DK172666B1 - Krystallinsk trihydrat af (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-[2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl) - Google Patents
Krystallinsk trihydrat af (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-[2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl) Download PDFInfo
- Publication number
- DK172666B1 DK172666B1 DK198703990A DK399087A DK172666B1 DK 172666 B1 DK172666 B1 DK 172666B1 DK 198703990 A DK198703990 A DK 198703990A DK 399087 A DK399087 A DK 399087A DK 172666 B1 DK172666 B1 DK 172666B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- protecting group
- group
- compound
- methyl
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 title claims description 31
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 title claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- -1 dimethylaminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-oxohept-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CCCCC=O HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 51
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBFQNMEPLAIDO-DMTCVQMQSA-N 2-[(3s,4s)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-2-oxo-4-[(2r)-1-phenyl-1-sulfanylidenepropan-2-yl]azetidin-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]1[C@@H](C)C(=S)C1=CC=CC=C1 RBBFQNMEPLAIDO-DMTCVQMQSA-N 0.000 description 1
- CTECLGADRPGJBV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound OCCOC(=O)C=1N2C(CC2CC=1)=O CTECLGADRPGJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXULTRZNNZUMSM-UHFFFAOYSA-N CC(O)OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 Chemical compound CC(O)OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 GXULTRZNNZUMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100514056 Rhodobacter capsulatus modD gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XNLFFGIJJKYYIM-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl propane-1-sulfonate Chemical compound CCCS(=O)(=O)ON1CCOCC1 XNLFFGIJJKYYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 172666 B1
Den foreliggende opfindelse angår et krystallinsk trihydrat af (AR,-5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4- [2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-l-azabicyclo[3.2.0Jhept-2-en-7-on-2-carboxylsyre, præparater Indeholdende samme og fremgangsmåde til frem-5 stilling af trihydratet.
Carbapenemforbindelsen ifølge nærværende opfindelse er den hidtil ukendte (AR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[A-(2-dimethylaminocarbonyl)pyrroli-dinylthio]-4-raethyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylsyre i krystallinsk trihydratform, (i det følgende 10 betegnet "Forbindelse A") med formlen: OH CH, /CH3
^COOH
som har et bredt antimikrobielt spektrum og en stærk antimikrobiel virkning og er nyttig som et antibiotisk middel.
15 "Forbindelse A" i en ikke-krystallinsk form, dvs som et amorft pulver vundet ved lyofilisering, og anvendelse deraf som et antibiotisk middel er beskrevet i EP 126587A. "Forbindelse A" i en sådan ikke-krystallinsk form er imidlertid ikke tilstrækkeligt stabil og nedbrydes i takt med reduktionen i dens antibiotiske styrke ved oplag-20 ring gennem lang tid.
Som resultat af vidtgående forsøg er det nu lykkedes at fremstille "Forbindelse A" i krystallinsk trihydratform med en høj grad af renhed. Yderligere har det vist sig, at "Forbindelse A" i en sådan krystallinsk trihydratform er meget mere stabil end "Forbindelse A" i 25 en ikke-krystallinsk form, og den er egnet til oplagring. Derudover kan "Forbindelse AH let oprenses via en sådan krystallinsk trihydratform.
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat til injektion.
2 DK 172666 B1
Dec krystallinske trihydrat af "Forbindelse A" ifølge opfindelsen kan administreres parenteralt, dvs ved injektion, på grund af dens høje grad af renhed. Til administration ved injektion kan krystallinsk "Forbindelse A" Inkorporeres med et hvilket som helst ikke-toxisk 5 carbonat til dannelse af et letopløseligt præparat. Til administration 1 praksis kan dette prsparat opløses 1 et fysiologisk acceptabelt vandigt medium såsom destilleret vand eller fysiologisk saltvand til dannelse af et injicerbart prsparat. Det krystallinske trihydrat af "Forbindelse A" er fordelagtigt temmelig stabilt selv i blanding 10 med et ikke-toxisk carbonat, og en sådan blanding er i sig selv egnet til oplagring gennem lang tid.
