アルキルシリル、低級アルケ
ニルオキシカルゲニル、低級アルケニルオキシオキゾリ
ル及びハロゲン置換低級アルコキシカルがニルが好まし
い・カルボキシル基Ｒ２またはＲ４，′ｆｉたは残基Ｒ
４またはＲ６中のカルボキシル基はエステル化された形
で保ａされているのが普通であり、エステル基はおだや
かな還元性の１例えば水素添加分解またはおだやかな溶
媒添加分解１例えば酸添加分解、または特に塩基性また
は中性加水分解条件下に容易に分離する。保諭されたカ
ルｄ？中シル基はまた、例えば他のエステル化カルゲキ
シル基のような別の官能的に変性されたカルｔキシル基
に変換し易いエステル化カルが中シル基である。

このようなエステル化カル？キシル基はエステル化作用
基として特に１−位置に分校のある。またはｌ−または
２−位置を適当に置換された低級アルキル基を含む。エ
ステル化された形で存在する力／Ｉ／ボキシル基として
は、メトキシカルボニル。

メトキシカルボニル、イソプロポキシカル？ニルｔｅＶ
ｉ第３ブトキシカル？ニル、及び１〜３個のアリール残
基または単環へテロアリール残基金倉ム（ヘテロ−）ア
リールメトキシ力ルゲニルのような低級アルコキシカル
ゲニルも好まシく、場合によっては低級アルキル、例え
ば、第３ブチルのような第３低級アルキル、塩素のよう
なハロゲン、及び／１７’ｊはニトロによってモノ−ま
之はポリ置換される。このような基の例としては、上述
のように、４−ニトロペンシルオキシカルぎニルのよう
な置換されたベンジルオキシカル１ビニル、ジフェニル
メトキシカル−ニルのような置換され念ジフェニルメト
キシカル？ニル、トリフェニルメトΦシカル？ニル、ま
たは４−ピコリルオキシカルゲニルのような置換された
ピコリルオキシカル？ニル、マたは２−フルフリルオキ
シカルがニルのようなフルフリルオキシカル−ニルが１
’られる。

ほかに好ましい基としては、アセトニルオキシカル♂ニ
ル、アロイルメトキシカル？ニルのような低級アルカノ
イルメトキシカルボニルがアシ、アロイル基は特に、臭
素のようなハロゲンて置換されるベンゾイル、例えばフ
ェナシルオキシカルボニルのほか、２−ハロゲン低級ア
ルコキシカルボニルＯ！’）なハロゲン低級アルコキシ
カル♂ニル、例えば、２．２．２−）リクロルエトキシ
カル♂二）ｖ、２−ｌロルエトキシカルゴニル、２−プ
ロムエトキシカルゴニルまｔは２−ヨードエトヤシカル
ぎニル、または低級アルコキシが４−７炭素原子を含む
ω−ハロゲン低級アルコキシカカル二／’、　例、ｔハ
、　４−　クロルブトキシカル？ニル、フタルイミドメ
トキシカルがニルや、アリルオキシカルボニルのような
低級アルケニルオキシカルが二＃、ｔ＆ｔｉ２−位ｌｌ
を低級アルキルスルホニル、シアノまｔはトリ置換シリ
ル、例えばトリ低級アルキルシリルまたはトリフェニル
シリルで置換された、２−メチルスルホニルエトキシカ
ルがニル、２−シアノエトキシカルがニル、２−）リメ
チルシリルエトキシカルがニルまたは２−（ジ−ｎ−ブ
チル−メチル−シリル）−メトキシカルボニルのような
エトキシカルがニルである。

エステル化された形で存在する保護されたカルボキシル
基としては、ほかに、対応の有機シリルオキシカルノニ
ル基、ま之は対厄の有機スタンニルオキシカル−ニル基
がある。この場合、珪素原子または錫鳳子は置換基とし
て特にメチルやエチルのような低級アルキル、またはメ
トキシのような低級アルコキシを含む。好適なシリルま
たはスタンニル基＃′ｉ特にトリメチルシリルやジメチ
ル第３ブチルシリルのようなトリ低級アルキルシリル、
または例えばトリーｎ−ブチルスタンニルのような対応
の置換スタンニル基である。好ましい検版されたカル♂
キシ基Ｒ２′としては、４−ニトロベンジルオキシカル
−ニル、低級アルケニルオキシカル？ニル、特にアリル
オキシカルボニル、及び２−位置を低級アルキルスルホ
ニル、シアノまたはトリ低級アルキルシリル、例えばト
リメチルシリルまたはジ−ｎ−ブチル−メチルシリルで
置換され定エトキシカル？ニル基が挙げられる。

保護され友アミノ基は例えば分離し易いアシルアミノ、
アシルイミノ、エーテル化メルカプドアＺノ、シリルま
たスタンニルアミノ基の形で、またはエナミノ、ニトロ
またはアジド基として存在することができる。

対応のアシルアミノ基においてアシルは、１８個までの
炭素原子を有する胃機酸、特に・場合によ２てｌｄハロ
ｙｙまたはフェニルで置換されるアルカンカルがン酸ま
ｔは場合によってはノ１０ｒン、低級アルコキシまたは
ニトロで置換される安息香酸、または炭酸半エステルの
アシル９基などである。このよりなアシル基はホルミル
、アセチルまたはプロピオニルのような低級アルカノイ
ル、２−ハロｆンアセチル、特に２−フルオル−１２−
ブロム−％２−ヨードー１２，２．２−）リフルオルー
または２，２．２−）リクロルアセチルのようなハロゲ
ン低級アルカノイル、場合によつては置換されるベンゾ
イルや、４−クロル−ベンゾイルのようなハロｒンベン
ゾイル、４−メトキシベンゾイルのような低級アルコキ
シベンゾイル、または４−ニトロベンゾイルのようなニ
トロベンゾイルなどである。特に、アリルオキシカルが
ニルのような低級アルケニルオキシカルＩニル、または
、場合によってはｌ−まｔは２−位置を置換される、メ
トキシまｔはエトキシカルＩニルのような低級アルコキ
シカルボニル、場合によつては置換されるベンジルオ中
カル？ニルまたは４−二トロベンジルオキシカルがエル
、アロイルメトキシカルがニル（アロイル基は場合によ
っては臭素のようなハロゲンで置換されたベンゾイルで
ある）例えばフェナシルオ中シカルーニル、１＊ｈ２゜
２．２−）リクロルエトキシカルゲニル、２−クロルエ
ト中シカルーニル、２−ブロムエトキシカルぎニルｌｌ
：２−！ｉ−ドエトキシカカルニルの！５な２−ハｃ１
ｆン低級アルコキシカルがニル、または２−（）り置換
シリル）−エトキシカル−ニル、即ち、２−トリメチル
シリルエトキシカル−ニルまたは２−（ジ−６−ブチル
メチル−シリル）−エトキシカルぎニルのような２１−
１７低級アルキルシリルエトキシカル？ニル、または２
−トリフェニルシリルエトキシカル−ニルのよりな２−
トリアリールシリルエトキシカル−ニルなどである。

アシルイミノ基において、アシル残基は例えば１２個ま
での炭素原子を有する有機ジカル２ン酸。

特にフタル酸のような対応の芳香族ジカルがン酸のアシ
ル残基である。このような基としては特にアシルイミノ
が挙げられる。

エーテル化メルカプトアミノ基としては特に、場合によ
ってはメチルまｔは第３ブチルのような低級アルキル、
メトキシのような低級アルコキシ、ｊ１１素または臭素
のようなハロゲン、及び／またはニトロで置換されたフ
ェニルチオアミノ基ま友はピリジルチオアミノ基が挙げ
られる。該当の基としては２−または４−ニトロフェニ
ルチオアミノまたは２−♂リジルチオアミノがある。

シリル−まｔはスタンニルアミノ基としては、特に、珪
素原子ｔｅＦｉ錫原子が特に、メチル、エチル、ｎ−エ
チルを念は第３ブチル、ま比はメトキシのような低級ア
ルコキシを置換基として含む有機のシリル−またはスタ
ンニルアミノ基が挙けられる。該当のシリル−またはス
タンニル基の代表的なものはトリ低級アルキルシリル、
時にトリメチルシリル、ジメチル第３ブチルシリル、ま
ｔはトリーｎ−ブチルスタンニルのような対応の置換ス
タンニルである。

保護されたアミノ基としては、ほかに、２−位置の二＊
＃合に例えばカル２＝ル基のような電子吸引性置換基を
含むエナミノ基などがある。このような保１基は例えば
１−アシル−低級アルク−１−エン−２−イル慢基（こ
こでアシルは例えば酢酸のような低級アルカンカル♂ン
酸、場合によってはメチルま念は第３ブチルのような低
級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、塩素の
ようなハロゲン、及び／またはニトロで置換された安息
香酸、または特に炭酸半エステル例えば炭酸低級アルキ
ル半エステル例えば炭酸メチル半エステルまたは炭酸エ
チル半エステルの対応残基、及び低級アルク−１−二ン
、特Ｖｃｌ−プロペンを表わす）である。該当の保護基
としては、特に。

１−アセチル−ゾロデー１−エン−２−イルノヨりなｌ
−低級アルカノイルデロデー１−エン−２−イル、マ友
は１−エトキシカルが二ループロデ−１−エン−２−イ
ルのような１−低級アルコキシカルがニルーゾロｆ−１
−二ンー２−イルカ挙げられる。

好ましい保鏝され几アミノ基は例えばアジド、７タルイ
ミド、ニトロ、低級アルケニルオキシカルがニルアミノ
、例えばアリルオキシカルがニルアミノ、及び場合によ
ってはニトロで置換されるベンジルオキシカル？ニルア
ミノなどである。

残基Ｒ４またはＲ６中に含まれる保護されたスルホ基の
代表的なものは脂肪族、脂環式、脂環式脂肪族、芳香族
ま友は芳香性脂肪族アルコール、例えば低級アルカノー
ルで、またはトリ低級アルキルシリルのようなシリル−
ま几はスタンニル残基でエステル化されたスルホ基であ
る。スルホ基において、とドロ牛シ基は例えばエステル
化カルボキシル基におけるヒドロキシ基のようにエーテ
ル化されていることもあり得る。

本発明の化合物の塩は特に式（１）の化合物の、製薬上
許容できる非毒性の塩である。このような塩は例えば式
（１）の化合物中に存在するカルボキシル−及びスルホ
基のような酸性基によって構成され。

代表的な例としては金属塩またはアンモニウム塩、例え
ばナトリウム−、カリウム−、マグネシウム−またはカ
ルシウム塩のようなアルカリ金属塩及びアルカリ出金属
塩、及びアンモニアまたは適当な有機アミノ１例えばト
リエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミンま＊＃ｔ）１７スー（２−ヒドロキシエチル）
−アミンのようなヒドロキシ低級アルキルアミン、４−
アミノ安息香酸−２−ジエチルアミノエチルエステルの
ようなカル♂ン酸の塩基性脂肪族エステル、１−エチル
ピペリジンのような低級アルキレンアミン、ジシクロヘ
キシルアミンのようなシクロアルキルアミン、１７’ｊ
ｔｉＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジベンジ
ルアミンま＆ＶｉＮ−ベンジルーβ−７エネチルアミン
のようなベンジルアミンｅＶするアンモニウム塩である
。塩基性基、例えばアミノ基を有する弐〇の化合物は塩
酸、硫酸まｔは燐酸のような無機酸と共に、まｔは酢酸
、；ハク酸、フマル酸、マレ４７５２１ｍ石ｍ、　シｚ
つ酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、リンが酸、ア
スコルビン酸、メタンスルホン酸または４−トルエンス
ルホン酸のような適当ｆｋ有機カカルン酸またはスルホ
ン酸と共に酸付加塩を構成する。

酸性及び塩基性の基を有する式（１）の化合物は分子内
塩の形、即ち、両性イオン形式で存在することも可能で
ある。

単離ま之は精製が目的なら、薬剤として不適当な塩でも
利用できる。治療用には裏薬上許容できる非毒性の、従
って好ましい塩だけが使用される。

式（１）のペネム化合物は置換基Ｒ１に別のキシル中心
を有することができる。例えば、Ｒ−，８−またはラセ
ミＲ，Ｓ−配置中に置換基Ｒ１として１−ヒドロキシエ
チルが存在できる。式（Ｉ）で表わされる好ましいペネ
ム化合物におｈて、非対称炭素原子を有する残基Ｒ１、
特にｌ−ヒドロキシエチルがＲ−配置を有する。

Ｒ４が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物はメチン
−炭素原子−ＣＨ（Ｒ４）　（ＮＲ，Ｒ６）に、Ｒ−，
８−またはラセミＲ，Ｓ−配置に存存し得るような別の
キシル中心を持つ。場合によっては残基Ｒ４゜Ｒ５及び
／またＦｉＲ６に含まれる別のキシル中心がＲ−，８−
またはＲ，Ｓ−配置中にも存在することがある。

従って、本発明は残基Ｒ１及び／または残基−ＣＭ（−
Ｒ４）−に別のキシル中心を持つ式（１）の化合物の純
粋な立体異性体及びその混合物に係わる。

式（Ｉ）の化合物は貴重な薬学的性質を有するか、また
は貴重な薬学的性質を有するこのような化合物を調部す
るための中間生成物として使用できる。

Ｒ１，がヒドロキシ置換低級アルキル、Ｒ３，Ｒ４゜Ｒ
５及びＲ６が式（１）に関連して述べたような意味を有
し、官能性基が保護されてい℃１＼剰才′衣在し、Ｒ２
がカルボキシルま几は生理的条件下で分離可能なエステ
ル化カルボキシル基である式（１）の化合物、及び造塩
基を含むこのような化合物の製薬上許容できる塩は殺菌
作用を有する。

例えば、生体外（ｔｎ　Ｖｉｔｒｏ　）でグラム陽性及
びグラム陰性の球菌、例えば黄色ブドウ球菌（５ｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕａ　ａｕｒｅｕｓ　）　、化ｍ連鎖
球菌（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｓｎｅｓ
　）、肺炎連鎖球菌（８ｔｒｅｐｔｏｅｏｃｃｕｓ　ｐ
ｎ＠ｕｍｏｎｌａｅ　）及存糞便連鎖球菌（５ｔｒｓｐ
ｔｏｃｏｃａｕｉ　ｆａｓｃａｌｉａ　）に対して約０
．０５〜約１６μｐｉ／Ｉｌｌの最低濃度で、ま九グラ
ム陰性の杆菌、例えばＩ’ｉｈ内菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａ
ｅｔ＠ｒｉａｃｅａｓ　）、インフルエンザ％　（Ｈａ
＊ｍｏｐｈｉｌｕａ　１ｎｆｌｕ＠ｎｚａｓ　）ｓ緑膿
菌（Ｐｓ＠ｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｔａ　
）　、及び嫌気性菌、例えばらせんバクテロイデス （Ｂａａｔｅｒｏｉｄｅｓ　）ｆｉに対して約０．２〜
約３２μＩ／Ｉｊｌの最低濃度で作用する。生体内（ｉ
ｎ　ｖｉｖｏ　）では、例えば黄色ブドウ球菌によるマ
ウスの器官の感染症を対象に本発明の化合物を皮下まｔ
は経口投与すると、約１〜約ｉｏ＋＊／ｖのＥＤ５ｏ値
が得られる。

Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６がすでに述べ几
意味を有し、官能性基が保護されていない形で存在する
弐〇の化合物は準薬剤の形（Ｒ２は生理的条件下で分離
可能なエステル化カルはキシル）だけでなく、遊離の形
（Ｒ２はカルボキシル）でも経口膜４において顕著な吸
収性を有する。経口投与における吸収といえるほどの吸
収が立証されているのは、ペネムの場合、米国特許第４
３７４８４４号から公知の（５Ｒ，６Ｓ）−２−エチル
チオ−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−カル♂ン酸（吸収率約９４）と準薬剤形式
のペネムだけである。即ち、非アシル化基本ペネム（５
Ｒ，６Ｂ）−２−アミノメチル−６−ヒドロキシメチル
−２−Ｊネムー３−カルメン酸または（５Ｒ，６Ｓ）−
２−アミノメチル−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−２−ペネム−３−カルメン酸（ドイツ公開公＠
第３４．３１９８０号から公知）はマウスに経口投与し
た場合、その吸収は僅かに約２．５４である。これに対
して、Ｒ２がカルボキシルである本発明のペネムはマウ
スに経口投与した場合的１５−４０係が吸収される。

