DE3780344T2

DE3780344T2 - Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung.

Info

Publication number: DE3780344T2
Application number: DE8787104497T
Authority: DE
Inventors: Ltd Fukasawa; Ltd Inoue; Ltd Kato; Ltd Matsumura; Ltd Sunagawa
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1986-03-27
Filing date: 1987-03-26
Publication date: 1993-01-28
Anticipated expiration: 2007-03-27
Also published as: EP0243686A2; EP0243686A3; ES2051700T3; US5093328A; EP0243686B1; KR870008889A; DE3780344D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft β-Lactam-Verbindungen und deren Herstellung. Spezifischer, sie betrifft β-Lactam-Verbindungen, die zum Carbapenem- (d.h. 1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-7-on-2-carbonsäure-)system oder zum Penem- (d.h. 1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-4-thia-2-carbonsäure-)system gehören und als antimikrobielle Mittel oder Zwischenstufen bei der Synthese antimikrobieller Mittel nützlich sind, und deren Herstellung.
EP-A-0 126 387 offenbart β-Lactam-Verbindungen, die Carbapenem- oder Penemderivate sind und als antimikrobielle Mittel nützlich sind, und ein Verfahren für deren Herstellung.
EP-A-0 072 710 offenbart ein Verfahren für die Herstellung von Carbapenem-Verbindungen, die antibakterielle Wirkung und besonders in vivo Wirkung zeigen.
Die β-Lactam-Verbindungen dieser Erfindung haben die folgende Formel:
in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt; X eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeutet; R&sub3; einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest darstellt, wenn X eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe bedeutet, oder ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest oder eine Aminoschutzgruppe, wenn X ein Schwefelatom ist; Y entweder eine der folgenden Formeln:
(in der R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeuten oder kombiniert miteinander einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten),
-ZCOR&sub6; (2)
(in der z eine Iminogruppe (-NH-) oder ein Sauerstoffatom (-O-) bedeutet und R&sub6; eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet),
(in der R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet),
-CH=N-R&sub8; (4)
(in der R&sub8; eine mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Aminogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest darstellt) und
(in der R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeuten), oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest, einen Ar-(C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkyloxycarbonylrest, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylthiorest oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkansulfonylrest bedeutet; und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei Ar ein carbocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyresten oder Nitrogruppen substituiert ist. Nicht nur diese β-Lactam-Verbindungen (I) sondern auch deren pharmazeutisch verträglichen Salze sind in den Bereich dieser Erfindung eingeschlossen.
Seit der erfolgreichen Isolierung des antimikrobiellen Stoffes "Thienamycin" aus der Natur [US-Patent 3,950,357; J. Am. Chem. Soc., 100, 313 (1978)] ist die Synthese verschiedener Carbapenem- und Penemverbindungen entwickelt worden.
Als ein Ergebnis der umfangreichen Untersuchung wurde nun gefunden, daß die β-Lactam-Verbindungen (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen leicht von 4-Hydroxyprolin ableitbaren Substituenten als Seitenkette in der 2-Stellung des Carbapenem- oder Penemgerüstes besitzen, eine starke antimikrobielle Wirkung zeigen und als antimikrobielle Mittel oder Zwischenstufen für die Herstellung antimikrobieller Mittel wertvoll sind.
Überall in dieser Patentschrift, besonders in der vorstehenden Formel (I), sollen die Begriffe C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest und C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanrest im allgemeinen irgendeinen Rest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, besonders nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, ganz besonders nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylreste sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl- oder n-Pentylgruppe. Beispiele für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy-, t-Butoxy- oder n-Pentoxygruppe. Beispiele für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylthioreste sind die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio-, sek.-Butylthio-, t-Butylthio- oder n-Pentylthiogruppe. Beispiele für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkansulfonylreste sind die Methansulfonyloder Ethansulfonylgruppe.
Bevorzugte Ausführungsformen der carbocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen besitzen nicht mehr als 10 Kohlenstof fatome. Die carbocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 oder 10 Kohlenstoffatomen können mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyresten oder Nitrogruppen substituiert sein. Spezifische Beispiele sind die Phenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder Naphthylgruppe.
Wenn R&sub4; und R&sub5; kombiniert miteinander einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, bedeutet der Rest der
Formel: einen 3- bis 7-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Rest, wie eine Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe. Die mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Aminogruppe, die durch R&sub6; oder R&sub8; dargestellt wird, kann eine Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe sein.
Ein allgemeiner Schutz der funktionellen Gruppen, wie Hydroxyl-, Carboxyl- und Aminogruppen, ist in verschiedenen Lehrbüchern wie "Protective Groups in Organic Syntheses" (1981), herausgegeben von John Wiley & Sons, New York, USA, und "New Experimental Chemistry" ("Shin-Jikken Kagaku Koza" in Japanisch), Vol. 14 (1978), herausgegeben von Maruzen, Tokyo, Japan, und auch in vielen in diesen Lehrbüchern zitierten Literaturstellen offenbart. Darin offenbarte, herkömmliche Schutzgruppen sind gewöhnlich in dieser Erfindung verwendbar.
Spezifische Beispiele für die Hydroxylschutzgruppe sind ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, wie ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, t-Butylgruppe), ein substituierter Methylrest (z.B. eine Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, 2-Methoxyethoxymethyl-, t- Butoxymethyl-, Methylthiomethyl-, 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe), eine Tetrahydropyranylgruppe, ein substituierter Ethylrest (z.B. eine 1-Ethoxyethyl-, 1-Methyl-1-methoxyethyl-, Trichlorethylgruppe), eine gegebenenfalls substituierte Monophenylmethyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe (z.B. eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl-, p- Nitrobenzyl-, p-Chlorbenzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethylgruppe), ein substituierter Silylrest (z.B. eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilylgruppe), eine Formylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoylrest, die ein C&sub2;-C&sub5;-Alkanoylrest (z.B. eine Acetyl-, Isobutyroyl-, Pivaloylgruppe), ein halogenierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoylrest (z.B. eine Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetylgruppe), ein Arylcarbonylrest (z.B. eine Benzoyl-, Toluoyl-, Naphthoylgruppe), ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest, wie ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonylrest (z.B. eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonylgruppe), ein halogenierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest, wie ein mit einem bis drei Halogenatomen substituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonylrest (z.B. eine 2-Jodethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe), ein C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyloxycarbonylrest, wie ein C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonylrest (z.B. eine Vinyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter Arylmethyloxycarbonylrest, wie ein gegebenenfalls substituierter Phenylmethyloxycarbonylrest (z.B. eine Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarboriyl-, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl-, o-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder p- Nitrobenzyloxycarbonylgruppe).
Spezifische Beispiele für die Carboxylschutzgruppe sind ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, wie ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, t-Butylgruppe), ein halogenierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, wie ein mit einem bis drei Halogenatomen substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest (z.B. eine 2-Jodethyl-, 2,2,2-Trichlorethylgruppe), ein C&sub1;&submin;&sub8;- Alkoxymethylrest, wie ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxymethylrest (z.B. eine Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Isobutoxymethylgruppe), ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyloxyethylrest, wie ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyloxyethylrest (z.B. eine 1-Methoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethylgruppe), ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxymethylrest, wie ein C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxymethylrest (z B. eine Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl , Butyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkenylrest, wie ein gegebenenfalls substituierter C&sub3;-C&sub6;-Alkenylrest (z.B. eine Allyl-, 2-Methylallyl-, 3-Methylallyl-, Cinnamylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter Arylmethylrest, wie ein gegebenenfalls substituierter Phenylmethylrest (z.B. eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Chlorbenzylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter Diarylmethylrest, wie ein gegebenenfalls substituierter Diphenylmethylrest (z.B. eine Diphenylmethyl-, Di-p-anisylmethylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, wie ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest (z.B. eine Phenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Chlorphenyl oder 2,6-Dimethylphenylgruppe).