Opfindelsen angår desuden fremgangsmåder til fremstilling af det krystallinske trihydrat.
Til fremstilling af det krystallinske trihydrat af "Forbindelse A" 15 bliver en vandig opløsning af et råprodukt af "Forbindelse A" afkølet og/eller fortyndet med et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel for at gøre "Forbindelse A" supermsttet. Alternativt kan ikke-krystallinsk "Forbindelse A" opløses i et vandigt medium såsom vand eller blanding deraf med et med vand blandbart organisk opløsnings-20 middel efterfulgt af afkøling og/eller fortynding med et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel for at gøre "Forbindelse A” supermættet.
Før denne afkøling og/eller fortynding kan den vandige opløsning . indeholdende "Forbindelse A“ koncentreres på passende måde, om nød- 25 vendigt. En sådan koncentrering af forbindelsen A-holdig opløsning som et fakultativt trin kan fx udføres ved opvarmning under atmosfærisk eller reduceret tryk til afdampning af vand. Alternativt kan koncentreringen opnås ved anvendelse af en hvilken som helst membranseparationsmetode såsom omvendt osmose til fjernelse af vand. Ge-30 nerelt er membran-separation fordelagtig, da koncentrering kan opnås ved en lav temperatur uden sønderdeling af "Forbindelse A". Eksempler på membraner, som kan anvendes til omvendt osmose, er en polyacrylo-nitril-membran, en polyvinylalkohol-membran, en polyamid-membran, en celluloseacetate-membran, etc.
ii ” i i 3 DK 172666 B1 "Forbindelse A"-indholdet i den vandige opløsning ved starten af afkøling og/eller fortynding ligger normalt i området fra ca. 0,5 til 20 vægtprocent beregnet på vandet i den vandige opløsnings vægt. En sådan vandig opløsning, dvs en mættet eller næsten mættet opløsning 5 af "Forbindelse A", underkastes afkøling ved temperatursænkning og/eller fortynding ved inkorporering af et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel deri, indtil der opnås en tilstand af supermætning. Den mættede eller næsten mættede udgangsopløsning og den resulterende supermættede opløsning kan forekomme ved en hvilken som helst 10 hensigtsmæssig temperatur og er normalt og henholdsvis fra ca. 20 til 50"C og fra ca. 0 til 20*C. Temperatursænkning kan udføres med en relativt langsom hastighed, fortrinsvis under omrøring.
Krystallisation af trihydratet "Forbindelse A" fra den således vundne supermættede opløsning kan foretages automatisk, fx, på overfladen af 15 en reaktor eller en agitator deri. Alternativt kan krystallisation opnås ved inkorporering af podekrystaller deri.
Det krystalliserede trihydrat af "Forbindelse A" kan Isoleres ved anvendelse af en separationsmetode, der konventionelt anvendes til en fast/flydende blanding. Blandingen underkastes fx filtrering, fil-20 trering under tryk, filtrering under vakuum, centrifugering, dekantering, etc., til opsamling af krystallerne. De samlede krystaller tørres derpå normalt ved stuetemperatur eller lidt højere temperatur (fx ca. 15 til 50*C), fortrinsvis ved en temperatur fra ca. 20 til 30"C, indtil vægten er næsten konstant. Til fremskyndelse af tørring 25 kan operationen udføres under reduceret tryk.
Som eksempler på det med vand blandbare organiske opløsningsmiddel anvendt i ovennævnte metode kan nævnes lavere alkanoler (fx methanol, ethanol, propanol, isopropanol), ketoner (fx acetone, methylethyl-keton), estere (fx methylacetat, ethylacetat), alifatiske carbon-30 hydrider (fx hexan, heptan), aromatiske carbonhydrider (fx toluen, xylen), halogenerede carbonhydrider (fx dichlormethan, dichlorethan), ethere (fx tetrahydrofuran, dioxan), amider (fx dirnethylformamid, dimethylacetamid), nitriler (fx acetonitril, propionitril), etc. Der foretrækkes ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, 35 acetonitril, etc. Disse kan anvendes alene eller i kombination.
