JPH02247181A - 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents
新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法Info
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-
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式〔I〕
〔式中、R1、会2、R3、R4、R5、およびXは前
述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、Roが水素
原子または1−ヒドロキシエチル基であるβラクタム化
合物あるいはR2、R3、R4、およびR5のうち1つ
以上が水素原子であるβ−ラクタム化合物を所望する場
合には、次いでカルボキシル基〔式中、R1は水素原子
、1−ヒドロキシエチル基またはその水酸基が保護基で
保護された1−ヒドロキシエチル基を示し、R2は水素
原子またはカルボキシル基の保護基を示す。R3,R4
は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、グ
アニジノ基の保護基を示すか、またはR3およびR4は
互いに結合せるアルキレン鎖を表わして隣接する窒素原
子と共に4〜7員環の環状グアニジノ基を表わす。R5
は水素原子またはグアニジノ基の保護基を示す。Xは硫
黄原子、メチレン基または置換基を有するメチレン基を
表わす。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物またはその薬理
学上許容される塩並びにその製造方法に関する。
述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、Roが水素
原子または1−ヒドロキシエチル基であるβラクタム化
合物あるいはR2、R3、R4、およびR5のうち1つ
以上が水素原子であるβ−ラクタム化合物を所望する場
合には、次いでカルボキシル基〔式中、R1は水素原子
、1−ヒドロキシエチル基またはその水酸基が保護基で
保護された1−ヒドロキシエチル基を示し、R2は水素
原子またはカルボキシル基の保護基を示す。R3,R4
は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、グ
アニジノ基の保護基を示すか、またはR3およびR4は
互いに結合せるアルキレン鎖を表わして隣接する窒素原
子と共に4〜7員環の環状グアニジノ基を表わす。R5
は水素原子またはグアニジノ基の保護基を示す。Xは硫
黄原子、メチレン基または置換基を有するメチレン基を
表わす。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物またはその薬理
学上許容される塩並びにその製造方法に関する。
前記一般式〔I)l中、R1における水酸基の保護基ま
たはR3、R4、R5におけるグアニジノ基の保護基と
しては通常用いられる各種の保護基力ぞ可能であるが、
好適には例えばtert−ブチルオキシカルボニルのよ
うな炭素数C1〜C6の低級アルコキシカルボニル基、
例えば2−ヨウ化エチルオキシカルホニル、2.2.2
−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノ
アルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニ
ルのような置換または無置換の炭素数C3〜C7の低級
アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、
0−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのような置換又は無置換のアラル
キルオキシカルボニル基、例えばカルバモイル、N−メ
チルカルバモイルのようなカルバメート基、例えばトリ
メチルシリル、tertブチルジメチルシリルのような
トリアルキルシリル基、例えばアセチル、プロピオニル
、ベンソイルのようなアシル基を挙げることができる。
たはR3、R4、R5におけるグアニジノ基の保護基と
しては通常用いられる各種の保護基力ぞ可能であるが、
好適には例えばtert−ブチルオキシカルボニルのよ
うな炭素数C1〜C6の低級アルコキシカルボニル基、
例えば2−ヨウ化エチルオキシカルホニル、2.2.2
−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノ
アルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニ
ルのような置換または無置換の炭素数C3〜C7の低級
アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、
0−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのような置換又は無置換のアラル
キルオキシカルボニル基、例えばカルバモイル、N−メ
チルカルバモイルのようなカルバメート基、例えばトリ
メチルシリル、tertブチルジメチルシリルのような
トリアルキルシリル基、例えばアセチル、プロピオニル
、ベンソイルのようなアシル基を挙げることができる。
またR2におけるカルボキシル基の保護基としては、通
常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例
えばメチル、エチル、イソプロピル。
常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例
えばメチル、エチル、イソプロピル。
tert−ブチルのような直鎖状、もしくは分枝鎖状の
炭素数01〜C5の低級アルキル基、例えば2−ヨウ化
エチル、2. 2. 2−トリクロロエチルのような炭
素数C1〜C5の低級ハロゲノアルキル基、例えばメト
キシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのよ
うな炭素数C1〜C5の低級アルコキシメチル基、例え
ばアセトキシメチル、プロピオアシルオキシメチル基、
例えば1−エトキシカルボニルオキシエチルのような1
−(C,〜Cs)低級アルコキシカルボニルオキシエチ
ル基、例えばべンシノベp−メトキシベンジル、0−ニ
トロベンジル、p−ニトロベンジルのような置換又は無
置換のアラルキル基、例えばアリル、2−メチルアリル
、3−メチルアリルのような炭素数03〜C7の低級ア
ルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基で
ある。
炭素数01〜C5の低級アルキル基、例えば2−ヨウ化
エチル、2. 2. 2−トリクロロエチルのような炭
素数C1〜C5の低級ハロゲノアルキル基、例えばメト
キシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのよ
うな炭素数C1〜C5の低級アルコキシメチル基、例え
ばアセトキシメチル、プロピオアシルオキシメチル基、
例えば1−エトキシカルボニルオキシエチルのような1
−(C,〜Cs)低級アルコキシカルボニルオキシエチ
ル基、例えばべンシノベp−メトキシベンジル、0−ニ