従って、本発明の化合物は例えば対応の薬剤形式で腸管
外、特に経口投与可能な殺菌性抗生物質として感染症の
処置に使用できる。

官能性基の少なくとも１つが保護さｎた形式で存在する
式（１）の化合物は、上記薬学的有効な式（１）の化合
物を調製するための中間生成物として使用できる。

本発明は特に、Ｒ１がヒドロキシまたは保護されたヒド
ロキシで置換された低級アルキル：Ｒ２がカルボキシル
、生理的条件下で分離可能なエステル化カルゴキシルま
たは保護されたカルボキシルＲ２′；Ｒ５が水素または
低級アルキル；Ｒ４が水素ま念は低級アルキル、低級ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルケニルニル、フェニル、ナフチル、フェニル低級ア
ルキル、環炭素原子を介して結合する単環５員または６
員の１−４個の環窒素原子及び場合によっては酸素及び
硫黄から選択された補足的な環へテロ原子金倉む、場合
によっては部分飽箱したヘテロアリール残基、例えば芳
香族特性の相当するアゾ−、シアデー、トリアデー、テ
トラデー、オキサ−、オキサデー、オキサシアデー、オ
キサトリアデー、チア−、チアザ−、チアシアデーまた
はチアトリアザ−環状基ま友は対応のジヒドロまたはテ
トラヒドロ残基、またはこのような５員または６員残基
の、場合によっては部分飽和し念ベンゾ−、ジペンゾ−
、ピリド−またはピリミド誘導体、ま友は環炭素原子を
介して結合し、場合によっては部分飽和した上記ヘテロ
アリール残基の１つで、または環窒素原子を介して結合
する単環５員または６員の、１−４個の環窒素原子を含
む、場合によっては部分飽和したヘテロシクリル残基で
置換された低級アルキル残基であり、この残基Ｒ４が置
換されていないか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ
、フェニル低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
ハロゲノ、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニルチ
オ、低級アルキル［こｎは場合によってはヒドロキシ、
低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル−ニ
ル、カルバモイル、場合によってはＮ−低級アルキル化
されているアミノ、低級アルキレンアミノ、低級アルカ
ノイルアミノ、低級アルコキシカルゲニルアミノ（場合
によつてはアミノ及び／またはカルボキシで置換さｎて
いる）、メルカプト、低級アルキルチオまｔはスルホで
置換されているものとする］、低級アルキレン−場合に
よっては低級アルキル化されているアゾ低級アルキレン
、オキサ低級アルキレ／、ジオキサ低級アルキルン、チ
ア低級アルキレン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低
級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、カルバモイ
ルアミノ、グアニジノ、低級アルカノイルアミノ、場合
によってはアミノ及び／！！たはカルボキシで置換され
之低級アルコキシカル？ニルアミノ、カルボキシル、低
級アルコキシカルブニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−ま
念はＮ、Ｎ’−ジ低級アルキル化カルバモイル、シアノ
、スルホ、スルファモイル、場合によっては低級アルキ
ル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カ
ルボキシ及び／またはハロゲンで置換されたフェニル、
シクロアルキル、ニトロ、オキソ及び／またはオキシド
によって置換されておシ；Ｒ５が水素、低級アルキル、
またはＲ４と共にヒドロキシま几はオキソで置換された
低級アルキレ／；Ｒ６が水素、低級アルキル、低級アル
カノイル、ま友はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミン
、ハロゲン、カル１にキシ及び／マたはシアンで置換さ
れた低級アルカノイル；低級アルケノイル、シクロアル
カノイル、ベンゾイル、またはアミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ
、カルｓｅキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び／また
は低級アルキルで置換されたベンゾイル、場合によって
はアミノｔｅはヒドロキシで置換され友フェニル低級ア
ルカノイル、ま念はへテロシクリルカル〆ニルであり、
ヘテロシクリルが８４の定義に際して示した、場合によ
っては部分飽和し、場合によっては置換された５員また
は６員単環へテロアリール残基ま念は場合によってはオ
キソ、スルホ、低級アルコキシスルホニル、スルファモ
イル、低級アルキル及び／またはヒドロキシで置換され
た飽和５員ま念は６員ゾアザシクロアルカン残基の１つ
を意味し；低級アルコキシカルボニル、カルボキシ及び
アミン置換低級アルコキシカルゲニル、ペンゾルオキシ
カルブニル、カルバモイル、アニリノカル？ニル、Ｎ−
モノ−またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキル化カルバモイル、
低級アルキルチオカルバモイル、スルホ−低級アルカン
スルホニル、゛ノ１０デン置門（ｌｔ７＊カンスルホニ
ル、ベンゾスルホニル、アミノ、ハロゲン、低級アルキ
ルまたはニトロ置換ペンシルスルホニル、スル７アモイ
ルマ之ハアミン保護基である式（Ｉ）の化合物、及び特
に残基Ｒ１及び／またはメチン−炭素原子−〇Ｈ（Ｒ４
）（ＮＲ５Ｒ６）にキシル中心を持つ式（１）の化合物
の光学異性体、これらの光学異性体の混合物、及び造塩
基を含む前記式（Ｉ）の化合物の塩に係わる。

本発明は主として、Ｒ１がα−位置においてヒドロキシ
または保護され几ヒドロキシ例えばトリ低級アルキルシ
リルオキシ、２−ハロゲン低級アルコキシカルがニルオ
キシ、低級アルケニルオキシカル？ニルオキシ、讐たは
場合によってニトロで置換されたフェニル低級アルコキ
シカルボニルオキシによって置換された低級アルキル；
Ｒ２がカルブキシル、保護されたカルブキシル例えば低
級アルケニルオキシカルがニル、ニトロで置換されてい
ることのあるペンゾルオキシカルブニル、低級アルカノ
イルメトキシカルゲニル、２−ハロダン低級アル低級ア
ルカンスルホニル−トリ低級アルキルシリルエトキシカ
ル？ニル、または生理的条件下で分離可能なエステル化
カルボキシル基例えばｘ−低級アルコキシカルブニルオ
キシ低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキ
シメトキシカル−ニル、α−アミノ低級アルカノイルオ
キシメトキシカカルニルまたはフタリシルオキシカルボ
ニル；Ｒ３が水素または低級アルキル；Ｒ４が水素、低
級アルキル、ま念はヒドロキシ、低級アルコキシ、ハａ
）ｆン、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級
アルキルアミン、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルアミノ、グアニゾノ、カルバモイルアミノ、カルボ
キシ、低級アルコキシカルブニル、カルバモイル、スル
ホ及び／またはオキシで置換された低級アルキル、５個
または６個の炭素原子を含むシクロアルケニル、６個の
炭素原子を含むシクロアルカノイル、フェニル、または
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ノ低級アルキルアミノ〜アミノ低級アルキル、ま
たはアミノ及びカルボキシで置換された低級アルコキシ
カルボニルアミノ、またはカルボキシ及びアミノ置換低
級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキルで置換され
たフェニル：場合によっては低級アルキル、ニトロ、ア
ミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ及び／
またはハロゲンで置換されたフェニル低級アルキル；環
炭素原子を介して結合し、場合に゛よっては低級アルキ
ル、アミン低級アルキルまたはアミノで置換されたイミ
ダゾリル例えば２−または４−イミダゾリル、ピラゾリ
ル例えば３−ぎラゾリル、場合によってはアミノで置換
され念トリアゾリル例えばＩＨ−１，２，４−）リアゾ
ール−３−イルまたはＩＨ−１−２，４−）リアゾール
−５−イル、場合によっては低級アルキル、カルメキシ
低級アルキル、スルホ低級アルキルまたはジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキルで置換されたテトラゾリル例えば
ＩＨ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イル、場合によ
っては低級アルキルまたはアミノで置換されたチアゾリ
ル例えば２−または４−チアゾリル、イソチアゾリル例
えば３−インチアゾリル、場合によっては低級アルキル
、ヒドロキシ、アミンまたは低級アルキルアミノで置換
され念チアジアゾリル１，２．５−チアゾアゾール−３
−イル、１，３．４−チアノアゾール−２−イルまたは
１．２．４−チアゾアゾール−３−イル、場合によって
はアミノまたは低級アルキルで置換されたオキサシリル
例えば２−または４−オキサシリル、場合によっては低
級アルキルまたはアミンで置換され念オキサノアゾリル
例えば１，２．４−オキサノアゾール−５−イルまたは
１．２．４−オキサノアｌ−ルー３−イル、場合によっ
てはハロゲン、低級アルキルまたはアミノ低級アルキル
で置換されたフリル例えば２−または３−フリル、場合
によってはハロゲン、低級アルキルまたはアミン低級ア
ルキルで置換されたチェニル例えば２−または３−チェ
ニル、場合によってはハロゲン、アミノ及び／またはオ
キシドで置換されたピリノル例えば２−１３−または４
−ピリジル；場合によっては低級アルキルで置換された
イミダノール−４−イルメチル、場合によってはオキソ
及び場合によってはハロゲンによっても置換されたピリ
ゾル−またはジヒドロピリノルメチル例えばピリジニオ
−、ピリド−２−イル−、ピリド−３−イル−、ピリド
−４−イル−１またはジヒドロピリド−１−イルメチル
、フリルメチル例えば２−フリルメチル、チェニルメチ
ル例えば２−チェニルメチル、場合によってはアミンで
置換されたオキサシリル−、チアゾリル−またはチアジ
アゾリル−メチル例えばオキサシリル−４−、チアゾリ
ル−４−または１．２．４−チアシアゾール−３−イル
メチル、またはインドール−３−イルメチルであｆｉ：
Ｒ５が水素、低級アルキル、またはＲ４と共に場合によ
ってはヒドロキシまたはオキソで置換された低級アルキ
レンであ！ｌ：Ｒ６が水素、底縁アルキル、低級アルカ
ノイル、またはヒドロキシ、カルボキシ及び／ま念はア
ミノで置換された低級アルカノイル、またはフェニル低
級アルカノイルであり、ここで低級アルカノイルがフェ
ニル残基に対するα−位置においてヒドロキシまたはア
ミンで置換されており、場合によってはヒドロキシ及び
／または低級アルキルで置換され几ピリジルカル？ニル
例、ｔ　ハニコチノイルまたはイソニコチノイル、フロ
イル例えば２−フロイル、テノイル２−テノイル、また
はカルボキシで置換されたイミダゾイルカル〆ニル例え
ばイミダゾール−５−イルカル♂ニル、まｔはオキソ、
スルファモイル及び／または低級アルキルで置換された
テトラヒドロイミダゾリルカルＭニル例りはテトラヒド
ロイミダゾール−１−イルカルボニル、またはヒドロキ
シ及び／ｌ−たけ低級アルキルで置換されたピペラノニ
ルカルゲニル例えばピペラジン−１−イルカルボニル、
またはヒドロキシで置換されたチアノアゾリルカルがニ
ル例えば１．２．５−チアノアゾール−３−イルカルぎ
ニル、低級アルコキシカルビニル、またはアミン及びカ
ルボキシで置換された低級アルコキシカル−ニル、ペン
ノルオキシカル？ニル、カルバモイル、低級アルキルカ
ルバモイル、低級アルカンスルホニルまたはスルファモ
イルである、式（１）の化合物、及び特に残基Ｒ１及び
／またはメチン−炭素原子−ＣＨ（Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６
）にキシル中心を持つ式（１）の化合物の光学異性体、
これらの光学的異性体の混合物、及び造塩基全含む前記
式（Ｉ）の化合物の塩に係わる。

本発明は特に、Ｒ１がヒドロキシメチルまたは１−ヒド
ロキシエチル；Ｒ２がカルブキシルまたハ生理的条件下
で分離するエステル化カルゴキシル例えば１−低級アル
コキシカルビニルオキシ低級アルコキシカル１！ニルま
たは低級アルカノイルオキシメトキシカルビニル；Ｒ３
が水素；Ｒ４が水素、低級アルキル例えばメチルま几は
インプロピル、またはヒドロキシ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、アミノ、グアニジノ、カルバモイルアミノ
、カルボキシｔ７ｔはカルバモイルで置換された低級ア
ルキル例えばヒドロキシ−、メルカノトー、カルボキシ
−ｔｉはカルバモイルメチル、１−ヒドロキシ−５２−
メチルチオ−５３−カルボキシ−または２−カルバモイ
ルエチル、４−アミノブチル、ま友は３−グアニジノプ
ロビル、シクロヘキサジェニル、場合によってはヒドロ
キシまたはアミノで置換されたフェニル、場合によって
はヒドロキシ置換されたフェニルメチル、炭素原子を介
して結合し九アミノオキサシリル例えば２−アミノ−４
−オキサシリル、ナミノチオゾリル例えば２−アミノ−
４−チアゾリル、アミノチアゾアゾリル例えば５−アミ
ノ−１，２，４−チアノアゾール−３−イル、ヒドロキ
シチアノアゾリル例えば４−ヒドロキシ−１，２，５−
チアゾアゾール−３−イル、ピリジル３−または４−ピ
リジル、アミノイミダゾリル例えば２−アミノ−イミダ
ゾール−４−イル、イミダゾール−４−イルメチル、ア
ミノチアゾール−４−イルメチル例えば２−アミノ−チ
アゾール−４−イルメチルま几はインドール−３−イル
メチル：Ｒ５が水素またはＲ４と共に１．３−７’ロピ
レンまたは２−ヒドロキシ−１，３−プロピレンを表わ
し；Ｒ６が水素、メチルま几は低級アルカノイル例えば
アセチルである、式（１）の化合物、及びＲ１が１−ヒ
ドロキシエチルであること及び／また　　　　　　□は
メチン−炭素原子−ＣＨ（Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）にキシ
ル中心を持つこと全条件として、式（１）の化合物の光
学異性体、これら光学異性体の混合体、及び造塩基を含
む式（１）の化合物の塩に係わる。

本発明は特に、Ｒ４がヒドロキシメチルまたは１−ヒド
ロキシエチル；Ｒ２がカルブキシルまたは生理的条件下
で分離するエステル化力ルメキシル基；残基−ｃ（＝ｏ
）−（ｃａ−Ｒ４）−ＮＣＲ，Ｒ６）が遺伝コード化（
ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ　ｅｎｃｏｄｅｄ）アミノ酸の
アシル残基、またはα−アミノブチリル、〕−ニルグリ
シル、４−ヒドロキシフェニルグリシル、シトシリル、
オルニチル、３−ヒドロキシエチル、ピロリジン−５−
オン−２−カルビニル、マたハとのようなアシル残基の
Ｎ−低級アルキル誘導体である、式（１）の化合物、及
びＲ４が１−ヒドロキシエチルであること及び／または
メチン−炭素原子＋　ｃｕ（Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）にキ
シル中心を持つことを条件として、式（１）の化合物の
光学異性体、このような光学異性体の混合物、及び造塩
基を含む式（Ｉ）の化合物の塩に係わる。

本発明は特に、Ｒ４がヒドロキシメチルまたは１−ヒド
ロキシエチル、Ｒ２がカルブキシル、Ｒ３，Ｒ５及びＲ
６が水素、Ｒ４が水素、メチル、ヒドロキシルまたはイ
ミダゾール−４−イルメチルである、式ＣＩ）の化合物
、及びＲ１が１−ヒドロキシエチルであること及び／ま
たはＲ４が水素以外であることを条件として、式（Ｉ）
の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物、
及び造塩基を含む式（りの化合物の塩に係わる。

本発明は特に、例として後述する式（Ｉ）の（ヒ合物及
びその製薬上許容できる塩に係わる。

本発明の化合物は公知の方法で調製できる。

本発明の新規化合物は例えば、 （ａ）　　Ｒ１及びＲ２が式（１）に関連して示した意
味内容を表わし、Ｑが残基 に変えることのできる基であるとして、式Ｒ２ で表わされる化合物において、基Ｑを残基に変えるか、
または、 （ｂ）　　Ｒ，、Ｒ３１Ｒ４，Ｒ５及びＲ６が式（１）
に関連して示した意味を有し、Ｒ２′が保護されたカル
ブキシル基、２が酸素ま几は硫黄、ｌが三置換ホスホニ
オ基またはニエステル化ホスホノ基を陽イオンと共に示
すとして、式 で表わされるイリド化合物を閉環するか、ま念は（ｃ）
　　Ｒ，、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６が式（Ｉ）に関連
して示した意味を有し、２が酸素または硫黄、Ｒ２′が
被保護カルｙｆキシル基であるとして、式で表わされる
化合物を三価燐の有機化合物で処理するか、または （ｄ）　　Ｒ１＊　ＦＬ５　ｅ　Ｒ４＊　Ｒ５及びＲ６
が式（１）に関連して示した意味を有し、Ｒ１が被保護
カルざキシル基、Ｘが基−８−または基−８０２−であ
るとして、式で表わされる化合物において、残基Ｘを脱
離させ、必要なら、得られ九式（１）の化合物において
被保護、官能基を遊離官能基に変え、及び／または、必
要なら、得られた式（Ｉ）の化合物において遊離カルボ
キシル基Ｒ２ｔ−生理的条件下で分離可能なエステル化
カルざキシル基に変え、及び／または、必要なら、得ら
れた式（夏）の化合物において残基Ｒ３及び／を九はＲ
４及び／またはＲ５及び／またはＲ６を他の残基Ｒ３及
び／またはＲ４及び／またはＲ４及び／ま之はｌで Ｒ及び／１７ｔはＲ６に変え、及び／ま友は、必要なら
、得られた造塩基を含む化合物を塩に、または得られ九
塩を遊離化合物または他の塩に変え、及び／ｌ′ｆＩ−
は、必要なら、得られた式（１）の異性化合物の混合物
を個々の異性体に分離させることによりて調製すること
ができる。

