JPS63316784A - メトキシメチル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： によって示される光学上純粋な（５Ｒ，６Ｓ、　１’Ｒ
）−配置の６−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキ
シメチルベネム−３−カルボン酸、及びその医薬上許容
しうる塩及びそのエステルプロトラグ（ｐｒｚｄｒｕａ
）を提供する。これらの化合物は医薬上許容しうるキャ
リヤもしくは希釈剤をも含む医薬組成物として提供する
ことができ、ヒトおよび補乳動物における感染の治療に
対し抗菌剤として有用である。

本発明の範囲内において、［光学上純粋１という用語は
、（５Ｒ，６Ｓ、１’Ｒ）−配置の化合物がその可能な
立体異性体の任ｊ１１ｉ２合物の少なくとも９５％を占
めることを意味する。「医薬上許容しうる塩」という用
語は、式（Ｉ）の化合物におｔノるカルボキシ！５を有
機もしくは無機塩基で塩形成さ１！た無Ｊｊ性の塩類を
意味する。この用語はアルノＪり金属塩およびアルカリ
土類金属塩、たとえばツートリウム、カリウム、マグネ
シウムもしくはノｊ）レシウム塩、並びにアン七ニアと
の／ン七−ウム塩、或いは適する！　！！１アミン、た
とえば低級アル４　／レアミン（たとえばトリゴーチル
アミン）、ヒドロキシ−低級アルｔルアミン（たとえば
２−ヒト［１キシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロヤ
シエチル）アミンらしくは１〜リス−（２−ヒドロキシ
エチル）アミン）、カルボン酸の１！基性脂肪族エステ
ル（たとえば４−アミノ安息香酸２−ジエヂルアミノ、
Ｌチル：しステル）、低級アル−１−レンアミン（たと
えば１−エチルピペリジン）、シクロアル：Ｖルアミン
（たとえばジシクロへ４°ジルアミン）、ベンジルアミ
ン（たとえばＮ、Ｎ’−ジベンジルニブレンジアミン、
ジベンジルアミンもしくはトベンジルーβ−フェネチル
アミン）または塩基性アミノ酸（たとえばアルギニン）
との塩類を包含づる。式（Ｉ）の化合物に関する特に好
適な医薬上許容しうる塩はナトリウム塩、カリウム塩お
よびアルギニン塩である。

「エステルプロトラグＪという用語は、式（Ｉ）のベネ
ムカルボン酸のエステルであって生理的条件下で開裂し
て生体内で原色合物（ｐａｒｅｎｔｃｏｌｌｌｐｏｕｎ
ｄ　）を放出しうるものを意味する。特にこの用語は、
経１４投与後に胃腸性から吸収されかつ次いで非特異的
血清１ステラーゼにより面流中で加水分解されるような
Ｊ、スプルを意味する９、好適なエステルプロトラグは
、式： により包含８れるものである。この式中、Ｒは（ａ）ア
シルオキシメチル又は１−（アシルオキシ）エチル、 （ｂ）遊離、メチル化もしくはアセチル化ヒドロキシも
しくはアミノ基により環胃換された、または未置換のい
ずれかであるベンゾイル第１ジメチル又は１−（ベンゾ
イルオキシ）エチル、（Ｃ）アルコキシ力ルポニルオキ
シメヂル又は１．。

（アル」キシカルボニルオキシ）エチール、（ｄ）３−
フタリジル、 （Ｃ）適宜５−位置がＣ−Ｃ４アルキル基により置換さ
れた２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、（
ｆ）　１宜５−位置がフェニル又は０１〜Ｃ４アルキル
Ｈ６１より置換された（２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４ンレンー４−イル）メチル、（ａ）阜ＣＨ２Ｃ
ｏ２Ｒ’（ここでＲ’ＧＪ０１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝
鎖フル↑ル又はベンジルである）、または （ｈ）適宜４−位置がＣ−０４アルキル基により置換さ
れた２−オキソテトラヒト［１フラン−５−イルである
。