4 DK 172666 B1
Dec krystallinske trihydrat af "Forbindelse A" indeholder vand i en mængde på ca. 12 vagtprocent.
Sammenlignet med konventionel ikke-krystallinsk "Forbindelse A" er det krystallinske trihydrat af "Forbindelse A" ifølge denne opfindel-5 se fordelagtig ved at være meget stabilt og ved at kunne oplagres uden nogen forandring i materialet gennem lang tid. Når det krystallinske trihydrat af "Forbindelse A" fx blev holdt i en lukket flaske ved en temperatur på 50’C, viste det ingen sønderdeling, selv ikke efter 6 måneder, hvorimod konventionel ikke-krystallinsk "Forbindelse 10 A" havde kun 51,8X og 32,6X tilbage efter henholdsvis 7 dage og 11 dage.
* Krystallinsk trihydrat af "Forbindelse A" kan administreres som sådan eller i form af et hvilket som helst per se konventionelt præparat, ’ men det er generelt fordelagtigt at administrere forbindelsen paren- - 15 teralt på grund af den hurtige og sikre udøvelse af den antimikrobi- * elle virkning. Det er særligt fordelagtigt, at krystallinsk "For- Ϊ a bindelse A" er stabil selv I nærværelse af carbonater, og derfor kan j den inkorporeres sammen med et ikke-toxisk carbonat til formulering af let vand-opløseligt pulverformigt præparat. Før brug opløses 20 præparatet i et vandigt medium og administreres derpå som en Injek-r tion. Som det ikke-toxiske carbonat kan der fx anvendes alkalimetal- ^ hydrogencarbonater (fx natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbo- _r nat), etc. Det ækvivalente forhold mellem krystallinsk "Forbindelse A" og det ikke-toxiske carbonat ligger normalt på ca. 1:0,5-3,5, for-25 trinsvis ca. 1:1-2. Når det ikke-toxiske carbonat er en monosur base is såsom fx natriumhydrogencarbonat, kan det anvendes i en mængde på fra jj ca. 1 til 2 mol til 1 mol af krystallinsk "Forbindelse A". Forrau- — lering kan udføres ved en per se konventionel blandingsmetode. Om ønsket kan et hvilket som helst per se konventionelt tilsætningsstof 30 såsom et lokalanæstetikum (fx lidocain-hydrochlorid, meplvacain- hydrochlorid) yderligere inkorporeres deri. Det således vundne formulerede præparat fyldes normalt i ampuller eller hætteglas under aseptiske forhold. Om nødvendigt kan forsegling udføres i vakuum; graden af vakuum i dette tilfælde er normalt ikke mere end ca. 4 x 35 104 Pa.
i « t a i a DK 172666 B1 5 "Forbindelse A" i en ikke-krystallinsk form kan fremstilles fx ud fra den tilsvarende beskyttede carbapenemforbindelse med formlen: OH CH-, ^CH-i
I Η 8 f ^CON J
ncoor2 1 5 hvor R^ er en beskyttelsesgruppe for amino, og R2 er en beskyttelsesgruppe for carboxyl (i det følgende betegnet "Forbindelse B") ved 'fjernelse af beskyttelsesgrupperne og R2 trinvis i en hvilken som helst rækkefølge eller samtidigt i et enkelt trin. Generelt foretrækkes samtidig fjernelse.