弐Ｑｌ）　、　（Ｖ）−■で表わされる原料化合物にお
いて、例えば残基Ｒ１中の遊離ヒドロキシ及び遊離アミ
ノ基のような官能基は特に公知の保護基、例えば上記保
護基の１つで保護される。

（＆）側鎖の構成 残基 に変えることのできる基Ｑは特に基−Ｍ化、またはこれ
に対応の、求核反応によって交換可能な基である。この
交換可能な基Ｑは特にエステル化ヒドロキシ、例えばハ
ロダン化水素酸、ジ低級アルキル−またはジアリール化
燐酸、場合によってはオキソま友はハロゲンで置換され
几低級アルカンカル？ン酸、場合によってはハロゲンで
置換さｎた低級アルカン〜または場合によってはハロゲ
ンまたは低級アルキルで置換されたベンゼンスルホン酸
ニヨってエステル化され友ヒドロキシ基である。

このような基Ｑとしては、塩素、臭素ま念は沃素のよう
なハロゲン、ジメチル−、ジエチル−ま念はジフェニル
ホスホリルオキシのよりなジ低級アルキル−ま之はジア
リールホスホリルオキシ、場合によってはハロゲンまた
はオキシで置換される、ホルミルオキシ、アセチルオキ
シまたはアセトアセチルオキシのような低級アルカノイ
ルオキシ、場合によってはハロゲンで置換されるメタン
スルホニルオキシまたはトリフルオルメタンスルホニル
オキシのような低級アルカンスルホニルオキシ、または
場合によってはハロゲンまたは低級アルキルテ置換すれ
るベンゼンスルホニルオキシ、４−クロル−１４−ブロ
ム−または４−メチルベンゼンスルホニルオキシのよう
なベンゼンスルホニルオキシなどが挙げられる。

Ｑが求核反応によって交換可能な基である式（Ｉｔ）の
化合物の反応は例えば、残基Ｒ４，Ｒ５及びＲ６で表わ
される化合物と、ナトリクムーメタル−トまたはカリウ
ム−第３２タル−トのようなアルカリ金属低級アルカル
−ト、または水素化ナトリウムまたはナトリウムアミド
のようなアルカリ金属水素化物またはアミドなどから成
る壇基性縮合剤の存在において、不活性溶剤、例えばベ
ンゼンのような炭化水素、ま念はホルムアミドやジメチ
ルホルムアミドのようなアミド、また、アルカリ金属低
級アルカル−トを使用する場合なら対応の低級アルカノ
ール、または溶剤混合物中で、室温または低温ま友はや
や高い温度、例えば約−６０℃〜約＋４０℃、特に約−
２０℃〜約＋３０℃で、必要なら窒素雰囲気のような不
活性ガス雰囲気中で行われる。

Ｑが基−ＮＨＲ，である弐Ｑｌ）の化合物においてもこ
のアミノ基を、式 で表わされるカルボン酸のアシル残基金導入するアシル
化剤との反応でアシル化することができる。

式（ＩＶ）で表わされるカルボン酸のアシル残基金導入
するアシル化剤は式（■）のカルピン酸自体か、または
その反応性作用誘導体または塩である。

式（ＩＶ）の遊離酸をアシル化に使用する場合、Ｎ、Ｎ
’−ジエチル−１Ｎ、Ｎ’−ジプロピル−５Ｎ、Ｎ’−
ジシクロへキシル−またはＮ−エチル−Ｎ’−３−ノメ
チルアミノプロビルカルボゾイミドのようなカルデシイ
ミドや、カルがニルシイミダゾールのような適当なカル
ボニル化合物や、２−エチル−５−フェニル−１，２−
オキサシリウム−３′−スルホネートまたは２−第３ブ
チル−５−メチル−１゜２−オキサシリウムベルクロレ
ートのような１．２−オキサゾリウム化合物や、２−エ
トキシ−１−エトキシカルブニル−１，２−ジヒドロ−
キノリンなどのような適当な縮合剤の存在において反応
が行われるのが普通である。

縮合反応は無水反応媒、特に塩化メチレン、ツメチルホ
ルムアミド、アセトニドロールまたはテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中で、必要ならば冷却または加熱
下に、例えば約−４０℃〜約＋１００℃、好ましくは約
−２０℃〜約＋５０℃の温度範囲で、必要なら窒素雰囲
気のような不活性ガス雰囲気中で行われる。

式（ＩＶ）で表わされるカルがン酸の反応性の、即ち、
カル？ツクスアミドを形成する官能性誘導体は特に式（
Ｉｔ／）で表わされるカルボン酸の無水物、例えば混合
無水物、あるいはＮ−カルボン識無水物である。混合無
水物は他の酸、例えばハロゲン化水素酸のような無機酸
との縮合によって形成される、例えば塩化ま友は臭化カ
ルがン酸のような対応のハロゲン化カルボン酸である。

混合無水物の他の例として、アジ化水素酸との縮合によ
って得られるカルがン酸アットがある。混合無水物の形
成に好適な他の無機酸に燐酸、ジエチル燐酸、または亜
燐酸のような燐含有酸、硫酸のような硫黄含有酸、また
はシアン化水素酸である。式（■）で表わされるカルが
ン酸の反応性の官能性誘導体は有機カルボン酸、例えば
非置換の、または弗素または塩素のようなハロダンで、
またはシアンで置換された低級アルカンカルボン酸、例
えハヒハリン酸、イソバレリアン酸、トリフルオル酢酸
またはシアノ酢酸との縮合、炭酸の低級アルキル半エス
テル、例えばエチルまたはイソブチル半エステルとの、
ま友は有機の、例えばメタンスルホン酸またはｐ−）ル
オールスルホン酸のような脂肪族または芳香族スルホン
酸との縮合によっても形成される。式ＣＭ）で表わされ
る酸のＮ−カル？ン酸無水物は例えば酸のＮ−ペンノル
オキシカルブニル誘導体から、ジクロルメチル−メチル
−エーテルま念は塩化チオニルとの反応で得られる。

式（Ｖ）で表わされるカルボン酸の反応性官能性誘導体
として、ビニル同族アルコール、即ち、ビニル同族低級
アルケノールのようなエノルとの縮合で形成される対応
の活性化エステル、式■のカルボン酸から調製される塩
化ツメチルイミノメチルエステルや例えばＮ、Ｎ−ツメ
チルアセトアミド及びホスダンまたは塩化オキゾリルか
ら得られる式［（ｃａ３）２ｆ）＝　ｃ（ｃｚ）ｃａ、
］ｃｚθで表わされるジメチ＃−（１−クロルエチリデ
ン）−イミニウムクロライドのようなハロダン化イミノ
メチルエステル、例えば塩素のようなハロダン及び／ま
たはニトロで置換されたペンタクロル−５４−ニトロフ
ェニル−１たａ２．４−ノニトロフェニルエステルノよ
うなアリールエステル、Ｎ−ペンツトリアゾールエステ
ルのよりなＮ−異節芳香環エステル、またはＮ−サクシ
ニミノーまたはＮ−フタルイミノエステルのようなＮ−
ジアシルイミノエステルが挙げられる。

式（ＩＶ）で表わされるカルボン酸の反応性作用誘導体
、例えば対応のＮ−無水カルボン酸または対応の酸ハロ
ダン化物によるアシル化は例えば適当な有機塩基のよう
な適当な酸結合剤の存在において行われることが好まし
い。適当な有機塩基としては、トリメチルアミン、トリ
エチルアミンまたはエチル−ジインプロピルアミンのよ
うなトリ低級アルキルアミンで代表される第３アミンの
ようなアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンのようなＮ、
Ｎ−ジ低級アルキルアニリンのほか、環式第３アミン、
例えばＮ−メチルモルホリンのようなＮ−低級アルキル
化モルホリｙ、またはピリジンのようなぎリジン・タイ
プの塩基が挙げられる。適当な酸結合剤としてはほかに
、水酸化−１炭酸−または炭酸水素−ナトリウム、カリ
ウムまたはカルシウムのような水酸化−１炭酸−または
炭酸水素−アルカリ金属またはアルカリ出金属がある。

式■で表わされる酸のＮ−無水力ル？ン酸を使用する場
合、−が約１０のアルカリ性緩衝液中で反応させる。ア
シル化はカルピン酸アミド、例えばジメチルホルムアミ
ドのよう％ホルムアミド、塩化メチレン、四塩化炭素ま
たはクロロベンゼンのようなハロゲン化災化水素、アセ
トンのようなケトン、テトラヒドロフランのような環式
エーテル、酢酸エチルエステルのようなエステル、アセ
トニトリルのようなニトリル、ま念はこれらの混合物な
ど、不活性の、好ましくは無水の溶媒または溶媒混合物
中で、必要なら冷却または加熱して約４０’〜約＋６０
℃、好ましくは約−１０°〜約＋３０℃の温度範囲にお
いて、必要なら窒素雰囲気のような不活性ガス雰囲気中
で行う。Ｎ−無水力ルダン酸を使用する場合に得られる
１次生成物の脱炭酸も同じ温度で反応混合物を例えばＰ
Ｈ５まで酸性化することによって達成される。

アシル化反応に使用される式（ＩＶ）で表わされる酸の
反応性官能性誘導体は、必要なら、その場で調製できる
。即ち、官能基が場合によっては保護されているか、ま
たはピリノンや４−メチルモルホリ／のような有機塩基
で形成されるアンモニウム塩のような適当な塩、または
金属塩、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩で
ある式（ｆＶ）の酸を、ハロゲン化酸、非置換またはハ
ロダンまたはシアン置換された塩化シアンアセチルのよ
うな低級アルカンカルボン酸、クロル蟻酸エチルエステ
ルまたはクロル蟻酸イソブチルエステルのようなモノハ
ロダン化炭酸の半エステル、または亜燐酸トリエチルを
臭素と反応させて得られるゾエチルホスホルプロミデー
トのようなジ低級アルキル燐酸のハロダン化物と反応さ
せることにより、例えば混合無水物をその場で調製する
ことができる。こうして得られた混合無水物は単離しな
いでアシル化反応に使用できる。

、（ｂ）弐閑の化合物の環化 式（ト）の原料中の基ｔはウィッティッヒ（Ｑｓｔｔｔ
ｇ）縮合反応に従来使用されるホスホニオまたはホスホ
ノ基、特にトリフェニル基のようなトリアリール基、ま
たはトリーｎ−ブチルホスホニオ基のようなトリ低級ア
ルキル基、ま友はエチルのような低級アルキルで二重エ
ステル化されたホスホノ基であり、記号ＸΦはホスホノ
基の場合、強塩基の陽イオン、特に適当な金属イオン、
例えばリチウム−、ナトリウム−またはカリウム−イオ
ンのようなアルカリ金属イオンをも含む。基Ｘ■として
はトリフェニルホスホニオ、及びナトリウムイオンのよ
うなアルカリ金属イオンを含むジエチルホスホノが好ま
しい。

式（ロ）のホスホニオ化合物において、負電荷は正電荷
を帯びるホスホニオ基によって中和される。

式菌のホスホノ化合物では、負電荷が、ホスホノ原料の
調製態様によっては例えばナトリウム−、リチウム−ま
たはカリウム−イオンの形を取る強塩基の陽イオンによ
って中和される。従って、ホスホノ原料は塩の形で反応
に使用される。

閉環は自然発生的に、即ち、原料の調製時に、または例
えば約り０℃〜約１６０℃、好ましくは約り０℃〜約ｌ
ＯＯ℃に加熱することによって達成できる。反応は好ま
しくは適当な不活性溶剤、側光ばシクロヘキサン、ベン
ゼンまたはドルオールのような脂肪族、脂環式または芳
香族炭化水素、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテル、ツメチルホルムアミドのよう
ｎカルメン酸アミド、ジメチルスルホキシドのようなジ
低級アルキルスルホキシド、エタノールのような低級ア
ルカノール、またはこれらの混合物中で、必要ならば、
窒素雰囲気のような不活性がス雰囲気中で進行させる。

３価燐の有機化合物は例えば亜燐酸から得られ、特に、
メタノールまたはエタノールのような低級アルカノール
、及び／ｌたは場合によって置換された、フェノールま
たはピロヵテキシのよウナ芳香族ヒドロキシ化合物との
エステル、またはＲａ及びＲｂが互いに独立にメチルの
ような低級アルキルま念はフェニルのようなアリールを
意味する式Ｐ（ＯＲａ）２Ｎ（Ｒｂ）２で表わされるア
ミドエステルである。３価燐の好ましい化合物は亜燐酸
トリメチルまたは亜燐酸トリエチルのような亜燐酸トリ
低級アルキルである。

反応は好ましくは不活性溶剤、例えばベンゼン−・ やドルオールのような芳香族炭化水素、ジオキサンやテ
トラヒドロフランのようなエーテル、ま比は塩化メチレ
ンやクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素中で約２
０°〜８０℃、好ましくは約４０°〜約６０℃において
行われ、この場合、式■の化合物１モル当ｔｅ燐化合物
２モル当量と反応させる。好ましくは式（ロ）の化合物
を不活性溶剤に溶かし、好ましくは同じ不活性溶剤に溶
かした燐化合物を、長時間、例えば２〜４時間かけて滴
下する。

本発明方法の好ましい実施態様では、詳しくは後述する
ように式（６）で表わされる原料ヲ調製し、反応混合物
が単離せずに３価燐の有機化合物と反応させて式■で表
わされる最終生成物を得る。

式（■）の化合物は対応の置換２−チア−３−セフェム
−４−カルボン酸ま几は特に２−チア−３−セフェム−
４−カルボン酸−１，１−ジオキシドである。

式（■）　［Ｘ＝Ｓ　］の］２−チアー３−セフェムー
４−カルボンからの脱硫は３価燐の有機化合物、例えば
方法（ｃ）に関連して列記した化合物の１つで達成され
る。３価燐の化合物としては亜燐酸トリエチルのような
トリ低級アルキル亜燐酸塩、及び特にトリフェニルホス
フィンが好適である。脱硫は室温またはやや高い温度：
例えば約２０’〜約６０℃において、不活性溶剤または
溶剤混合物、例えば、ベンゼンのような炭化水素、クロ
ロホルムのような塩素添加炭化水素、アセトニトリル、
またはアセトンのような低級アルカノン中で、必要なら
、窒素雰囲気のような不活性ガス雰囲気中で行う。

Ｘが８０２である式（■）の化合物からのＳ０２脱離は
例えばこの化合物を含む溶液を約３０°〜約８０℃程度
まで加熱することによって達成され、溶剤としては特に
不活性の溶剤、例えば場合によっては塩素添加された、
クロロホルムのような炭化水素、脂肪族エーテル、マ几
はベンゼンのような芳香族炭化水素が考えられる。

特に好ましい例として冒頭に示した式ｒの化合物となる
ような式（Ｉ［）一式（■〕の原料を使用することが好
ましい。

１つまたは２つ以上の官能性基が保護されている、生成
し次式（１）の化合物において、これらの官能性基、例
えば保護されたカル？キシ−、ヒドロキシ−、アミノ−
２及び／またはスルホ基金、公知の態様で溶媒添加分解
、特に加水分解、アルコール添加分解または酸添加分解
により、または還元、特に水素添加分解または化学還元
により、場合によっては段階的にまたは同時的に遊離さ
せることができる。

Ｒ２及び／ま友はＲ４が被保護カルボキシル基であるこ
と及び／ｆ７ｔは残基Ｒ４及び／または残基Ｒ６が置換
基として被検獲カルデキシルを含むことを特徴とする、
本発明の方法で得られる式（１）の化合物において、被
保護カルボキシル基を公知の態様で遊離させることがで
きる。即ち、第３低級アルコキシカルゲニルまたは２−
位置がトリ置換シリル基によりて、または１−位置が低
級アルコキシで置換された低級アルコキシカルボニルま
たは場合によっては置換されるジフェニルメトキシカル
ボニルを、場合によってはフェノールやアニソールのよ
うな求核化合物を添加して蟻酸やトリフルオル酢酸のよ
うなカルぎン酸で処理するなどの方法によって遊離カル
ブキシルに転移させることができる。場合によっては置
換されるペンシルオキシカルぎニルは例えば水素添加分
解によって−即ち、・９ラノウム触媒のような水素添加
性の金属触媒の存在において水素で処理することによっ
て分離させることができる。また、４−ニトロペンシル
オキシカルビニルのような適当に置換されたペンシルオ
キシカルゼニルは化学還元、例えばナトリウムノチオナ
イトのようなアルカリ金属・ジチオナイト、ま念は亜鉛
のような還元性金属、を友は金属塩、例えば塩化クロム
ω）のような金属塩で、原則として、金属と共に発生期
水素を生成させることのできる水素生成剤、例えば場合
によってヒドロキシ置換される酢酸、蟻酸またはグリコ
ール酸のような低級アルカンカルｙ３ｅン酸のような適
当なカルゲン酸、またはアルコールやチオールの存在に
おいて処理することによっても遊離カルツキシルに転移
させることができ、この場合水を添加することが好まし
い。アリル保護基の分離は例えば、トリフェニルホスフ
ィンの存在において、２−エチルへキサン酸のようなカ
ルデン酸またはその塩を添加しながら、テトラキス−（
トリフェニルホスフィン）−ノ母ラジウムのようなノ母
うゾウム化合物と反応させることによって達成される。