トロベンジル、p−ニトロベンジルのような置換又は無
置換のアラルキル基、例えばアリル、2−メチルアリル
、3−メチルアリルのような炭素数03〜C7の低級ア
ルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基で
ある。
R3およびR4は互いに同じかあるいは異なっており1
、ここで低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル
基等の炭素数1〜5の低級アルキル基、置換低級アルキ
ル基としては、置換基として例えば水酸基、炭素数C1
〜C5のジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基等で
置換されたメチル基、エチル基、n−プロピル基等の炭
素原子数1〜5の低級アルキル基を、またR3およびR
4が互いに結合せるアルキレン釦を表わして隣接する窒
素原子と共に4〜7員の環状グアニジノ基である例とし
ては下記の基を挙げることができる。
、ここで低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル
基等の炭素数1〜5の低級アルキル基、置換低級アルキ
ル基としては、置換基として例えば水酸基、炭素数C1
〜C5のジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基等で
置換されたメチル基、エチル基、n−プロピル基等の炭
素原子数1〜5の低級アルキル基を、またR3およびR
4が互いに結合せるアルキレン釦を表わして隣接する窒
素原子と共に4〜7員の環状グアニジノ基である例とし
ては下記の基を挙げることができる。
Xが置換基を有するメチレン基である場合の置換基とし
ては例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基等の炭素数1〜5の低級アル
キル基等を挙げることができる。
ては例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基等の炭素数1〜5の低級アル
キル基等を挙げることができる。
前記一般式〔■〕においてR2が水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて、薬理学上許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類を挙げるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。
ン酸化合物は必要に応じて、薬理学上許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類を挙げるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。
本発明の一般式[I]で表わされるβ−ラクタム化合物
はペネムあるいはカルバペネム誘導体に属し、その2位
に各種の4−グアニジノメチルし、6位に水素原子、1
−ヒドロキシエチル基またはその水酸基が保護された1
−ヒドロキシエチル基を有する新規な化合物であり、こ
れらの化合物は強力な抗菌活性を有し医薬として有用な
化合物であるか、または抗菌活性を表わす化合物の重要
中間体であることを見出し、本発明を完成した。
はペネムあるいはカルバペネム誘導体に属し、その2位
に各種の4−グアニジノメチルし、6位に水素原子、1
−ヒドロキシエチル基またはその水酸基が保護された1
−ヒドロキシエチル基を有する新規な化合物であり、こ
れらの化合物は強力な抗菌活性を有し医薬として有用な
化合物であるか、または抗菌活性を表わす化合物の重要
中間体であることを見出し、本発明を完成した。
以下本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。
前記一般式〔I〕
〔式中、R1、R2、R3、R7、R5、xは前述ト同
シ意味を有する。〕 で表わされる化合物は、一般式〔■〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱することにより
製造することができる。不活性溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適である
が、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用いる
ことも可能である。反応温度としては適宜冷却または加
熱することにより、反応を抑制または促進することが可
能であり、好適反応温度としては50〜200℃である
ということができる。
シ意味を有する。〕 で表わされる化合物は、一般式〔■〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱することにより
製造することができる。不活性溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適である
が、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用いる
ことも可能である。反応温度としては適宜冷却または加
熱することにより、反応を抑制または促進することが可
能であり、好適反応温度としては50〜200℃である
ということができる。
次に、得られた一般式〔I〕で表わされる化合物からは
、公知の方法に従って水酸基の保護基の除去反応、グア
ニジノ基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基
の除去反応を必要に応じて適宜組合せた処理を行うか、
またはこれら保護基を同時に除去する反応を実施するこ
とにより、R1が水素原子または1−ヒドロキシエチル
基であるβ−ラクタム化合物あるいはR2、R3、R4
オよびR6のうち1つ以上が水素原子であるβ−ラクタ
ム化合物を製造することができる。これらの基の除去方
法は酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法
であり、例えばT、 W、 Greens:Prote
ctiveGroups in Organic 5y
nthes、is、J、 Wiley & 5onsI
nc、 1981を参照することができる。
、公知の方法に従って水酸基の保護基の除去反応、グア
ニジノ基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基
の除去反応を必要に応じて適宜組合せた処理を行うか、
またはこれら保護基を同時に除去する反応を実施するこ
とにより、R1が水素原子または1−ヒドロキシエチル
基であるβ−ラクタム化合物あるいはR2、R3、R4
オよびR6のうち1つ以上が水素原子であるβ−ラクタ
ム化合物を製造することができる。これらの基の除去方
法は酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法
であり、例えばT、 W、 Greens:Prote
ctiveGroups in Organic 5y
nthes、is、J、 Wiley & 5onsI
nc、 1981を参照することができる。
酸としては好適にはトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化
