DE3781980T2 - Carbapenem-verbindung in kristalliner form und ihre herstellung und verwendung. - Google Patents
Carbapenem-verbindung in kristalliner form und ihre herstellung und verwendung.Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline Carbapenem-Verbindung und ihre Herstellung und Verwendung.
- Die Carbapenem-Verbindung in dieser Erfindung ist (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio)-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-7-on-2-carbonsäuretrihydrat (nachstehend als "kristallines Trihydrat der Verbindung A" bezeichnet) der Formel:
- welches ein breites antimikrobielles Spektrum und eine starke antimikrobielle Wirkung besitzt und als Antibiotikum nützlich ist.
- Über Verbindung A (kristallwasserfrei) in nicht-kristalliner Form, d.h. als ein durch Gefriertrocknung erhaltenes amorphes Pulver, und ihre Verwendung als Antibiotikum wird in EP 126587A berichtet. Jedoch ist Verbindung A (kristallwasserfrei) in solcher nicht-kristallinen Form nicht ausreichend stabil und zersetzt sich unter Abnahme ihrer antibiotischen Wirksamkeit während der Lagerung über einen langen Zeitraum.
- Als Ergebnis intensiver Forschung ist es jetzt gelungen, das kristalline Trihydrat der Verbindung A in hoher Reinheit zu erhalten. Ferner wurde gefunden, daß das kristalline Trihydrat der Verbindung A viel stabiler ist als das in nicht- kristalliner Form, und zur Lagerung geeignet ist. Außerdem kann das Trihydrat der Verbindung A leicht über eine solche kristalline Form gereinigt werden.
- Das kristalline Trihydrat der Verbindung A gemäß der Erfindung kann angesichts seiner hohen Reinheit parenteral, d.h. durch Injektion, verabreicht werden. Für eine Verabreichung durch Injektion kann das kristalline Trihydrat der Verbindung A vorzugsweise mit einem nicht-toxischen Carbonat vermischt sein, um eine leicht lösliche Zubereitung zu ergeben. Für die praktische Verabreichung kann diese Zubereitung in einem physiologisch verträglichen wässrigen Medium, wie destilliertem Wasser oder physiologischer Salzlösung, aufgelöst werden, um ein injizierbares Mittel zu ergeben. Vorteilhafterweise ist das kristalline Trihydrat der Verbindung A auch im Zustand eines Gemisches mit einem nicht-toxischen Carbonat recht stabil, und ein solches Gemisch selbst ist zur Lagerung über einen langen Zeitraum geeignet.
- Zur Herstellung des kristallinen Trihydrats der Verbindung A wird eine wässrige Lösung eines Rohproduktes der Verbindung A gekühlt und/oder mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt, wobei Verbindung A übersättigt erhalten wird. Alternativ kann die nicht-kristalline Verbindung A in einem wässrigen Medium, wie Wasser oder sein Gemisch mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, aufgelöst werden, gefolgt von Kühlung und/oder Verdünnung mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wobei Verbindung A übersättigt erhalten wird.
- Vor besagter Kühlung und/oder Verdünnung kann die die Verbindung A enthaltende wässrige Lösung zweckmäßigerweise konzentriert werden, falls notwendig. Solch eine Konzentration der die Verbindung A enthaltenden Lösung kann als wahlweiser Schritt zum Beispiel durch Erhitzen unter Atmosphären- oder reduziertem Druck ausgeführt werden, um das Wasser verdampfen zu lassen. Alternativ kann die Konzentrierung durch Anpassung eines Membrantrennungsverfahrens, wie reverser Osmose, erreicht werden, um das Wasser zu entfernen. Im allgemeinen ist Membrantrennung vorteilhaft, weil die Konzentration bei einer niedrigen Temperatur ohne Zersetzung der Verbindung A erreicht werden kann. Beispiele einer Membran für die reverse Osmose sind eine Polyacrylnitrilmembran, eine Polyvinylalkoholmembran, eine Polyamidmembran, eine Celluloseacetatmembran, usw.
- Der Gehalt an Verbindung A in der wässrigen Lösung zu Beginn der Kühlung und/oder Verdünnung ist nicht beschränkt, aber normalerweise etwa 0.5 bis 20 Gew.-% auf der Grundlage des Wassergewichtes in besagter wässriger Lösung. Solch eine wässrige Lösung, d.h. eine gesättigte oder beinahe gesättigte Lösung der Verbindung A, wird der Kühlung durch Temperaturerniedrigung und/oder der Verdünnung durch Vermischen mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel unterworfen, bis ein Übersättigungszustand erhalten wird. Die gesättigte oder beinahe gesättigte Ausgangslösung und die erhaltene übersättigte Lösung können irgendwelche geeigneten Temperaturen haben und haben normalerweise etwa 20 bis 50ºC beziehungsweise etwa 0 bis 20ºC. Die Temperaturerniedrigung kann mit einer verhältnismäßig langsamen Geschwindigkeit, vorzugsweise unter Rühren, erfolgen.
- Die Kristallisation des Trihydrates der Verbindung A aus der so erhaltenen übersättigten Lösung kann automatisch stattfinden, zum Beispiel an der Oberfläche eines Reaktionsgefäßes oder eines Rührers darin. Alternativ kann sie durch Einbringen von Impfkristallen erreicht werden.
- Die Gewinnung des kristallisierten Trihydrates der Verbindung A kann unter Anpassung eines Trennverfahrens ausgeführt werden, wie es üblicherweise für ein Fest/Flüssig-Gemisch verwendet wird. Zum Beispiel wird das Gemisch einer Filtration, einer Filtration unter Druck, einer Filtration mit Vakuumsaugen, einer Zentrifugation, einer Dekantation oder dergleichen unterworfen, um die Kristalle zu sammeln. Die gesammelten Kristalle werden dann normalerweise bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur (z.B. von 15 bis 50ºC), vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis 30ºC getrocknet, bis das Gewicht fast konstant ist. Zur Beschleunigung des Trocknens kann das Verfahren unter reduziertem Druck ausgeführt werden.
- Die in dem vorstehenden Verfahren verwendeten mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel können zum Beispiel niedere Alkanole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon), Ester (z.B. Essigsäuremethylester, Essigester), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Heptan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Dichlorethan), Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan), Amide (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Nitrile (z.B. Acetonitril, Propionitril), usw. sein. Bevorzugt sind Ethanol, Isopropanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, usw. Diese können allein oder in Kombination verwendet werden.