10 Som eksempler på beskyttelsesgruppen for amino repræsenteret ved R^ kan nævnes en benzyloxycarbonylgruppe, der eventuelt er substitueret med nitro (fx benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-nitro-benzyloxycarbonyl), en Cj.y-alkenyloxycarbonylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen såsom chlor eller brom (fx allyloxycarbo-15 nyl, 2-chlorallyloxycarbonyl) , en tri (Cj^)alkylsilylgruppe (fx trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldiroethylsilylgruppe), etc.
Eksempler på beskyttelsesgruppen for hydroxyl repræsenteret ved R2 omfatter en benzylgruppe, der eventuelt er substitueret med nitro (fx benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl), en Cj.yalkenylgruppe, der 20 eventuelt er substitueret med halogen såsom chlor eller brom (fx allyl, 2-chlorallyl), en ethylgruppe substitueret med tri(Cj^.4)alkyl-silyl ved 2-stillingen (fx 2-trimethylsilylethyl), en trifCj^lalkyl-silylgruppe (fx trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl), etc.
25 Fjernelse af disse beskyttelsesgrupper kan udføres ved en per se konventionel metode. Når fx er en tri(C^.^)alkylsilylgruppe, eller R2 er en tri(C^.4)alkylsilylgruppe eller en ethylgruppe, der er substitueret med tri(C^,^)alkylsilyl, kan fjernelse udføres ved behandling med et salt af flussyre, der kan danne en fluoranion, fx 30 et alkalimetalfluorid (fx natriumfluorid, kaliumfluorid) i nærværelse af en kroneether, behandling med et fluorid af en organiske kvarter- 6 DK 172666 B1 n*r base såsom teCra(C^.^)alkylanunoniumfluorid (fx tetråethylammo-i niumfluorid, tetra-n-butylammoniumfluorid) eller behandling med en i sur buffer indeholdende en organisk eller uorganisk syre (e.e. phos- phorsyre, eddikesyre, citronsyre). Når er en benzyloxycarbonyl-5 gruppe, der eventuelt er substitueret med nitro, eller R2 er en benzylgruppe, der eventuelt er substitueret med nitro, udfores fjernelse ved katalytisk hydrogenering I nasrvarelse af en katalysator (fx palladium, platin). Når R^ er en o-nitrobenzyloxycarbonylgruppe, eller R2 er en o-nitrobenzylgruppe, kan fjernelse også udføres ved 10 fotokemisk reaktion udover den katalytiske hydrogenering. Når Rj er en Cj.y-alkenyloxycarbonylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen, eller R2 er en C3.7-alkenylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen, opnås fjernelse ved behandling med en katalytisk mængde af et organisk opløsningsmiddel-opløseligt palladium-15 complex med en phosphin-ligand (fx tetrakistriphenylphosphin-palla-dium) I narvareIse af en alkenylgruppe-acceptor.
Det foretrakkes, at R^ er en benzyloxycarbonylgruppe, der eventuelt er substitueret med nitro, og R2 er en benzylgruppe, der eventuelt er substitueret med nitro, Isar er R^ en p-nitrobenzyloxycarbonylgruppe, 20 og R2 er en p-nitrobenzylgruppe. Det foretrakkes endvidere, at R^ er L en Cj.y-alkenyloxycarbonylgruppe, og R2 er en C3.7-alkenylgruppe, l· Isar er R^ en allyloxycarbonylgruppe, og R2 er en allylgruppe. 1 i disse tilfalde kan samtidig fjernelse af to beskyttelsesgrupper opnås ved de ovenfor forklarede metoder.