ホウ素、塩化アルミニウム等またはその混合したものを
挙げることができる。
ホウ素、塩化アルミニウム等またはその混合したものを
挙げることができる。
塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化カ
リウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラ
ブチルアンモニウムを挙げることができる。
のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化カ
リウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラ
ブチルアンモニウムを挙げることができる。
還元による方法としては、好ましくは亜鉛および酢酸、
水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による接触
還元等が挙げられる。
水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による接触
還元等が挙げられる。
使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸、水およびそれら混合
溶媒を用いることができる。
れば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸、水およびそれら混合
溶媒を用いることができる。
反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適温度と
してはO℃〜室温であるということができる。
応を抑制または促進することが可能であり、好適温度と
してはO℃〜室温であるということができる。
なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
績体をとり出すことができる。
績体をとり出すことができる。
前記一般式〔■〕で表わされる原料化合物は例えば以下
に示すルートで製造することができる。
に示すルートで製造することができる。
上記一般式〔■〕で表わされる化合物のうち、一般式
%式%]
〔式中、R1、R3、R4およびR5は前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされる化合物は、上記の一般式[rV〕で表わさ
れる化合物を一般式〔■〕 〔式中、R1、R2、R5、R1、R5およびR6は前
述と同じ意味を表わす。] 以下各工程について説すする。
を有する。〕 で表わされる化合物は、上記の一般式[rV〕で表わさ
れる化合物を一般式〔■〕 〔式中、R1、R2、R5、R1、R5およびR6は前
述と同じ意味を表わす。] 以下各工程について説すする。
(a) 化合物CVIの製造方法
〔式中、R3、R4およびR5は前述と同じ意味を有し
、Mは、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属原子を示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適には、水、メタノール、エタノール、n−プロパツー
ル等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等
あるいはそれらの混合溶媒を挙げることができる。
、Mは、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属原子を示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適には、水、メタノール、エタノール、n−プロパツー
ル等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等
あるいはそれらの混合溶媒を挙げることができる。
また、上記−数式〔■〕で表わされる化合物のうち、−
数式〔■−b〕 〔式中、R1、R8、R4およびR6は前述と同じ意味
を有し、R6は水素原子または低級アルキル基を示す。
数式〔■−b〕 〔式中、R1、R8、R4およびR6は前述と同じ意味
を有し、R6は水素原子または低級アルキル基を示す。
〕
で表わされる化合物は、上記の一般式〔rV]で表わさ
れる化合物を一般式〔■〕 有する。〕 で表わされる化合物と不活性溶媒中、酸の存在下反応す
ることにより製造することができる。酸としては、各種
の酸を用いることができるが、好適には三フッ化ホウ素
、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリルエステル等が挙げられる。
れる化合物を一般式〔■〕 有する。〕 で表わされる化合物と不活性溶媒中、酸の存在下反応す
ることにより製造することができる。酸としては、各種
の酸を用いることができるが、好適には三フッ化ホウ素
、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリルエステル等が挙げられる。
不活性溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲノ炭化水素類またはテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル等のエーテル類が好適であるがベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類等の各種の溶媒を用いること
も可能である。
ロゲノ炭化水素類またはテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル等のエーテル類が好適であるがベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類等の各種の溶媒を用いること
も可能である。
(b) 化合物〔■〕の製造方法
上記化合物[VDは、−数式〔■〕で表わされる化合物
と一般式[IX] OHC−C0OR,[:IX) 〔式中、R2は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るグリオキシル酸エステル誘導体を不活性溶媒中、酸あ
るいは塩基の存在下処理することにより製造することが
できる。また化合物〔■〕と化合物[IX]を無水条件
下、不活性溶媒中、加熱することによっても目的を達す
ることが可能である。
と一般式[IX] OHC−C0OR,[:IX) 〔式中、R2は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るグリオキシル酸エステル誘導体を不活性溶媒中、酸あ
るいは塩基の存在下処理することにより製造することが
できる。また化合物〔■〕と化合物[IX]を無水条件
下、不活性溶媒中、加熱することによっても目的を達す
ることが可能である。
酸としては各種の酸を用いることができるが好適には三
フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等が挙げられる。
フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等が挙げられる。
塩基としては各種の塩基、好適にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1.8−ジア