- Das erhaltene kristalline Trihydrat der Verbindung A enthält Wasser in einer Menge von etwa 12 Gew.-%. Ein kristallines Produkt mit einem niedrigeren Wassergehalt kann durch Trocknen erhalten werden. So ist die kristalline Verbindung A dieser Erfindung nicht notwendigerweise auf besagtes Trihydrat beschränkt.
- Im Vergleich zu der herkömmlichen nicht-kristallinen Verbindung A ist das kristalline Trihydrat der Verbindung A dieser Erfindung vorteilhaft, da es sehr stabil ist und ohne irgendeine Materialänderung über einen langen Zeitraum gelagert werden kann. Wenn es zum Beispiel in einer versiegelten Flasche bei einer Temperatur von 50ºC aufbewahrt wurde, wies das kristalline Trihydrat der Verbindung A der Erfindung auch nach 6 Monaten keinerlei Zersetzung auf, während die herkömmliche nicht-kristalline Verbindung A den Restbetrag von nur 51,8% und 32,6% nach 7 Tagen bzw. 11 Tagen zeigte.
- Das kristalline Trihydrat der Verbindung A kann als solches oder in einer per se herkömmlichen Zubereitungsform verabreicht werden, aber seine Verabreichung auf einem parenteralen Weg ist im allgemeinen vorteilhaft wegen des schnellen und sicheren Einsetzens der antimikrobiellen Wirkung. Vorteilhafterweise ist das kristalline Trihydrat der Verbindung A auch in Gegenwart von Carbonaten stabil, und kann deshalb mit einem nicht-toxischen Carbonat gemischt werden, wobei eine leicht wasserlösliche pulverige Zubereitung formuliert wird. Bei der Anwendung wird diese Zubereitung in einem wässrigen Medium gelöst und dann als Injektion verabreicht. Als nicht- toxische Carbonate können zum Beispiel Alkalimetallbicarbonate (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), usw. verwendet werden. Das Äquivalentverhältnis des kristallinen Trihydrates der Verbindung A und des nicht-toxischen Carbonates kann normalerweise etwa 1 : 0,5 - 3,5, vorzugsweise etwa 1 : 1 - 2 sein. Falls das nicht-toxische Carbonat eine einsäurige Base, wie Natriumbicarbonat, ist, kann es zum Beispiel in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol des kristallinen Trihydrates der Verbindung A verwendet werden. Die Formulierung kann durch ein per se herkömmliches Mischungsverfahren ausgeführt werden. Wenn gewünscht, kann irgendein per se herkömmlicher Zusatz wie ein Lokalanästhetikum (z.B. Lidocainhydrochlorid, Mepivacainhydrochlorid) zugesetzt werden. Das so formulierte Mittel wird normalerweise aseptisch in Ampullen oder Fläschchen gefüllt. Falls notwendig, kann die Versiegelung unter vermindertem Druck erfolgen; in diesem Fall ist der Druck normalerweise nicht höher als etwa 4 x 10&sup4; Pa.
- Die Verbindung A kann in nicht-kristalliner Form zum Beispiel aus der entsprechend geschützten Carbapenem-Verbindung der Formel:
- in der R&sub1; eine Aminoschutzgruppe und R&sub2; eine Carboxylschutzgruppe ist (nachstehend als "Verbindung B" bezeichnet) durch Abspaltung der Schutzgruppen R&sub1; und R&sub2;, schrittweise in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig in einem einzigen Schritt, hergestellt werden. Im allgemeinen ist die gleichzeitige Abspaltung bevorzugt.
- Die durch R&sub1; dargestellte Aminoschutzgruppe kann zum Beispiel eine gegebenenfalls mit einer Nitrogruppe substituierte Benzyloxycarbonylgruppe (z.B. eine Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe), eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom, wie einem Chlor- oder Bromatom, substituierte (C&sub3;-C&sub7;)Alkenyloxycarbonylgruppe (z.B. eine Allyloxycarbonyl- oder 2-Chlorallyloxycarbonylgruppe), eine Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe (z.B. eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe) usw. sein. Beispiele für die durch R&sub2; dargestellte Hydroxylschutzgruppe schließen eine gegebenenfalls mit einer Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe (z.B. eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder o-Nitrobenzylgruppe), eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom, wie einem Chlor- oder Bromatom, substituierte (C&sub3;-C&sub7;)Alkenylgruppe (z.B. eine Allyl- oder 2-Chlorallylgruppe), eine an der 2-Position mit einer Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe substituierte Ethylgruppe (z.B. eine 2-Trimethylsilylethylgruppe), eine Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe (z.B. eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe) usw. ein.
- Die Abspaltung der besagten Schutzgruppen kann durch ein per se herkömmliches Verfahren ausgeführt werden. Wenn zum Beispiel R&sub1; eine Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe darstellt oder R&sub2; eine Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe oder eine mit einer Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe substituierte Ethylgruppe darstellt, kann die Abspaltung durch Behandlung mit einem zur Erzeugung eines Fluoridanions fähigen Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie einem Alkalimetallfluorid (z.B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid), in Gegenwart eines Kronenethers, durch Behandlung mit einem Fluorid einer organischen guarternären Base, wie einem Tetra(C&sub1;-C&sub4;)alkylammoniumfluorid (z.B. Tetraethylammoniumfluorid oder Tetra-n-butylammoniumfluorid) oder durch Behandlung mit einem eine organische oder anorganische Säure (z.B. Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure) umfassenden sauren Puffer durchgeführt werden. Wenn R&sub1; eine gegebenenfalls mit einer Nitrogruppe substituierte Benzyloxycarbonylgruppe darstellt oder R&sub2; eine gegebenenfalls mit einer Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe darstellt, wird die Abspaltung durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Palladium, Platin) ausgeführt. Wenn R&sub1; eine o- Nitrobenzyloxycarbonylgruppe darstellt oder R&sub2; eine o-Nitrobenzylgruppe darstellt, erfolgt die Abspaltung außer der katalytischen Hydrierung auch durch photochemische Reaktion. Wenn R&sub1; eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte (C&sub3;-C&sub7;)Alkenyloxycarbonylgruppe darstellt oder R&sub2; eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte (C&sub3;-C&sub7;)Alkenylgruppe darstellt, wird die Abspaltung durch Behandlung mit einer katalytischen Menge eines in einem organischen Lösungsmittel löslichen einen Phosphinliganden tragenden Palladiumkomplexes (z.B. Tetrakistriphenylphosphinpalladium) in Gegenwart eines Alkenylgruppenakzeptors erreicht.