i 1-51 I : U 25 a) Når er en benzyloxycarbonylgruppe, der eventuelt er substitute eret med nitro (fx p-nitrobenzyloxycarbonyl), og R2 er en benzylgrup pe, der eventuelt er substitueret med nitro (fx p-nitrobenzyl), j underkastes Forbindelse B reduktion, isar katalytisk hydrogenering i narvarelse af en katalysator. Der kan med fordel som katalysator 30 anvendes en palladium-holdig katalysator (fx palladium-kul, palla-diumhydroxid-kul, palladium-calciurocarbonat, palladium-bariumsulfat, ! palladium-aluminum) eller en platin-holdig katalysator (fx platin- j~ I oxid, platin-kul). Af disse foretrakkes isar anvendelse af palladium- K kul. palladiumhydroxid-kul, platinoxid, etc. Den katalytiske hydroge- 35 nering udføres sxdvanligvis i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 0 til 100*C, fortrinsvis på ca. 0 til 50*C, i nar- k== * i es 7 DK 172666 B1 værelse af hydrogen. Det Inerte opløsningsmiddel kan vælges blandt lavere alkanoler (fx methanol, ethanol), ethere (fx tetrahydrofuran, dioxan), eddikesyre, blandinger deraf med vand eller buffere indeholdende phosphorsyre eller morpholinopropansulfonsyre, etc., blandt 5 hvilke en blanding af tetrahydrofuran og vand eller morpholinopropan-sulfonat-buffer er fordelagtig. Hydrogen-trykket kan være atmosfærisk eller forhøjet, normalt fra atmosfæretryk til 100 kg/cm^.
Når den katalytiske hydrogenering er færdig, fjernes katalysatoren ved filtrering fra reaktionsblandingen indeholdende "Forbindelse A".
10 Filtratet koncentreres og afsaltes eventuelt ved behandling med en adsorptiv harpiks (fx harpiksgel "HP-20P" fremstillet af Mitsubishi Chemical) efterfulgt af lyofilisering, hvorved "Forbindelse A" fås i en ikke-krystallinsk form.
Når den katalytiske hydrogenering udføres i et vand-holdigt organisk 15 opløsningsmiddel, kan filtratet vundet ved filtrering af reaktionsblandingen til fjernelse af katalysatoren underkastes destillation til afdampning af det organiske opløsningsmiddel. I sådanne tilfælde kan "Forbindelse A* udkrystalliseres direkte fra det resulterende vandige koncentrat. Således kan krystallinsk "Forbindelse A" fås uden 20 separation og isolering af ikke-krystallinsk "Forbindelse A", fx, ved søjlechromatografi eller lyofilisering. Sammenlignet med den metode, hvor ikke-krystallinsk "Forbindelse A" isoleres én gang, er denne metode fordelagtig til effektiv produktion af "Forbindelse A" i en krystallinsk form, eftersom ikke-krystallinsk "Forbindelse A" har et 25 stabilitetsproblem som anført ovenfor.
b) Når R^ er en Cj.y-alkenyloxycarbonylgruppe (fx allyloxycarbonyl), og R2 er en Cj.y-alkenylgruppe (fx allyl), behandles Forbindelse B med en katalytisk mængde tetrakistriphenylphosphin-palladium i nærværelse af en alkenylgruppe-acceptor. Som eksempler på alkenylgruppe-30 acceptoren kan nævnes sterisk hindrede aminer (fx t-butylamin), tri(C^.^)alkylarainer (fx triethylamin, diisopropylethylamin), cycli-ske aminer (fx pyrrolidin, piperidin, morpholin, thiomorpholin), aromatiske aminer (fx anilin, N-methylanilin), aliphatiske eller alicycliske beta-dicarbonylforbindelser (fx acetylacetone, ethylace-35 tacetat, 1,3-cyclohexandion, dimedon), C2_9-alkancarboxylsyrer (fx 8 DK 172666 B1 eddikesyre, propionsyre, 2-ethylhexanonsyre) og alkalimétalsalte deraf (fx natriumsalt, kaliumsalt), etc. Disse kan anvendes alene eller i kombination. Blandt dem foretrækkes alicycliske beta-dicarbo-nylforbindelser såsom 1,3-cyclohexandion og dimedon og aromatiske 5 aminer såsom anilin og N-methylanilin. Alkenylgruppe-acceptoren anvendes normalt i en mængde fra ca. 1,5 til 10 ækvivalenter til "Forbindelse B". Mængden af tetrakistriphenlphosphin-palladium kan være katalytisk og normalt fra ca. 2 til 20 molX beregnet på "Forbindelse B"B. Behandlingen udfores normalt i et inert opløsnings -10 middel ved stuetemperatur eller en smule lavere eller højere temperatur såsom ca. 0-70*C (især ca. 10-50eC), eventuelt i en inert gas (fx nitrogen, argon). Eksempler på det inerte opløsningsmiddel er ethere (fx diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen), eddikesyreestere (fx ethylacetat, isopropyl-15 acetat), halogenerede carbonhydrider (fx methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan), acetonitril, etc., af hvilke der foretrækkes sure estere, tetrahydrofuran, methylenchlorid, etc. Blandinger deraf er også anvendelige.