Spezifische Beispiele für die Aminoschutzgruppe sind ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest, wie ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonylrest (z.B. eine t-Butoxycarbonylgruppe), ein halogenierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest, wie ein mit einem bis drei Halogenatomen substituierter C&sub1;-C&sub3;-Alkoxycarbonylrest (z.B. eine 2-Jodethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter Arylmethoxycarbonylrest, wie ein gegebenenfalls substituierter Phenylmethoxycarbonylrest (z.B. eine Benzyloxycarbonyl-, o-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter Arylmethylrest, wie ein gegebenenfalls substituierter Phenylmethylrest (z.B. eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl-, p-Nitrobenzylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter Diarylmethylrest, wie ein gegebenenfalls substituierter Diphenylmethylrest (z.B. eine Diphenylmethyl-, Di-p-anisylmethylgruppe), ein α-C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylbenzylrest, wie ein α-C&sub1;-C&sub4;-Alkylbenzylrest (z.B. eine α-Methylbenzyl-, α-Ethylbenzylgruppe), eine Tritylgruppe, ein substituierter Arylrest, wie ein substituierter Phenylrest (z.B. eine p-Methoxyphenyl-, 2,4-Dimethoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenylgruppe), ein Tri(C&sub1;&submin;&sub8;)alkylsilylrest, wie ein Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylrest (z.B. eine Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylmethylsilylgruppe), ein substituierter Methylrest (z.B. eine Methoxyinethyl-, 2-Methoxyethoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Methylthiomethylgruppe) oder eine Tetrahydropyranylgruppe.
Wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die β-Lactam- Verbindungen (I) Carbonsäuren, die in Salze, wie anorganische Metallsalze (z.B. das Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz), das Ammoniumsalz oder organische Ammoniumsalze (z.B. das Cyclohexylammoniumsalz, Diisopropylammoniumsalz, Triethylammoniumsalz), überführt werden können. Von diesen Salzen sind das Natriumsalz oder Kaliumsalz bevorzugt. Die β-Lactam-Verbindungen (I) können auch in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Beispiele für solche Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid oder Sulfat.
Von den β-Lactam-Verbindungen (I), sind diejenigen der Formel:
in der X und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben; R3a die gleiche Bedeutung wie R&sub3; hat, aber keine Aminoschutzgruppe darstellt; und Ya die gleiche Bedeutung wie Y hat, aber keine geschützte Aminogruppe darstellt, begünstigt.
Bevorzugt sind außerdem β-Lactam-Verbindungen der Formel (I-a), in der
X eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe bedeutet;
X eine mit einer Methylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt und R3a eine Methylgruppe bedeutet;
X eine Methylengruppe darstellt;
X eine Methylengruppe bedeutet und R3a eine Methylgruppe darstellt;
X ein Schwefelatom bedeutet;
X ein Schwefelatom bedeutet und R3a ein Wasserstoffatom darstellt;
X ein Schwefelatom bedeutet und R3a einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest darstellt, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind außerdem β-Lactame der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Y ein Rest der folgenden Formel ist:
in der R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeuten oder kombiniert miteinander einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, eine Carboxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest, eine Cyanogruppe oder eine Hydroxylgruppe.
In Abhängigkeit von der Art des Symbols X zeigen die β- Lactam-Verbindungen (I) verschiedene Merkmale in bezug auf die physiko-cheinische Stabilität, in vivo Stabilität, antimikrobielle Wirkung, usw.. Wenn X eine mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe darstellt, kann besagter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe sein.
Einige typische Verfahren zur Herstellung der β-Lactam- Verbindungen (I) sind nachstehend anschaulich gezeigt. Verfahren I:-
wobei R&sub1;, X und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R2a eine Carboxylschutzgruppe darstellt, R3b die gleiche Bedeutung wie R&sub3; hat, aber keine Aminogruppe bedeutet, Yb die gleiche Bedeutung wie Y hat, aber nicht einen Rest (3), eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe bedeutet, Yc die gleiche Bedeutung wie Y hat, aber nicht den Rest (3) oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet und L eine abspaltbare Gruppe, wie ein reaktiver Ester einer Hydroxylgruppe oder ein substituierter oder unsubstituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylsulfinylrest, ist.
Somit wird die β-Lactam-Verbindung (III) mit der Mercaptoverbindung (IV) in freier oder Salzform in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, normalerweise bei einer Temperatur von -78 bis 60ºC, besonders von -40 bis 40ºC umgesetzt, wobei die β-Lactam-Verbindung (II) erhalten wird.
Für die durch L dargestellte abspaltbare Gruppe in der β-Lactam-Verbindung (III), können verschiedene reaktive Ester einer Hydroxylgruppe als Beispiele genannt werden, wie ein substituierter oder unsubstituierter Arylsulfonsäureester (z.B. Benzolsulfonsäureester, p-Toluolsulfonsäureester, p-Nitrobenzolsulfonsäureester, p-Brombenzolsulfonsäureester), ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkansulfonsäureester (z.B. Methansulfonsäureester, Ethansulfonsäureester), ein Halo(C&sub1;&submin;&sub8;)alkansulfonsäureester (z.B. Trifluormethansulfonsäureester), ein Diarylphosphorsäureester (z.B. Diphenylphosphorsäureester) und ein Ester mit Halogenwasserstoff, d.h. ein Halogenid (z.B. Chlorid, Bromid, Jodid). Von diesen sind p-Toluolsulfonsäureester, Methansulfonsäureester und Diphenylphosphorsäureester bevorzugt. Es können auch substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylsulfinylreste als Beispiel genannt werden, in denen der C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylteil gestreckte oder verzweigte Alkylreste, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten kann, und Beispiele für den Substituenten, der bei solchen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylteilen vorliegen kann, sind Hydroxylgruppen, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxyreste, Aminogruppen, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylamino-, Di(C&sub1;&submin;&sub8;)alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoylamino-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylamino-, Ar(C&sub1;&submin;&sub8;)alkyloxycarbonyloxy- und Ar(C&sub1;&submin;&sub8;)alkyloxycarbonylaminoreste, wobei Ar wie vorstehend definiert ist.
Für das inerte Lösungsmittel können Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphoramid als Beispiel genannt werden. Von diesen sind Acetonitril oder Dimethylformamid bevorzugt. Beispiele für die Base sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-t-butoxid, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Besonders bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Die Mercaptoverbindung (IV) und die Base müssen in solchen Mengen verwendet werden, daß das Fortschreiten der Reaktion gesichert werden kann. Normalerweise liegt die Menge der Mercaptoverbindung (IV) zwischen 1 bis 4.5 Äquivalenten bezüglich der β-Lactam-Verbindung (III) und die der Base liegt zwischen 1 bis 1.5 Äquivalenten bezüglich der Mercaptoverbindung (IV).
Nach Abschluß der Reaktion wird die β-Lactam-Verbindung (II) als Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch ein per se herkömmliches Abtrennungsverfahren wiedergewonnen.
Wenn gewünscht, kann die so erhaltene β-Lactam-Verbindung (II) einer Entfernung der Hydroxylschutzgruppe, wie R&sub1;, einer Entfernung der Aminoschutzgruppen, wie R3b oder Yb, und/oder einer Entfernung der Carboxylschutzgruppen, wie Yb oder R2a, unterworfen werden, wobei die β-Lactam-Verbindung (I-b) erhalten wird.
Die Entfernung der Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminoschutzgruppe kann durch ein per se herkömmliches Verfahren ausgeführt werden, das geeigneterweise in Abhängigkeit von der Art besagter Schutzgruppe ausgewählt wird. Wenn, zum Beispiel, die Hydroxyl- oder Aminoschutzgruppe ein Halo(C&sub1;&submin;&sub8;)alkoxycarbonyl- oder Ar(C&sub1;&submin;&sub8;)alkyloxycarbonylrest ist oder die Carboxylschutzgruppe ein Halo(C&sub1;&submin;&sub8;)alkyl-, Ar(C&sub1;&submin;&sub8;)alkyl- oder Benzhydrylrest ist, kann eine Reduktion für die Entfernung angewandt werden.
Die Reduktion zur Entfernung des Halo(C&sub1;&submin;&sub8;)alkoxycarbonyl- oder Halo(C&sub1;&submin;&sub8;)alkylrestes kann durch Behandlung mit einem Metall (z.B. Zink) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Methanol) ausgeführt werden. Die Reduktion zur Entfernung des Ar(C&sub1;&submin;&sub8;)alkyloxycarbonyl-, Ar(C&sub1;&submin;&sub8;)alkyl- oder Benzhydrylrestes kann durch katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators (z.B. Platin, Palladium/Kohlenstoff) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan) oder einer Säure (z.B. Essigsäure), oder seinem Gemisch mit irgendeinem anderen Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Puffer (z.B. Phosphorsäure, Morpholinopropansulfonsäure), erreicht werden. Besagte katalytische Reduktion wird normalerweise bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, besonders von 0 bis 40ºC, in einer Wasserstoffatmosphäre unter gewöhnlichem oder erhöhtem Druck ausgeführt.
Wenn die Schutzgruppe ein o-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder o-Nitrobenzylrest ist, kann sie durch Photoreaktion entfernt werden.
Wenn die Schutzgruppe ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkenyloxycarbonyl- (z.B. eine Allyloxycarbonylgruppe) oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkenylrest (z.B. eine Allylgruppe) ist, kann sie durch Behandlung mit einem in einem organischen Lösungsmittel löslichen Palladiumkomplex-Katalysator mit einem koordinierten Phosphinliganden (z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium) in Gegenwart eines nucleophilen Reagens' (z.B. Kalium-2-ethylhexanoat, Natrium-2-ethylhexanoat, Dimedon, Pyrrolidin, Piperidin) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan, Chloroform), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol), einem Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Ester (z.B. Essigester) oder Acetonitril, entfernt werden. Der Katalysator und das nucleophile Reagens können in Mengen von 0.01 bis 0.5 Äquivalenten bzw. 1.0 bis 8.0 Äquivalenten bezüglich der β-Lactam-Verbindung (II) verwendet werden. Wenn notwendig, kann Triphenylphosphin zu dem Reaktionssystem hinzugefügt werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -10º bis 50ºC.