上記（ａ）におけるＲの定義において、［アシル［とい
う用語は直鎖又は分枝鎖のＣ〜Ｃ１ｏアルカノイル又は
Ｃ−Ｃ８シク目アルカノイル基を包含することを意図す
る。

特に好適な式（Ｔ）の化合物のエステルブ［、］ドラグ
は下表に示すものである： 本発明の化合物は次の方法によって製造することができ
る。１なわち、 （１）　式（■）： ｏｐ’ １式中、Ｐ′は水素またはｌ）”（ここでＰ″はヒドロ
キシ保［１である）のいずれかであり、Ｒ２は上記式（
Ｉ）につき記載した１（であるかまたはカルボキシ保Ｉ
ｌｌのいずれかである１の化合物を環化させ、 （ｉｉ）式（ＩＶ）： １式中、Ｐ′およびＲ２は上記の意味をｈし、かつＹは
酸素もしくは硫黄のいずれかである］の化合物を環化さ
Ｖ、さらに （ｉｉｉ）必霞に応じ１４られた化合物から任意の保護
基ＰｎおよびＩマ２を除去し、かつ所望に応じ（りられ
た式（ｉ）の化合物をその医薬」−許容しうる塙に変換
するか、または（ｑられた塩を式（Ｔ）の化合物もしく
は異なる医薬上許容１ノつる塩に変換り。

るか、または＋！？られた式（Ｉ）の化合物もしくはそ
の塩を式（Ｖ）： Ｒ−Ｘ　　　　　　　（１ 〔式中、Ｒは上記の意味を有しかつＸは塩素、臭素もし
くは沃素原子またはメシルオキシ、トシルＡ１ニジもし
くはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である〕 の化合物での処理により医薬上許容しうる丁ステルブ１
１ドラグに変換する。

ヒト０キシル基に対する好適な保！を基ｐ　ｎはトリメ
チルシリル、ｔ−プチルジメヂルシリル、テトラヒドロ
ピラニル、アリルオキシカルボニルもしくはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルである。

Ｒ２がＲとは異なりカルボキシ保護基である場合、これ
は好ましくはアリル、ｐ−ニトロベンジルもしくはｐ−
メトキシベンジルである。前記保護基を除去する条件は
それ自体公知である。式（Ｉｎ）の化合物の環化は、不
活性有８１溶剤（好ましくはベンピン、トルエンもしく
はジオキサン）中にて＞’ｊ２流温度もしくは還流温度
近くで単に加熱するだけで行なわれる。式（ＩＶ　）の
化合物の環化は、たとえばクロ〔１ホルム、ベンゼン、
トルエン、キシレンもしくはジオキサンのような不活性
有機溶剤中で、トリメチルホスファイトもしくはトリエ
チルホスファイトでの処理によって行なわれる。Ｙ／′
ｆｉ酸素であるかまたは硫黄であるかに依存する前記環
化の条件はそれ自体公知であり、Ｃ，バチスチニ等、テ
トラヒドロン・レタース、第２５巻、第２５９５頁（１
９８４）および△、ヨシダ等、ケミカル・ファーマス−
デカル・プレチン、第３１巻、第７６８頁（１９８３）
　、並びにそれらの引用文献に詳述されている。式（Ｉ
）の化合物もしくはその塩と式（Ｖ）の化合物との反応
は、不活性有機溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドンもしくは
ジメチルスルホキシド）中に一１０〜＋４０℃、好まｌ
ノくは０〜２５℃の範囲の温度で、必要に応じたとえば
炭酸水素ジトリ１クム、炭酸カリウム、トリ１チルアミ
ンもしくはピリジンのような塩基の存在下で行なわれる
。

式（Ｉ［Ｉ）、（ＩＶ）の中間体は、次のアゼチジノン
前駆体： ［式中、Ｐ′およびＲ２は上記の意味をｈし、がつＬ　
Ｇ；を離脱基、好ましくはアレド１゛シ、ベンジル第４
シ、）ｌニルスルホニルもしくはり「１ルであるＪ からそれ自体公知の方法により得ることができる。

これらは次式で要約される： 式（Ｖ）、（Ｖｌ）、＜　Ｖｔ　＞、（■）の化合物は
公知であるか、或いは公知化合物からそれ自体公知の方
法によって得ることができる。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬ヒ許容しうる塩は、ダ
ラム陽性菌およびダラム陰性菌に対し高い抗菌活性を有
すると共にヒトまたは哺乳動物に投与した際に良好な薬
物ｅ態学的竹質をも示ずという利ｆｆｉを与える。これ
らの性質および全く無視しうる毒性のため、前記微生物
により惹起される感染症の治療に際し優秀な治療指数を
得ることができる。