Når reaktionen er løbet til ende, kan reaktionsblandingen kan kombi-20 neres med en hensigtsmæssig mængde vand og deles 1 den vandige fase og den organiske opløsningsmiddel-fase. Den vandige fase vaskes gentagne gange med et organisk opløsningsmiddel for at fjerne urenheder deri og underkastes derpå krystallisation af trihydratet af "Forbindelse A", Ved denne metode kan det krystallinske trihydrat af 25 "Forbindelse A" fås uden separation og oprensning af ikke-krystal-linsk "Forbindelse A".
I en sammenligning mellem de to ovenfor anførte metoder er metode b) generelt mere fordelagtig end metode a) ved anvendelse af et overgangsmetal til katalysatoren og opløsningsmidlet i mindre mængder.
30 "Forbindelse B" i sig selv er kendt og kan fremstilles ved kendte metoder, fx, som beskrevet i EP-126587A og EP-188816A. Et typisk eksempel er vist i følgende skema: 9 DK 172666 B1 X CH, IH u Γ3 H3C/^v_^COY (i) j 0^- "Ά COOR, (I) 2 X CH, Ί
H3c/kL_U
\—O-B + eFSP (ii) R-A , -»< COOR. * (IV) * ( X CH.
I Λ—O-B + R-Y + A~tP (iii) .
0^l— COOR, (IV) 2 f X CH,
X 9 J
H.C / Q<a V- L· + R-Y + A^B* (iv) .
MT
COOR, (V) 2 I Η H i”3 /CH3
h r 9 1 . CON J
H3C^ T--r"\ XCH, (v) I_7 3 *-* COOR2 ** (III) ?H η η i”3 /CH3 OOOR2 1 10 DK 172666 B1 hvor R^ og R2 hver for sig er som defineret ovenfor, X er en beskyttet hydroxylgruppe (dvs. en hydroxylgruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe for hydroxyl), COY er resten af en aktiv carboxylsyre-ester eller et aktivt -anhydrid, en beskyttet thiolcarboxylgruppe, en 5 substitueret aryloxycarbonylgruppe eller en heteroaryloxycarbonyl-gruppe, B er et alkalimetalatom, R-A er et alkylerings- eller acy-lerlngsmiddel, og L er remanensen af en aktiv ester for hydroxyl.
s Til forklaring af omdannelserne i ovenstående skema behandles beta- r lactam-forbindelsen (I) med en base i et inert opløsningsmiddel, 10 hvorved fås forbindelsen (IV) (trin (i)). Forbindelsen (IV) behandles I med et alkyleringsmiddel (fx iodmethan, iodpropan, allylbromid, r benzylbromid, methyl p-toluensulfonat) eller et acyleringsmiddel (fx _ p-toluensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid) for at bytte gruppen g Y i den førstnævnte med sidstnævnte (trin (ii)), hvorefter der be- 15 handles med et aktivt esterificeringsmiddel for hydroxyl, hvorved der _ fås forbindelsen (V) (trin (iii)).