- In dieser Erfindung ist es bevorzugt, daß R&sub1; eine gegebenenfalls mit einer Nitrogruppe substituierte Benzyloxycarbonylgruppe darstellt und R&sub2; eine gegebenenfalls mit einer Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe darstellt, insbesondere, daß R&sub1; eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe darstellt und R&sub2; eine p-Nitrobenzylgruppe darstellt. Es ist auch bevorzugt, daß R&sub1; eine (C&sub3;-C&sub7;)Alkenyloxycarbonylgruppe und R&sub2; eine (C&sub3;-C&sub7;)Alkenylgruppe darstellt, insbesondere, daß R&sub1; eine Allyloxycarbonylgruppe darstellt und R&sub2; eine Allylgruppe darstellt. In diesen Fällen kann die gleichzeitige Abspaltung der zwei Schutzgruppen leicht durch die nachstehend erläuterten Verfahren ausgeführt werden.
- a) Wenn R&sub1; eine gegebenenfalls mit einer Nitrogruppe substituierte Benzyloxycarbonylgruppe (z.B. eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe) darstellt und R&sub2; eine gegebenenfalls mit einer Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe (z.B. p-Nitrobenzylgruppe) darstellt, wird Verbindung B einer Reduktion, insbesondere einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, unterworfen. Als Katalysator ist die Verwendung eines Palladium-enthaltenden Katalysators (z.B. Palladium/Kohlenstoff, Palladiumhydroxid/Kohlenstoff, Palladium/Calciumcarbonat, Palladium/Bariumsulfat, Palladium/Aluminium) oder eines Platin-enthaltenden Katalysators (z.B. Platinoxid, Platin/Kohlenstoff) vorteilhaft. Unter diesen ist die Verwendung von Palladium/Kohlenstoff, Palladiumhydroxid/Kohlenstoff, Platinoxid oder dergleichen besonders begünstigt. Die katalytische Hydrierung erfolgt normalerweise in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100ºC, vorzugsweise von etwa 0 bis 50ºC in Gegenwart von Wasserstoff. Das inerte Lösungsmittel kann aus niederen Alkanolen (z.B. Methanol, Ethanol), Ethern (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan), Essigsäure, ihren Gemischen mit Wasser oder Puffern, die Phosphorsäure oder Morpholinopropansulfonsäure umfassen, usw. ausgewählt werden, unter welchen ein Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser oder Morpholinopropansulfonat-Puffer vorteilhaft ist. Der Wasserstoffdruck kann atmosphärisch oder erhöht sein, normalerweise von Atmosphärendruck bis zu 100 kg/cm².
- Nach Abschluß der katalytischen Hydrierung wird der Katalysator durch Filtration aus dem die Verbindung A enthaltenden Reaktionsgemisch entfernt. Das Filtrat wird konzentriert und gegebenenfalls durch Behandlung mit einem Adsorptionsharz entsalzt (z.B. harzartiges Gel "HP-20P" von Mitsubishi Chemical hergestellt), gefolgt von Gefriertrocknung, wobei Verbindung A in nicht-kristalliner Form erhalten wird.
- Wenn die katalytische Hydrierung in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel ausgeführt wird, kann das durch Filtration des Reaktionsgemisches zur Entfernung des Katalysators erhaltene Filtrat einer Destillation zur Verdampfung der organischen Lösungsmittel unterworfen werden. In solch einem Fall kann Verbindung A direkt aus dem erhaltenen wässrigen Konzentrat auskristallisiert werden. So ist das kristalline Trihydrat der Verbindung A ohne Abtrennen und Isolieren der nicht- kristallinen Verbindung A zum Beispiel durch Säulenchromatographie oder Gefriertrocknung erhältlich. Im Vergleich zu besagtem Verfahren, bei dem die nicht-kristalline Verbindung A einmal gewonnen wird, ist dieses Verfahren vorteilhaft zur leistungsfähigen Herstellung des kristallinen Trihydrates der Verbindung A, weil die nicht-kristalline Verbindung A ein Stabilitätsproblem besitzt, wie vorstehend dargelegt wurde.
- b) Wenn R&sub1; einen (C&sub3;-C&sub7;)Alkenyloxycarbonylrest (z.B. eine Allyloxycarbonylgruppe) darstellt und R&sub2; einen (C&sub3;-C&sub7;)Alkenylrest (z.B. eine Allylgruppe) darstellt, wird Verbindung B mit einer katalytischen Menge Tetrakistriphenylphosphinpalladium in Gegenwart eines Alkenylgruppenakzeptors behandelt. Für den Alkenylgruppenakzeptor können sterisch gehinderte Amine (z.B. t-Butylamin), Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylamine (z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin), cyclische Amine (z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin), aromatische Amine (z.B. Anilin, N-Methylanilin), aliphatische oder alicyclische beta- Dicarbonylverbindungen (z B. Acetylaceton, Acetessigester, 1,3-Cyclohexandion, Dimedon), (C&sub2;-C&sub9;)Alkancarbonsäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure, 2-Ethylhexansäure) und ihre Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz) usw. als Beispiel genannt werden. Diese können allein oder in Kombination angewandt werden. Unter diesen sind alicyclische beta-Dicarbonylverbindungen, wie 1,3-Cyclohexandion und Dimedon, und aromatische Amine, wie Anilin und N-Methylanilin, bevorzugt. Der Alkenylgruppenakzeptor wird normalerweise in einer Menge von etwa 1,5 bis 10 Äquivalenten zur Verbindung B angewandt. Die Menge des Tetrakistriphenylphosphinpalladium kann eine katalytische sein und ist normalerweise etwa 2 bis 20 Mol-% bezogen auf Verbindung B. Die Behandlung erfolgt normalerweise in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder etwas niedrigeren oder höheren Temperaturen, wie etwa 0 bis 70ºC (insbesondere etwa 10 bis 50ºC), gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre (z.B. Stickstoff, Argon). Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol), Essigsäureester (z .B. Essigester, Essigsäureisopropylester), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan), Acetonitril usw., von denen Essigsäureester, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid usw. bevorzugt sind. Ihre Gemische sind auch verwendbar.