上述のような還元性の金属または金属塩で処理すること
により、（場合によっては２−ブロム低級アルコキシカ
ルボニル基を対応の２−ヨード低級アルコキシカルボニ
ル基に変換させたのち）２−／−ロダン低級アルコキシ
カル？ニルｔカルｈはアロイルメトキシカルゼニルを遊
離カルブキシルに変換させることができ、アロイルメト
キシカル？ニルは求核性の、特に造塩性の試薬、例えば
ナトリウムチオフェルレートまたは沃化ナトリウムで処
理しても分離させることができる。置換された２−シリ
ルエトキシカルボニルに弗化水素酸の弗化物陰イオン生
成塩、例えば弗化ナトリウムのようなアルカリ金属弗化
物で、大環状ポリエーテル（゛クラウン・エーテル”〕
の存在において処理するか、または有機第４塩基の弗化
物、例えば、弗化テトラブチルアンモニウムのようなテ
トラ低級アルキルアンモニウムの弗化物で処理すること
によって１［カルボキシルに転移させることができる。

トリ低級アルキルシリルまたはスタンニルのようす有機
シリル−またはスタンニル基でエステル化されたカルボ
キシルは水またはアルコールで公知のように溶媒添加分
解処理することによって遊離させることができる。２−
位ｅｆ低級アルキルスルホニルまたはシアノ置換された
低級アルコキシカルブ二ル基は例えば、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムや炭酸ナトリウムま友は炭酸カ
リウムのような、塩基性剤としてのアルカリ金属または
アルカリ土金属の水酸化物または炭酸塩で処理すること
により、遊離カルボキシルに転移させることができる。

Ｒ２ｄ功ル？キシルである式（１）の化合物を、Ｒ２が
被保護カルボキシル基、特にエステル化されたカルボキ
シル基、または生理的条件下で分離可能なエステル化カ
ルボキシル基に変えることもできる。

即ち、遊離カルボキシル基を、例えば適当なジアゾ化合
物、例えばノアジメタンのようなシアノ低級アルカン、
またはソフェニルゾアゾメタンのようなフェニルジアゾ
低級アルカンで、必要なら、三弗化硼素のようなルイス
酸の存在において処理するか、マ几はエステル化に適し
交アルコールと、エステル化剤、例えばソシクロへキシ
ルカルケソイミドのようなカルデジイミドまたはカルが
ニルシイミダゾールの存在において反応させることによ
ってエステル化することができる。エステルは、場合に
よってはその場で調製される酸の塩を反応性のアルコー
ルエステル及び硫酸のような強無機酸または４−トルエ
ンスルホン酸のような強有機スルホン酸と反応させるこ
とによっても調製できる。さらに、（例えば塩化オキゾ
リルで処理することによって調製される）酸ハロダン化
物、例えば塩化物、（例えばＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミドのようなＮ−ヒドロキシ窒素化合物で形成さｎる）
活性化エステルまｔは（クロル蟻酸エチルエステルま交
はクロル＠酸イソブチルエステルのようなハロゲン蟻酸
低級アルキルエステル、ま念は塩化トリクロル酢酸のよ
うなハロゲン酢酸ハロｒン化物と共に得られる）混合無
水物を、場合によってｉｄ　ヒリソンのような塩基の存
在において適当なアルコールと反応させることによシ、
エステル化カルボキシル基に転移させることができる◎
エステル化カルボキシル基を含む式（Ｉ）の化合物にお
いて、このエステル化カルボキシル基を他のエステル化
カルボキシル基、例えｉｄ’２−クロルエトキシカルボ
ニルまたは２−プロムエトキシカルゴニルに転移させる
ことができ、沃化ナトリウムのような沃素塩で処理すれ
ば２−ヨードエトキシカルビニルに転移させることがで
きる。また、エステル化された形で保護されているカル
ボキシル基を含む式（１）の化合物において、カルボキ
シル基護基を上述のように分離させ、その結果得らｎる
遊離カルボキシル基を有する式（１）の化合物またはそ
の塩を、対応のアルコールの反応性エステルと）。

反応させることにより、Ｒ２が生理的条件下で分離可能
なカルボキシル基である式（１）の化合物に転移させる
ことができる。

残基Ｒ１及び／または場合によっては残基Ｒ４及び／ま
たはＲ６が置換基として被保護ヒドロキシルを含む、本
発明の方法で得られる式＜１）の化合物において、被保
護ヒドロキシ基金公知の態様で遊離ヒドロキシ基に転移
させることができる。例えば、適当なアシル基または有
機シリル基ま念はスタンニル基で保護されたヒドロキシ
基は同様に保護されているアミノ基と同じ態様で遊離す
る（後述〕。

トリ低級アルキルシリル基は例えば弗化テトラブチルア
ンモニウム及び酢酸で分離させる（この条件下ではトリ
置換シリルエトキシで保護されたカルゲキシ基は分離し
ない）。２−へロダン低級アルキル基及び場合によって
は置換されているベンジル基は還元作用下に分離させる
。

被保護アミノ基を有する本発明によって得られる式（１
）の化合物におｈて、この被保護アミン基は保護基の性
質に応じて好ましくは加溶媒分解または還元により、そ
れ自体公知の態様で遊離アミノ基に変えることができる
。例えば２−ハロダン低級フルコキシカルゲニルアミカ
ル場合によっては２−ブロム低級アルコキシカルボニル
アミノ基ｔ２−ヨード低級アルコキシカルボニルアミノ
基に変換したのち）、アロイルメトキシカルゲニルアミ
ノまたは４−二トロベンゾルオキシカルがニルアミノは
、酢酸水溶液のような適当なカル♂ン酸の存在において
亜鉛のような適当な化学還元剤で処理するか、または・
母ラジウム触媒の存在において水素で処理することによ
って分離させることができる。アロイルメトキシカルダ
ニルアミノはナトリウムチオフェルレートのような求核
性の、特に造塩性を有する試薬で処理することによって
も分離させることができ、４−ニトロペンノルオキシカ
ルボニルアミノはナトリウムジチオナイトのようなアル
カリ金属ジチオナイトで処理することによっても分離さ
せることができる。場合によっては置換されるインゾル
オキシカルダニルアミノは、例えば、・フラジラム触媒
のような適当な水素添加触媒の存在において水素で処理
する水素添加分解によって、また、アリルオキシカル？
ニルアミノはトリフェニルホスフィンの存在において例
えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）ハラジウム
のようなパラジウム化合物と反応させ、２−エチルへキ
サン酸のようなカルどン酸またはその塩で処理すること
により、分離させることができる。有機シリル−または
スタンニル基で保護されたアミン基は例えば加水または
加アルコール分解によって、ｔ７ｔ、２−クロルアセチ
ルのような２−ハロダン低級アルカノイルで保護された
アミノ基は塩基の存在においてチオ尿素で処理するかま
念はチオ尿素のチオール酸塩、例えばアルカリ金属チオ
ール酸塩で処理してから、得られた縮合生成物を加溶媒
分解、例えば加水または加アルコール分解することによ
ってそれぞれ遊離させることができる。２−置換シリル
エトキシカル？ニルで保護され念アミノ基は大環状ポリ
エーテル（“クラウン・エーテル”）の存在において弗
化水素酸の弗化物陰イオン形成塩、例えば弗化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属弗化物で処理するか、または有
機第４塩基の弗化物、例えば弗化テトラエチルアンモニ
ウムのようなテトラ低級アルキルアンモニウム弗化物で
処理することによって遊離アミノ基に転移させることが
できる。アジド−またはニトロ基の形で保護されている
アミノ基は例えば酸化白金、ノ々ラゾウムまたはラネー
、ニッケルのような水素添加触媒の存在において水素で
触媒水素添加するか、または酢酸のような酸の存在にお
いて亜鉛で処理することにより、還元作用で遊離アミノ
に転移させることができる。フタルイミド基の形で保護
されているアミン基はヒドラゾンと反応させることによ
って遊離アミノ基に転移させることができる。アリール
チオアミノ基は亜硫酸のような求核試薬で処理すること
によってアミノに変換させることができる。

保護され、特にエステル化されたスルホ基は被保護カル
ボキシル基と同様に遊離させる。

ま九、式（１）の化合物において、残基Ｒ３及び／ま几
はＲ４及び／ま念はＲ５及び／またはＲ６を他の残基Ｒ
５及び／ま念はＲ４及び／またはＲ５及び／ｌたはＲ６
に転移させることができる。

例えば、残基Ｒ４及び／またはＲ６がカルボキシル基で
置換されている式（りの化合物において、このカルボキ
シル基を公知の方法で官能性に変性され几カルビキシル
基、例えばエステル化カルメキシル基、ま念は場合によ
っては置換されるカルバモイルに転移させることができ
る。例えば、Ｒ４がカルボキシル置換された有機残基で
ある式（Ｉ）の化合物をアルコール、特に低級アルカノ
ールと反応させることにより、Ｒ４がエステル化カルゲ
キシル、特に低級アルコキシカルゲニルで置換された有
機残基であるような式Ｉの化合物が得られ、この場合、
カルゲノイミドのような適当な縮合剤の存在において反
応奮進めるか、または発生する水を共沸蒸留で脱水する
ことが好ましい。また、残基Ｒ４及び／ま友はＲ６にお
けるカルボキシル基金反応性作用誘導体、例えば酸ハロ
ゲン化物のような混合無水物または活性化エステルに転
移させ、これを低級アルカノールのようなアルコール、
アンモニア、または低級アルキルアミンま几はジ低級ア
ルキルアミンのよう表第１またはｇ２アミンと反応させ
ることによって対応のエステル化またはアミド化された
カルボキシル基に変換させることができ、混合無水物を
使用する場合には、芳香族ま友は第３アミン、ま几はア
ルカリ金属またはアルカリ土金属の炭酸塩のような酸結
合剤の存在において反応を進めることが好ましい。

残基Ｒ４またはＲ６中の（ヘテロ）アリール基がヒドロ
キシ基を含む場合には、これを公知の方法でエーテル化
することができる。対応の低級アルキル−（ヘテロ）ア
リール、エーテルへの変換は塩基、例えば水酸化ナトリ
ウムま念は炭酸カリウムのようなアルカリ金属の水酸化
物または炭酸塩の存在において、ジ低級アルキルの硫酸
塩ま几はハロゲン化物を作用させるか、またはノア！低
級アルカンを作用させるか、またはジシクロへキシルカ
ル♂シイミドのような脱水剤の存在において低級アルカ
ノールを作用させることによって達成される。ま几、ヒ
ドロキシは例えば酢酸のような対応の低級アルカンカル
ダン酸の反応性誘導体、例えばその対称無水物のような
無水物またはノ１０ダン化水素酸との混合無水物と、必
要なら塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属の水酸化物ま
たは炭酸塩、またはピリジンのような窒素塩基の存在に
おいて、反応させることにより、低級アルノイルオキシ
のようなエステル化ヒドロキシに変換させることができ
る。低級アルカノイルオキシからヒドロキシへの変換は
例えば水酸化ナトリウムの存在において塩基接触加水分
解を行うアルコール添加分解または、特に、加水分解に
よって達成される。

Ｒ４がアミノ置換有機残基である式（Ｉ）の化合物にお
いて、アミノ基を置換アミノ基、例えば、低級アルキル
アミノ−、ジ低級アルキルアミノー５低級アルキレンア
ミノ−ｔｅは低級アルカノイルアミノ基に転移させるこ
とができる。低級アルキルアミ、ノーまたはジ低級アル
キルアミノ基への転移は例えばアルカリ金属またはアル
カリ土金属の水酸化物または炭酸塩またはピリジンのよ
うな異部芳香環窒素塩基のような塩基性縮合剤の存在に
おいて、反応性エステル化低級アルカノール、例えば低
級アルキルのノ・ロダン化物まｔはスルホン酸塩と反応
させることによって達成される。同様にしてアミノは低
級アルキレンのジノ・ロダン化物またはジスルホン酸塩
で処理することによって低級アルキレンアミノに、低級
アルカンカルダン酸の反応性作用訪導体、例えば対応の
カルぎン酸・・ロダン化物で処理することによって低級
アルカノイルアミノにそれぞれ変換させることができる
・残基Ｒ４に置換可能な環窒素原子を有する式Ｃ，Ｉ）
の化合物も同様の方法で、残基Ｒ４に場合によっては置
換される低級アルキル残基で置換された環窒素原子を含
むような式（１）の化合物に顧移させることができる。

従って、上記反応によって調製できる式（１）の新規化
合物は残基Ｒ４に、同様に置換された第２６第３または
第４の、即ち、陽イオンを帯びた窒素原子を含むことが
できる。

同様に、Ｒ３及び／′−！たはＲ５及び／ま几はＲ６が
水素である式（１）の化合物を、Ｒ３及び／またはＲ５
及び／またはＲ６が低級アルキルであるか、ま之はＲ４
がＲ５と共に低級アルキレンを表わすような式（１）の
化合物に転移させることができ、Ｒ４の変換に関連して
述べｔ強塩基、例えば水素化す）　ＩＪウムまたはナト
リウムアミドラＲ３に関しても使用できる。

Ｒ４及びＲ５が水素である式（１）の化合物音ω−ノ・
ロダン低級ア低級アルカノールノン化物と反応させるこ
とにより、Ｒ４及びＲ５が共にオキソ置換低級アルキレ
ンであるような式（Ｉ）の化合物に変換させることもで
きる。さらにまた、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物
を、好ましくは上述したような酸結合剤の存在において
、カルゲン酸、炭酸の半エステル、場合によっては置換
されるカルバミン酸またはチオカルバミン酸、スタホン
酸またはアミドスルホ／酸のアシル残基金導入する化合
物、例えばこれらの酸の頃化物や臭化物のような酸ノ・
ロダン化物と反応させることにより、Ｒ６がアシルであ
るような式（Ｉ）の化合物に転移させることができる。

造塩基（塩形成性基）ｔ−含む式（Ｉ）の化合物の塩は
それ自体公知の態様で調製することができる。

即チ、遊離のカル？キシル−またはフルホ基金有する式
（Ｉ）の化合物の塩は金属化合物、例えばα−エチルカ
プロン酸のナトリウム塩のような適当な有機カルゲン酸
のアルカリ金属塩で、または炭酸水素ナトリウムのよう
な無機アルカリ金属塩ま几はアルカリ土金属塩で、また
はアンモニアで、または適当な有機アミンで処理するこ
とによって形成することができる。式（Ｉ）の化合物の
酸付加塩は例えば適当な酸または適当な陰イオン交換試
薬で処理することによって公知の態様で得られる。式（
Ｉ）の化合物の分子内塩は例えば酸付加塩のような”塩
を例えば弱塩基で等電点まで中和するか、またはイオン
交換体で処理することによって形成することができる。

金属塩及びアンモニウム塩なら例えば適当な酸で処理す
ることにより、酸付加塩なら例えば適当な塩基性剤で処
理することにより、それぞれ公知の態様で遊離化合物に
転移させることができる。

得られた異性化合物の混合物はそれ自体公知の方法で個
々の異性体に分離させることができる。

例えば、得られたラセミ化合物を光学活性助剤と反応さ
せ、生成した２つの立体異性化合物の混合物を適当な物
現・化学的方法（例えば分別結晶、吸収クロマトグラフ
ィー）で分離し、次いで個々の立体異性化合物を光学活
性化合物に分離させればよい。対掌体への分離に特に好
適なラセミ化合物ハＲ２がカルゲキシである式（１）の
化合物のラセミ化合物のように酸性基を有するラセミ化
合物である。このような酸性ラセミ化合物を光学活性塩
基、例えば光学活性アミノ酸のエステル、または←）−
プルシン、（イ）−キニジン、←）−キニン、（ト）−
シン　　　　　　　゛コニン、（ト）−デヒドロアビエ
チルアミン、←）−及び（→−エフェドリン、（ト）−
及び←）−１−フェニルエチルアミンまたはそのＮ−モ
ノ−またはＮ、Ｎ　−ジアルキル化誘導体と反応させる
ことにより、２つの立体異性塩から成る混合物を得るこ
とができる。