ザビシクロ[5,4,0〕ウンデシアーエン(DBU>
等の有機塩基を挙げることができる。
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1.8−ジア
ザビシクロ[5,4,0〕ウンデシアーエン(DBU>
等の有機塩基を挙げることができる。
不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類が挙げられる。
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類が挙げられる。
(C) 化合物〔■]の製造方法
−数式〔■〕で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式[]1]で表わされる化合物を得ること
ができる。
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式[]1]で表わされる化合物を得ること
ができる。
ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等の
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンまたはオキザ
リルクロリド等のオキザリルハライドが好適である。
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンまたはオキザ
リルクロリド等のオキザリルハライドが好適である。
また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基を挙
げることができる。
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基を挙
げることができる。
また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。
また、前記−数式〔■〕で表わされる化合物中、例えば
−数式[:II−al 〔式中、R11R2,R3,Rt、およびR1は前述と
同じ意味を示し、R3は炭素数1〜3の低級アルコキシ
基を示す。〕 で表わされる化合物は、以下に示すルートによって製造
することができる。
−数式[:II−al 〔式中、R11R2,R3,Rt、およびR1は前述と
同じ意味を示し、R3は炭素数1〜3の低級アルコキシ
基を示す。〕 で表わされる化合物は、以下に示すルートによって製造
することができる。
n
XI
〔式中、R,、R2,L、 R,、Rs、 R11およ
びXは前述と同じ意味を示す。〕 (d) 化合物〔X〕の製造方法 上記化合物〔X〕は、−殺伐〔■〕で表わされる化合物
と一般式[:XI] 〔式中、R2は前述と同じ意味を示す、Yはハロゲン原
子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中塩基の存在下に反応
させることにより製造することができる。
びXは前述と同じ意味を示す。〕 (d) 化合物〔X〕の製造方法 上記化合物〔X〕は、−殺伐〔■〕で表わされる化合物
と一般式[:XI] 〔式中、R2は前述と同じ意味を示す、Yはハロゲン原
子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中塩基の存在下に反応
させることにより製造することができる。
塩基としては各種の塩基、好適にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1.8−ジア
ザビシクロ[5,4,0〕ウンデシアーエン(DBU)
等の有機塩基を挙げることができる。
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1.8−ジア
ザビシクロ[5,4,0〕ウンデシアーエン(DBU)
等の有機塩基を挙げることができる。
(e) 化合物[I[−aEの製造方法上記化合物C
II−a:]は、−殺伐(Xlで表わされる化合物と亜
リン酸トリアルキルとを、不活性溶媒中加熱することに
より製造することができ、さらに−殺伐[I[−aEで
表わされる化合物を単離することなく一般式[I)で表
わされる化合物に誘導することもできる。
II−a:]は、−殺伐(Xlで表わされる化合物と亜
リン酸トリアルキルとを、不活性溶媒中加熱することに
より製造することができ、さらに−殺伐[I[−aEで
表わされる化合物を単離することなく一般式[I)で表
わされる化合物に誘導することもできる。
不活性溶媒としては、各種溶媒を用いることが可能であ
るが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類が挙げられる。
るが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類が挙げられる。
亜リン酸トリアルキルとしては、例えば亜リン酸トリメ
チル、亜リン酸トリエチル等の亜リン酸トリ低級アルキ
ルが挙げられる。
チル、亜リン酸トリエチル等の亜リン酸トリ低級アルキ
ルが挙げられる。
また、−殺伐〔■〕で表わされる原料化合物は、4−シ
アノベンズアルデヒドを用い、公知の方法に準じ製造す
ることができる。
アノベンズアルデヒドを用い、公知の方法に準じ製造す
ることができる。
また、−殺伐〔■〕で表わされる原料化合物は、以下に
示した化合物 を用い、公知の方法に準じ製造することができる。
示した化合物 を用い、公知の方法に準じ製造することができる。
前記−殺伐〔I〕で示される本発明化合物は次式
に示されるようにペネムあるいはカルバペネム骨格の5
位、6位の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性
体が存在する。さらにまたR1が1ヒドロキシエチル基
またはその水酸基が保護された1−ヒドロキシエチル基
である場合には8位の不斉炭素に基づく光学異性体およ
び立体異性体か存在する。これらの異性体が便宜上すべ
て単一の式で示されているが、これによって本発明の記
載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭
素原子に基づく、すべての異性体゛および異性体混合物
を含むものである。しかしながら好適には、以下に示す
立体配置を有する化合物〔■a〕を挙げることができる
。
位、6位の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性
体が存在する。さらにまたR1が1ヒドロキシエチル基
またはその水酸基が保護された1−ヒドロキシエチル基
である場合には8位の不斉炭素に基づく光学異性体およ
び立体異性体か存在する。これらの異性体が便宜上すべ
て単一の式で示されているが、これによって本発明の記
載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭
素原子に基づく、すべての異性体゛および異性体混合物
を含むものである。しかしながら好適には、以下に示す
立体配置を有する化合物〔■a〕を挙げることができる
。
本発明の前記−殺伐CI〕で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物はスタフィロコックス・オウレウス、スタフ