- Nach Abschluß der Umsetzung kann das Reaktionsgemisch mit einer geeigneten Wassermenge vereinigt und in die wässrige Phase und die organische Lösungsmittelphase getrennt werden. Die wässrige Phase wird wiederholt mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen, um die Verunreinigungen darin zu entfernen, und dann einer Kristallisation der Verbindung A unterworfen. Durch dieses Verfahren ist das kristalline Trihydrat der Verbindung A ohne Abtrennung und Reinigung der nicht-kristallinen Verbindung A erhältlich.
- Im Vergleich zwischen den zwei vorstehenden Verfahren ist Verfahren b) durch die Verwendung des Übergangsmetalls für den Katalysator und von geringeren Lösungsmittelmengen im allgemeinen vorteilhafter als Verfahren a).
- Verbindung B selbst ist bekannt und kann durch bekannte Verfahren, wie sie zum Beispiel in EP-126587A und EP-188816A offenbart sind, hergestellt werden. Ein typisches Beispiel wird in dem folgenden Schema gezeigt:
- in dem jeder Rest R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert ist, X eine geschützte Hydroxylgruppe (d.h. eine Hydroxylgruppe geschützt mit einer Hydroxylschutzgruppe) darstellt, COY den Rest eines aktiven Carbonsäureesters oder -anhydrides, eine geschützte Thiolcarboxylgruppe, eine substituierte Aryloxycarbonylgruppe oder eine Heteroaryloxycarbonylgruppe darstellt, B ein Alkalimetallatom darstellt, R-A ein Alkylierungs- oder Acylierungsmittel darstellt und L den Rest eines aktiven Hydroxylesters darstellt.
- Erläuterung der Umwandlungen in vorstehendem Schema: die beta-Lactamverbindung (I) wird mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung (IV) (Schritt (i)) erhalten wird. Die Verbindung (IV) wird mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Jodmethan, Jodpropan, Allylbromid, Benzylbromid, p-Toluolsulfonsäuremethylester) oder einem Acylierungsmittel (z.B. p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid) behandelt, um die Gruppe Y aus dem vorhergehenden Schritt im nachfolgenden Schritt (Schritt (ii)) abzufangen, gefolgt von einer Behandlung mit einem aktiven Hydroxylveresterungsmittel, wobei die Verbindung (V) (Schritt (iii)) erhalten wird. Dann wird die Verbindung (V) mit einem Mercaptan der Formel:
- in der R&sub1; wie vorstehend definiert ist, umgesetzt, falls notwendig in Gegenwart einer Base, wobei die Verbindung (III) (Schritt (iv)) erhalten wird. Die Verbindung (III) wird dann einer Hydroxylschutzgruppenabspaltung unterworfen, wobei Verbindung B (Schritt (v)) erhalten wird. Bei den vorstehenden Umwandlungen ist es nicht notwendigerweise in jedem Schritt erforderlich, das Produkt aus dem Umsetzungsgemisch abzutrennen; das Umsetzungsgemisch kann nämlich als solches in jedem Schritt der Umsetzung in dem folgenden Schritt unterworfen werden.
- In der beta-Lactamausgangsverbindung (I) ist die durch X dargestellte Hydroxylschutzgruppe nicht begrenzt und kann irgendeine herkömmliche sein, ausgewählt aus einer gegebenenfalls mit einem Halogenatom, wie einem Chlor-, Brom- oder Jodatom, substituierten (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonylgruppe (z.B. einer t-Butoxycarbonyl-, 2-Jodethyloxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonylgruppe), einer gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierten (C&sub3;-C&sub7;)Alkenyloxycarbonylgruppe (z.B. einer Allyloxycarbonyl- oder 2-Chlorallyloxycarbonylgruppe), einer gegebenenfalls mit einer Nitro- oder Methoxygruppe substituierten Benzyloxycarbonylgruppe (z.B. einer Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, o-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe), einer Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe (z.B. einer Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe), einer substituierten Methylgruppe (z.B. einer Methoxymethyl-, 2-Methoxyethoxymethyl- oder Methylthiomethylgruppe), einer Tetrahydropyranylgruppe usw.
- Wenn die Gruppe COY in Verbindung (I) den Rest eines aktiven Carbonsäureesters oder -anhydrides darstellt, kann das Symbol Y ein Halogenatom (z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom), eine (C&sub1;-C&sub5;)Alkoxycarbonylgruppe (z.B. eine Ethoxycarbonyloxy-, Isopropyloxycarbonyl- oder sek.-Butoxycarbonylgruppe), eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkansulfonyloxygruppe (z.B. eine Methansulfonyloxygruppe), eine Arylsulfonyloxygruppe (z.B. eine p-Toluolsulfonyloxygruppe), eine Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylphosphoryloxygruppe (z.B. eine Dimethylphosphoryloxy- oder Diethylphosphoryloxygruppe), eine Diarylphosphoryloxygruppe (z.B. eine Diphenylphosphoryloxygruppe), eine cyclische Imidoxygruppe (z.B. eine N-Succinimidoxy- oder N-Phthalimidoxygruppe), eine Heteroarylgruppe (z.B. eine Imidazolyl- oder Triazolylgruppe), eine Heterocycloalkylgruppe (z.B. eine 3-(2-Thioxo)thiazolydinylgruppe) oder dergleichen sein. Wenn die Gruppe COY eine geschützte Thiolcarboxylgruppe darstellt, kann die Schutzgruppe darin eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, 2-Jodethyl- oder 2,2,2-Trichlorethylgruppe), eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer niederen Alkylgruppe substituierte (C&sub3;-C&sub7;)Alkenylgruppe (z.B. eine Allyl-, 2-Methylallyl- oder 2-Chlorallylgruppe), eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Nitro- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe (z.B. eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Nitrophenyl-, o-Nitrophenyl- oder p- Methoxyphenylgruppe), eine Heteroarylgruppe (z.B. eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrimidyl- oder 2-(4,6-Dimethyl)pyrimidylgruppe) oder dergleichen sein.
- In Bezug auf Schritt (i) sind Beispiele für die Base ein Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), Natriummethylsulfinylmethid, Metallsalze von Aminen (z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithium(bistrimethylsilyl)amid oder Natriumamid) usw. und Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol), Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw. Diese können allein oder in Kombination angewandt werden.