カル？キシル基を含有するラセミ化合物において、この
カルボキシル基を←）−メントール、（ト）−？ルネオ
ール、（ト）−または０−２−オクタ〕−ルのような光
学活性アルコールによってエステル化したのち、所要の
ノアステレオマ−を単離しても遊離させることができる
。

ラセミ化合物の分離のためには、ヒドロキシ基金光学活
性酸またはその反応性官能性誘導体でエステル化しても
よく、この際、ノアステレオマ−エステルが形成される
。この種の酸としては、（→−アビエチン酸、Ｄ（ト）
−及びＬ←）−りんご酸、Ｎ−アシル化光学活性アミノ
酸、（ト）−及び←）−カンファン酸、（ト）−及び（
→−ケトビン酸、Ｌ（ト）−アスコルビン酸、（ト）−
樟脳酸、（ト）−樟脳−１０−スルホン酸（ｐ）、（ト
）−または（→−α−ブロム樟脳−π−スルホン酸、Ｄ
（−）−キナ酸、Ｄ←）−イソアスコルビン酸、Ｄ←）
−及びＬ←）−マンデル酸、（＋−）−１−メントキシ
酢酸、Ｕ←）−及びＬ（＋）−酒石酸及びそのシー０−
ベンゾイル−及びシー０−ｐ−トリル誘導体がある。

例えばｅ）または←）−１−フェニルエチルインシアネ
ートのような光学活性イソシアネートと反応させること
により、Ｒ２が被保護カル♂キシ、Ｒ１がヒドロキシ置
換低級アルキルである式（１）の化合物ｆ：ノアステレ
オマーウレタン混合物に変換することができる。

残基Ｒ４ま念はＲ６がアミノで置換され、残基Ｒ５及び
Ｒ６の少なくとも一方が水素である式（Ｉ）の化合物の
ような塩基性ラセミ化合物は上記光学活性酸と共にノア
ステレオマ−塩を形成することができる。

分離したノアステレオマ−を式（１）の光学活性化合物
に開裂することは公知の方法に従って行うこともできる
。即ち、最初に使用したものよりも強い酸ｆ７’ｈは塩
基で処理することによって塩から酸または塩基を遊離さ
せることができる。例えばアルカリ性加水分解または水
素化リチウムアルミニウムのような複合体水素化物で還
元することで、エステル及びウレタンから所望の光学活
性化合物が得られる。

ラセミ化合物を分離する他の方法として、例えば粗糖の
ような光学活性塩基度におけるクロマトグラフィーがあ
る。

第３の方法として、ラセミ化合物を光学活性溶媒に溶か
し、難溶性の光学対掌体を晶出させることもできる。

第４の方法では細菌や単離酵素のような生物学的材料に
対する光学対掌体の種々の反応性を利用する。

第５の方法では、ラセミ化合物を溶解し、上記方法で得
られた少量の光学活性生成物を接種することによって光
学対掌体を晶出させる。

ラセミ化合物を光学対掌体に分別する処理は任意の製法
段階で、即ち、式（ｎ）　、　（Ｖ）　、　Ｍまたは補
の原料化合物の段階で、または後述する原料化合物製法
の任意の段階で行うことができる。

得られｔ式（Ｉ）の化合物に対する以後の処理において
は、弱アルカリ性または特に中性条件下に進行するよう
な反応が好ましい。

本発明の方法は、中間生成物として得られる化合物を原
料として使用し、残りの製法段階を行うか、またはいず
れかの段階で方法が中断されるような実施態様をも含む
。また、原料を誘導体の形で使用するか、または反応条
件によっては原料をその場で調製することもできる。

Ｒ２′ （■ｌ） Ｒ２′ （ＩＸｂ） で表わされるホスホランを方法（ｂ）に述べたのと同じ
態様で閉環することによって調製できる。

式（■）、（ＩＫ＆）及び（Ｘｂ　）の原料化合物は公
知であるか、または公知の方法で調製できる。

式菌及び（ロ）の原料化合物は次の反応工程図■に示す
ようにして調製することができる。

以下余白 段階１ 式ＣＭ）のチオアゼテソノンは式（イ）の化合物を、残
基 を導入する化合物と反応させることによって得られる。

弐頭の原料化合物において、Ｗは基 によって置換可能な疎核（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ　）
残基で１１・ ちる。このような残基Ｗはアシルオキシ残基、Ｒｏが有
機残基であるスルホニル残基Ｒ０−８ｏ２−、アジドま
たはハロダンなどである。アシルオキシ残基Ｗにおいて
、アシルは例えば有機カルボン酸の残基であり、例えば
、アセチルやプロピオニルのような低級アルカノイル、
ベンゾイルやｚ、４−ｙニトロベンゾイルのような、場
合によってはニトロで置換されるベンゾイル、またはフ
ェニルアセチルのようなフェニル低級アルカノイルなど
を意味する。スルホニル残基Ｒ０−８ｏ□−において、
Ｒｏ　は場合によってはヒドロキシで置換されるメチル
、エチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシゾロ
ビー２−ルまたは１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピ
−２−ルのような低級アルキル、ベンゾイルま友は場合
によっては例えば低級アルキルまたはハロダンで置換さ
れるフェニル、例えばフェニル、４−ブロムフェニルま
たｉ４−メチルフェニルなどである。ノ・ロダン残基Ｗ
は例えば臭素、沃素または特に塩素である。Ｗはメチル
−または２−ヒドロキシ−エチルスルホニル、アセトキ
シまｆｃは塩素でちることが好ましい。

残基 を導入する化合物は例えば式 で表わされる酸、または特にその塩、例えばナトリウム
ｔ７′？、はカリウム塩のようなアルカリ金属塩である
。置換は有機溶剤、例えば、メタノールやエタノールの
ような低級アルカノール、アセトンのような低級アルカ
ノン、ジメチルホルムアミドのような低級アルカンカル
♂ン酸アミド、テトラヒドロフランやジオキサンのよう
な環状エーテル、を九は同様の不活性溶剤中で行うこと
ができる。

反応は室温で行われるのが普通であるが、高いまたは低
い温度、例えば約００〜約４０℃で行うこともできる。

沃素化水素酸またはチオシアン酸の塩、例えばナトリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩を添加することによって反
応を促進することができる。

導入される基は残基Ｒ１からトランス位置へ向けられる
ことが好ましい。従って、弐■の原料化合物は（３８，
４Ｒ）−配置でも（３Ｓ、４Ｓ）−配置でもよい。

形成されるのは主としてトランス異性体であるが、少量
のシス異性体も形成される場合がある。シス異性体の分
離は上述したように公知の方法、特にクロマトグラフィ
ー及び／または結晶によって行われる。

式ωで表わされる好適な原料化合物は例えばヨーロッパ
特許出願第８２１１３号、ドイツ公開公報第３２２４０
５５号またはドイツ公開公報第３０１３９９７号から公
知であるか、ま念はこれらと同様に調製することができ
る。実験例に関連して後述する方法に従って調製するこ
ともできる。

段階２ 式（資）の原料化合物は式（至）のアゼチジノンを弐ｕ
２′−ｃｏｏＨで表わされる酸または特にその反応性誘
導体、例えばエステルまたは酸塩化物のような酸ハロゲ
ン化物で、２０°〜８０℃、好ましくは４０’−６０℃
の温度において、例えば式（６）の化合物から式（Ｉ）
の化合物への変換に関連して述べたような不活性溶媒中
で処理することによって得られる。酸ハロダン化物を使
用する場合、例えばトリエチルアミンのような第３脂肪
族アミン、ビリシンのような芳香族アミン、ｔ＋は特に
アルカリ金属またはアルカリ土金属の炭酸塩または炭酸
水素塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムのよ
うな酸結合剤の存在において反応を進める。

段階３ Ｘ０力反応性エステル化ヒドロキシ基、特に例えば塩素
や臭素のようなハロゲノ、または有機スルホニルオキシ
、例えばメタンスルホニルオキシのような低級アルカン
スルホニルオキシ、またはぺ７ゼンー＊たｔｄ４−メチ
ル−ベンゼンスルホニルオキシのようなアレンスルホニ
ルオキシである式（Ｘ［１）＋７）化合物は、式（ＸＩ
）（２）化合物ヲ、弐〇ＨＣ−Ｒ２で表わされるグリオ
キシル酸化合物またはその適１、、・ 当な誘導体、例えば水化物、半水化物または半アセタル
、例えばメタノールやエタノールのような低級アルカノ
ールを含む半アセタルと反応させ、Ｘｏがヒドロキシを
表わす、得られた式（Ｘ［［）の化合物中のヒドロキシ
基を反応性のエステル化ヒドロキシ基に変換させること
によって得られる。

式（ＸＩ［）の化合物は［基−ＣＨ（Ｒ２）ＡＡハＸ０
に関して］両異性体の混合物として得られるのが普通で
あるが、例えば、クロマトグラフィーによって純粋な異
性体を単離することもできる。

式（ＸＩ）の化合物におけるラクタム環窒素原子に対す
るグリオキシ酸エステル化合物の添加は室温で、または
必要に応じて約４０’〜約１００℃に加熱して、固有の
縮合剤を使用しないで行われる。

グリオキシ酸化合物の水化物を使用する場合、水が生成
するが、必要なら、共沸蒸留のような蒸留によって、ま
たは分子ふるいのような適当な脱水手段を用いて脱水す
る。好ましくはジオキサン、トルエンまたはジメチルホ
ルムアミドのような適当な溶剤、または溶剤混合物の存
在において、必要なら窒素のような不活性ガス雰囲気中
で反応を進める。

式（Ｘｌ［）の化合物におけるヒドロキシ基Ｘ０から反
。

応性エステル化ヒドロキシ基Ｘ。への転移は適当なエス
テル化剤、例えば塩化チオニルのようなハロｒン化チオ
ニル、三臭化または二塩化トリフェニルホスホニウムの
ヨウナハロｒン化ハロｒンホスホニウム、または塩化ス
ルホン酸のような適当な有機ハロダン化スルホン酸で、
好ましくは塩基性の、特に有機塩基性剤、例えばトリエ
チルアミンまたはジインプロピルエチルアミンのような
脂肪族＠３アミン、ま友はピリジンやコリシンのような
ヒＩＪジン・タイプの複素環式塩基の存在において処理
することによって達成される。好ましくはノオキサンや
テトラヒドロフランのような適当な溶剤または溶剤混合
物の存在において、室温で、または必要なら約−３０°
〜約３０℃に冷却して、場合によっては窒素のような不
活性ガス雰囲気中で反応を進める。

段階４ 式（イ）で表わされる原料は式（Ｘｌｌ）の化合物を適
当なホスフィン化合物、例えばトリーｎ−ブチル−ホス
フィンのようなトリ低級アルキルホスフィンやトリフェ
ニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンで、ま
たは適当な亜燐酸塩化合物、例えは亜燐酸トリエチルの
ような亜燐酸トリ低級アルキルやアルカリ金属のジ低級
アルキル亜燐酸塩、例えばジエチル亜燐酸塩で処理する
ことによって得られる。

式（ＸＩ）の化合物から弐Ｍの化合物への変換は適当な
不活性溶剤、例えばシクロヘキサンやベンゼンのような
炭化水素、またはノオキサンのようなエーテル、あるい
は溶剤混合物の存在において行われることが好ましい。

反応性に応じて、冷却ま几は加熱下に、はぼ−１０’〜
＋１００℃、好ましくは約２０°〜８０℃の温度で、必
要なら、窒素のような不活性ブスの雰囲気中で反応させ
る。酸化プロセスを抑制するためには、ヒドロキノンの
ような酸化防止剤を触媒量だけ添加すればよい。

この場合、トリエチルアミン、ジインプロピルエチルア
ミンなどのアミン、ピリジン、ルチジンマ九ハ“ポリス
チレンヒーニッヒ（Ｈｉｒｎｔｇ）塩基”のような有機
塩基、または炭酸す）　ＩＪウムや炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩のような無機塩基から成る塩基性剤
の存在において反応を進めるのが普通であり、式 （式中、Ｘ′は、残基Ｘ０の内容に応じて例えば塩化物
陰イオンのような陰イオンと共にホスホノ基ま友はホス
ホニオ基を表わす） のホスホニウム塩″ｆ！：まず生成し、これを式閏のイ
リド原料化合物に変換させる。ただし、塩基なしで反応
を進行させることもでき、式（Ｖａ）の化合物、特に対
応のホスホノ化合物を単離させ、これを、式（１）の最
終生成物を調製する際にその場で式１・ （７）の原料化合物に転移させることができる。

段階５ 式（ト）の化合物はまた、Ｍが金属陽イオンである式（
ＸＩ）のメルカプチドを、残基 以下余白 を導入するアシル化剤で処理することによっても得られ
る。

式（ＸＩＩ［）の原料化合物において、金属陽イオン　
　　　　　　□Ｍは例えば式虻またはＭ２＋／２　　で
表わされる陽イオンである。ただし、虻は特に銀陽イオ
ン、Ｍ２＋は特に、例えば銅、鉛または水銀のような適
当表遷移金属の２価陽イオンを表わす。

残基 を導入するアシル化剤は例えば酸 Ｒ６／　　上 または特にその、酸ハロゲン化物、例えば塩化物や臭化
物、またはアジドまたは無水物のような反応性官能性誘
導体である。

アシル化は式（ＸＩＶ　）の酸の反応性官能性誘導体、
例えば酸ハロゲン化物を使用する場合ならば、不活性溶
剤、例えば塩化メチレンのような塩素置換炭化水素か、
ジエチルエーテルやジオキサンのようなエーテル中で、
室温または加熱あるいは冷却下に約−５０°〜約＋６０
℃、特に約−３０°〜約＋２０℃の温度範囲において行
われる。

式（Ｘｌｌｌ）の原料化合物は例えば式のアゼチジノン
をナトリウム塩のようなアルカリ金属頃、チオ酢酸のよ
うなチオ低級アルカンカルぎン酸、ま念はトリフェニル
メチルカシタンと反（式中、Ｖは例えばアセチルチオの
ようなトリフェニルメチルチオま之は低級アルカノイル
チオを表わす） の化合物に転移させ、これ全反応段階３及び４において
述べたのと同じ方法で式 の化合物に転移させ、これをピリノンまたはトリーｎ−
ブチルアミンのような塩基の存在において、ジエチルエ
ーテルまたはメタノールのような適当な溶剤中で式ＭＡ
で表わされる塩と反応させることによって調製すること
ができる。ただし、Ｍはすでに述べたのと同じ内容を、
ただし特に銀陽イオンを意味し、Ａは所定の溶剤に対す
る塩風の可溶性を高める、例えば硝酸塩−１酢酸塩−ま
たは弗化物−陰イオンのような公知の陰イオンを意味す
る。

式■）のイリド化合物は式（１）の最終生成物ヲ調製す
るための環化反応にそのまま利用することかできる。友
だし、Ｒ１が例えば加水分解で容易に分離させることの
できる被保護ヒドロキシ基のような被保護ヒドロキシ基
、例えばトリ置換シリルオキシで置換された低級アルキ
ルである式Ｖの化合物において先ずヒドロキシ基を分離
させて得られる、Ｒ１がヒドロキシ置換低級アルキルで
ある式（イ）の化合物を環化反応に使用してもよい。

Ｘが基−８−である式（■）の原料化合物は例えばベル
ギー特許第８９８３８２号及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
覧□ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８３．１６３１−１６３４から）公
知であるか、あるいはこれらと同様の態様で調製するこ
とができる。Ｘがスルホニル基−８０２−である式（■
）０化合物４式　　　　　　　　　　　　以下余白［Ｒ
４−Ｒｓ　ｓ　Ｒ４＊　”５及びＲ６が式（Ｉ）に関連
して示した意味含有し、Ｒ２′が被保護カル？キシルで
ある］の化合物を、不活性溶剤ま比は溶剤混合物、例え
ばクロロホルムのようなハロダン炭化水素、エーテルま
之はベンゼンのような芳香族炭化水素中で約００〜約６
０℃の温度において脂肪族または芳香族過カルゲン酸、
例えば過酢酸、ｍ−クロル過安息香酸またはモノ過フタ
ル酸と反応させることによって得られる。

式（■）の原料化合物は公知であるか、ｉ！友は公知の
方法で調製できる。

式（■ａ）及び式（■ｂ　）の原料化合物は弐頭の化合
物を式Ｑ−ＣＨ２−Ｃ（−Ｚ）−８ＨまたはＲ３−ＮＨ
−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｚ）−８Ｈで表わされるチオ酸と反応
させ、生成した式 で表わされるアゼチジノン金反応工程図１、段階３及び
４に述べた方法に従って反応させることによって調製す
ることができる。