今般、６−（１°−ヒドロキシエチル）−２−メト：１
ジメチルベネム−３−カルボンＭＭ導体の光学純度は、
異性体混合物中に存在する（　５Ｒ，６Ｓ、　１°Ｒ）
−配置の異性体の比率により、生成物の能力、スペクト
ルの幅および化学酵素的安定性において小型な役割を演
することが判明した。かくして、式（Ｉ）の化合物のナ
トリウム塩は、米国特許第４．２７２．４３７号明細書
に開示されかつそこに記載されたように製造されたうセ
ミ￥！立体異性体の複合混合物（実施例３６）と比較し
て、試験菌株に応じ８〜３０（Ｑにインビトロ活性が増
大した（第２表）。さらに、−し記従来の混合物と比較
し、本明細店中に記載したように製造した式（Ｉ）の純
粋な（５Ｒ，６Ｓ、　１’Ｒ）−配置の化合物は細菌β
−ラクタマーゼおよび腎臓デヒドロペプチダーゼに対し
優秀な安定性を示すと共に、全ｐＨ１囲にわたり極めて
向Ｊした化学安定性をち示ず。これらの知見はインビボ
の実験により確認された（第３表）。実際、式（Ｉ）の
化合物のノ°トリウム塩はネズミにおけるグラム陽性菌
およびグシム陰性菌により惹起された実験的感染の抑制
および治療に優れた効果を丞したのに対し、同じ実験条
件の手で従来技術の混合物は治療上有用な程度の抗菌活
性を示さなかった。これら２種の物質を分析比較ｌノだ
ところ、従来の混合物はＮＭＲ分析によりほとんど測定
し得ないような極く微ＦＪＩ　Ｌか（５Ｒ，６Ｓ、１°
Ｒ）−の配置のエピマーを含有しないことが判明した。

この知見は、同じルートを介し同じ研究者により得られ
た同様なベネムの−Ｌピマー混合物につき報告された結
果と一致する［Ｙ、ウエダ、Ａ、マーチル、Ｊ、Ｐ、ダ
リス、Ｂ、ベローおよびＭ、メナード、カナジアン・ジ
ャーナル・ケミストリー、第６０巻、第９０４頁（１９
８２）　］。すなわち、従来技術の物質における主成分
は５．６−ｃｉｓ−１°Ｒラセミ体、すなわち等モル司
の５Ｒ，６Ｒ，１’Ｒエナンチオマーと５８，６３，１
°Ｒエナンチオマーとよりなることが判明した。

式（Ｉ）の化合物のエステシブ１］ドラグである式（ｎ
）の化合物は、舒「」投り後の極めて好適な生物利用性
という利点を与える。胃腸管からの優れた吸収性と、生
体内で放出される式（Ｉ）の化合物に特有の良好な薬物
ｉＦＩ＋態学的パラメータとの組み合μは、他のベネム
エステルプロトラグと比較して、たとえばこの種の最も
進歩した化合物−ＣあるＦＣ［２２８９１［Ｇ　、フラ
ンセスナ等、ジャーナル・アンヂビオチックス、第３６
巻、第９３８頁（１９８３）　］と比較して、より高く
かつより長時間の血漿レベルをもたらす。このことは、
本発明の化合物Ｎ０１１およびＮｏ、　２０をＦＣＥ　
２２１０１の対応エステルプロトラグ（すなわち　ＦＣ
［２２８９１およびＦＣＥ２３７６１　）と比較した第
４表から明らかである。

本発明は、式（Ｉ）化合物もしくはその医薬上許容しう
る塩又はプロトラグエステルを含有したヒトもしくは獣
医用途の医薬製剤を包含する。

経口投与にはブ［１ドラグエステル、好ましくは式（Ｉ
Ｉ）に包含されるものから選択された、さらに好ましく
は第１表に挙げたものから選択されたプロトラグエステ
ルをたとえば乳糖、デ４：ストロ一ス、蔗糖、マニトー
ル、ソルビトール、ヒルロースおよび／またはグリシン
のような希釈剤、並びにたとえばシリカ、タルク、ステ
アリン酸もしくはその塩（たとえばステアリン酸マグネ
シウムもしくはカルシウム）および／またはポリエチレ
ングリコールのような滑剤と一緒に含有する錠剤もしく
はゼラチンカプセルが使用される。錠剤はさらに結合剤
、たとえば珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉（たと
えばコーンスターチ、小麦、米もしくはくず粉）、ゼラ
チン、トラガカント、メチル１？／し［１−ス、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビ
ニルピロリドン、並びに所望に応じ崩壊剤、たとえば澱
粉、寒天、アルギン酸もしくはその塩（たとえばアルギ
ン酸ナトリウム）、および／または起泡性混合物もしく
は吸着剤、着色料、香料または甘味料をも含有する。

非経口投与には潅流溶液、好ましくは等張性水溶液もし
くは懸濁液が使用され、これらはその使用前にたとえば
式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩（好
ましくはナトリウム、カリウムもしくはフルギニン塩よ
りなる群から選択される）を甲独でまたはたとえばマニ
トールのようなキレリヤと一緒に存在させて含有する凍
結乾燥製剤から：Ａ製することができる。