- Das in Schritt (iii) anzuwendende aktive Hydroxylveresterungsmittel kann aus Diphenylphosphorylchlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid usw. ausgewählt werden.
- Die in Schritt (iv) verwendbare Base kann aus denjenigen, die in Bezug auf Schritt (i) als Beispiel genannt wurden, und auch aus organischen Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,4- Azabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), ausgewählt werden. Wenn gewünscht, kann ein inertes Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, zusätzlich angewandt werden, um die Umsetzung zu beschleunigen.
- Während der Schritte (i) bis (iv) sind die Reagentien einschließlich der Mercaptoverbindung (II) in solchen Mengen anzuwenden, daß ein glatter Umsetzungsverlauf in jedem Schritt sichergestellt ist. Die Base in Schritt (i) wird normalerweise in einer Menge von 2 bis 4 Aquivalenten angewandt, während die anderen Reagentien im allgemeinen in Mengen von 1 bis 1,5 Äquivalenten angewandt werden. Ferner wird die Umsetzung in jedem Schritt im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa -78 bis 60ºC, vorzugsweise von etwa -40 bis 10ºC ausgeführt.
- Die Abspaltung der Hydroxylschutzgruppe in Schritt (v) kann durch ein geeignetes Verfahren erreicht werden, das von der Art einer solchen Schutzgruppe abhängt; typische Beispiele für die herkömmlichen Verfahren sind diejenigen, die für die Abspaltung der Schutzgruppe R&sub1; oder der Schutzgruppe R&sub2; angepaßt sind, und auch Hydrolyse, katalytische Reduktion, Behandlung mit einer Säure oder einer Base, Reduktion usw. Es ist immer noch möglich, die Abspaltung der Hydroxylschutzgruppe gleichzeitig mit der Abspaltung der Schutzgruppe R&sub1; und/oder der Schutzgruppe R&sub2; auszuführen.
- Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden anschaulich in den folgenden Beispielen gezeigt. Jedoch ist der Umfang der Erfindung nicht darauf beschränkt. Ferner haben die Abkürzungen in den nachstehend gezeigten Bezugsbeispielen die folgenden Bedeutungen:
- Ph: Phenylgruppe
- Me: Methylgruppe
- AOC: Allyloxycarbonylgruppe
- TBDMS: t-Butyldimethylsilylgruppe
- t-Bu: t-Butylgruppe
- Ein gefriergetrocknetes Produkt der nicht-kristallinen (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]-hept- 2-en-7-on-2-carbonsäure (Verbindung A) (5,0 g) wurde bei 30ºC in Wasser (50 ml) gelöst und in einem Wasserbad gekühlt, worauf ein Niederschlag einer kleinen Kristallmenge beobachtet wurde. Aceton (250 ml) wurde hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton (90ml) gewaschen und bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck 2 Stunden getrocknet, wobei 4,7 g des kristallinen Trihydrates der Verbindung A erhalten wurden.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;S x 3 H&sub2;O:
- Berechnet: C: 46,67%; H: 7,14%; N: 9,60%; S: 7,33%
- Gefunden: C: 46,32%; H: 7,41%; N: 9,71%; S: 7,24%.
- Das vorstehend erhaltene kristalline Trihydrat der Verbindung A ergab das folgende Pulverröntgenaufnahmenmuster, in welchem I/I&sub1; die relative Intensität anzeigt, wenn die maximale Beugungsintensität als 100 genommen wird: (Anordnung im Gitter) I/I&sub1; (Relative Intensität)
- Das wie in Beispiel 1 erhaltene kristalline Trihydrat der Verbindung A (568 mg) und Natriumcarbonat (103 mg) wurden in ein Fläschchen eingebracht, welches dann versiegelt wurde, wobei eine bei der Verwendung aufzulösende injizierbare Zubereitung erhalten wurde,
- (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl- 2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-7-on-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester (Gehalt: 78%; 3,0 g) wurde in Tetrahydrofuran (177 g) gelöst, Wasser (240 g) und 10% Palladium/Kohlenstoff (6.0 g) wurden hinzugegeben und Wasserstoff wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm²G eingeleitet. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat mit Wasser gewaschen, gefolgt von einer Destillation unter reduziertem Druck, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen, und die wässrige Phase wurde erneut einer Destillation unter reduziertem Druck unterworfen, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, wobei eine wässrige Lösung des Rohproduktes (472 g) erhalten wurde. Ein Teil (230 g) der wässrigen Lösung wurde unter Verwendung eines einfachen reverse Osmose-Kondensationsapparates vom Membran-Typ unter einem Druck von 50 kg/cm²G konzentriert. Das erhaltene Kondensat (7,7 g) wurde auf 5ºC abgekühlt und Tetrahydrofuran (7,7 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von 1 stündigem Rühren. Tetrahydrofuran (30,8 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von 1 stündigem Rühren. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Tetrahydrofuran (15 ml) gewaschen und bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck 2 Stunden getrocknet, wobei 390 mg des kristallinen Trihydrates der Verbindung A erhalten wurden.
- In der gleichen Weise wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Tetrahydrofuran an Stelle von Aceton, wurden 152 mg des kristallinen Trihydrates der Verbindung A aus 200 mg des gefriergetrockneten Produktes der nicht-kristallinen Verbindung A erhalten.
- In der gleichen Weise wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Isopropanol an Stelle von Aceton, wurden 140 mg des kristallinen Trihydrates der Verbindung A aus 200 mg des gefriergetrockneten Produktes der nicht-kristallinen Verbindung A erhalten.
- (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(1-Allyloxycarbonyloxy-2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-7-on-2-carbonsäureallylester (Gehalt: 67%; 1,033 g) wurde in Essigester (20,7 ml) gelöst, Dimedon (0,85 g) wurde hinzugegeben und Argon wurde 5 Minuten eingeleitet, gefolgt von Erhitzen bei 30ºC. Eine Lösung von Tetrakistriphenylphosphinpalladium (155 mg) in Methylenchlorid (5 ml) wurde bei 30ºC tropfenweise hinzugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur unter einem Stickstoffstrom gerührt. Wasser (10,3 ml) wurde unter Rühren hinzugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Essigester (10 ml x 2) gewaschen und portionsweise zu eisgekühltem Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugegeben, gefolgt von 30 minütigem Rühren unter Eiskühlung. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden etwa 1 mg Kristalle des Trihydrates der Verbindung A hinzugegeben, gefolgt von portionsweiser Zugabe von Tetrahydrofuran (30 ml). Das Rühren wurde 2 Stunden unter Eiskühlung fortgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Tetrahydrofuran (10 ml) gewaschen und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 323 mg des kristallinen Trihydrates der Verbindung A erhalten wurden.