ィロコックス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカス
・パイロジェンス、ストレプトコッカス・フエカーリス
などのダラム陽性菌、エシエソキア・コリ、プロテウス
・ブルガリス、などのダラム陰性菌を包含する広範囲な
病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有しているが、メシ
チリン耐性のスタフィロコックス、オウレウスにも優れ
た抗菌力を有することを特徴として挙げることができる
化合物あるいは、その中間体として有用な化合物である
。
タム化合物はスタフィロコックス・オウレウス、スタフ
ィロコックス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカス
・パイロジェンス、ストレプトコッカス・フエカーリス
などのダラム陽性菌、エシエソキア・コリ、プロテウス
・ブルガリス、などのダラム陰性菌を包含する広範囲な
病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有しているが、メシ
チリン耐性のスタフィロコックス、オウレウスにも優れ
た抗菌力を有することを特徴として挙げることができる
化合物あるいは、その中間体として有用な化合物である
。
本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げら
れる。
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げら
れる。
投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数等によ
って異なるが、通常は成人に対し1日約100〜40
’OOmgを1回または数回に分けて投与する。必要に
応じて減量あるいは増量することができる。
って異なるが、通常は成人に対し1日約100〜40
’OOmgを1回または数回に分けて投与する。必要に
応じて減量あるいは増量することができる。
次に実施例、参考例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。
なお以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次
のとおりである。
のとおりである。
PNZ : p−ニトロベンジルオキシカルボニル基P
NB : p−ニトロベンジル基 AC;アセチル基 TBDMS : t−ブチルジメチルシリル基TMS
: )ジメチルシリル基 Ph :フェニル基 Et :エチル基 Me :メチル基 参考例1−1 4−シアノベンズアルデヒド(11、Og)、エチレン
グリコール(8,58g)の乾燥ベンゼン(110−)
溶液にp−)ルエンスルホン酸(300mg)を加え、
共沸脱水しながら10時間還流した。放冷後、反応液を
エーテル・酢酸エチルで希釈、3回水洗し、硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒を留去し、4(1,3−ジオキソラ
ン−2−イル)ベンゾニトリルを得た。
NB : p−ニトロベンジル基 AC;アセチル基 TBDMS : t−ブチルジメチルシリル基TMS
: )ジメチルシリル基 Ph :フェニル基 Et :エチル基 Me :メチル基 参考例1−1 4−シアノベンズアルデヒド(11、Og)、エチレン
グリコール(8,58g)の乾燥ベンゼン(110−)
溶液にp−)ルエンスルホン酸(300mg)を加え、
共沸脱水しながら10時間還流した。放冷後、反応液を
エーテル・酢酸エチルで希釈、3回水洗し、硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒を留去し、4(1,3−ジオキソラ
ン−2−イル)ベンゾニトリルを得た。
IR禁:二ti:、m−’:2230.1388.10
80 835参考例1−2 参考例1−3 乾燥テトラヒドロフラン(50証)中、水素化リチウム
アルミニウム(3,04g )を懸濁させ、窒素気流下
、50℃で攪拌した。ここに4− (1゜3−ジオキソ
ラン−2−イル)ベンゾニトリル(14,00g)の乾
燥テトラヒドロフラン(50艶)溶液を滴下し、同温度
で1時間攪拌した。放冷抜水(6証)をゆっくり滴下し
、次いで酢酸エチル(100rd)を加えた。そのまま
1時間攪拌後、硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後
、濾液を濃縮し、1−(1,3−ジオキララン−2イル
)ベンジルアミンを得た。
80 835参考例1−2 参考例1−3 乾燥テトラヒドロフラン(50証)中、水素化リチウム
アルミニウム(3,04g )を懸濁させ、窒素気流下
、50℃で攪拌した。ここに4− (1゜3−ジオキソ
ラン−2−イル)ベンゾニトリル(14,00g)の乾
燥テトラヒドロフラン(50艶)溶液を滴下し、同温度
で1時間攪拌した。放冷抜水(6証)をゆっくり滴下し
、次いで酢酸エチル(100rd)を加えた。そのまま
1時間攪拌後、硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後
、濾液を濃縮し、1−(1,3−ジオキララン−2イル
)ベンジルアミンを得た。
I R:七’cm−’ : 3380. 1388.
1080 9414−<1.3−ジオキソラン−2−イ
ル)ベンジルアミン(1,78g) 、ヨウ化水素酸S
−メチルイソチオ尿素(2,18g )を乾燥′エタノ
ール(10ml)中、5時間、加熱還流した。放冷後、
エタノールを留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン(
30rd)に懸濁させ、水冷下撹拌し、60%水素化ナ
トリウム(980mg)を少量ずつ加え、さらに10分
後、塩化炭酸p−ニトロベンジル(4゜77g)を加え
た。室温に昇温した後、1時間攪拌し、再度水冷の後、
2.5%燐酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
乾燥後、溶媒留去、得られた黄色結晶を酢酸エチルで洗
うことにより、1.2−ジ(p−二トロペンジルオキシ
力ルボニル) −3−[p−(1,3−ジオキソラン−
2イル)ベンジル〕グアニジンを得た。
1080 9414−<1.3−ジオキソラン−2−イ
ル)ベンジルアミン(1,78g) 、ヨウ化水素酸S
−メチルイソチオ尿素(2,18g )を乾燥′エタノ
ール(10ml)中、5時間、加熱還流した。放冷後、
エタノールを留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン(
30rd)に懸濁させ、水冷下撹拌し、60%水素化ナ
トリウム(980mg)を少量ずつ加え、さらに10分
後、塩化炭酸p−ニトロベンジル(4゜77g)を加え
た。室温に昇温した後、1時間攪拌し、再度水冷の後、
2.5%燐酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
乾燥後、溶媒留去、得られた黄色結晶を酢酸エチルで洗
うことにより、1.2−ジ(p−二トロペンジルオキシ
力ルボニル) −3−[p−(1,3−ジオキソラン−
2イル)ベンジル〕グアニジンを得た。
I R,9:: cm−’ : 3425.1715.