この種の製剤は滅菌することができ、及び／またはたと
えば保存料、安定剤、潤滑剤および／または乳化剤、可
溶化剤、浸透圧調整用の塩類および／または緩衝剤のよ
うなアジュバントを含有することらできる。

本発明の医薬製剤は、所望ならば他の薬理学上有用な物
質をも含有することができ、それ自体公知の方法でたと
えば慣用の混合、溶解もしくは凍結乾燥法により製造さ
れ、かつ約０．１−．１００％、殊に約１〜約５０％或
いは凍結乾燥物の場合に【ま１００％までの活性成分を
含有することができる。

感染の種類および感染動物の症状に応じ、混血動物（ヒ
トもしくは動物）の処ｒに使用する１日投与ωは、体重
約７０７（７として、１２５ｑ〜約５９の範囲である。

第２表二式（１）の光学上純粋な化合物（ナトリウム塩
）と、米国特許第４．２７２．４３７号の実施例３６か
ら公知でありかつそれにより！１１３Ｔｈされた立体異
性体混合物とのインごトロ抗菌活性 異性体　　混合物 スタフィロコッカス（Ｓ）・　０．０９　　　　０．７
８アウレウス・スミス Ｓ、ア’７レウス３９／２　Ｐｅｎ”　　　０．０９　
　　　６．２５Ｓ、アウレウス２８８　　　　３．１２
　　　　＞２５８、アウレウス２１０１　Ｈ８３，１２
＞２５８、アウレウス５６３５　Ｎｉｌ　　　　０．１
９　　　　３．１２８エビデルミデス　　　　０．０９
　　　１．５６＾ＴＣＣ１２２２８ ストレブトニ１ツカス・　　　０．０２２　　　０．３
９ビＡゲネスＡＴＣＣ１２３８４ インピトＬ二＋ＨＩＣ（埒／ｄ） 異性体　　脱合物 Ｓ、＋Ｊリバリウス＾ＴＣＣ９７５８０゜０２２　　　
０．１９Ｓ、フェカリスΔＴＣＣ６０５７１，５６＞２
５Ｓ、フェカリス５５　　　　　　３．１２　　　　＞
２５Ｓ、フェシウム＾ＴＣＣ８０４３３，１２＞２５エ
ツシエルキア（Ｅ）・　　　０．３９　　　　６．２５
１リ　に１２ Ｅ、コリ　Ｒ６Ｋ（ＴＥＮ　１）　　　　　０．３９　
　　　１２．５Ｆ、コリ　ＲＰＩ　（ＴＩ：Ｈ２）　　
　　　０．７８　　　　２５Ｅ、：ＩＩＪ　　ｐ４ｓ３
（ＳＩＩＶ−１）　　　　　０．３９　　　　６．２５
１：、コリ　ｌ１９９７（１１３８−１）　　　　　０
．３９　　　　６．２’ｉＥ、＝１　リ　　ＲＧ８２３
８（ＯＸ八−１）　　　　　　　０．７８　　　　　　
　１２．５Ｅ、コリ　Ｒ２Ｏ（ＯＸ＾−２）　　　　　
０．３９　　　　１２．５Ｆ、二＋ｌＪ　　　Ｒ５７ｂ
（ＯＸ八−３１０，３９６，２５Ｆ、コリ　Ｂ　　　　
　　　　　　　Ｏ，３９Ｇ、　２５Ｅ、：」リ　Ｂ　ｃ
ｅｆ、　ＲＯ，７８＞２５インビトロ旧Ｃ（埒／ｒｄ＞ 異性体　　氾合物 リルモネラ・ブフィ　　　　０．３９　　　　６．２５
＾ＴＣＣ１４０２８゜ シゲラ・フレクスネリ　　　０．１９　　　　１．５６
八丁ＣＣ１１８３１３ タレブシエラ（に）・　　０．３９　　　３．１２エア
ロゲネス１５２２１’ に、エア１］ゲネス１０８２　　　０．３９　　　　６
．２５Ｌ　ｃｅｆ、　Ｒ エンミロバクター◆　　　　０．３９　　　　３．１２
」Ｕアカ　１３２１Ｆ Ｅ、クロア　力Ｐ９９　ｃｃｆ、Ｒ，０，３９６，２５
［、エアロゲス　ト４６　　　　　０．７８　　　１２
．５［、エア１］ゲス２２５　　　　　０．７８　　　
２５リイトロバクター　（Ｃ）・　　０．３９　　　　
３．１２フロインシイ　八ＴＣＣ８０９０ インビトロ旧Ｃｑ／ｒｎｅ 異性体　　混合物 Ｃ，フ［１インシイ４０５１　ｃｅｆ、Ｒ６，２５＞２
５セラデア・マルセッセンス　６．２５　　　　＞２５
ＡＴＣＣ２９０２ アシネトバクタ−（Ａ）・　　１．５６　　　　＞２５
力ルコアセチクスＢ（１３ ＾、カルコアセチクス８４０９　６．２５　　　　＞２
５プロテウス（Ｐ）・　　　０．７８　　１２．５ミラ
ビリスＦｌ　７４７４ Ｐ、レットゲリ　＾丁ＣＣ９２５１，５６＞２５Ｐ１モ
ルガニイ八ＴＣＣ２５８３０１，５６＞２５Ｐ、ブルガ
リス５１　　　　　０．３９　　　　　Ｇ、　２５ブ［
１ピデンシア・スチュ　　３．１２　　　　＞２！１ア
ルデイ　８３６０ シュードモナス・エアル　＞２５　　　　　＞２５ギノ
ーサ２５９８ Ｐ、二［アルギノーサ　　　　＞２５　　　　　＞２５
ＡＴＣＣ１９６６０ 第３表　：　ネズミの実験感染に対する式（Ｉ）の光学
上純粋な化合物（ナトリウム塩）とその代表的プロトラ
グエステル（化合物２０）との治療効果感染後　　　　
ＥＤ５゜ 感　　　　染　　の治療　　＜ｍ９／Ｋｇ＞積算投与Φ
（時間）　ナトリウム塩８）ニスデル（化合物２０）　
ｂ）スタフィロコッカス・　　　　　２　　　　０．２
１　　　　　　　　　　＝アウレウス・スミス Ｊツヒエルキア・］すＧ　　Ｏ，５−１，５−６６，７
、１３，１ａ）：皮］・投り ｂ）：経１」投ケ 第４表二式（Ｔ）の化合物の代表的プロトラグエステル
とＦＣＥ　２２１０１の対応ニス゛アルとの比較におけ
る薬物動態学的パラメータ ２）ネズミにおいて２０■／Ｋｙ （八ＵＬ；ＩＶＩＩ〜　）　り 実施例　１ （３Ｓ、４Ｒ）−１−［１−（アリルオキシカルボニル
）−１−（トリフェニルホスホラニリデン）メチル１−
３−［１（Ｒ）−ｔ、−ブチルジメチルシリル４−（ア
ルゲントチＡ）　・アぜデシン−２−Ａン（７２１１Ｉ
ｔ９）を乾燥ＣＨ３ＣＮ　（２０ｒｄ）中に溶解し、か
つ塩化メト４シアセブル（１１０［）で処理した。室温
で１０分間攪拌した後、反応混合物を酢酸１１ールで希
釈し、セライトに通して濾過し、５％炭炭酸水リプトリ
ウム水溶液よび次いで塩性溶液により２回洗浄した。溶
剤を減圧蒸発させた後、残留物をトル１ン（１５０＃ｌ
ｉり中に溶解し、９０分間加熱還流さ「た。この溶液を
減圧下で濃縮し、次いでクロマトグラフにかけ〔２３０
〜４００メツシトシリカゲル：溶出剤としてシクロへ１
リン−酢酸エチル８０／２０］　、標記化合物を黄色油
状物とし′Ｃ得た（３６０η、８７％）。