- Eine Lösung von Anilin (149 mg) in Essigsäureisopropylester (4 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, gefolgt von einer Abühlung auf 30ºC. (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(1- Allyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4- methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-7-on- 2-carbonsäureallylester (102 mg) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (46 mg) wurden bei 30ºC hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 30ºC unter einem Stickstoffstrom geruhrt. Das Umsetzungsgemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 6 nachbehandelt, wobei kristallines (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]-hept- 2-en-7-on-2-carbonsäuretrihydrat erhalten wurde.
- In der gleichen Weise wie in Beispiel 7, aber unter Verwendung von N-Methylanilin (129 mg) an Stelle von Anilin, wurde kristallines (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1- azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-7-on-2-carbonsäuretrihydrat hergestellt. Bezugsbeispiel 1
- (3S,4S)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(1R)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1-carboxymethyl-2-azetidinon (Gehalt: 92,8%; 13,15 g) wurde in Allylalkohol (14,4 ml) gelöst. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde bei Raumtemperatur Chlortrimethylsilan (10,8 ml) hinzugegeben, gefolgt von 1,5 stündigem Rühren. Zu dem Umsetzungsgemisch wurde Toluol (50 ml) hinzugegeben, gefolgt von Konzentration unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (3S,4S)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(1R)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1-allyloxycarboxymethyl-2-azetidinon (13,4 g; Ausbeute: 98,2%) erhalten wurde.
- IRmax (Film; cm&supmin;¹) : 3450, 1745, 1695, 1410, 1372, 1195, 1130, 950, 745.
- NMR δ (CDCl&sub3;): 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,16 (2H, m), 3,88 (1H, ABd, J = 18,1 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 2,3 und 4,3 Hz), 4,23 (1H, quint, J = 6,2 Hz), 4,34 (1H, ABd, J = 18,1 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,25 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,32 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,88 (1H, m), 7,42 (5H). Bezugsbeispiel 2
- (3S,4S)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(1R)-1-phenylthiocarbonylethyl)-1-allyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon (Gehalt: 90,6%; 14,7 g) wurde in trockenem Toluol (60 ml) gelöst und Chlortrimethylsilan (7,8 g) und Triethylamin (7,8 g) wurden unter Eiskühlung hinzugegeben, gefolgt von 40 minütigem Rühren bei Raumtemperatur. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Toluol (300 ml) verdünnt, mit 2%iger Natriumbicarbonatlösung (300 ml) und wässrigem Natriumchlorid (300 ml x 2) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei (3S,4S)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyethyl)-4-[(1R)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1-allyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon (16,35 g; Ausbeute: 90%) erhalten wurde.
- IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1765, 1750 (sh), 1700, 1410, 1370, 1250, 1190, 980, 840, 745.
- NMR δ (CDCl&sub3;): 0,15 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 2,3 und 7,6 Hz), 3,15 (1H, dq, J = 2,3 und 6,9 Hz), 3,85 (1H, ABd, J = 17,2 Hz), 4,1 - 4,2 (2H, m), 4,33 (1H, ABd, J = 17,2 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,2 - 5,3 (2H, m), 5,8 - 5,92 (1H, m), 7,41 (5H, m). Bezugsbeispiel 3
- (3S,4S)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1-allyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon (Gehalt: 90%; 1,0 g) wurde in einem trockenen Gemisch (5,5 ml) von Toluol und Tetrahydrofuran (4 : 1) gelöst und die erhaltene Lösung wurde bei -15 bis -10ºC tropfenweise zu einem Gemisch von Natriumhydrid (60%ige Ölsuspension; 200 mg; 5 mmol), Benzylbromid (410 mg; 2,4 mmol) und Trimethylsilanol (2,7 mg) in einem trockenen Gemisch (8,5 ml) von Toluol und Tetrahydrofuran (4 : 1) gegeben, gefolgt von 2 stündigem Rühren. Eine Lösung von Diphenylchlorphosphat (590 mg; 2,2 mmol) in Toluol (1 ml) wurde bei der gleichen Temperatur hinzugegeben und das Rühren wurde 4 Stunden fortgesetzt. Eine Lösung von (2S,4S)- 1-Allyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidin (670 mg; 2,6 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0)undec-7-en (426 mg; 2,8 mmol) wurde dann hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei -15 bis -10ºC über Nacht gerührt. Zu dem Umsetzungsgemisch wurde 0,1 M wässriges Kaliumdihydrogenphosphat (10 ml) hinzugegeben und die wässrige Phase und die organische Phase wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (5 ml x 2) extrahiert und der Toluolextrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 0,1 M Phosphatpuffer (pH: 7,0) und wässrigem Natriumchlorid der Reihe nach gewaschen und über einem Gemisch von Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat (1 : 1) getrocknet, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-(4-(1-Allyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidinyl)thio]-4-methyl-6-(1- trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2- carbonsäureallylester (0,90 g) erhalten wurde.
- IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1770, 1705, 1655, 1405, 1320, 1210, 1135, 980, 840. Bezugsbeispiel 4
- (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-(4-(1-Allyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidinyl)thio]-4-methyl-6-(1-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäureallylester (600 mg; 1,04 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst, gefolgt von einer Citratpufferzugabe (3 ml; pH: 3). Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt, mit Essigester (30 ml) verdünnt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über einem Gemisch von Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat (1 : 1) getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(1-Allyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidinyl)thio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäureallylester.
- UVλmax (CH&sub3;CN): 317 nm.
- IRmax (Film; cm&supmin;¹): 3420, 1770, 1705, 1645, 1550, 1405, 1320, 1278, 1205, 1175, 1135, 975, 750.