Nach Abschluß der Reaktion wird die hergestellte β-Lactam-Verbindung (I-b) aus dem Reaktionsgemisch durch ein per se herkömmliches Abtrennungsverfahren wiedergewonnen. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch einer Säulenchromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsharzes und einer Elution des gewünschten Produktes, gefolgt von einer Gefriertrocknung unterworfen. Verfahren II:-
wobei X, R3b, R&sub7; und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R&sub1;&sub2; einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet.
Somit wird die β-Lactam-Verbindung (I-c) mit dem Imin (V) umgesetzt, wobei die β-Lactam-Verbindung (I-d) erhalten wird, für den Fall, daß R3b eine Aminoschutzgruppe ist, gegebenenfalls gefolgt von einer Entfernung solcher Schutzgruppe, wobei die β-Lactam-Verbindung (I-d') erhalten wird.
Das Imin (V) kann in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden. Wenn es in Form eines Säureadditionssalzes verwendet wird, kann der Säureteil mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, gebildet werden, und Salzsäure ist besonders bevorzugt. Die Reaktion wird normalerweise unter basischen Bedingungen ausgeführt, d.h. bei einem pH von 8 bis 14, vorzugsweise von 9 bis 10. Um den pH im besagten Bereich zu halten, kann ein alkalisches Reagens, wie ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), ein Erdalkalimetallhydroxid (z .B. Calciumhydroxid, Bariumhydroxid) oder ein Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) verwendet werden. Bevorzugt sind Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Vorteilhafterweise erfolgt die Reaktion unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel, aber sie kann auch in einem Gemisch von Wasser mit irgendeinem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, n- Propanol), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan), Dimethylformamid oder Acetonitril, erfolgen. Die Reaktion kann durch Erhitzen oder Kühlen kontrolliert werden, und eine geeignete Temperatur dafür liegt normalerweise zwischen 0ºC und Raumtemperatur.
Nach Abschluß der Reaktion kann das Reaktionsgemisch durch ein per se herkömmliches Verfahren nachbehandelt werden, wobei das gewünschte Produkt wiedergewonnen wird. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch neutralisiert und dann einer Säulenchromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsharzes unterworfen, gefolgt von einer Elution und Gefriertrocknung des gewünschten Produktes.
Die β-Lactam-Verbindungen (I) der Erfindung haben optische Isomere wie auch Stereoisomere in bezug auf die asymmetrischen Kohlenstoffatome in der 5-, 6- und 8-Stellung und, für den Fall, daß X eine mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe bedeutet, auch in der 4-Stellung. Um der Bequemlichkeit willen werden alle diese Isomeren durch eine einzige ebene Formel dargestellt; in anderen Worten, eine einzige ebene Formel in dieser Patentschrift sollte so verstanden werden, daß sie alle besagten Isomeren oder deren Gemische einschließt. Bezüglich der sterischen Konfigurationen in der 5- und 6-Stellung sind jedoch die Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung eine R-Konfiguration besitzt, d.h. diejenigen mit einer (5R,6S)- oder (5R,6R)-Konfiguration, begünstigt, wenn X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeutet, und diejenigen, in denen das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung eine S-Konfiguration besitzt, d.h. diejenigen mit einer (5S,6S)- oder (5S,6R)-Konfiguration, sind günstig, wenn X eine mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe bedeutet. Bezüglich der sterischen Konfiguration in der 8-Stellung sind diejenigen mit einer R-Konfiguration bevorzugt. Bezüglich der sterischen Konfiguration in der 4-Stellung sind für den Fall, daß X eine mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe bedeutet, diejenigen mit einer R- oder S-Konfiguration vorhanden, und diejenigen mit einer R-Konfiguration sind bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind diejenigen mit einer (5R,6S,8R)-Konfiguration, wenn X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeutet, und diejenigen mit einer (4R,5S,6S,8R)- Konfiguration wenn X eine mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe bedeutet. Im Fall der ersteren haben die Verbindungen eine der folgenden Formeln:
wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und im Fall der letzteren haben die Verbindungen folgende Formel:
wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R&sub1;&sub4; einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest darstellt.
Bei der Diskussion über den Substituenten der Formel:
in der 3-Stellung kann der Rest der Formel -(CH&sub2;)nY in irgendeiner der Stellungen 2', 4' und 5' vorhanden sein, vorzugsweise in der 5'-Stellung. In diesem Fall besitzt der 5'-substituierte Pyrrolidin-3'-ylthiorest vier Isomere mit der (3'S,5'S)-Konfiguration, der (3'S,5'R)-Konfiguration, der (3'R,5'S)-Konfiguration und der (3'R,5'R)-Konfiguration, und diese sind alle durch eine einzige ebene Formel dargestellt. Von diesen Konfigurationen sind diejenigen mit einer der folgenden Formeln besonders bevorzugt:
wobei Y, R&sub3; und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Zur Herstellung des Isomeren mit irgendeiner wie vorstehend dargelegten, sterischen Konfiguration kann ein entsprechendes Isomeres der Mercaptoverbindung (III) oder (IV) als Ausgangsverbindung verwendet werden.
Spezifische Beispiele für the β-Lactam-Verbindungen (I), wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt, wobei Me eine Methylgruppe, Et eine Ethylgruppe, Pr eine Propylgruppe und Ac eine Acetylgruppe bedeutet. Tabelle 1 Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Tabelle 2 Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr.
Wie vorstehend dargelegt wurde, besitzen die in Tabelle 1 gezeigten Carbapenem-Verbindungen Stereoisomere, von denen diejenigen mit einem Carbapenem-Gerüst der (4R,5S,6S,8R)- oder (4R,5S,6R,8R)-Konfiguration, wenn R ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist, und diejenigen mit einem Carbapenem-Gerüst der (5R,6S,8R)- oder (5R,6R,8R)-Konfiguration, wenn R ein Wasserstoffatom ist, bevorzugt sind. Die in Tabelle 2 gezeigten Penem-Verbindungen besitzen auch Stereoisomere, von denen diejenigen mit einem Penem-Gerüst der (5R,6S,8R)- oder (5R,6R,8R)-Konfiguration günstig sind. In bezug auf den substituierten Pyrrolidinylthiorest in der 3-Stellung sind diejenigen mit einer durch die Formel (IVa) oder (IVb) dargestellte Konfiguration begünstigt. Alle dieser Stereoisomeren fallen in den Bereich der Erfindung.
Die Verbindung (III) als Ausgangsstoff kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
in der R&sub1; und R2a jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet, mit einem gegebenenfalls substituierten Arylsulfonierungsreagens (z.B. Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäureanhydrid, p-Brombenzolsulfonylchlorid), einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkansulfonierungsreagens (z.B. Methansulfonsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid), einem Halo(C&sub1;&submin;&sub8;)alkansulfonierungsreagens (z.B. Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Trifluorinethansulfonylchlorid), einem Diarylphosphorylierungsreagens (z.B. Diphenylchlorophosphat) oder einem Halogenierungsreagens (z.B. Triphenylphosphindichlorid, Triphenylphosphindibromid, Oxalylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran) in Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Dimethylaminopyridin) hergestellt werden.
Alternativ kann die Verbindung (III) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
in der R2a wie vorstehend definiert ist und R&sub1;&sub3; einen gegebenenfalls substituierten C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet, mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden. Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise ein relativ mildes, wie Perbenzoesäure, m- Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Selendioxid oder Natrium-m-perjodat, besonders eine substituierte Perbenzoesäure (z.B. Chlorperbenzoesäure), verwendet. Dennoch kann R&sub1;&sub3; in der Formel (VII) mit dem gegebenenfalls substituierten C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylrest in dem gegebenenfalls substituierten, durch das Symbol L dargestellten C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylsulf inylrest in der Formel (III) übereinstimmen.
Die Verbindung (VI) kann durch irgendein herkömmliches Verfahren hergestellt werden, wie in den folgenden Literaturstellen beschrieben, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt: (1) Japanische Patentveröffentlichung (ungeprüft) Nr. 27169/1980; (2) J. Am. Chem. Soc., Vol. 103, 6765-6767 (1981); (3) J. Chem. Soc., Perkin I, 964-968 (1981), usw., oder in den folgenden Literaturstellen, wenn R einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest darstellt: (4) Heterocycles, Vol. 21, 29-40 (1984); (5) Japanische Patentveröffentlichung (ungeprüft) Nr. 26887/1983; (6) Japanische Patentveröffentlichung (ungeprüft) Nr. 104088/1985, usw.. Die Verbindung (VII) kann auch durch irgendein herkömmliches Verfahren, wie in den Japanischen Patentveröffentlichungen (ungeprüft) Nr. 9034/1980, 105686/1980, 81591/1981, usw. beschrieben, hergestellt werden.
Die Mercaptanverbindung (IV) als der andere Ausgangsstoff kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel aus trans-4-Hydroxy-L-prolin oder cis-4-Hydroxy- D-prolin nach dem im Europäischen Patent 182213 beschriebenen Verfahren.
Die neuen β-Lactam-Verbindungen (I) der Erfindung zeigen eine bemerkenswerte antimikrobielle Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermides, Streptococcus pyrogens, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Seratia malcescens und Pseudomonas aeruginosa, und sind als antimikrobielle Mittel nützlich und insbesondere bei der Kontrolle gram-negativer Bakterien wirksam. Sie sind auch als Zwischenstufen bei der Synthese anderer antimikrobieller Mittel nützlich. Besonders kann erwähnt werden, daß sie eine beachtliche antimikrobielle Stärke gegen β-Lactamase-produzierende Bakterien zeigen.