1647.1601.1523゜1348、1223
1078 参考例1−4 1.2−ジ(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−3−[:p −(1,3−ジオキソラン−2イル)ベ
ンジル]グアニジン(10,0g )のアセトン(90
0−)溶液を室温下撹拌しているところへ、IN=塩酸
100艷を加え10分間攪拌する。反応液に0.1Mm
酸緩衝液を加え、アセトンを留去し、析出した白色結晶
を濾取、水洗することにより4−[2,3−ジ(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル〕ベ
ンズアルデヒドを得た。
1647.1601.1523゜1348、1223
1078 参考例1−4 1.2−ジ(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−3−[:p −(1,3−ジオキソラン−2イル)ベ
ンジル]グアニジン(10,0g )のアセトン(90
0−)溶液を室温下撹拌しているところへ、IN=塩酸
100艷を加え10分間攪拌する。反応液に0.1Mm
酸緩衝液を加え、アセトンを留去し、析出した白色結晶
を濾取、水洗することにより4−[2,3−ジ(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル〕ベ
ンズアルデヒドを得た。
I RAW互cm−’ : 3420.1723.16
89.1637.16131525、1348.128
1 1226参考例1−5 4−[2,3−ジ(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノメチルツーベンズアルデヒド(8,00
g)のアセトン(1,5jり溶液に室温下、ジョーンズ
試薬(12d)を加え、1時間攪拌した後、イソプロピ
ルアルコール、水を加え、アセトンを留去し、析出した
白色結晶を濾取、IN−塩酸で洗うことにより、4−C
2,3−ジ(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)グ
アニジノメチルヨー安息香酸を得た。
89.1637.16131525、1348.128
1 1226参考例1−5 4−[2,3−ジ(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノメチルツーベンズアルデヒド(8,00
g)のアセトン(1,5jり溶液に室温下、ジョーンズ
試薬(12d)を加え、1時間攪拌した後、イソプロピ
ルアルコール、水を加え、アセトンを留去し、析出した
白色結晶を濾取、IN−塩酸で洗うことにより、4−C
2,3−ジ(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)グ
アニジノメチルヨー安息香酸を得た。
I R社二am−’ : 3405.1?28.169
2.1616.1523゜1350、1275 122
5 参考例2−1 4−42.3−ジ(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノメチル〕安息香酸(990mg)の乾燥
ジクロロメタン(29mf)溶液にトリエチルアミン(
200+ng)を加え、窒素気流下=10〜−15℃で
塩化炭酸エチル(212mg)を加え、同温度で15分
間攪拌、反応液にトリエチルアミン(183mg)を加
え、−10℃で硫化水素ガスを導入、30分後反応液に
2N−硫酸を加えて酸性にし、反応液を水洗、芒硝乾燥
し、溶媒留去した。残渣をテトラヒドロフラン(8,7
艷)に溶かし、氷冷下IN−水酸化す) IJウム水溶
液(1,8mff1)を加え、この溶液を、水冷下、(
3R,4R)−4−アセトキシ−3−4(IR)(p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチルシー2
−アゼチジノン(640mg)のテトラヒドロフラン(
2,9rd)溶液に加え、同温度で15分間攪拌、反応
液にジクロロメタンを加え、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
、(3R,4S)−4−(4−C2,3−ジ(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル〕フェ
ニルカルボニルチオ−3−C(IR)−(p=ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ)エチル2−アゼチジノ
ンを得た。
2.1616.1523゜1350、1275 122
5 参考例2−1 4−42.3−ジ(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノメチル〕安息香酸(990mg)の乾燥
ジクロロメタン(29mf)溶液にトリエチルアミン(
200+ng)を加え、窒素気流下=10〜−15℃で
塩化炭酸エチル(212mg)を加え、同温度で15分
間攪拌、反応液にトリエチルアミン(183mg)を加
え、−10℃で硫化水素ガスを導入、30分後反応液に
2N−硫酸を加えて酸性にし、反応液を水洗、芒硝乾燥
し、溶媒留去した。残渣をテトラヒドロフラン(8,7
艷)に溶かし、氷冷下IN−水酸化す) IJウム水溶
液(1,8mff1)を加え、この溶液を、水冷下、(
3R,4R)−4−アセトキシ−3−4(IR)(p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチルシー2
−アゼチジノン(640mg)のテトラヒドロフラン(
2,9rd)溶液に加え、同温度で15分間攪拌、反応
液にジクロロメタンを加え、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
、(3R,4S)−4−(4−C2,3−ジ(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル〕フェ
ニルカルボニルチオ−3−C(IR)−(p=ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ)エチル2−アゼチジノ
ンを得た。
■ [WCL己m−’ : 3390. 177
2. 1?24. 1652. 1605゜15
19 1343 126O NMR(COCl、)δ= 1.49 (3fl、 d
、 J = 5.8Hz>3、48 (1N、 dd、
J= 2.8Hz、 6.8Hz)5、44 (If
t、 d、 J = 2.8Hz’)参考例2−2 p−ニトロベンジルグリオキサレート・−水和物(37
9mg)を乾燥ベンゼン中で共沸脱水させ、これに(3
R・4S)−4−(4−[2,3−ジ(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)クアニジノメチル〕フェニル)
カルボニルチオ−3−C(IR) −(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ)エチル−2−アゼチジノ
ン(1,01g)のテトラヒドロフラン溶液を加え、テ
トラヒドロフランを除きつつ、ベンゼンと置き換え、4
時間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し残渣をジクロロ
メタンで希釈し、濾過、濾液を溶媒留去し、残渣を乾燥
テトラヒドロフラン(7,3d>に溶かし2,6−ルチ
ジン(190mg)を加え、窒素気流下−10〜−15
℃で塩化チオニル(211mg)を加え、同温度で15
分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を溶媒留去し、残
渣を乾燥ジオキサン(36,1d)に溶かし、2.6−
ルチジン(253mg) 、)リフェニルホスフィン(
1゜36g)を加え、窒素気流下70〜75℃で11時
間攪拌した。
2. 1?24. 1652. 1605゜15
19 1343 126O NMR(COCl、)δ= 1.49 (3fl、 d