式（ｎ）　、　（Ｖ）　−（ＸＭ）の化合物において、
すでに存在する官能性基を被保護官能性基に、またはす
でに存在する被検膜官能性基金遊離の、または別の形で
保護された基に転移させることができる。また、式（Ｖ
）、Ｃｉ’Ｄ、　（■）　、　（ＸＩ）　及び（Ｘｌｌ
）ｏ化合物にオいて、残基Ｒ４ヲ他の残基Ｒ４に変換さ
せることができる。この変換に際しては、分子中に含ま
れるその他の置換基を考慮して、式（１）の化合物にお
ける対応の変換に関連して述べたのと同様の方法を利用
することができる。　　− 弐ω）、（Ｖ）−（ＸＶＩ）の化合物の上記製法及び式
（１）の最終生成物の上記製法は光学不活性化合物と共
に実施することも可能でアリ、任意の製法段階において
、得られた立体異性体混合物またはラセミ化合物から本
発明の光学活性化合物を単離させることができる。

本発明は式（イ）−（■）、＠及び（Ｘ［Ｉ）で表わさ
れるような新規の原料化合物及び新規の中間生成物、及
びその製法にも係わる。

これらの原料化合物を使用すると共に、特に好ましいと
して上述した化合物を生成させるように反応条件を設定
することが好ましい。

本発明の製薬上許容できる化合物は無機または有機の、
製薬上許容できる固形または液状の、経口または腸管外
、即ち、筋肉内、皮下または腹腔内投与に適した賦形剤
と共にまたは混合した状態で治療に有効な量の活性物質
を含有する薬剤の調製に利用できる。

経口投与には、乳糖、デキストローマ、サッカロース、
マンニトール、ンルピトール、セルロース及び／または
グリシンのような希釈剤、及び珪藻土、タルク、ステア
リン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウム
ま友はステアリン酸カルシウム、及び／ま友はポリエチ
レングリコールのような滑剤と共に作用物質を含む錠剤
またはゼラチンカプセルが使用される。錠剤はほかに結
合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウムや、とうも
ろこしデンプン、小麦デンプン、米またはクズ粉デンプ
ンのようなデンプン、ゼラチン、トラがカント、メチル
セルロース、ナトリウムカルへ Ｍカシメチルセルロース及び／ま几はポリビニルピロリ
ドンを含み、必要に応じ、デンプン、寒天、アルギン酸
ま念はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような破
裂剤、及び／または発泡剤、吸収剤、着色剤、調味料ま
たは甘味料をも含む。

腸管外投与には第１に注入液、特に等張水溶液または懸
濁液が好適であり、これらは使用に先立って、マンニッ
トのような賦形剤と共にまたは単独で作用物質を含む凍
結乾燥された薬剤から調製することができる。このよう
な薬剤はあらかじめ殺菌され、しかも／または保存剤、
安定化剤、湿潤剤及び／″′！たは乳化剤、溶解促進剤
、浸透圧制御塩及び／ま念は緩衝剤のような助剤金倉む
ことができる。

必要に応じ、他の薬学的に貴重な物質をも含有すること
ができる本発明の薬剤は公知の態様で、例えば公知の混
合、溶解、または凍結乾燥法によって調製することがで
き、約１．０％〜１００％、特に約１チ〜約５０係、凍
結乾燥物ではＺｏｏチまでの活性物質を含有することが
できる。

感染症の種類及び感染器管の状態に応じて、約ｉｏｏダ
〜約ｌｌの１日の（経口または腸管外〕投与量で体重的
７０に１Ｆの温血動物（人間または動物）の治療を行う
。

以下に述べる実験例は本発明の内容を明らかにするため
の実験例であり、温度？′ｉ摂氏である。

実験例の説明に下記の略語を使用することがある。

ＤＣ：薄層クロマトグラム ＩＲ：赤外線スペクトル Ｕｖ：紫外線スペクトル ＴＨＦ　：　ｆ　）　５　？″ゝ°７′７　　　　　　
以下余白実験の部 還流温度で、かつアルゴン雰囲気中で２．５時間攪拌し
ながら、１．５２１ｉの２−［：（３Ｓ、４Ｒ）−３−
第３ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（Ｎ−（
４−二トロベンジルオキシカ／Ｉ／ざニル）−グリシル
〕−アミノアセチルチオ〕−２−オキソ−アゼチジン−
１−イル）−２−）リフェニル燐アニリデン酢［−４−
二トロベンジルエステ＃ｔ−３００ＪＩＬ／の無水ドル
オールに溶かす。冷却してから溶剤を蒸留し、残留物を
シリカゲルでクロマトグラフィー処理する（展開液　ト
ルエン／エテルアセテ−）　　４：１）。

ＤＣ（シリカブＮ／エチルアセテート）Ｒ１＝０．５Ｉ
Ｒ（塩化メチレン）３４３０；１７８５；１７１５：１
６９５個　。

原料は次のように調製する。

１３．２Ｎのグリシル−グリシン’１２２ｄの水及び４
５＃！ｊの５Ｎ　ＮａＯＨに溶かし、Ｏｏに冷却し、ｚ
３．ｒｌｉｏクロル蟻酸−ｐ−ニトロベンジルエステル
金添加する。反応混合物をＯＱで３０分間、さらに室温
で１９時間攪拌する。次いで濾過し、濾液ｅ２００１１
１７の水で希釈し、塩化メチレンで２回洗滌する。反応
混合物を４Ｎ塩酸で酸性化し、エチルアセテートで３回
抽出する。回収された有機相を濃ＮａＣ２溶液（食塩水
）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。

粗生成物を水から再結晶させる。ｍｐ：１７１℃。

ＩＲ（テトラヒドロフラン）：　　１７３０：１６Ｓ５
ｍ　　。

１１・ ２２．３５．９のＮ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ゲニＡ／）−グリシル−グリシンを２４０−の無水テト
ラヒドロフランに溶かし、１１．５ＩＩＬｌのトリエチ
ルアミンを添加し、−１５°に冷却する。

７．５３１＋１ｊのクロル蟻酸−エチルエステルを添加
したのち、白色懸濁液を２０分間拉拌する。さらに１１
．５−のトリエチルアミンを添加したのち、３時間に亘
って硫化水素を導入、温度金ゆっくり室温まで上昇させ
る。余剰Ｈ２Ｓ１、窒素を吹込むことによって除去する
。不可溶物質を濾別し、濾液を濃縮する。残留物を水に
移してから２Ｎ塩酸で酸性化し、エチレンアセテートで
複数回抽出する。

回収した有機抽出物を食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮する。

ＩＲ（テトラヒドロフラン）：　　２４６０　：１７２
５　：１６９０の　。

３．４Ｉの（３８，４Ｒ）−３−第３プチルージメチル
シリルオキシメテル−４−メチルスルホニル−アゼチジ
ン−２−オン（ヨーロッノ母特許出願第８２１１３号）
及び５．３ｙのＮ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−グリシル−チオグリシンを８５ゴの塩化メチレ
ンに溶かし、８５ＩＩＩｌ・の水及び１７．４１ｄのＩ
Ｎ　ＮａＯＨと共にはげしく攪拌する。２時間後、有機
相を分離し、水性相をさらに２回塩化メチレンで抽出す
る。回収された抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液及び包塩水
で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮する
。シリカゲルによるクロマトグラフィー（展開液　エチ
ルアセテート）によって粗生成物を精製する。

ＤＣ（シリカゲル：エチルアセテート）Ｒｆ＝０．３６
ＩＲ（塩化メチレン）３４２０　：　１７７５　：１７
２５：１６Ｓ５ｏｎ　　。

ジルエステル １４０１１１４の無水ベンゼンに７．６Ｉの（３Ｓ、４
Ｒ）−３−第３ブチル−ジメチルシリルオキシメチル−
４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルざニル）−
グリシル−アミノアセチルチオ〕−アゼチジン−２−オ
ン及び７．１７　＃のダリオキシル酸−４−二トロベン
ジルエステルーエチルへミアセタルを溶かした溶液に２
７１１の分子ふるい（４Ｘ）を添加し、８時間に亘って
速流下に攪拌する。濾別及び減圧回転蒸発器による濃縮
ののち、シリカゲルによるクロマトグラフィー（展開液
　ドルオール／エチルアセテート　１：工ないしエチル
アセテート）によって粗生成物を精製する。

ＤＣ（シリカゲル／エテルアセテート）Ｒｆ−０，３３
及び０．４２ ＩＲ（塩化メチレン）：　３４３０　：　１７７０　：
１７４５：１７２５：１６Ｓ５ｃ！ｒ１　。

酸−４−ニトロベンジルエステル ５ｄのテトラヒドロフランに０．３１Ｎの２−（（３８
，４Ｒ）−３−第３１チル−ジメチルシリルオキシメチ
／Ｌ／−４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−グリシル−アミノアセチルチオ〕−２−オキソ
−アゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸−４−
二トロペンジルエステルを溶かした溶液に、０°で攪拌
しながら順次４４μノの塩化チオニル及び５０μｌ’ｌ
ｒｓ分間以内に添加する。白色懸濁液をθ°で３０分間
攪拌し、Ｈｙｆｌｏで濾過する。残留物をドルオールで
洗滌したのち、回転蒸発器で濃縮する。残留物を３ｄの
ジオキサンに溶かし、１５１■のトリフェニルホスフィ
ン及び６７μｌの２，６−シメチルピリジンを添加し、
４０°の浴温度で６９時間攪拌する。

混合物ｔ−Ｈｙｆｌｏで濾過し、残留物をドルオールで
洗滌する。回収した濾液を蒸発濃縮する。シリカゲルで
残留物をクロマトグラフィー処理しく展開液　ドルオー
ル／エチルアセテート　１：１ないしエチルアセテート
）、粗生成物を精製する。

ＤＣ（シリカゲル／エチルアセテート）Ｒｆ＝０．４４
ＩＲ（塩化メチレン）３４３０：１７５０：１７３０：
１６９０：１６２０ｃｍ　　　。

例１と同様に、１．５５ＪＦの２−（：（３８，４Ｒ）
−３−第３ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−Ｃ
Ｎ−（４−二トロペンジルオキシカルざ二／Ｉ／）　−
２−（２Ｓ　）−アラニル−アミノアセ′ｆルチオ〕−
２−オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−トリフェニ
ル燐アニリデン酢酸−４−二トロペンジルエステルを標
記化合物に転移させる。

ＤＣ（シリカゲル／エチルアセテート　）Ｒｆ−０，５
６ＩＲ（塩化メチレン）３４２０：１７８２：１７１５
：１６９５譚　　。

原料化合物は下記のように調製することができる。

ａ）Ｎ−（４−ニトロヘンシルオキシカルボニル）例１
ｍ）と同様に、１０．１．Ｆの（２ｓ）−アラニル−グ
リシンを標記化合物に転移させる。

ｆＲ（テトラヒドロフラン）：　　１７３０　　；　　
１６Ｓ７ｃｙｍ−’。

例１ｂ）と同様に、７．３１のＮ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−（２８）−アラニル−グリシン
を標記化合物に転移させる。

ｒＲ（塩化メチＬ’／）：２５７０：１７１５；１６Ｓ
５ｃｍ。

ルアミノアセチルチオ〕−アゼチジン−２−オン例１ｃ
）と同様に、６．５１のＮ　−（４−ニドＣ１ヘンジル
オキシカルゲニル）　−（２Ｓ　）　−７ラニルーチオ
グリシンを標記化合物に転移させる。

ＤＣ（シリカゲル／エチルアセテート）Ｒｆ−０，４３
ＴＲ（塩化メチレン）：３４２０：１７７２：１７２０
；１６Ｓ７Ｇ　。

例１ｄ）と同様に、５．６９の（３８，４Ｒ）−３−第
３グチル−ジメチルシリルオキシメチル−４−（Ｎ−（
４−ニトロベンジルオキシカ／Ｌ／ゴニＡ／）−（ＺＳ
）−アラニル−アミノアセチルチオ〕−アゼチジン−２
−オンを標記化合物に転移させる。

ＤＣ（シリカグル／トルオ−ルーエチルアセテート　２
：３）：Ｒｆ譚０．１６及び０．２２： ＩＲ（塩化メチレン）：３４３０；１７７５：１７５０
；１７３０；１６９０ｃｒｎ　　。

ニルアミノアセチルチオ〕−２−オキソーアゼチ’）７
−１−イル〕−２−トＩＪフェニルホスホラア例１ｅ）
と同様に、４．２５Ｎの２−［：（３８，４Ｒ）−３−
第３グチルジメチルシリルオキシメチル−４−［：Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシヵルゴニＮ）−（２Ｓ）−
アラニル−アミノアセチルチオ］−２−オキソアゼチ・
シン−１−イル〕−２−ヒドロキシＥ！Ｉ［−４−二ト
ロペンジルエステルヲ標記化合物に転移させる。

ＤＣ（シリカゲル／トリオ−ルーエチルアセテート２：
３）Ｒｆ　セ０．２７ ＩＲ（塩化メチＬ’／）：３４３０：１７５０：１７３
０：１６９２：１６２５３　　。

１６ＩｒＬｌの無水ＴＨＦＫ１．０４Ｎ（７）（５Ｒ，
６Ｓ）−２−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルブ
二ル）−グリシルアミノメチル〕−６−第３ツチルシメ
チルシリルオキシメチル−２−ペネム−３−カＮゼン酸
−４−ニトロベンジルエステルヲ溶かした溶液に順次０
．５８　ｊｕｌの酢酸及び２５．ｌＬＡ！の０、ＩＭ弗
弗化テラ２グチルアンモニウムＴＨＦ溶液ヲ添加る。室
温で２時間攪拌したのち、３００１ｄの塩化メチレンで
希釈し、５ＱｒｎｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び食塩
水で順次洗滌する。有機抽出物を硫酸マグネシウムによ
って乾燥させ、次いで蒸発濃縮する。シリカゲルによる
クロマトグラフィーによって粗生成物を精製する（展開
液：エチルアセテート）。

ＤＣ（−／リカ’Ｉ’／Ｉ／／　エチルアセ７−−ト）
Ｒｆ＝０．２ＩＲ（ＫＢｒ　）：　３４６０：３２７０
：１７８０；１７３０：１６９５：１６７０ｙｙ＋　　
０ステル 例３と同様に、０．９５．９の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルゲニル）−（２Ｓ
）−アラニ〃アミノメチル〕−６−第３ブチルジメチル
シリルオキシメチ〃−２−ペネム−３−カルメン酸−４
−二トハペンジルエステルを標記化合物に転移させる。

ＤＣ（シリカゲル／エチルアセテート）Ｒｆミ０．３Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：３４３０：３２７０；１７８０；１７３
０：１７００；１６６０α　。

がン酸 １５ｍのエチルアセテート及び７ｄのテトラヒドロフラ
ンに０．１３．９の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルがニル）−グリシ〃アミノメ
チル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−力／
Ｌ／ざン散−４−ニトロベンノルエステルを溶かした溶
液に１４ｍの水及び０．１．９１７）１０１ｆラジウム
／木炭触媒を添加する。常圧、室温で１時間水素添加し
たのち、この混合物に２．１６ｄの０．１ＮＨＣＬ及び
、さらに３０〜の１０チパラジウム／木炭を添加する。

触媒を濾別し・水／エチルアセテートで洗滌する。有機
相をもう一度水で抽出する。回収された水性抽出物を中
和させ、エチルアセテートで、次いで塩化メチレンで洗
滌し・回転蒸発器で濃縮したのち、粗生成物をＸＡＤ　
−２カラムで精製する。

ＤＣ（反転相０ＰＴＴ　ＵＰＣ、水）：Ｒ４＝０．６７
ＵＶ（水）：λｒｎａｘ　−３０２ｎｍ　。

例５と同様に、０．４４．９の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルがニル）−（２８
）−アラニルアミノメチル〕−６−ヒドロキシメチル−
２−ペネム−３−カルビン酸−４−二トロベンジルエス
テルを標記化合物に転移させる。