１ｎ　（ＣＭ（′１！３）ν　１７８５，　１７００ｃ
ｍＮＨＲ　（９０ＨｌｌＺ．　ＣＤＧ！３）δ：　０．
０９（６＋１，　Ｓ）０、　８９（９ｔｌ，　ｓ） １、　２６（３Ｎ，　ｄ，　Ｊ＝６．　５１１ｚ）３、
　３９（３Ｎ，　ｓ） ３、６７（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝＜２ および７＋１２） ４、　２３（１１１，　ｍ） ４、５−４．８（４Ｈ，ｍ） ５、０−５．５（２Ｈ，ｎ＋） ５、５６（ＩＩＩ，ｄ，Ｊ＜２１１ｚ）５、　５り−６
．　０５（１ｔｌ，ｍ）実施例　２ 乾燥ラトラヒドロフラン（６ｍ）中のアリル（ＳＲ，　
６３）−６−［１　（Ｒ）−ｔ．ブチルジメチルシリル
オキシュプル１−２−メトキシメチルベネム−３−カル
ボキシレート（３６０■）の溶液を酢酸（０．６ｍ）と
弗化ブトラブチルアン王ニウム三水塩（９３０〜）とに
より順次に攪拌下で処理した。　゛ 溶液を室温で一晩放置し、次いで少容積まで濃縮しかつ
シリカゲル上でクロントゲラフにかけ（溶出剤としてシ
クロヘキサン／酢酸エチル、１／１）、標記化合物を白
色粉末として得た（２５０η）。