、 J = 5.8Hz>3、48 (1N、 dd、
J= 2.8Hz、 6.8Hz)5、44 (If
t、 d、 J = 2.8Hz’)参考例2−2 p−ニトロベンジルグリオキサレート・−水和物(37
9mg)を乾燥ベンゼン中で共沸脱水させ、これに(3
R・4S)−4−(4−[2,3−ジ(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)クアニジノメチル〕フェニル)
カルボニルチオ−3−C(IR) −(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ)エチル−2−アゼチジノ
ン(1,01g)のテトラヒドロフラン溶液を加え、テ
トラヒドロフランを除きつつ、ベンゼンと置き換え、4
時間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し残渣をジクロロ
メタンで希釈し、濾過、濾液を溶媒留去し、残渣を乾燥
テトラヒドロフラン(7,3d>に溶かし2,6−ルチ
ジン(190mg)を加え、窒素気流下−10〜−15
℃で塩化チオニル(211mg)を加え、同温度で15
分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を溶媒留去し、残
渣を乾燥ジオキサン(36,1d)に溶かし、2.6−
ルチジン(253mg) 、)リフェニルホスフィン(
1゜36g)を加え、窒素気流下70〜75℃で11時
間攪拌した。
放冷後、ジオキ、サンを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製することで(3S、4
R)−4−(4−C2,3−ジ(p −ニトロベンジル
オキシカルボニル)グアニジノメチル〕フェニル)カル
ボニルチオ−3−[:(IR)−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ)エチル]−1−(p−ニトロペ
ンジルオキシ力ルポニルトリフェニルホスフォラリデン
メチル)−2−アゼチジノンを得た。
ムクロマトグラフィーにより精製することで(3S、4
R)−4−(4−C2,3−ジ(p −ニトロベンジル
オキシカルボニル)グアニジノメチル〕フェニル)カル
ボニルチオ−3−[:(IR)−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ)エチル]−1−(p−ニトロペ
ンジルオキシ力ルポニルトリフェニルホスフォラリデン
メチル)−2−アゼチジノンを得た。
IR=父:’an−’ : 1723.1603.15
18. 1342. 1254実施例1−1 (:3S、4R)−4−(4−C2,3−ジ(pニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニ
ル)カルボニルチオ−3−[(IR)−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ)エチル] −1−(p
−ニトロペンジルオキシ力ルポニルトリフェニルホスホ
ラリデンメチル)−2−アゼチジノン(970mg)の
乾燥キシレン(47d)溶液に2.6−シーtert−
ブチル4−メチルフェノール<17mg)を加え、窒素
気流下で、2時間加熱還流、放冷後溶媒留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで(
5R,6S、8R)−2−(4〔2,3−ジ(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル〕フェ
ニル)−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−ベネム−3−カルボン酸−p−二)
0ベンジルを得た。
18. 1342. 1254実施例1−1 (:3S、4R)−4−(4−C2,3−ジ(pニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニ
ル)カルボニルチオ−3−[(IR)−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ)エチル] −1−(p
−ニトロペンジルオキシ力ルポニルトリフェニルホスホ
ラリデンメチル)−2−アゼチジノン(970mg)の
乾燥キシレン(47d)溶液に2.6−シーtert−
ブチル4−メチルフェノール<17mg)を加え、窒素
気流下で、2時間加熱還流、放冷後溶媒留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで(
5R,6S、8R)−2−(4〔2,3−ジ(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル〕フェ
ニル)−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−ベネム−3−カルボン酸−p−二)
0ベンジルを得た。
I R’W:Lam−’ : 3395. 1787.
1?23.1609.1511゜1344 126O NMRGCDCI13)δ−1,56(38,d、 J
= 5.8tlz)4、12 (Iff、 dd、
J= 1.6ttz、 J= 7.5Hz)5、79
(LH,d、 J= 1.6Hz)実施例1−2 5%パラジウム−カーボン(1,12g)をエタノール
(18,5d) 、水(18,5顎)中で室温下4時間
水素添加、濾過・水洗し、これを(5R・6S、8R)
−2−(1−(2,3−ジー(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)グアニジノメチル〕フェニル)−6−(
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−ペネム−3−カルボン酸−p−ニトロベンジルエス
テル(280mg)のテトラヒドロフラン(9,9−)
、エタノール(1,1−)ぐ’pi(6,86の燐酸緩
衝液(1−1−)溶液に懸濁して加え、室温下、5時間
水素添加した。
1?23.1609.1511゜1344 126O NMRGCDCI13)δ−1,56(38,d、 J
= 5.8tlz)4、12 (Iff、 dd、
J= 1.6ttz、 J= 7.5Hz)5、79
(LH,d、 J= 1.6Hz)実施例1−2 5%パラジウム−カーボン(1,12g)をエタノール
(18,5d) 、水(18,5顎)中で室温下4時間
水素添加、濾過・水洗し、これを(5R・6S、8R)
−2−(1−(2,3−ジー(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)グアニジノメチル〕フェニル)−6−(
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−ペネム−3−カルボン酸−p−ニトロベンジルエス
テル(280mg)のテトラヒドロフラン(9,9−)
、エタノール(1,1−)ぐ’pi(6,86の燐酸緩
衝液(1−1−)溶液に懸濁して加え、室温下、5時間
水素添加した。
反応液を濾過、水洗し、濾液を減圧下有機溶媒を留去、
残渣をポリマークロマトグラフィー(CIIP−20P
)に付し、2%テトラヒドロフラン水溶液により溶出し
てくる部分を集め、凍結乾燥しく5R16S、8R)
−2−(’4−グアニジノメチルフェニル)=6−(1
−ヒドロキシエチル)−ペネムカルボン酸を得た。
残渣をポリマークロマトグラフィー(CIIP−20P
)に付し、2%テトラヒドロフラン水溶液により溶出し
てくる部分を集め、凍結乾燥しく5R16S、8R)
−2−(’4−グアニジノメチルフェニル)=6−(1
−ヒドロキシエチル)−ペネムカルボン酸を得た。
U V翌X’4 n m : 326
IR社W cm−’:3315.3170.17?6
1660.1632゜1571、1366、1293 NMR(020)δ= 1.32 (3H,d、 J
= 6.3Hz>3、98 (IJI、 d、 J =
6.2Hz)4、28 (LH,t、 J = 6.