Derefter omsættes forbindelsen (V) med en mercaptan med formlen: s / CH_
^ COlT
—er · H 20 hvor Rj er som defineret ovenfor, om nødvendigt, i nærværelse af en r~ base, hvorved fås forbindelsen (III) (trin (iv)). Forbindelsen (III) 3 underkastes derpå fjernelse af beskyttelsesgruppen for hydroxyl, hvorved fås "Forbindelse B" (trin (v)). I de ovennævnte omdannelser kræves det ikke nødvendigvis, at produktet i hvert trin adskilles fra j-H 25 reaktionsblandingen; reaktionsblandingen i et hvilket som helst trin kan nemlig som sådan underkastes reaktionen i det følgende trin.
I udgangs-beta-lactam-forbindelsen (I) er beskyttelsesgruppen for hydroxyl repræsenteret ved X ikke begrænset og kan være en hvilken lif som helst konventionel beskyttelsesgruppe valgt blandt en C^.^-al- — 30 koxycarbonylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen såsom b· n 11 DK 172666 B1 chlor, brom eller lod (fx t-butoxycarbonyl, 2-iodethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichlorethyloxycarbonyl), en C3.y-alkenyloxycarbonylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen (fx allyloxycarbonyl, 2- chlorallyloxycarbonyl), en benzyloxycarbonylgruppe, der eventuelt 5 er substitueret med nitro eller methoxy (fx benzyloxycarbonyl, p-ni- trobenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxy-carbonyl), en tri-Cj^.4-alkylsilylgruppe (fx trimethylsilyl, triethyl-silyl, t-butyldiraethylsilyl), en substitueret methylgruppe (fx me-thoxymethyl, 2-methoxyethoxyraethyl, raethylthiomethyl) og en tetrahy-10 dropyranylgruppe, etc.
Når gruppen COY i forbindelsen (I) betegner remanensen af en aktiv carboxylsyreester eller et aktivt -anhydrid, kan symbolet Y vare et halogenatom (fx chlor, brom, lod), en C^_5*alkoxycarbonylgruppe (fx ethoxycarbonyloxy, isopropyloxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl), 15 en Cj^.4-alkanesulfonyloxygruppe (fx methansulfonyloxy), en arylsulfo-nyloxygruppe (fx p-toluensulfonyloxy), en di(C^_4)-alkylphosphory-loxygruppe (fx dimethylphosphoryloxy, diethylphosphoryloxy), en diarylphosphoryloxygruppe (fx diphenylphosphoryloxy), en cyclisk imidoxygruppe (fx N-succinimidoxy, N-phthalimidoxy), en heteroaryl-20 gruppe (fx imidazolyl, triazolyl), en heterocycloalkylgruppe (fx 3- (2-thioxo)thiazolydinyl), etc. Når gruppen COY betegner en beskyttet thiolcarboxylgruppe, kan beskyttelsesgruppen deri vare en C^.4-alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen (fx methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, 2-iodethyl, 2,2,2-trichlorethyl), en 25 Cj.y-alkenylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen eller lavere alkyl (fx allyl, 2-methylallyl, 2-chlorallyl), en phenylgrup-pe, der eventuelt er substitueret med halogen, nitro eller methoxy (fx phenyl, p-chlorphenyl, 2,4,6-trichlorphenyl, p-nitrophenyl, o-nitrophenyl, p-methoxyphenyl), en heteroarylgruppe (fx 2-pyridyl, 30 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-(4,6-dimethyl)pyrimidyl), etc.
Med hensyn til trinnet (i) er eksempler på basen et alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid, kaliumhydrid), natriummethylsulfinylmethid, metalsalte af arainer (fx lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsi-lyl)amid, natriumamid), etc., og eksempler på det inerte opløsnings-35 middel er ethere (fx diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen), acetonitril, dimethylform- 12 DK 172666 B1 amid, dimethylsulfoxid, etc. Disse kan anvendes alene eller i kombination.