Während bekannt ist, daß Carbapenem-Verbindungen, wie Thienamycin, gegenüber Dehydropeptidase-I (DHP-I) in lebenden Körpern, insbesondere in den Nieren lokalisiert, instabil sind, sind die β-Lactam-Verbindungen (I) gegenüber DHP-I stabil. Insbesondere diejenigen, in denen X eine eine β-Methylgruppe tragende Methylengruppe bedeutet, sind sehr stabil gegenüber DHP-I. Außer diesen Merkmalen kann erwähnt werden, daß sie vom physiko-chemischen Standpunkt verhältnismäßig stabil sind.
Um die β-Lactam-Verbindungen (I) als antimikrobielle Mittel zur Behandlung von durch pathogene Bakterien verursachten Krankheiten zu verwenden, werden sie normalerweise parenteral oder nicht-parenteral in per se herkömmlichen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups oder Injektionen, verabreicht. Ihre Dosen hängen von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht der Patienten, den Verabreichungsarten, den Verabreichungszeiten, usw. ab, und sie können normalerweise Erwachsenen in einer täglichen Dosis von etwa 100 bis 3,000 mg zu einer oder mehreren Zeiten gegeben werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun in einer ausführlicheren Darstellung mit Bezug auf die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele veranschaulicht.
In den folgenden Beispielen und Bezugsbeispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
PNZ: p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe
PMZ: p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe
PMB: p-Methoxybenzylgruppe
PNB: p-Nitrobenzylgruppe
Ph: Phenylgruppe
Ac: Acetylgruppe
Ms: Methansulfonylgruppe
Ts: p-Toluolsulfonylgruppe
TBDMS: t-Butyldimethylsilylgruppe
Me: Methylgruppe
Et: Ethylgruppe
t-Bu: t-Butylgruppe
Z: Benzyloxycarbonylgruppe Beispiel 1
(a) (4R,5R,6S,8R)-3-(Diphenylphosphoryloxy)-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (139 mg) wurde in trockenem Acetonitril (1.2 ml) gelöst und Diisopropylethylamin (51 mg) und eine Lösung von (2S,4S)-1-Methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid (88 mg) in trockenem Acetonitril (1 ml) wurden nacheinander bei -35ºC unter einem Stickstoffstrom dazu hinzugegeben, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei -5 bis -10ºC. Das Reaktionsgeinisch wurde mit Essigester verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiuinsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[(1-Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin)-4-ylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (47 mg) erhalten wurde.
IRmax (Film) cm&supmin;¹: 1759, 1702, 1633, 1515, 1445.
NNR δ (CDCl&sub3;): 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.16 (3H, s), 5.25 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.48 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.9 Hz).
(b) Der vorstehend erhaltene (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3- [(1-Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin)-4-ylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2- carbonsäure-p-nitrobenzylester (47 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2.6 ml) gelöst und 10%iger Palladium/Kohlenstoff (38 mg) und Morpholinopropansulfonsäurepuffer (pH: 7.0; 2.6 ml) wurden dazu hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Die übrigbleibende Flüssigkeit wurde mit Dichlormethan gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertein Druck entfernt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einer Reinigung durch Polymerchromatographie (CHP-20P) unterworfen und die mit 1%iger wässriger Tetrahydrofuranlösung eluierten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[(1-Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin)-4-ylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure als weißes Pulver erhalten wurde.
UVmax (H&sub2;O) nm: 301.
IRmax (KBr) cm&supmin;¹: 1755, 1640, 1600, 1388.
NMR δ (D&sub2;O): 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.51 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.07 (3H, s). Beispiel 2
(a) (5R,6S,8R)-3-(Diphenylphosphoryloxy)-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on- 2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (205 mg) wurde in trockenem Acetonitril (1.7 ml) gelöst und Diisopropylethylamin (166 mg) und eine Lösung von (2S,4S)-1-Methyl-2-dimethylaminocarbonyl- 4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid (145 mg) in trockenem Acetonitril (1.5 ml) wurden nacheinander unter einem Stickstoffstrom und unter Eiskühlung dazu hinzugegeben, gefolgt von 20 Minuten Rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (5R,6S,8R,2'S,4'S)-3-[(1-Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin)-4-ylthio]-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (160 mg) erhalten wurde.
IRmax (Film) cm&supmin;¹: 1779, 1750, 1703, 1648, 1523.
NMR δ (CDCl&sub3;): 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.35 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.15 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.44 (1H, d, J = 13.9 Hz).
(b) Der vorstehend erhaltene (5R,6S,8R,2'S,4'S)-3-[(1- Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin)-4-ylthio]-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7- on-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (160 mg) wurde in Tetrahydrofuran (7.4 ml) gelöst und 10%iger Palladium/Kohlenstoff (240 mg) und eine Pufferlösung von Morpholinopropansulfonsäure (pH: 7.0; 7.4 ml) wurden dazu hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und die übrigbleibende Flüssigkeit wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das darin enthaltene organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einer Reinigung durch Polymerchromatographie (CHP-20P) unterworfen und die mit 1%iger wässriger Tetrahydrofuranlösung eluierten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei (5R,6S,8R,2'S,4'S)-3-[(1-Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin)-4-ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure als weißes Pulver erhalten wurde.
UVmax (H&sub2;O) nm: 301.
IRmax (KBr) cm&supmin;¹: 1759, 1650, 1595, 1398.
NMR δ (D&sub2;O): 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.57 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.07 (3H, s). Beispiel 3
(a) (4R,5R,6S,8R)-3-(Diphenylphosphoryloxy)-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (142 mg) wurde in trockenem Acetonitril (1 ml) gelöst, Diisopropylethylamin (260 mg) und eine Lösung von (2R,4R)-1-Methyl-2-methylaminocarbonylmethyl-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid (118 mg) in trockenem Acetonitril (1 ml) wurden bei -45ºC unter einem Stickstoffstrom dazu hinzugegeben, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei -20 bis -40ºC. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässrigem Natriumchlorid nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (4R,5S,6S,8R,2'R,4'R)-3-[(1-Methyl-2-methylaminocarbonylmethylpyrrolidin)-4-ylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (27 mg) erhalten wurde.
IRmax (Film) cm&supmin;¹: 1760, 1705, 1643, 1520, 1343.
NMR δ (CDCl&sub3;): 1.27 (3H, d, J = 7 Hz), 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 (1H, d, J = 14 Hz), 5.48 (1H, d, J = 14 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz).
(b) Der vorstehend erhaltene (4R,5S,6S,8R,2'R,4'R)-3- [(1-Methyl-2-methylaminocarbonylmethylpyrrolidin)-4-ylthio]-4- methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2- carbonsäure-p-nitrobenzylester (27 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2.7 ml) gelöst und 10%iger Palladium/Kohlenstoff (40 mg) und Wasser (2.7 ml) wurden dazu hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und die übrigbleibende Flüssigkeit wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das darin enthaltene organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einer Reinigung durch Polymerchromatographie (CHP-20P) unterworfen und die mit 1%iger wässriger Tetrahydrofuranlösung eluierten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei (4R,5S,6S,8R,2'R,4'R)-3-[(1- Methyl-2-methylaminocarbonylmethylpyrrolidin)-4-ylthio]-6-(1- hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure als weißes Pulver erhalten wurde.
UVmax (H&sub2;O) nm: 298.
IRmax (KBr) cm&supmin;¹: 1745, 1640, 1583, 1378.
NMR δ (D&sub2;O): 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.76 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 2.6 und 6 Hz). Beispiel 4
(a) (4R,5R,6S,8R)-3-(Diphenylphosphoryloxy)-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (183 mg) wurde in trockenem Acetonitril (1.2 ml) gelöst und eine Lösung von (2S,4S)-1-Methyl-2- hydroxymethyl-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid (183 mg) in trockenem Acetonitril (1 ml) und Diisopropylethylamin (297 mg) wurde bei -45ºC unter einem Stickstoffstrom dazu hinzugegeben, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei -20 bis -40ºC. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[(1-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin)-4-ylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (87 mg) erhalten wurde.
IRmax (Film) cm&supmin;¹: 1760, 1705, 1522, 1305, 1212.
NMR δ (CDCl&sub3;): 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.32 (3H, s), 5.22 (1H, d, J = 14 Hz), 5.48 (1H, d, J = 14 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(b) Der vorstehend erhaltene (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3- [(1-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin)-4-ylthio]-4-methyl-6-(1- hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester (87 mg) wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst und 10%iger Palladium/Kohlenstoff (131 mg) und eine Pufferlösung von Morpholinopropansulfonsäure (pH: 7.0; 4 ml) wurden dazu hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und die übrigbleibende Flüssigkeit wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das darin enthaltene organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Die übrigbleibende Flüssigkeit wurde einer Reinigung durch Polymerchromatographie (CHP-20P) unterworfen und die mit 1%iger wässriger Tetrahydrofuranlösung eluierten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[(1-Methyl-2- hydroxymethylpyrrolidin)-4-ylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure als weißes Pulver erhalten wurde.
UVmax (H&sub2;O) nm: 298.
IRmax (KBr) cm&supmin;¹: 1750, 1595, 1445, 1388.
NMR δ (D&sub2;O): 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.73 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5 Hz).