- NMR δ (CDCl3): 1,26 (3H), 1,36 (3H), 1,94 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,97, 2,99, 3,06, 3,11 (insgesamt 6H, jedes Singulett), 3,2 - 3,7 (4H, m), 4,25 (2H, m), 4,47 - 4,87 (5H, m), 5,15 - 5,5 (4H, m), 5,94 (2H, m). Bezugsbeispiel 5
- (3S,4S)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl-4-[(1R)- 1-p-chlorphenylthiocarbonylethyl)-1-t-butoxycarbonylmethyl-2- azetidinon (1,0 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und Anisol (497 mg) und Bortrifluoriddiethylether- Komplex (1,04 g) wurden hinzugegeben, gefolgt von 3 stündigem Rühren bei 38 bis 42ºC. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässrigem Natriumbicarbonat geschüttelt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Essigester (1 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei 50ºC erwärmt. Nach tropfenweiser Zugabe von Toluol (5 ml) wurde das erhaltene Gemisch 30 Minuten gerührt und man ließ es auf Raumtemperatur abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei (3S,4S)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(1R)-1-p- chlorphenylthiocarbonylethyl]-1-(1-carboxymethyl)-2-azetidinon erhalten wurde. Schmp.: 81 - 83ºC.
- IRmax (CHCl&sub3;; cm&supmin;¹): 3400 (br), 1748, 1700, 1475, 1383, 1190, 1090.
- NMR δ (CDCl&sub3;): 1,29 (3H, d), 1,31 (3H, d), 3,16 (2H, m), 4,08 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 2,3 und 4,3 Hz), 4,27 (1H, m), 7,35 (4H, ABq, J = 8,6 Hz). Bezugsbeispiel 6
- (3S,4S)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(1R)-1-p-chlorphenylthiocarbonylethyl]-1-(1-carboxymethyl)-2-azetidinon (371 mg) wurde in Allylalkohol (0,4 ml) gelöst, Trimethylchlorsilan (0,3 ml) wurde hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (3S,4S)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]- 4-[(1R)-1-p-chlorphenylthiocarbonylethyl]-1-(1-allyloxycarbonylmethyl)-2-azetidinon erhalten wurde.
- IRmax (Film; cm&supmin;¹): 3430, 1763 (sh), 1740, 1698, 1477, 1383, 1190, 950, 723.
- NMR δ (CDCl&sub3;): 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,36 (1H, brs), 3,15 (2H, m), 4,10 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 2,3 und 4,3 Hz), 4,22 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,28 (2H, m), 5,87 (1H, m), 7,35 (4H, ABq, J = 8,6 Hz). Bezugsbeispiel 7
- (3S,4S)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(1R)-1-p-chlorphenylthiocarbonylethyl]-1-(1-allyloxycarbonylmethyl)-2-azetidinon (305 mg) wurde in trockenem Toluol (1,5 ml) gelöst, Trimethylchlorsilan (145 mg) und Triethylamin (150 mg) wurden hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit 2%igem wässrigem Natriumbicarbonat und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei (3S,4S)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-p-chlorphenylthiocarbonylethyl]-1-(1-allyloxycarbonylmethyl)-2-azetidinon erhalten wurde.
- IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1762, 1740, 1702, 1475, 1245, 1086, 976, 837.
- NMR δ (CDCl&sub3;): 0,14 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,07 (1H, m), 3,14 (1H, dq, J = 3,3 und 6,9 Hz), 4,08 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 4,10 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,60 (2H, dt, J = 1,3 und 5,6 Hz), 5,27 (2H, m), 5,88 (1H, m), 7,35 (4H, ABq, J = 8,6 Hz). Bezugsbeispiel 8
- (3S,4S)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1-allyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon (308 mg) wurde in einem trockenen Gemisch (2 ml) von Toluol und Tetrahydrofuran (4 : 1) gelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einem Gemisch von Natriumhydrid (60%ige Ölsuspension; 89,2 mg; 2,23 mmol), Allylbromid (77,4 mg; 0,64 mmol) und Trimethylsilanol (0,864 mg) in einem trockenen Gemisch (2,5 ml) von Toluol und Tetrahydrofuran (4 : 1) bei -15ºC hinzugegeben, gefolgt von 2 stündigem Rühren bei -15 bis -10ºC. Eine Lösung von Diphenylchlorphosphat (207 mg; 0,77 mmol) in Toluol (0,5 ml) wurde tropfenweise bei der gleichen Temperatur hinzugegeben und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Eine Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidin (165 mg; 0,64 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei -5 bis 0ºC gerührt. Zu dem Umsetzungsgemisch wurde 0,1 M wässriges Kaliumdihydrogenphosphat (5 ml) hinzugegeben und die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Essigester (5 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über einem Gemisch von Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat (1 : 1) getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3- (4-(1-Allyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidinyl)- thio]-4-methyl-6-(1-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäureallylester erhalten wurde. Das IR-Spektrum von diesem Produkt war identisch mit dem des in Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Produktes. Bezugsbeispiel 9
- (3S,4S)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1-allyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon (Gehalt: 90%; 15 g) wurde in einem trockenen Gemisch (65 ml) von Toluol und Tetrahydrofuran (4 : 1) gelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Ölsuspension; 4,2 g; 105 mmol), Allylbromid (4,0 g; 33 mmol) und Trimethylsilanol (28 mg) in einem trockenen Gemisch (115 ml) von Toluol und Tetrahydrofuran (4 : 1) bei -15ºC bis -10ºC hinzugegeben, gefolgt von 3 stündigem Rühren. Eine Lösung von Diphenylchlorphosphat (9,67 g; 36 mmol) in einem trockenen Gemisch von Toluol und Tetrahydrofuran (4 : 1) (15 ml) wurde bei der gleichen Temperatur hinzugegeben und das Rühren wurde 4 Stunden fortgesetzt. Einige Tropfen von 0,1 M Phosphatpuffer (pH: 7,0) wurden hinzugegeben und die Umsetzung wurde unterbrochen. 0,1 M Phosphatpuffer (pH: 7,0; 150 ml) wurde hinzugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde mit Essigester (150 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde erneut mit Essigester (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über einem Gemisch aus Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat (1 : 1) getrocknet, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Toluol und Essigester (95 : 5 - 90 : 10) als Elutionsmittel unterworfen und die eluierten Fraktionen wurden konzentriert, wobei (4R,5S,6S,8R)-3-(Diphenylphosphoryloxy)-4-methyl-6-(1-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäureallylester erhalten wurde.
- IRmax (Film; cm&supmin;¹): 1780, 1725, 1630, 1588, 1483, 1285, 1250, 1182, 955.