ＤＣ（反転位相０ＰＴＩ　ＵＰＣ１２，水）　：　Ｒｆ
−０，６１ＵＶ（燐酸塩緩衝液ｐＨ７，４）λｎａｇ　
＝　３０４　ｎｍ　。

例１：　例１−６で述べたのと同じ態様で、下記化合物
を調製することができる。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｒ）−アラニルアミノメチ
ル〕−６−ヒドロキシメチ）ｖ−２−ペネム−３−力Ａ
／ｆ７酸、ＵＶ（燐酸塩緩衝１ＰＨ７，４）＝λｍａｚ
−３０３ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−グリシルアミノメチル−６−（（
ＩＲ）−１−ヒト買キシエチル〕−２−ペネム−３−力
Ｎがン酸、ＤＣ（反転相０ＰＴＩＵＰＣ１２ｅ水）：Ｒ
ｆ−０，６２；ＵＶ（水）：λｒｎａ！嬬３０４ｎｒｎ
。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２ｇ）−７？＝＃７ミノメチ
ル］−６−１：（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−２
−ペネム−３−カルボン酸）、ＤＣ（反転相ｏＰＴＴ　
ＵＰＣ，２，水）：Ｒｆ＝０．５６：１１、・ ＵＶ（水）：λｍｈｘ　”　３０５　ｉｎ　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ）−チｎシルアミノメチ
ル］−ｓ−［ＩＲ）−ｘ−ヒドロキシエチル］−２−ヘ
ネムー３−カルボン酸、ＤＣ（反転相０ＰＴＩ　ＵＰＣ
１２，水）Ｒｆ　−０，２７：　ＵＶ（水）：λｍａｚ
−３０７ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｒ）−ゾロシルアミノメチ
ル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−力／Ｉ／Ｎ７酸）　、　Ｕ　Ｖ（水）：λ
ｍａｘ　＝　３０６　ｎｍ　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２８）−セリルアミノメチ〃
〕−６−ヒドロキシメチル−２−Ａ！ネムー３−カルｙ
ｙｙ酸、ＵＶ（水）：λｍａｘ　−３０３ｎｍ０（５Ｒ
，６Ｓ）−２−［（２Ｒ）−セリルアミノメチル〕−６
−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸、Ｕ
Ｖ（水）：λｍａｘ　−３０２ｎｍ。

（ＳＲ，６Ｓ）−２−（（２８）−セリルアミノメチル
、ｌ−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
−９ネムー３−力／Ｉ／ゴン酸、ＤＣ（反転相０ＰＴＩ
　ＵＰＣ，２，水）Ｒｆ−０，６４：ＵＶ（水）：λｍ
ａｘ　”　３０４　ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｒ）−セリルアミノメチル
）−６４（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルＥ−２−Ａ！
ネムー３−力／Ｉ／ｌン酸、ＤＣ（反転相０ＰＴＩ　Ｕ
ＰＣ１２，水）Ｒｒ＝０．６０；ＵＶ（水）λｍａ！　
−３０３ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（：（２８）−ヒスチジルアミノ
メチル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カ
ルビン酸、ＵＶ（水）”　−ａｘ　＝Ｏ４ｎｍ０ Ｃ５Ｂ、６Ｓ）−２−ＣＣ２Ｂ）−ヒスチジルアミノメ
チル〕−６−ヒドロキシメチ／Ｌ／−２−−ｒネムー３
−カルビン酸、ＵＶ（水）：λ□、工＝３０３ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２８）−ヒスチジルアミノメ
チル）−６（（１ｎ）−１−ヒドロキシエチル）−２−
ペネム−３−カルぎン酸、ＵＶ（水）：λｒｎａｘ　−
３０３，５ｎｍ０（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｒ）−ヒ
スチジルアミノメチル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル）−２−ペネム−３−カルビン酸、ＵＶ（水
）＝λｍａｚ　−３０４ｎｍ　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｓ）−スレオニルアミノメ
チル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルシー２
−ペネム−３−カルビン酸、ＤＣ（反転相　０ＰＴＴ　
ＵＰＣ１２，水）：Ｒｆ瓢０．２９；ＵＶ（水）：λｍ
ａｘ　−３０４ｎｍ　０（５Ｒ，６Ｓ）−２−Ｃ（２Ｒ
）−スレオニルアミノメチル）−６−Ｃ（ＩＲ）−ヒド
ロキシエチルシー２−ペネム−３−カルぎン酸、ＵＶ（
水）：λｍａｘ　−３０５ｎｍ　０ （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２８）−アルギニルアミノメ
チル：ｌ−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルシー
２−ペネム−３−カルビン酸、ＵＶ（水）：λ□ａｚ＝
３０４ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２８）−アスパラギルアミノ
メチル）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルシー
２−ペネム−３−カルビン酸、ＵＶ（水）：λｍａｚ−
３０４ｎｍ０ （５Ｒ，６Ｓ）−２−Ｃ（２ｇ）−グルタミルアミノメ
チル：ｌ−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボン［、ＵＶ（水）：λｍａｘ　
”　３０６　ｎｍ　。

（５Ｒ，６ｇ）−２−（（２８）−フェニルグリシルア
ミノメチル）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
シー２−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水）：λｗａ
ｘ　＝　３０５　ｎｍ　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２８）−４−ヒドロキシフェ
ニルダリシルアミノメチル］　−６−［（ＩＲ）−１−
１−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸
、ＵＶ（水）：λｒｎａｘ　−３０７１ｍ０（５Ｒ，６
Ｓ）−２−［（２８）−グロリルアミノメチル］−６−
（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル：１−２−ぺ＄ムー
３−カルボン酸、ＵＶ（水）＝λｍ、工＝３０４゜。。

１５ａ／の硼酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０＞に０．６
１９の（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−１Ｆ ６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルシー２−ペネム
−３−カルメン酸を溶かし、Ｏｏに冷却した溶液に、６
ｄの無水ＴＨＦに０．３６．Ｉｉｊのグリシン−Ｎ−力
ルピン酸無水物を溶かした溶液（Ｈ。

Ｌａｕｃｈａ　、　Ｃｈｅｍ＊　Ｂｓｒ　、　　３９　
、８５７（１９０６）　〕を３３０秒で、激しく攪拌し
ながら添加する。必要に応じ５０　％　ＮａＯＨを添加
することによって混合物ｔｐＨ９〜ＩＯに維持し、Ｏｏ
で１時間強く攪拌する。次いで濃Ｈ２８０４で−５に調
整し、この−で５分間攪拌し、苛性ソーダ溶液で中和す
る。１／４容積に濃縮してから、０ＰＴＴ　ＵＰＣ１□
シリカゲルで水を展開液としてクロマトグラフィー処理
することによって標記化合物を精製する。

ＤＣ（反転相０ＰＴＩ　ＵＰＣ１２，水）　：　Ｒｆ　
−０，６２ＵＶ（水）：λｍａｘ　−３０４ｎｍ　。

例８と同様に、０．９５ＩＩの（５Ｒ，６Ｓ）−２−ア
ミノ−メチ、ＩＩ／−６−１：（ＩＲ）−１−ヒトはキ
シエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸會、ｏ、ｓｌ
Ｉの（２Ｓ）−アラニン−Ｎ−カルボン酸無水物を添加
して標記化合物に転移させる。

ＤＣ（反転相０ＰＴＩ　ＵＰＣ，２，水）　：　Ｒｆ　
−０，５６ＵＶ（水）：λ＠＠ｘ　−３０５ｎｍ 例１０：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［：（２８）−セリルア
ミノメチル）−ｓ−（（１ｇ）−ｘ−ヒドロ例８と同様
に、０．３６．Ｆの（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチ／
Ｉ／−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−２−
／Ｊ！ネムー３−カルボン酸を、０．３５９のＯ−）リ
メチルシリルー（２Ｓ）−七リンーＮ−カルビン酸無水
物（Ｒｅ　Ｈｌ　ｒｓｅｈｎｉａｎｎ等、　Ｊ−Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９３　、２７４６（１９７１
）　）を添加することによって標記化合物に転移させる
。

ＤＣ（反転相０ＰＴＴ　ＵＰＣ，２，水）　：　Ｒｆ±
０．６４ＵＶ（水）：λｒｎａｘ　−３０４ｎｍ　０ル
アミノメチル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ例８と同
様に、０．７ＩＩの（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル
−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−２−ｅネ
ムー３−カルボン酸を、０．７１の０−トリメチルシリ
ル−（２Ｒ）−七すンーＮ−カル？ン酸無水物を添加す
ることによって標記化合物に転移させる。

ＤＣ（反転相０ＰＴＩ　ＵＰＣ１２，水）：Ｒｆ雪０．
６ＵＶ（水）＝λｍ＠ｚ　＝　３０３　ｎｍ　。

例８と同様に、０．７１５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチ
ル−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル：１−２−
ぺ＄ムー３−カルビン酸’ｉ、ＩＪの０−トリメチルシ
リル−（２ｇ）−チロシン−Ｎ−カルビン酸無水物（Ｈ
ＩＩＲ，Ｉ　Ｋｒ１ｃｈｅｌｄｏｒｆ　。

Ｃｈ＠ｍ　、　Ｂａｒ、　１０３　、３３５３　（１９
７０）　］　ｆ添加することによって標記化合物に転移
させる。

ＤＣ（反転相０ＰＴＩ　ＵＰＣ，２，水）　：　Ｒｆ−
０，２７ＵＶ（水）：λｒ、ａｘ−３０７ｎｍ０例８と
同様に、ｏ、ｓＩＪの（ＳＲ，６Ｓ）−２−アミノメチ
／Ｉ／−６−Ｃ（ＩＲ）−ヒドロキシエチル〕−２−ペ
ネム−３−カルビン酸を、０．７１１のｏ−トリメチル
シリル−（２Ｒ）−チロシン−Ｎ−力ルＩン酸無水物を
添加することによって標記化合物に転移させる。

ＵＶ（水）：λｍａｘ−３０６ｎｍ０ 例８と同様に、ＩＩｉの（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメ
チル−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルビン酸を、１．２５Ｉの０−トリメチ
ルシリル−（２Ｓ）−スレオニン−Ｎ−カルビン酸無水
物（Ｒ，Ｗｉ・Ｓ及びＰ。

Ｐｆａｅｎｄｅｒ　　、　　Ｌｉｅｂｌｇｓ　　　Ａｎ
ｕｓ　　　Ｃｈｕｍ、　　　１９７３　　　＊ｔｚ６９
）？添加することによって標記化合物に翫 転移させる。

ＤＣ（反転相０ＰＴｆ　ＵＰＣ１２，水）：Ｒｆ＝０．
２９ＵＶ（水）：λ！ｎａｘ−３０４ｎｍ。

例１５：例８〜１４で述べたのと同様の態様で下記の化
合物を調製することができる。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−［：（２Ｒ）−アラニルアミノメ
チルクー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カル
ビン酸、ＵＶ（燐酸塩緩衝液ｐＨ７，４）：λｍ、ニー
３０３　ｎｍ　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｓ）−セリルアミノメチル
〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルビン
酸、ＵＶ（水）：λｍａｘ＝３０３ｎｍ０（ＳＲ，６Ｓ
）−２−（（２Ｒ）−セリルアミノメチル〕−６−ヒド
ロキシメチル−２−ペネム−３−カルビン酸、ＵＶ（水
）：λｍａｚ−３０２ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｂ）−２−［（２Ｓ）−ヒスチジルアミノメ
チル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カル
２ン酸、ＵＶ（水）：　λｍ、ニー３０４ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｒ）−ヒスチジルアミノメ
チル〕−６−ヒドロキシメチ／ｌ／　−２−”ｅネムー
３−カルビン酸、ＵＶ（水）：　λｍａｘ　＝３０３ｔ
ｕｎ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２８）−ヒスチジルアミノメ
チル：ｌ−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキジエチル）−
２−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水）：λ！ｎＨ＝
　３０３．５　ｎｍｃ＋（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｒ
）−ヒスチジルアミノメチル）−６−（：（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−力／Ｌ／＆ン
酸、ＵＶ（水）：２ｍｍｍ８−３０４ｎ。

（ｓＲ，６ｓ）−ｚ−（（２Ｒ）−スレオニ、ルアミノ
メチル）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルシー
２−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水）：λｍａｎ−
３０５ｔ＋ｍ０ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｓ）−７＃ギニ）ｖアミノ
メチル）−ａ−Ｃ１Ｒ）−ｚ−ヒドロキシエチル）−２
−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水）：λｗａｘ−３
０４ｎｍ０ （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ）−７スノｆラギルアミ
ノメチル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］
−２−−！ネムー３−カルボン酸、ＵＶ（水）：λｔｎ
ａｘ＝３０４ｎ＋ｎ０（５Ｒ，６Ｓ）−２−［：（２８
）−グルタミルアミノメチル、１−６−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル）−ｚ−ｅネムー３−カルダンｍ、
ｖｖ（水）：λｍ□−３０６ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２８）−７エニルグリシルア
ミノメチル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
シー２−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水）：λｍａ
ｚ　−３０５ｎｍ　。

（５Ｒ＃６Ｓ）−２−〔（２Ｓ）−４−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミノメチｙ）　−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチルシー２−ペネム−３−カルメン酸、Ｕ
Ｖ（水）：λｗａｘ−３０７ｎｍ。

（５Ｒ，６ｇ　）−２−（（２Ｓ　）−ゾロリルアミノ
メチル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−
２−ペネム−３−カルメン酸、ＵＶ（水）：λ。＠１−
３０４　ｎｆｎ。

例１６：　　０．５Ｆの（５Ｒ，６Ｓ）−２−グリシル
アミノメチル−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
）−２−″ｅ、Ｉムー３−カル＊カルｔ−活性物質とし
て含有するドライアングルまたはドライパイプ″を下記
の１うに調製する・　　　以下余白（１アンプ／Ｉ／ま
たはｌ　／Ｊイアルの）組成：活性物質　　　　　　　
　　０．５９ マンニツト　　　　　　　　０．０５ｇ活性物質及びマ
ンニットの殺菌水溶液全５ＩｒＬ１人シアングルまたは
５ｄ人シバイアルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥処理
し、アンプルまたはバイアルを密栓し、検査する。

上記活性物質の代シに、上述の例で列記した他の活性物
質のいずれか、例えば、（５Ｒ，６Ｓ）−２−１：（２
８）−７ラニルアミノメチル〕−６−４（ＩＲ）−１−
ヒトｐキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸を同
量使用してもよい。

例１７：　　０．２５０Ｊｉｌの（５Ｒ，６Ｓ）−２−
グリシルアミノメチ／Ｌ／−６−（（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルピン酸ヲ活性物
質として含有するカプセルを下記のように調製する。

（１００，０００カプセルに対する）組成：活性物質　
　　　　　　　　２５，００ＯＮ小ｙｔ７Ｊングン　　
　　　　　　２，５０ＯＮステアリン酸マグネシウム　
　　　　　１．０００．９活性物質、小麦デンプン及び
ステアリン酸マグネシウムを充分に混合してカプセルに
充填する。

上記活性物質の代シに、上述の例で列記した他の作用物
質のいずれか、例えば（５Ｒ，６Ｓ）−２−［：（２Ｓ
）−アラニルアミノメチル〕−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルシー２−ペネム−３−カルボン酸全同量
だけ使用することもできる。

本発明による代表的化合物、すなわち （５Ｒ，６Ｓ）−２−グリシルアミノメチル−６−ヒド
ロキシメチＡ／−２−ペネム−３−カルボン酸〔化合物
　Ａ〕、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２８）−アラニルアミノメチ
ル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−力／Ｉ
／？ン酸〔化合物　Ｂ〕、（５Ｒ，６Ｓ）−２−グリシ
ルアミノメチル−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルシー２−ペネム−３−カルボン酸〔化合物　Ｃ〕、（
５Ｒ，６Ｓ）−２−［：（２８）−アラニルアミツメチ
ル）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
ム−３−カルゲン酸〔化合物　Ｄ〕、および（５Ｒ，６
Ｓ）−２−（（２８）−セリルアミノメチル）−６（（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−力
／Ｌ／？ン酸〔化合物　Ｅ〕に関し、各種の微生物に対
する生体外の抗生物質スクリーニングを実施した。

寒天希釈法によって以下の最小抑制濃度（ＭＩＣ：ｍｌ
ｎｌｍａｍ　　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　　ｃｏｎｃｅｎ
ｔｒａｔｉｏｎ　　　）経口投与した場合の前記各化合
物の吸収速度は以下のとおシである（マウス）。