Beispiele 5 bis 10

In der gleichen Weise wie in Beispiel 1, 3 oder 4 wurden die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 3 Beispiel Nr. Physikalische Daten (Fortsetzung) Beispiel Nr. Physikalische Daten (Fortsetzung) Beispiel Nr. Physikalische Daten (Fortsetzung) Beispiel Nr. Physikalische Daten (Fortsetzung) Beispiel Nr. Physikalische Daten Beispiel 11
(a) (5R,6S,8R)-2-Ethylsulfinyl-6-(1-hydroxyethyl)penem- 3-carbonsäure-p-nitrobenzylester (70 mg) wurde in trockenem Acetonitril (1.5 ml) gelöst und Diisopropylethylamin (64 mg) und eine Lösung von (2'S,4'S)-1-Methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid (111 mg) in trockenem Acetonitril (1 ml) wurden nacheinander bei -40ºC unter einem Stickstoffstrom dazu hinzugegeben, gefolgt von 15 Minuten Rühren bei -25 bis -40ºC. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert, wobei (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-[(1-Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin)-4-ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester (62 mg) erhalten wurde.
IRmax (Nujol) cm&supmin;¹: 1764, 1680, 1640, 1520, 1482.
NMR δ (CDCl&sub3;): 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.74 (1N, dd, J = 1.7 & 6.9 Hz), 5.23 (1N, d, J = 14 Hz), 5.45 (1H, d, J = 14 Hz), 5.68 (1H, d, J = 1.7 Hz).
(b) Der vorstehend erhaltene (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-[(1- Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin)-4-ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester (54 mg) wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst und 10%iger Palladium/Kohlenstoff (41 mg) und eine Pufferlösung von 0.1 M Phosphorsäure (pH: 6.86; 4 ml) wurden dazu hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4.5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und die übrigbleibende Flüssigkeit wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das darin enthaltene organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einer Reinigung durch Polymerchromatographie (CHP-20P) unterworfen. Die mit 1%iger wassriger Tetrahydrofuranlösung eluierten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-[(1- Methyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidin)-4-ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carbonsäure erhalten wurde.
UVmax (H&sub2;O) nm: 322, 256.
IRmax (KBr) cm&supmin;¹: 1769, 1639, 1592, 1508, 1363.
NMR δ (D&sub2;O): 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J = 1.7 & 6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 1.7 Hz). Beispiel 12
(a) (5R,6S,8R)-2-Ethylsulfinyl-6-(1-hydroxyethyl)penem- 3-carbonsäure-p-nitrobenzylester (80 mg) wurde in trockenem Acetonitril (3 ml) gelöst und Diisopropylethylamin (54 mg) und (2R,4S)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-(2-methylaminocarbonylethyl)-4-mercaptopyrrolidin (152 mg) wurden nacheinander bei -40ºC unter einem Stickstoffstrom dazu hinzugegeben, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei -30 bis -40ºC. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumphosphatlösung und wässriger Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiuinsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert, wobei (5R,6S,8R,2'R,4'S)-2-{[(1- p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-methylaminocarbonylethyl)pyrrolidin]-4-ylthio}-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester(72 mg)erhalten wurde.
IRmax (Nujol) cm&supmin;¹: 1780, 1702, 1642, 1523.
NMR δ (DMSO-d&sub6;): 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 5.22 (2H, s), 5.43 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.80 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.23 (4H, d, J = 8.8 Hz).
(b) Der vorstehend erhaltene (5R,6S,8R,2'R,4'S)-2-{[(1- p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-methylaminocarbonylethyl)pyrrolidin]-4-ylthio}-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester (72 mg) wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (2.4 ml) und Dimethylformamid (0.8 ml) gelöst und 10%iger Palladium/Kohlenstoff (108 mg) und eine Pufferlösung von Phosphorsäure (pH: 7.0; 3.2 ml) wurden dazu hinzugegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und die übrigbleibende Flüssigkeit wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das darin enthaltene organische Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde einer Reinigung durch Polymerchromatographie (CHP-20P) unterworfen. Die mit 2%iger wässriger Tetrahydrofuranlösung eluierten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei (5R,6S,8R,2'R,4'S)-2-{[2-(2-Methylaminocarbonylethyl)pyrrolidin]-4-ylthio}-6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carbonsäure erhalten wurde.
UVmax (H&sub2;O) nm: 323, 256.
IRmax (KBr) cm&supmin;¹: 1772, 1640, 1580, 1368.
NMR δ (D&sub2;O): 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.73 (3H, s), 5.71 (1H, d, J = 1.3 Hz).