ＵＶ（ＣＩ＋０３）λｍａｘ　３２６ｎｍ。

実施例　３ 乾燥アセトニトル（２５０ｍｌ　）中の（３Ｓ，４１１
）−１−　１　１−（アリルオキシカルボニル）−１−
　（　トリノェニルホスホラリデン）−メチル］−３−
　［　１（Ｒ）ヒドロキシエチルｌ−４−（アルゲント
チオ）−アぜデシン−２−オン（６、１ｇ）の−１０℃
にお【プる溶液を塩化メト１ジアセチル（１．２ａｌｔ
）で処理し、次いで攪拌を０℃にて１５分間続４Ｊた。

酸Ｂ１チルを添加し、得られた混合物を１？ライトで濾
過した。有機相を炭酸水素ブトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水しかつ濃縮した。残留物のフラッ
シュ・りＯントグラフィー【シリカゲル２３０〜４００
メツシュ；溶出剤としてへｔサン−酢酸エチル混．合物
１によって（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（アリルオキシ
カルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル［
−３ー［１（Ｒ）とドロキシエチル１−４−（メ：〜キ
シアセブルヂオ）−アゼプシン−２−オンを＆色フオー
ム（４，２ｇ）を得た。

上記で作成した生成物をトルエン（２５０ｒａｌｌ　）
中に溶解し、かつ２時間還流させた。残留物を、冷却お
よび溶剤除去の後、シリカゲルク［１マドグラフイー（
溶出剤としてシクロへキリン−酢酸エチル混合物）によ
り精製して、標記化合物を白色粉末（２，５９）として
得た。

［Ｒ（にＯｒ）　Ｌ／　　１７７５．１７０５３−’１
１Ｖ　（Ｅｔｏｌｌ）λ１ｌｌａｘ　３２６ｎｍ実施例
　４ 乾燥テトラヒドロフラン（６０ＩＩｆ）に溶解させたア
リル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）ヒドロ−しジエチ
ル］−２−メト４ジメチルベネム−３−カルボキシレー
ト（２，５９）をエチルへキリン酸プトリウム（１，０
！＋ｆｆ）とトリフェニルホスフィン（３００〜）とテ
トラ１°ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）　（１００ｍｇ　）とで順次に処理した。ｗｉ伴を３
０分間続けた俊、ＴＬＣ観察はもはや出発物質が残存し
ないことを示した。ジエチル上−デル（４０ｍ）を添加
しかつ沈澱物を遠心分離によって分離した。この組成物
質を最少ａの水に溶解し、逆相りＯマドグラフィー［リ
クロプレプ（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ）　　（Ｗ緑部４Ｑ
）ＲＰＣ−１８メルク；溶出剤として水および次いで水
−アセトン］により精製し、生成物含ｈフラクションを
集め、かつ凍結乾燥させて標記化合物を白色粉末（１，
８ｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｌ／　　１７５５．１５７５ｃｍ　−
１ＵＶ（ＩＨ２０）λ　−ａＸ　　２５８ｎｍ　　　（
Ｅ　−４０４４）：λ−ａＸ　３０６ｎｌｌ　　（ε−
６０７６）ＮＨＲ（２００Ｈ１ＩＺ、　Ｄ２０）δ：　
１．３０（３１１，ｄ、Ｊ＝６．３１１２）３．３８（
３Ｈ，Ｓ） ３．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．６および６．０１ｌｚ
）４．２５（ＩＩＩ、ｍ） ４．４８およヒ４．７９（２１，ｄｄ、Ｊ＝１４．０　
Ｈｚ）５．６６（１１１，ｄ、Ｊ−１，６１１ｚ）実施
例　５ レート 乾燥ＤＭＦ　（３ｄ）中の（５１１，６Ｓ）−６−［１
（Ｒ）とドロ↑ジエチル］−２−メトキシメチルベネム
−３−カルボン酸プトリウム塩（２５８／１ｌｆｆ＞を
臭化アセトキシメブル（１４５ｍｇ）により０℃で処即
し、次いで室温にで２時間攪拌した。Ａｃ０Ｅｔと２χ
Ｎａ１ｌＣ０３水溶液との間に分配させた後、有機相を
塩性溶液で２回洗浄し、次いで脱水しかつ減圧ｍ縮した
。この粗生成物に対するジイソプロピルエーテルの添加
は白色沈澱物を生ぜしめ、これを１過しかつ乾燥した（
　２２０Ｉ１１ｇ）。