3flz)4、46 (2H,s) 7、34(2fl、 d、 J =8.5Hz)7、4
4(28,cl、 J =8.51(z)特許出願人
住友製薬株式会社
1660.1632゜1571、1366、1293 NMR(020)δ= 1.32 (3H,d、 J
= 6.3Hz>3、98 (IJI、 d、 J =
6.2Hz)4、28 (LH,t、 J = 6.
3flz)4、46 (2H,s) 7、34(2fl、 d、 J =8.5Hz)7、4
4(28,cl、 J =8.51(z)特許出願人
住友製薬株式会社
Claims (3)
- (1)一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、R_1は水素原子、1−ヒドロキシエチル基ま
たはその水酸基が保護基で保護された1−ヒドロキシエ
チル基を示し、R_2は水素原子またはカルボキシル基
の保護基を示す。R_3およびR_4は、それぞれ水素
原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基あるいはグ
アニジノ基の保護基を示すか、または、R_3とR_4
が互いに結合してアルキレン鎖を表わし、隣接する窒素
原子と共に4〜7員環の環状グアニジノ基を表わす。R
_5は水素原子またはグアニジノ基の保護基を示す。X
は硫黄原子、メチレン基または置換基を有するメチレン
基を表わす。〕で表わされるβ−ラクタム化合物または
その薬理学上許容される塩。 - (2)R_1が水素原子または1−ヒドロキシエチル基
であり、R_2が水素原子である請求項(1)に記載の
β−ラクタム化合物またはその薬理学上許容される塩。 - (3)一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、R_1は水素原子、1−ヒドロキシエチル基ま
たはその水酸基が保護基で保護された1−ヒドロキシエ
チル基を示し、R_2は水素原子またはカルボキシル基
の保護基を示す。R_3、R_4は水素原子、低級アル
キル基、置換低級アルキル基、グアニジノ基の保護基を
示すか、またはR_3およびR_4が互いに結合してア
ルキレン鎖を表わし、隣接する窒素原子と共に4〜7員
環の環状グアニジノ基を表わす。R_5は水素原子また
はグアニジノ基の保護基を示す。Xは硫黄原子、メチレ
ン基または置換基を有するメチレン基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するにあたり、
一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、R_1、R_2、R_3、R_4、R_5、お
よびXは前述と同じ意味を有し、R_6は低級アルキル
基、アリール基または低級アルコキシ基を示す。〕 で表わされる化合物を加熱して一般式〔III〕▲数式、
化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、R_1、R_2、R_3、R_4、R_5、お
よびXは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、R_1が水
素原子または1−ヒドロキシエチル基であるβ−ラクタ
ム化合物あるいはR_2、R_3、R_4、およびR_
5のうち1つ以上が水素原子であるβ−ラクタム化合物
を所望する場合には、次いでカルボキシル基の保護基の
除去反応、水酸基の保護基の除去反応およびグアニジノ
基の保護基の除去反応を必要に応じて適宜組合せるか、
またはこれらの保護基を同時に除去する反応に付するこ
とを特徴とする上記一般式〔 I 〕で表わされるβ−ラ
クタム化合物またはその薬理学上許容される塩の製造法
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1066755A JPH02247181A (ja) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1066755A JPH02247181A (ja) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02247181A true JPH02247181A (ja) | 1990-10-02 |
Family
ID=13325018
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1066755A Pending JPH02247181A (ja) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02247181A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006522025A (ja) * | 2003-04-07 | 2006-09-28 | コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド | 炎症性疾患を治療するための新規な方法 |
-
1989
- 1989-03-17 JP JP1066755A patent/JPH02247181A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006522025A (ja) * | 2003-04-07 | 2006-09-28 | コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド | 炎症性疾患を治療するための新規な方法 |
JP4847314B2 (ja) * | 2003-04-07 | 2011-12-28 | コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド | 炎症性疾患を治療するための新規な方法 |
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