Beispiele 13 bis 15

In der gleichen Weise wie in Beispiel 12 wurden die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 4 Beispiel Nr. Physikalische Daten (Fortsetzung) Beispiel Nr. Physikalische Daten Bezugsbeispiel 1-1
Natriumbicarbonat (131.04 g) wurde in Wasser (1040 ml) gelöst und trans-4-Hydroxy-L-prolin (78.6 g) wurde dazu hinzugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von Benzyloxycarbonylchlorid (72 ml) in trockenem Toluol (320 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei einer Innentemperatur von 28ºC gerührt. Natriumbicarbonat (65.52 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (72 ml) wurden zusätzlich dazu hinzugegeben und das Rühren wurde 2 Stunden bei derselben Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether gewaschen und die wässrige Phase wurde filtriert. Das Filtrat wurde erneut mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 6N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei trans-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-prolin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1710, 1690, 1430, 1352, 1205. Bezugsbeispiel 1-2
trans-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-prolin (26.5 g) wurde in trockenem Dichlormethan (419 ml) gelöst und Triethylamin (20.9 ml) wurde dazu hinzugegeben, gefolgt von einer Zugabe von Chlorameisensäure-sek.-butylester (20.45 g) bei 0 bis 10ºC unter einem Stickstoffstrom. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von Dimethylamin (18.18 g) in trockenem Dichlormethan (63 ml) bei 0 bis 10ºC hinzugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumchloridlösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung der Reihe nach gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl-4- hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1699, 1637, 1415, 1352. Bezugsbeispiel 1-3
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (5.97 g) in Ethanol (60 ml) wurde 10%iger Palladium/Kohlenstoff (50% Wasser enthaltend) (1.20 g) hinzugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei (2S,4R)-2-Dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (KBr; cm&supmin;¹): 1642, 1500, 1387, 1221, 1100. Bezugsbeispiel 1-4
Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Dimethylaminocarbonyl-4- hydroxypyrrolidin (2.0 g) in Essigsäure (14.4 ml) und Wasser (8 ml) wurden eine 37%ige wässrige Formaldehydlösung (1.27 g) und Platinoxid (38 mg) hinzugefügt und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Kaliumcarbonat (3.5 g) wurde dazu hinzugegeben und das Gemisch wurde 1.5 Stunden gerührt, gefolgt von einer Filtration. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4R)-1-Methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1630, 1498, 1445, 1399, 1338. Bezugsbeispiel 1-5
(2S,4R)-1-Methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (970 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (11.1 ml) gelöst und Triphenylphosphin (2.66 g) wurde dazu hinzugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde Azodicarbonsäurediethylester (1.60 ml) unter einem Stickstoffstrom und unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Thioessigsäure (1.45 ml) wurde unter Eiskühlung zu dem Gemisch hinzugegeben und das Rühren wurde 40 Minuten unter Eiskühlung fortgesetzt, gefolgt von einem Stehenlassen über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2S,4S)-1-Methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-acetylthiopyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1685, 1640, 1495, 1450, 1395. Bezugsbeispiel 1-6
(2S,4S)-1-Methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-acetylthiopyrrolidin (660 mg) wurde in Methanol (6.6 ml) gelöst und eine Lösung von Natriummethoxid (155 mg) in Methanol (2.2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom dazu hinzugegeben, gefolgt von 3 Minuten Rühren bei derselben Temperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 6N Salzsäure (1.05 ml) hinzugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (10.5 ml) gelöst und Aktivkohle (99 mg) wurde unter Rückfluß dazu hinzugegeben. Nach 15 Minuten Erhitzen zum Rückfluß wurde das erhaltene Gemisch noch heiß filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4S)-1-Methyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1658, 1505, 1450, 1363, 1260. Bezugsbeispiel 2-1
trans-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-prolin (3.06 g) wurde in trockenem Dichlormethan (48 ml) gelöst und Triethylamin (1.75 ml) wurde dazu hinzugegeben, gefolgt von einer Zugabe von Chlorameisensäureethylester (1.88 g) bei -50ºC unter einem Stickstoffstrom. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei -30 bis -50ºC gerührt und eine Lösung von Methylamin (1.44 g) in Dichlormethan (5 ml) und Methanol (3.7 ml) wurde bei -50ºC dazu hinzugegeben. Das Rühren wurde 20 Minuten bei -30 bis -50ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumchloridlösung, verdünnter Natriumhydroxidlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ether umkristallisiert, wobei (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Nujol; cm&supmin;¹): 1680 (sh), 1658, 1572, 1439, 1358. Bezugsbeispiel 2-2
In der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 1-3, 1-4 und 1-5 wurde (2S,4S)-1-Methyl-2-methylaminocarbonyl-4- acetylthiopyrrolidin aus (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (951 mg) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1678, 1648, 1520, 1392. Bezugsbeispiel 2-3
(2S,4S)-1-Methyl-2-methylaminocarbonyl-4-acetylthiopyrrolidin (215 mg) wurde in Methanol (2.4 ml) gelöst und eine Lösung von Natriummethoxid (54 mg) in Methanol (1.2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom dazu hinzugegeben, gefolgt von 3 Minuten Rühren bei derselben Temperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 6N Salzsäure (0.38 ml) hinzugegeben und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (4 : 1) gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4S)-1-Methyl-2-methylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid.
IRmax (KBr; cm&supmin;¹): 1678, 1562, 1438, 1119. Bezugsbeispiel 3-1
trans-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-prolin (2.48 g) wurde in trockenem Dichlormethan (39 ml) gelöst und Triethylamin (1.95 ml) wurde dazu hinzugegeben, gefolgt von einer Zugabe von Chlorameisensäure-sek.-butylester (1.92 g) bei 0 bis 5ºC unter einem Stickstoffstrom. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und Pyrrolidin (2.62 g) wurde ferner dazu hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 40 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumchloridlösung, wässriger Natriumhydroxidlösung und wässriger Natriumchloridlösung der Reihe nach gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(1-pyrrolidincarbonyl)-4- hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1700, 1630, 1415, 1350, 1115. Bezugsbeispiel 3-2
In der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 1-3, 1-4 und 1-5 wurde (2S,4S)-1-Methyl-2-(1-pyrrolidincarbonyl)-4- acetylthiopyrrolidin aus (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(1-pyrrolidincarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin (2.58 g) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1682, 1637, 1436, 1340, 1110. Bezugsbeispiel 3-3
(2S,4S)-1-Methyl-2-(1-pyrrolidincarbonyl)-4-acetylthiopyrrolidin (283 mg) wurde in Methanol (2.8 ml) gelöst und eine Lösung von Natriummethoxid (62 mg) in Methanol (1.2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstroin dazu hinzugegeben, gefolgt von 3 Minuten Rühren bei derselben Temperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde konz. Salzsäure (177 mg) hinzugegeben und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4S)-1-Methyl-2-(1-pyrrolidincarbonyl)-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1640, 1445, 1360, 1230. Bezugsbeispiel 4-1
trans-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-prolin (3.55 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst und Triethylamin (2.80 ml) wurde dazu hinzugegeben, gefolgt von einer Zugabe von Chlorameisensäure-sek.-butylester (2.75 g) bei 0 bis 5ºC unter einem Stickstoffstrom. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und auf -50ºC abgekühlt. 28%iges wässriges Ammoniak (3.62 ml) wurde dazu hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde mit Essigester verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2- aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1685 (sh), 1670, 1415, 1350, 1116. Bezugsbeispiel 4-2
In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1-3 wurde (2S,4R)-2-Aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin aus (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-aminocarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin (3.0 g) hergestellt.
IRmax (KBr; cm&supmin;¹): 1693, 1407, 1359, 1303, 1188. Bezugsbeispiel 4-3
Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (1.40 g) in Essigsäure (12.4 ml) und Wasser (6.8 ml) wurden eine 37%ige wässrige Formaldehydlösung (1.09 g) und Platinoxid (33 mg) hinzugefügt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat wurden dazu hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2S,4R)-1-Methyl-2-aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Nujol; cm&supmin;¹): 1635, 1455, 1375, 1304, 1184. Bezugsbeispiel 4-4
(2S,4R)-1-Methyl-2-aminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (540 mg) wurde in trockenem Dimethylformamid (10 ml) gelöst und Triphenylphosphin (1.78 g) wurde dazu hinzugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde Azodicarbonsäurediethylester (1.07 ml) unter einem Stickstof fstrom und unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch wurde 35 Minuten gerührt. Thioessigsäure (0.76 ml) wurde zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten unter Eiskühlung und 4 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2S,4S)-1-Methyl-2-aminocarbonyl-4-acetylthiopyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Nujol; cm&supmin;¹): 1680, 1647, 1442, 1370, 1135. Bezugsbeispiel 4-5
(2S,4S)-1-Methyl-2-aminocarbonyl-4-acetylthiopyrrolidin (201 mg) wurde in Methanol (2.4 ml) gelöst und eine Lösung von Natriummethoxid (54 mg) in Methanol (1.2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom dazu hinzugegeben, gefolgt von 5 Minuten Rühren bei derselben Temperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde konz. Salzsäure (240 mg) hinzugegeben und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Chloroform und Methanol (4 : 1) gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4S)-1-Methyl-2-aminocarbonyl-4mercaptopyrrolidinhydrochlorid.
IRmax (Nujol; cm&supmin;¹): 1684, 1629, 1450, 1373, 1316. Bezugsbeispiel 5-1
Zu einer Lösung von trans-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy- L-prolin (138 g) in Methanol (1380 ml) wurde konz. Schwefelsäure (9.92 g) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und Methanol wurde daraus entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab trans-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-prolinmethylester.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1745, 1700, 1425, 1355, 1210. Bezugsbeispiel 5-2
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (4.34 g) in 95%igem Ethanol (44 ml) wurden 10%iger Palladium/Kohlenstoff (419 mg) und Essigsäure (0.89 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff kräftig gerührt. Entfernen des Katalysators ergab (2S,4R)-2- Methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidinacetat.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1745, 1585, 1420, 1240. Bezugsbeispiel 5-3
In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1-4 wurde (2S,4R)-1-Methyl-2-methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin aus (2S,4R)-2-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-pyrrolidinacetat (2.96 g) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1738, 1439, 1340, 1272, 1200. Bezugsbeispiel 5-4
(2S,4R)-1-Methyl-2-methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (795 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und Triphenylphosphin (2.36 g) wurde dazu hinzugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde Azodicarbonsäurediethylester (1.40 ml) unter einem Stickstoffstrom und unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch wurde 40 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Thioessigsäure (0.71 ml) wurde zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben und das Rühren wurde 3.5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen. Die Dichlormethanphase wurde mit einer wässrigen Salzsäurelösung (365 mg) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan gewaschen, mit 1N wässriger Natriumhydroxidlösung (2.7 ml) neutralisiert und konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulendünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2S,4S)-1-Methyl-2- methoxycarbonyl-4-acetylthiopyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1732, 1688, 1438, 1263, 1200. Bezugsbeispiel 5-5
In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 4-5 wurde (2S-4S)-1-Methyl-2-methoxycarbonyl-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid aus (2S,4S)-1-Methyl-2-methoxycarbonyl-4-acetylthiopyrrolidin (217 mg) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1748, 1440, 1345, 1250. Bezugsbeispiel 6-1
Zu einer Lösung von trans-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy- L-prolinmethylester (83.7 g) in trockenem Dimethylformamid (80 ml) wurden Imidazol (36.76 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (54.26 g) hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab trans-1- Benzyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-L-prolinmethylester.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1750, 1710, 1410, 1350, 1250. Bezugsbeispiel 6-2