化合物　Ａ　　　　　　　３５．５チ 化合物　Ｂ　　　　　　　３６　　％ 化合物　ＣＩ３．５係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はヒドロキシまたは保護されたヒドロキ
   シで置換された低級アルキル、Ｒ＿２はカルボキシルま
   たは官能的に変性されたカルボキシル、Ｒ＿３は水素ま
   たは低級アルキル、Ｒ＿４は水素、または炭素原子を介
   して結合した有機残基、Ｒ＿５は水素または低級アルキ
   ル、またはＲ＿４と共に場合によってはヒドロキシまた
   はオキソで置換された低級アルキレン、Ｒ＿６は水素、
   低級アルキルまたはアシルである）の化合物、式（ I
   ）の化合物の光学異性体、これら光学異性体の混合物、
   及び造塩基を含む前記式（ I ）の化合物の塩。 ２、Ｒ＿１がヒドロキシまたは保護されたヒドロキシで
   置換された低級アルキル；Ｒ＿２がカルボキシル、生理
   的条件下で分離可能なエステル化カルボキシルまたは保
   護されたカルボキシルＲ＿２′；Ｒ＿３が水素または低
   級アルキル；Ｒ＿４が水素または低級アルキル、低級ア
   ルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
   アルカジエニル、フェニル、ナフチル、フェニル低級ア
   ルキル、環炭素原子を介して結合する単環５員または６
   員の、１−４個の環窒素原子及び場合によっては酸素及
   び硫黄から選択された補足的な環ヘテロ原子を含む場合
   によっては部分的に飽和したヘテロアリール残基、また
   は対応のジヒドロまたはテトラヒドロ残基、またはこの
   ような５員または６員残基の、場合によっては部分的に
   飽和したベンゾ−、ジベンゾ−、ピリド−またはピリミ
   ド−誘導体、または環炭素原子を介して結合し、場合に
   よっては部分的に飽和した上記ヘテロアリール残基の１
   つで、または環窒素原子を介して結合する単環５員また
   は６員の、１−４個の環窒素原子を含む、場合によって
   は部分的に飽和したヘテロシクリル残基で置換された低
   級アルキル残基であり、この残基Ｒ＿４が置換されてい
   ないか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル
   低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、
   メルカプト、低級アルキルチオ、フェニルチオ、場合に
   よってはヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低
   級アルコキシカルボニル、カルバモイル、場合によって
   はＮ−低級アルキル化されたアミノ、低級アルキレンア
   ミノ、低級アルカノイルアミノ、場合によってはアミノ
   及び／またはカルボキシで置換された低級アルコキシカ
   ルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオまたは
   スルホで置換された低級アルキル、低級アルキレン、場
   合によっては低級アルキル化されたアザ低級アルキレン
   、オキサ低級アルキレン、ジオキサ低級アルキレン、チ
   ア低級アルキレン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低
   級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、グアニジノ
   、カルバモイルアミノ、低級アルカノイルアミノ、場合
   によってはアミノ及び／またはカルボキシで置換された
   低級アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル、低級
   アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−また
   はＮ，Ｎ−ジ低級アルキル化されたカルバモイル、シア
   ノ、スルホ、スルファモイル、場合により低級アルキル
   、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カル
   ボキシ及び／またはハロゲンで置換されたフェニル、シ
   クロアルキル、ニトロ、オキソ及び／またはオキシドに
   よって置換されており；Ｒ＿５が水素、低級アルキルま
   たはＲ＿４と共に場合によってはヒドロキシまたはオキ
   ソで置換された低級アルキレン；Ｒ＿６が水素、低級ア
   ルキル、低級アルカノイル、またはヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ、アミノ、ハロゲン、カルボキシ及び／または
   シアンで置換された低級アルカノイル；低級アルケノイ
   ル、シクロアルカノイル、ベンゾイル、またはアミノ、
   低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アル
   カノイルアミノ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シア
   ノ及び／または低級アルキルで置換されたベンゾイル、
   場合によってはアミノまたはヒドロキシで置換されたフ
   ェニル低級アルカノイル、またはヘテロシクリルカルボ
   ニルであり、ヘテロシクリルがＲ＿４の定義に際して示
   した場合によっては部分的に飽和し、場合によっては置
   換された５員または６員単環ヘテロアリール残基または
   場合によってはオキソ、スルホ、低級アルコキシスルホ
   ニル、スルファモイル、低級アルキル及び／またはヒド
   ロキシで置換された飽和５員または６員ジアザシクロア
   ルカン残基の１つを意味し；低級アルコキシカルボニル
   、カルボキシ及びアミノ置換低級アルコキシカルボニル
   、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、アニリノ
   カルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
   化カルバモイル、低級アルキル−チオカルバモイル、ス
   ルホ、低級アルカンスルホニル、ハロゲン置換低級アル
   カンスルホニル、ベンゼンスルホニル、アミノ、ハロゲ
   ン、低級アルキルまたはニトロ置換ベンゼンスルホニル
   、スルファモイルまたはアミノ保護基である式（ I ）
   の、特許請求の範囲第１項記載の化合物、特に残基Ｒ＿
   １及び／またはメチン−炭素原子−ＣＨ（Ｒ＿４）（Ｎ
   Ｒ＿５Ｒ＿６）にキラル中心を有する式（ I ）の化合
   物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物、及び造
   塩基を含む前記式（ I ）の化合物の塩。 ３、Ｒ＿１がα−位置においてヒドロキシまたは保護さ
   れたヒドロキシで置換されている低級アルキル；Ｒ＿２
   がカルボキシル、被保護カルボキシルまたは生理的条件
   下で分離可能なエステル化カルボキシル基；Ｒ＿３が水
   素または低級アルキル；Ｒ＿４が水素、低級アルキル、
   またはヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、メルカ
   プト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ
   、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、グ
   アニジノ、カルバモイルアミノ、カルボキシ、低級アル
   コキシカルボニル、カルバモイル、スルホ及び／または
   オキソで置換された低級アルキル、５個または６個の炭
   素原子を含むシクロアルケニル、６個の炭素原子を含む
   シクロアルカジエニル、フェニル、またはヒドロキシ、
   低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
   アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、またはアミノ及
   びカルボキシで置換された低級アルコキシカルボニルア
   ミノ、またはカルボキシ及びアミノ置換低級アルコキシ
   カルボニルアミノ低級アルキルで置換されたフェニル；
   場合によっては低級アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロ
   キシ、低級アルコキシ、カルボキシ及び／またはハロゲ
   ンで置換されたフェニル低級アルキル；環炭素原子を介
   して結合し、場合によっては低級アルキル、アミノ低級
   アルキルまたはアミノで置換されたイミダゾリル、ピラ
   ゾリル、場合によってはアミノで置換されたトリアゾリ
   ル、場合によっては低級アルキル、カルボキシ低級アル
   キル、スルホ低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ
   低級アルキルで置換されたテトラゾリル、場合によって
   は低級アルキルまたはアミノで置換されたチアゾリル、
   イソチアゾリル、場合によっては低級アルキル、ヒドロ
   キシ、アミノまたは低級アルキルアミノで置換されたチ
   アジアゾリル、場合によってはアミノまたは低級アルキ
   ルで置換されたオキサゾリル、場合によっては低級アル
   キルまたはアミノで置換されたオキサジアゾリル、場合
   によってはハロゲン、低級アルキルまたはアミノ低級ア
   ルキルで置換されたフリル、場合によってはハロゲン、
   低級アルキルまたはアミノ低級アルキルで置換されたチ
   エニル、場合によってはハロゲン、アミノ及び／または
   オキシドで置換されたピリジル；場合によっては低級ア
   ルキルで置換されたイミダゾール−４−イルメチル、場
   合によってはオキソ及び場合によってはハロゲンによっ
   ても置換されたピリジル−またはジヒドロピリジルメチ
   ル、フリルメチル、チエニルメチル、場合によってはア
   ミノで置換されたオキサゾリル−、チアゾリル−または
   チアジアゾリル−メチル、またはインドール−３−イル
   −メチルであり；Ｒ＿５が水素、低級アルキルまたはＲ
   ＿４と共に場合によってはヒドロキシまたはオキソで置
   換された低級アルキレンであり；Ｒ＿６が水素、低級ア
   ルキル、低級アルカノイルまたはヒドロキシ、カルボキ
   シ及び／またはアミノで置換された低級アルカノイル、
   またはフェニル低級アルカノイルであり、低級アルカノ
   イルがフェニル残基に対するα−位置においてヒドロキ
   シまたはアミノで置換されており、場合によってはヒド
   ロキシ及び／または低級アルキルで置換されたピリジル
   カルボニル、フロイル、テノイル、またはカルボキシで
   置換されたイミダゾリルカルボニル、またはオキソ、ス
   ルファモイル及び／または低級アルキルで置換されたテ
   トラヒドロイミダゾリルカルボニル、またはヒドロキシ
   及び／または低級アルキルで置換されたピペラジニルカ
   ルボニルまたはヒドロキシで置換されたチアジアゾリル
   カルボニル、低級アルコキシカルボニル、またはアミノ
   及びカルボキシで置換された低級アルコキシカルボニル
   、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アル
   キルカルバモイル、低級アルカンスルホニルまたはスル
   ファモイルである式（ I ）の特許請求の範囲第１項記
   載の化合物、特に残基Ｒ＿１及び／またはメチン−炭素
   原子−ＣＨ（Ｒ＿４）（ＮＲ＿５Ｒ＿６）にキラル中心
   を有する式（ I ）の化合物の光学異性体、これらの光
   学的異性体の混合物、及び造塩基を含む前記式（ I ）
   の化合物の塩。 ４、Ｒ＿１がヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
   チル；Ｒ＿２がカルボキシルまたは生理的条件下で分離
   するエステル化カルボキシル；Ｒ＿３が水素；Ｒ＿４が
   水素、低級アルキル、またはヒドロキシ、メルカプト、
   低級アルキルチオ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル
   アミノ、カルボキシまたはカルバモイルで置換された低
   級アルキル、シクロヘキサジエニル、場合によってはヒ
   ドロキシまたはアミノで置換されたフェニル、場合によ
   ってはヒドロキシ置換されたフェニルメチル、炭素原子
   を介して結合したアミノオキサゾリル、アミノチオゾリ
   ル、アミノチアジアゾリル、ヒドロキシチアジアゾリル
   、ピリジル、アミノイミダゾリル、イミダゾール−４−
   イル−メチル、アミノチアゾール−４−イル−メチルま
   たはインドール−３−イル−メチル；Ｒ＿５が水素また
   はＲ＿４と共に１，３−プロピレンまたは２−ヒドロキ
   シ−１，３−プロピレンを表わし；Ｒ＿６が水素、メチ
   ルまたは低級アルカノイルである式（ I ）の特許請求
   の範囲第１項記載の化合物、及びＲ＿１が１−ヒドロキ
   シエチルであること及び／またはメチン−炭素原子−Ｃ
   Ｈ（Ｒ＿４）（ＮＲ＿５Ｒ＿６）にキラル中心を有する
   ことを条件として、式（ I ）の化合物の光学異性体、
   これら光学異性体の混合物、及び造塩基を含む前記式（
   I ）の化合物の塩。 ５、Ｒ＿１がヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
   チル；Ｒ＿２がカルボキシルまたは生理的条件下で分離
   するエステル化カルボキシル基；残基−Ｃ（＝Ｏ）−（
   ＣＨ−Ｒ＿４）−Ｎ（Ｒ＿５、Ｒ＿６）が遺伝コード化
   アミノ酸のアシル残基、またはα−アミノブチリル、フ
   ェニルグリシル、４−ヒドロキシフェニルグリシル、シ
   トルリル、オルニチル、３−ヒドロキシプロリル、ピロ
   リジン−５−オン−２−カルボニル、またはこのような
   アシル残基のＮ−低級アルキル誘導体である式（ I ）
   の特許請求の範囲第１項記載の化合物、及びＲ＿１が１
   −ヒドロキシエチルであること及び／またはメチン−炭
   素原子−ＣＨ（Ｒ＿４）（ＮＲ＿５Ｒ＿６）にキラル中
   心を有することを条件として、式（ I ）の化合物の光
   学異性体、このような光学異性体の混合物、及び造塩基
   を含む前記式（ I ）の化合物の塩。 ６、Ｒ＿１がヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
   チル、Ｒ＿２がカルボキシル、Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿
   ６が水素、Ｒ＿４が水素、メチル、ヒドロキシルメチル
   またはイミダゾール−４−イル−メチルである式（ I
   ）の特許請求の範囲第１項記載の化合物、及びＲ＿１が
   １−ヒドロキシエチルであること及び／またはＲ＿４が
   水素以外のものであることを条件として式（ I ）の化
   合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物、及び
   造塩基を含む前記式（ I ）の化合物の塩。 ７、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表わされ
   る化合物の製薬上許容できる塩。 ８、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表わされ
   る化合物の、生理的条件下で分離可能なエステル。 ９、Ｒ＿１が（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６が特許請求の範囲
   第１項において示した意味を有する式（ I ）の特許請
   求の範囲第１項記載の化合物、及び前記式（ I ）の化
   合物の塩。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−グリシルアミノメチル−６−ヒドロキシメチル−２
   −ペネム−３−カルボン酸、その製薬上許容できる塩及
   び生理的条件下に分離可能なエステル。 １１、特許請求の範囲第１項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−〔（２Ｓ）−アラニルアミノメチル〕−６−ヒドロ
   キシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸、その製薬上
   許容できる塩、及び生理的条件下で分離可能なエステル
   。 １２、特許請求の範囲第１項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−〔（２Ｓ）−セリルアミノメチル〕−６−ヒドロキ
   シメチル−２−ペネム−３−カルボン酸、その製薬上許
   容できる塩及び生理的条件下で分離可能なエステル。 １３、特許請求の範囲第１項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−グリシルアミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸、その製
   薬上許容できる塩及び生理的条件下で分離可能なエステ
   ル。 １４、特許請求の範囲第１項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−〔（２Ｓ）−アラニルアミノメチル〕−６−〔（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
   ボン酸、その製薬上許容できる塩及び生理的条件下で分
   離可能なエステル。 １５、特許請求の範囲第１項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−〔（２Ｓ）−チロシルアミノメチル〕−６−〔（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
   ボン酸、その製薬上許容できる塩及び生理的条件下で分
   離可能なエステル。 １６、特許請求の範囲第１項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−〔（２Ｓ）−スレオニルアミノメチル〕−６−〔（
   １Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
   ルボン酸、その製薬上許容できる塩及び生理的条件下で
   分離可能なエステル。 １７、特許請求の範囲第１項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−〔（２Ｓ）−セリルアミノメチル〕−６−〔（１Ｒ
   ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボ
   ン酸、その製薬上許容できる塩及び生理的条件下で分離
   可能なエステル。 １８、特許請求の範囲第１項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−〔（２Ｒ）−セリルアミノメチル〕−６−〔（１Ｒ
   ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボ
   ン酸、その製薬上許容できる塩及び生理的条件下で分離
   可能なエステル。 １９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はヒドロキシまたは保護されたヒドロキ
   シで置換された低級アルキル、Ｒ＿２はカルボキシルま
   たは官能的に変性されたカルボキシル、Ｒ＿３は水素ま
   たは低級アルキル、Ｒ＿４は水素、または炭素原子を介
   して結合した有機残基、Ｒ＿５は水素または低級アルキ
   ル、またはＲ＿４と共に場合によってはヒドロキシまた
   はオキソで置換された低級アルキレン、Ｒ＿６は水素、
   低級アルキルまたはアシルである）の化合物、式（ I
   ）の化合物の製薬上許容できる塩及び生理条件下で分離
   可能なエステルを含有する医薬製剤。 ２０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はヒドロキシまたは保護されたヒドロキ
   シで置換された低級アルキル、Ｒ＿２はカルボキシルま
   たは官能的に変性されたカルボキシル、Ｒ＿３は水素ま
   たは低級アルキル、Ｒ＿４は水素、または炭素原子を介
   して結合した有機残基、Ｒ＿５は水素または低級アルキ
   ル、またはＲ＿４と共に場合によってはヒドロキシまた
   はオキソで置換された低級アルキレン、Ｒ＿６は水素、
   低級アルキルまたはアシルである）の化合物、式（ I
   ）の化合物の光学異性体、これら光学異性体の混合物、
   及び造塩基を含む式（ I ）の化合物の塩を製造するに
   あたり、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は式（ I ）で与えた意味を
   もち、Ｑは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は前記と同
   じ意味である） の基に変えることのできる基である〕 の化合物において基Ｑを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の基に変えるか、 （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は
   式（ I ）で与えた意味をもち、Ｒ＿２′は保護された
   カルボキシル基であり、Ｚは酸素または硫黄であり、そ
   してＸ＾■は三置換ホスホニオ基または二エステル化ホ
   スホノ基と陽イオンとを示す〕 のイリド化合物を閉環するか、 （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は
   式（ I ）で与えた意味をもち、Ｚは酸素または硫黄で
   あり、Ｒ＿２′は保護されたカルボキシル基である〕 の化合物を三価燐の有機化合物で処理するか、または （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は
   式（ I ）で与えた意味をもち、Ｒ＿２′は保護された
   カルボキシル基であり、Ｘは基−Ｓ−または基−ＳＯ＿
   ２−である〕の化合物において基Ｘを脱離し、 そして所望または必要により、得られた式（ I ）の化
   合物において保護された官能基を遊離官能基に変え、及
   び／または、所望により、得られた式（ I ）の化合物
   において遊離カルボキシル基Ｒ＿２を生理的条件下で分
   離可能なエステル化カルボキシル基に変え、及び／また
   は、所望により得られた式（ I ）の化合物において残
   基Ｒ＿３及び／またはＲ＿４及び／またはＲ＿５及び／
   またはＲ＿６を他の残基Ｒ＿３及び／またはＲ＿４及び
   ／またはＲ＿５及び／またはＲ＿６に変え、及び／また
   は、所望により得られた造塩基を含む化合物を塩にまた
   は得られた塩を遊離化合物もしくは他の塩に変え、及び
   ／または、所望により得られた式（ I ）の異性体化合
   物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とする
   、前記式（ I ）の化合物、式（ I ）の化合物の光学異
   性体、これら光学異性体の混合物、及び造塩基を含む前
   記式（ I ）の化合物の塩の製法。