- NMR δ (CDCl&sub3;): 0,11 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 3,0 und 6,6 Hz), 3,46 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 3,0 und 10,6 Hz), 4,18 (1H, m), 4,66 (2H, d, J = 5,61 Hz), 5,20 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,37 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,86 (1H, m), 7,21 - 7,41 (10H, m). Bezugsbeispiel 10
- (4R,5R,6S,8R)-3-(Diphenylphosphoryloxy)-4-methyl-6-(1- trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2- carbonsäureallylester (290 mg) wurde in trockenem Acetonitril (1,5 ml) gelöst und (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidin (142 mg) wurde hinzugegeben, gefolgt von Kühlung auf -15ºC. Eine Lösung von Diisopropylethylamin (77,5 mg) in trockenem Acetonitril (etwa 0,2 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei -15ºC bis -10ºC gerührt. Zu dem Umsetzungsgemisch wurden 0,1 M wässriges Kaliumdihydrogenphosphat (10 ml) und Essigester (10 ml) hinzugegeben und die wässrige Phase und die organische Phase wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 0,1 M wässrigem Kaliumdihydrogenphosphat (10 ml) gewaschen. Nach Bestätigung, daß der pH der wässrigen Phase 4 bis 5 ist, wurde die organische Phase 5 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Abspaltung der Trimethylsilylgruppe wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Essigsäure (1 : 1) bestätigt. Die erhaltene organische Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über einem Gemisch von Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat (1 : 1) getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(1-Allyloxycarbonyl-2- dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäureallylester erhalten wurde. Dieses Produkt war mit dem im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen in Hinsicht auf UV-, IR- und NMR-Daten identisch. Bezugsbeispiel 11
- Roher im Bezugsbeispiel 9 erhaltener (4R,5R,6S,8R)-3- (Diphenylphosphoryloxy)-4-methyl-6-(1-trimethylsilyloxyethyl)- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäureallylester wurde der gleichen Behandlung wie in Bezugsbeispiel 10 unterworfen, wobei (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(1-Allyloxycarbonyl-2- dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäureallylester erhalten wurde.
Claims (14)
1. Kristallines
(4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäuretrihydrat der Formel
2. Arzneimittel zum Auflösen in einem physiologisch
verträglichen wäßrigen Medium und Injizieren in einen
menschlichen Körper, das als Wirkstoff kristallines
(4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäuretrihydrat der
Formel
und ein nicht-toxisches Carbonat umfaßt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, in dem das nicht-toxische
Carbonat Natriumcarbonat ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 2, in dem das nicht-toxische
Carbonat Natriumbicarbonat ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen
(4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäuretrihydrat,
umfassend das Lösen von nicht-kristalliner
(4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure in Wasser oder
einem Gemisch davon mit einem organischen Lösungsmittel
und Kühlen und/oder Verdünnen der erhaltenen Lösung mit
einem organischen Lösungsmittel, wobei das gewünschte
Produkt übersättigt wird und anschließende
Kristallisation.
6. Verfahren nach Anspruch 5, in dem das Kühlen und
Verdünnen mit einem organischen Lösungsmittel schrittweise
oder gleichzeitig durchgeführt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, in dem das organische
Lösungsmittel aus Ethanol, Isopropanol, Aceton,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder einem Gemisch davon
gewählt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von kristallinem
(4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäuretrihydrat,
umfassend die schrittweise oder gleichzeitige Abspaltung
der Hydroxylschutzgruppe, der Aminoschutzgruppe und der
Carboxylschutzgruppe von einer Carbapenem-Verbindung der
Formel
in der X eine geschützte Hydroxylgruppe ist, R&sub1; eine
Aminoschutzgruppe und R&sub2; eine Carboxylschutzgruppe ist,
wobei rohe
(4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)-pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-
1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure erhalten
wird, das Auflösen dieses rohen Produktes in Wasser oder
einem Gemisch davon mit einem organischen Lösungsmittel
und Kühlen und/oder Verdünnen der erhaltenen Lösung mit
einem organischen Lösungsmittel, wobei das gewünschte
Produkt übersättigt wird, und anschließende
Kristallisation.
9. Verfahren nach Anspruch 8, in dem die
Ausgangscarbapenemverbindung hergestellt wurde durch Behandlung einer
Verbindung der Formel
in der COY der Rest eines aktiven Carboxylesters oder
Anhydrids ist, eine geschützte Thiolcarboxylgruppe, ein
substituierter Acryloxycarbonylrest oder ein
Heteroaryloxycarbonylrest ist, X eine geschützte Hydroxylgruppe
ist und R&sub2; eine Carboxylschutzgruppe ist, mit einer
Base, Abfangen des Restes Y&supmin; (der der Rest der Gruppe
COY nach Entfernen der Gruppe CO ist) in dem
entstehenden Gemisch mit einem Alkylierungs- oder
Acylierungsmittel und Behandlung des entstehenden Gemisches mit einem
wirksamen Veresterungsmittel für Hydroxylgruppen,
gefolgt von der Umsetzung des entstehenden Produktes mit
einer Mercaptanverbindung der Formel
in der R&sub1; eine Aminoschutzgruppe oder ihr Salz ist,
falls erforderlich in Gegenwart einer Base.
10. Verfahren nach Anspruch 8, in dem das organische
Lösungsmittel aus Ethanol, Isopropanol, Aceton,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder einem Gemisch davon
gewählt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 8, in dem die Aminoschutzgruppe
eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder eine
Allyloxycarbonylgruppe ist und die Carboxylschutzgruppe eine P-
Nitrobenzylgruppe oder eine Allylgruppe ist.
12. Verfahren nach Anspruch 8, in dem die Aminoschutzgruppe
eine p-Nitrobenbenzyloxycarbonylgruppe ist und die
Carboxylschutzgruppe eine p-Nitrobenzylgruppe ist.
13. Verfahren nach Anspruch 8, in dem die Aminoschutzgruppe
eine Allyloxycarbonylgruppe ist und die
Carboxylschutzgruppe eine Allylgruppe ist.
14. Verwendung der kristallinen Verbindungen nach Anspruch 1
zur Herstellung von antibiotischen Arzneimitteln, die
eine hohe Lagerzeit haben und gegebenenfalls ein nicht-
toxisches Carbonat enthalten.
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