Zu einer Suspension von Calciumchlorid (53.55 g) in trockenem Ethanol (455 ml) wurde Natriumborhydrid (26.6 g) unter einem Stickstoffstrom und unter Eiskühlung hinzugegeben und die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Eine Lösung von trans-1-Benzyloxycarbonyl-4- t-butyldimethylsilyloxy-L-prolinmethylester (68.87 g) in trockenem Ethanol (200 ml) wurde unter Eiskühlung dazu hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur und 2 Stunden bei 25 bis 30ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6N Salzsäure neutralisiert, in Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1700, 1415, 1355, 1250, 1110. Bezugsbeispiel 6-3
(2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin (111 g) wurde in trockenem Dichlormethan (1100 ml) gelöst und Triethylamin (36.87 g) wurde dazu hinzugegeben. Nach Zugabe von Methansulfonylchlorid (41.81 g) unter einem stickstoffstrom und unter Eiskühlung wurde das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, wässriger Natriumchloridlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser der Reihe nach gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylsulfonyloxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy pyrrolidin.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1700, 1410, 1350, 1250, 1172. Bezugsbeispiel 6-4
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylsulfonyloxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin (108.5 g) in Methylethylketon (1100 ml) wurde Kaliumjodid (73.5 g) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgeinisch wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumchloridlösung, wässriger Natriumhypochloritlösung und wässriger Natriumchloridlösung der Reihe nach gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-jodmethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1700, 1403, 1353, 1250, 1103. Bezugsbeispiel 6-5
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-jodmethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin (110 g) in trockenem Dimethylformamid (300 ml) wurde Natriumcyanid (10.29 g) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumhypochloritlösung und wässriger Natriumchloridlösung der Reihe nach gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2R,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanomethyl-4-t- butyldimethylsilyloxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 2250, 1695, 1410, 1353, 1110. Bezugsbeispiel 6-6
Zu einer Lösung von (2R,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin (88 g) in Methanol (450 ml) wurde 6N Salzsäure (45 ml) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2R,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanomethyl-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 2250, 1705, 1420, 1360, 1118. Bezugsbeispiel 6-7
Zu einer Lösung von (2R,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanomethyl-4-hydroxypyrrolidin (5.94 g) in Ethanol (60 ml) wurde 10%iger Palladium/Kohlenstoff (600 mg) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff gerührt, gefolgt von Filtration. Das Filtrat wurde mit 10%igem Palladium/Kohlenstoff (600 mg) vereinigt und unter den gleichen Bedingungen, wie vorstehend, gerührt. Diese Operation wurde dreimal wiederholt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei (2R,4R)- 2-Cyanomethyl-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 2250, 1415, 1358, 1088. Bezugsbeispiel 6-8
(a) In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1-4 wurde (2R,4R)-1-Methyl-2-cyanomethyl-4-hydroxypyrrolidin aus (2R,4R)-2-Cyanomethyl-4-hydroxy-pyrrolidin (2.87 g) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 2250, 1449, 1418, 1360, 1222.
(b) In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1-5 wurde (2R,4S)-1-Methyl-2-cyanomethyl-4-acetylthiopyrrolidin aus (2R,4R)-1-Methyl-2-cyanomethyl-4-hydroxypyrrolidin (250 mg) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 2250, 1685, 1450, l425, 1353, 1267.
(c) In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 4-5 wurde (2R,4S)-1-Methyl-2-cyanomethyl-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid aus (2R,4S)-1-Methyl-2-cyanomethyl-4-acetylthiopyrrolidin (128 mg) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 2250, 1460, 1430, 1380, 1307, 1060. Bezugsbeispiel 7-1
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin (39.96 g) in trockenem Pyridin (40 ml) wurde Acetanhydrid (40 ml) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumchloridlösung, verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumchloridlösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung der Reihe nach gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1736, 1703, 1410, 1360, 1245. Bezugsbeispiel 7-2
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin (42.23 g) in trockenem Dichlormethan (422 ml) wurde Bortrifluoridetherat (103.54 g) bei Raumtemperatur hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidin.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1748, 1690, 1425, 1360, 1235. Bezugsbeispiel 7-3
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidin (32.59 g) in Ethanol (489 ml) wurden 5%iger Palladium/Kohlenstoff (4.89 g) und 6N Salzsäure (18 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff gerührt, gefolgt von Entfernen des Katalysators. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4R)-2-Acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidinhydrochlorid.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1746, 1410, 1375, 1282, 1220. Bezugsbeispiel 7-4
Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidin (22.66 g) in Wasser (100 ml) wurde eine Lösung von S-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin (34.45 g) in Tetrahydrofuran (453 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben, gefolgt von einer Zugabe von Triethylamin (22.54 ml). Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und mit Essigester verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2S,4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1740, 1700, 1522, 1342, 1235. Bezugsbeispiel 7-5
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl- 2-acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidin (1.55 g) in Ethanol (23 ml) wurden 10%iger Palladium/Kohlenstoff (233 mg) und Essigsäure (330 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt, mit Dichlormethan gewaschen und konzentriert, wobei (2S,4R)-2-Acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidinacetat erhalten wurde.
IRmax (Nujol; cm&supmin;¹): 1738, 1660, 1558, 1370, 1232. Bezugsbeispiel 7-6
In der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 1-4 und 1-5 wurde (2S,4S)-1-Methyl-2-acetoxymethyl-4-acetylthiopyrrolidin aus (2S,4R)-2-Acetoxymethyl-4-hydroxypyrrolidinacetat (870 mg) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1735, 1683, 1440, 1360, 1218. Bezugsbeispiel 7-7
Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-Methyl-2-acetoxymethyl-4- acetylthiopyrrolidin (231 mg) in Methanol (2.4 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid (130 mg) in Methanol (1.4 ml) bei Raumtemperatur unter einem stickstoffstrom hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 19 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit konz. Salzsäure (375 mg) vereinigt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Chloroform und Methanol (4 : 1) gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2S,4S)-1-Methyl-2-hydroxymethyl-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1735, 1450, 1380, 1340, 1060. Bezugsbeispiel 8-1
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-jodmethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin (100 g) in trockenem Dimethylformamid (500 ml) wurden Malonsäuredimethylester (43.16 ml) und eine 28%ige (w/w) methanolische Natriummethoxidlösung (60.77 g) hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert, mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab (2R,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(2,2-dimethoxycarbonylethyl)-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1735, 1700, 1430, 1403, 1342. Bezugsbeispiel 8-2
Zu einer Lösung von (2R,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(2,2- dimethoxycarbonylethyl)-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin (105 g) in Essigsäure (266 ml) wurde konz. Salzsäure (266 ml) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser (266 ml) vereinigt und Triethylamin (124 ml) wurde dazu hinzugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von S-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl- 2-mercaptompyrimidin (69.86 g) in Dimethylformamid (266 ml) hinzugegeben, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Wasser und wässrige Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, das mit Ether gewaschen wurde. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei (2R,4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-(2-carboxyethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1710, 1610, 1524, 1435, 1410, 1352. Bezugsbeispiel 8-3
Zu einer Lösung von (2R,4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl- 2-(2-carboxyethyl)-4-hydroxypyrrolidin (57.73 g) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) wurde Triethylamin (29.27 ml) hinzugegeben und ferner wurde Chlorameisensäureethylester (18.74 ml) bei -20 bis -25ºC unter einem Stickstoffstrom dazu hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und eine 30%ige (w/w) ethanolische Methylaminlösung (57.5 g) wurde dazu hinzugegeben, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei derselben Temperatur. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und Ether vereinigt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei (2R,4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-(2- methylaminocarbonylethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (KBr; cm&supmin;¹): 1690, 1635, 1525, 1438, 1200. Bezugsbeispiel 8-4
Zu einer Lösung von (2R,4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl- 2-(2-methylaminocarbonylethyl)-4-hydroxypyrrolidin (1.52 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) und Ethanol (15 ml) wurde 10%iger Palladium/Kohlenstoff (228 mg) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3.5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt, mit Dichlormethan gewaschen und gefriergetrocknet, wobei (2R,4R)-2-(2-Methylaminocarbonylethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (KBr; cm&supmin;¹): 1637, 1560, 1410, 1355, 1155. Bezugsbeispiel 8-5
In der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 1-4, 4-4 und 4-5 wurde (2R,4S)-1-Methyl-2-(2-methylaminocarbonylethyl)-4-mercaptopyrrolidinhydrochlorid aus (2R,4R)-2-(2-Methylaminocarbonylethyl)-4-hydroxypyrrolidin (670 mg) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1640, 1543, 1439, 1400, 1255. Bezugsbeispiel 9-1
Zu einer Lösung von (2R,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-cyanomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin (48.4 g) in Essigsäure (240 ml) wurde konz. Salzsäure (240 ml) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser (50 ml) vereinigt und 1N wässrige Natriumhydroxidlösung (293 ml) wurde dazu hinzugegeben, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde in Wasser (120 ml) gelöst und Triethylamin (17.88 ml) wurde dazu hinzugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von S-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin (40.32 g) in Dimethylformamid (150 ml) hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether gewaschen, mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei (2S, 4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-carboxymethyl-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Nujol; cm&supmin;¹): 1690, 1603, 1517, 1460, 1200, 1116. Bezugsbeispiel 9-2
In der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 8-3 und 8-4 wurde (2S, 4R)-2-Methylaminocarbonylmethyl-4-hydroxypyrrolidin aus (2S, 4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-carboxymethyl-4-hydroxypyrrolidin (11 g) hergestellt.
IRmax (Nujol; cm&supmin;¹): 1638, 1555, 1405, 1335, 1088. Bezugsbeispiel 9-3
Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Methylaminocarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (560 mg) in Essigsäure (4.5 ml) und Wasser (2.5 ml) wurden eine 35%ige (w/w) wässrige Formaldehydlösung (0.39 g) und Platinoxid (30 mg) hinzugefügt. Wasserstoffgas wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur unter gewöhnlichem Wasserstoffdruck darin eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, über Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ameisensäure (1.73 ml) gelöst, eine 35%ige (w/w) wässrige Formaldehydlösung (1.52 ml) wurde dazu hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Chloroform und Methanol (4 : 1) gelöst und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (2S,4R)-1-Methyl-2-methylaminocarbonylmethyl-4-hydroxypyrrolidin erhalten wurde.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1638, 1555, 1445, 1405, 1210. Bezugsbeispiel 9-4
In der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 4-4 und 4-5 wurde (2R,4R)-1-Methyl-2-methylaminocarbonylmethyl-4- mercaptopyrrolidinhydrochlorid aus (2S,4R)-1-Methyl-2-methylaminocarbonylmethyl-4-hydroxypyrrolidin (190 mg) hergestellt.
IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1643, 1555, 1445, 1405, 1025.