［Ｒ（にＢｒ）　ν３５９０．１７８０．１？６５．１
７１５．１５８０ｃＩｎ−１ＵＶ　（ＣＩＩＧ！３）λ
ｔａａｘ　３２７ｎｍＮＨＲ（ＣＯＧ３．９０ＨＨ７）
δ：　１．３３（３ｔｌ、ｄ、Ｊ−６，５１１ｚ）２、
１２（３Ｎ、　ｓ） ２．３　（ＩＩＩ、ｂｓ、交換Ｄ２０）３、３９（３１
１，ｓ） ３．７１　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ−＜２および６．５
　Ｈ７）４、１７（１１１，ｌ） ４．４７および４゜７３（２１１，ｄｄ、Ｊ−１６ｔｌ
ｚ）５．５８（１１１，ｄ、Ｊ＜２　１１１）５．８２
（２１１，＾Ｂｑの中心） 実施例　６ ２−メト１シメヂルベネム−３・−カルポキシレート乾
燥ＤＭＦ　（３ｄ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ
）ヒドロキシニブル］−２−メトキシメヂルベネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩（２５１Ｕ９）を（５−メチ
ル−２−′Ａキソー１３３−ジオキソレンー４−イル）
メチルブロマイド（１８０〜）で処理し、かつ室温にて
２時間Ｖ４拌した。反応混合物を酢酸エチル／水に注ぎ
込み、右様相を２回水洗し、次いで乾燥しかつ減圧回線
した。ジイソプロピルエーテルによる残留物の処理によ
り白色結晶（２４０η）をえた。

ｕｖ　（ｃ＋＋０３）λｌａＸ　３２６ｎｍＩＲ（［Ｉ
ｔ）ν３４５０．１８２０．１７８０．１７２５．１７
１０ｃａ＋　−’ＮＨＲ（ＣＤＣｔ！３．９０ＨＩＩｚ
）δ：　１．３２（３１１，ｄ、Ｊ＝６．５１１２）２
、１７（３１１，ｓ） ２．３７（ＩＩＩ、　ｂｓ、交換０２０）３、３８（３
１１，Ｓ） ３、６９（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝＜２および６．５ｔ
ｌｚ）４．２０（１１１，ｍ） ４．４３および４．７０（２＋１．ｄｄ、Ｊ＝１６　Ｈ
２）４．９３（２Ｈ，Ｓ） ５．６０（１Ｍ、ｄ、Ｊ＜２　１１ｚ）実施例　７ エ稈　Ａ 乾燥トルエン（３５−）中の（３Ｓ、　４Ｒ）−３−ｔ
　１（Ｒ）トリメチルシリル第１−シエヂル１−４−メ
トヤシアヒチルチＡ−アゼプシン−２−オン（３，３９
）の１０℃における攪拌溶液にトリ１ｆルアミン（１，
８ｄ＞を添加し、次いでトルエン（１０ｍ　）中の（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルオキサルイルクロライド（２，７９＞の溶液
を滴加した。

得られた溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで水と５％
炭炭酸水リフトリウム水溶液再び水とで洗浄した。Ｎａ
　ＳＯ４で脱水した後、ｈ機溶液を容積２０Ｉｎｌまで
濃縮した。トリエチルホスファイ１−（４ｄ）を添加し
、かつ溶液を５時間還流させた。

混合物を室温まで冷却し、次いで３回水洗し、次いで硫
酸ナトリウムで脱水した。溶剤の除去およびシリカゲル
上での残留物のクロマトグラフィー（溶出剤としてｎ−
ヘキサン−酢酸エチル）により、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メール（５Ｒ
，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）　トリメチルシリルオキシエ
チル］−２−メトキシメチルベネム−３−カルボ１′シ
レートを無色油状物（２，９ｇ）としてえた。

■程　Ｂ 上記住成物を９５％エタノール（１６０ｄ　）中に溶解
しかつ酢酸（２−）を添加した。室温で１時間攪拌した
後、混合物を減計千で濃縮乾固さセた。ジイソプロピル
エーテル（５０ｍ　）の添加は白色結晶を生ぜしめ、こ
れを戸別して乾燥した（２．０ｇ）。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の実質的（≧９５％）に光学上純粋な（５Ｒ、６Ｓ、１
   ′Ｒ）ペネム及びその医薬上許容しうる塩又はそのエス
   テルプロドラグ。
2. （２）式（ I ）の化合物のナトリウム塩又はカリウム
   塩である請求項１記載の化合物。
3. （３）式（ I ）の化合物と（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキレ
   ン）アミン、ベンジルアミン、ヒドロキシ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル）アミン、カルボン酸の塩基性脂肪族エ
   ステルもしくは塩基性アミノ酸との塩である請求項１記
   載の化合物。
4. （４）式（ I ）の化合物のアルギニン塩である請求項
   １記載の化合物。
5. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有し、式中Ｒが （ａ）アシルオキシメチルもしくは１−（アシルオキシ
   ）エチル、 （ｂ）遊離、メチル化もしくはアセチル化ヒドロキシも
   しくはアミノ基により環置換された、または未置換のい
   ずれかであるベンゾイルオキシメチル又は１−（ベンゾ
   イルオキシ）エチル、（ｃ）アルコキシカルボニルオキ
   シメチル又は１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチ
   ル、 （ｄ）３−フタリジル、 （ｅ）適宜５−位置がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基により
   置換された２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イ
   ル（ｆ）適宜５−位置がフェニル又はＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル基により置換された（２−オキソ−１，３−ジオ
   キソレン−４−イル）メチル、 （ｇ）基ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ′（ここでＲ′はＣ＿１〜
   Ｃ＿４直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはベンジルであ
   る）、または （ｈ）適宜４−位置がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基により
   置換された２−オキソテトラヒドロフラン−５−イルで
   ある請求項１記載の化合物。
6. （６）Ｒがピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキ
   シメチル、シクロヘキシルアセトキシメチル、シクロヘ
   キサンカルボキシメチル、ジプロピルアセトキシメチル
   、１−（アセトキシ）エチル、１−（シクロヘキシルア
   セトキシ）エチル、１−（１−アセチルサリチルオキシ
   ）エチル、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシ
   カルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオ
   キシメチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシ
   メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１
   −（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ボルニ
   ルオキシカルボニルオキシ）エチル、３−フタリジル、
   ２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、（５−
   メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
   ）メチル、エトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカ
   ルボニルメチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３
   −ジオキソレン−４−イル）メチル、（２−オキソ−１
   ，３−ジオキソレン−４−イル）メチルもしくは２−オ
   キソテトラヒドロフラン−５−イルである請求項５記載
   の化合物。
7. （７）アセトキシメチル６−（１−ヒドロキシエチル）
   −２−メトキシオキシメチルペネム−３−カルボキシレ
   ートまたは（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
   イル）−メチル６−（１−ヒドロキシエチル）−２−メ
   トキシメチルペネム−３−カルボキシレートである請求
   項１記載の化合物。
8. （８）（ｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｐ′は水素またはＰ″（ここでＰ″はヒドロキ
   シ保護基である）のいずれかであり、Ｒ＾２は請求項５
   記載のＲであるかまたはカルボキシ保護基のいずれかで
   ある］ の化合物を環化させ、又は （ｉｉ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｐ′およびＲ＾２は上記の意味を有し、かつＹ
   は酸素もしくは硫黄のいずれかである］の化合物を環化
   させ、さらに （ｉｉｉ）必要に応じ得られた化合物から任意の保護基
   Ｐ″およびＲ＾２を除去し、かつ所望に応じ得られた式
   （ I ）の化合物をその医薬上許容しうる塩に変換する
   か、または得られた塩を式（ I ）の化合物もしくは異
   なる医薬上許容しうる塩に変換するか、または得られた
   式（ I ）の化合物もしくはその塩を式（Ｖ）： Ｒ−Ｘ（Ｖ） ［式中、Ｒは上記の意味を有しかつＸは塩素、臭素又は
   沃素原子またはメシルオキシ、トシルオキシもしくはト
   リフルオロメタンスルホニルオキシ基である］ の化合物での処理により医薬上許容しうるエステルプロ
   ドラグに変換することを特徴とする、請求項１記載の式
   （ I ）を有する実質的（≧９５％）に光学上純粋な（
   ５Ｒ、６Ｓ、１′Ｒ）−ペネムまたはその医薬上許容し
   うる塩もしくはエステルプロドラグの製造方法。
9. （９）活性成分としての請求項１記載の化合物と、医薬
   上許容しうるキャリヤ又は希釈剤とからなる医薬組成物
   。
10. （１０）抗菌剤として使用する請求項１記載の化合物。