Claims

1. β-Lactam-Verbindung der Formel:

in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt; X eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeutet; R&sub3; einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest darstellt, wenn X eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe bedeutet, oder ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder eine Aminoschutzgruppe, wenn X ein Schwefelatom ist; Y entweder eine der folgenden Formeln

(in der R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeuten, oder kombiniert miteinander einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten),

-ZCOR&sub6; (2)

(in der Z eine Iminogruppe (-NH-) oder ein Sauerstoffatom (-O-) und R&sub6; eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub8;- Alkyl rest substituierte Aminogruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet),

(in der R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet),

-CH=N-R&sub8; (4)

(in der R&sub8; eine mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Aminogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest darstellt) und

(in der R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeuten), oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest, einen Ar-(C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkyloxycarbonylrest, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylthiorest oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkansulfonyl rest bedeutet; und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Ar ein carbocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;- Alkoxyresten oder Nitrogruppen substituiert ist.

2. β-Lactamverbindung nach Anspruch 1, mit der folgenden Formel:

in der X und n jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3a einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet, wenn X eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Methylengruppe bedeutet, oder ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, wenn X ein Schwefelatom ist; und Ya entweder eine der folgenden Formeln bedeutet:

(in der R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeuten oder kombiniert miteinander einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten),

-ZCOR&sub6; (2)

(in der Z eine Iminogruppe (-NH-) oder ein Sauerstoffatom (-O-) bedeutet und R&sub6; eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;- Alkoxyrest oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet),

(in der R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet)

-CH=N-R&sub8; (4)

(in der R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeuten), oder eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest, einen Ar-(C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkyloxycarbonylrest, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylthiorest oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkansulfonylrest bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Ar ein carbocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyresten oder Nitrogruppen substituiert ist.

3. β-Lactamverbindung nach Anspruch 2, wobei X eine gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylresten substituierte Methylengruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

4. β-Lactamverbindung nach Anspruch 3, wobei X eine mit einer Methylgruppe substituierte Methylengruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

5. β-Lactamverbindung nach Anspruch 4, wobei R3a eine Methylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

6. β-Lactamverbindung nach Anspruch 3, wobei X eine Methylengruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

7. β-Lactamverbindung nach Anspruch 6, wobei X eine Methylengruppe und R3a eine Methylgruppe darstellen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

8. β-Lactamverbindung nach Anspruch 2, wobei X ein Schwefelatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

9. β-Lactamverbindung nach Anspruch 8, wobei R3a ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

10. β-Lactamverbindung nach Anspruch 8, wobei R3a ein C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylrest ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

11. β-Lactamverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei Y ein Rest der folgenden Formel ist:

in der R&sub4; oder R&sub5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeuten, oder kombiniert miteinander einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, eine Carboxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest, eine Cyanogruppe oder eine Hydroxylgruppe, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

12. β-Lactamverbindung nach einem der Ansprüche 4 und 5, welche eine (4R,5S,6S,8R)-Konfiguration aufweist.

13. β-Lactamverbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, welche eine (5R,6S,8R)-Konfiguration aufweist.

14. β-Lactamverbindung nach einem der Ansprüche 12 und 13, wobei der Substitituent in der 3-Stellung ein Rest mit einer der folgenden Formeln ist:

15. Verfahren zur Herstellung der β-Lactamverbindung nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der X und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, L eine abspaltbare Gruppe ist und R2a eine Carboxylschutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel

in der n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Yb die gleiche Bedeutung wie Y in Anspruch 1 hat, aber nicht einen Rest der Formel (3) oder eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R3b die gleiche Bedeutung wie R&sub3; in Anspruch 1 hat, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, wobei man eine Verbindung der folgenden Formel erhält:

in der X, Yb, R&sub1;, R2a, R3b und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, falls vorhanden, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung vorhandener Schutzgruppen, wobei man eine Verbindung der folgenden Formel erhält:

in der X, R3a und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Yc die gleiche Bedeutung wie Y in Anspruch 1 hat, aber nicht den Rest (3) oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet.

16. Verfahren zur Herstellung der β-Lactamverbindung nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel:

in der X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R3b die gleiche Bedeutung wie R&sub3; in Anspruch 1 hat, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der folgenden Formel:

in der R&sub7; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R&sub1;&sub2; einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der folgenden Formel erhält:

in der X, R3b, R&sub7; und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, falls vorhanden, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung vorhandener Schutzgruppen, wobei man eine Verbindung der folgenden Formel erhält:

in der X, R3a, R&sub7; und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

17. β-Lactamverbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in der Behandlung von bakteriellen Infektionen.

18. Arzneimittel, umfassend eine antimikrobiell wirksame Menge einer β-Lactamverbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsmittel oder Verdünnungs mittel.