Det aktive esterificeringsmiddel til hydroxyl til anvendelse i trin (iii) kan vaslges blandt diphenylphosphorylchlorid, p-toluensulfonyl-5 chlorid, methansulfonylchlorid, etc.
Den i trin (iv) anvendelige base kan valges blandt sådanne, som er givet som eksempler i trin (i) og ligeledes blandt de organiske baser såsom triethylamin, diisopropylethylamin, 4-diroethylaminopyridin, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-diazabicyclol4.3.0]non-10 5-en (DBN) og l,4-azabicyclo[2.2.2]octan (DABCO). Om ønsket, kan der yderligere anvendes et inert opløsningsmiddel såsom acetonitril, dimethylformamld og dimethylsulfoixde for at fremskynde reaktionen.
Gennem trinnene (i) til (iv) bør reagenserne, herunder mercapto-forbindelsen (II), anvendes i sådanne mængder, at der sikres let 15 fremadskriden af reaktionen i hvert trin. Basen i trin (i) anvendes normalt i en mxngde fra 2 til 4 ækvivalenter, medens de øvrige reagenser generelt anvendes 1 mangder fra 1 til 1,5 akvlvalenter. Yderligere opnås reaktionen i hvert trin generelt ved en temperatur på fra ca. -78 til 60*C, fortrinsvis på fra ca. -40 til 10*C.
20 Fjernelse af beskyttelsesgrupper for hydroxyl i trin (v) kan opnås ved en hensigtsmæssig metode, alt afhængigt af arten af beskyttelsesgruppen; typiske eksempler på den konventionelle metode er sådanne, som er tilpasset til fjernelse af beskyttelsesgruppen eller af beskyttelsesgruppen R2 og desuden hydrolyse, katalytisk reduktion, 25 behandling med en syre eller en base, reduktion, etc, Det er stadig muligt at udføre fjernelse af beskyttelsesgruppen for hydroxyl samtidigt med fjernelse af beskyttelsesgruppen Rj og/eller beskyttelsesgruppen R2-
Praktiske og for tiden foretrukne udførelsesformer af opfindelsen er 30 illustreret i nedenstående eksempler. I Referenceeksemplerne har forkortelserne yderligere følgende betydninger: 13 DK 172666 B1
Ph: phenylgruppe
Me: methylgruppe AOC: allyloxycarbonylgruppe TBDMS: t-butyldimethylsllylgruppe 5 t-Bu: t-butylgruppe
Eksempel 1
Et lyofiliseret produkt af ikke-krystallinsk (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-l-azabicyclo[3,2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylsyre ("Forbindelse 10 A") (5,0 g) blev opløst i vand (50 ml) ved 30°C og afkølet i et vand bad, hvorefter udfældning af en lille mængde af krystaller blev observeret. Acetone (250 ral) blev tilsat, og den resulterende blanding blev orarcrt i 1 time. De bundfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med acetone (90 ml) og tørret ved s tuetempera -15 tur under reduceret tryk i 2 timer, hvorved vandtes 4,7 g krystallinsk "Forbindelse A" (trihydrat).
Elementaranalyse for C^l^NjQSg.31^0:
Beregnet: C, 46.67X; Η, 7,14X; N, 9.60X; S, 7,33X Fundet: C, 46.32Z; Η. 7.41X; N, 9.71X; S, 7,24%.
20 Krystallinsk "Forbindelse A" (trihydrat) som vundet ovenfor gav følgende pulver-rentgenmønster, hvori I/Ij betegner den relative intensitet, nir den maksimale diffraktionsintensitet sættes til 100: 14 DK 172666 B1 (Gitterafstand) I/Ii (relativ intensitet) 1,81 5 1,95 4 2.04 6 5 2,15 7 2,45 8 i 2,29 12 ί 2,37 * [ ’ [ 2,39 4 = 10 2,53 10 2,58 17 J 2,66 7 = 2,80 15 - 2,86 7 15 2,94 16 - 3,01 9 3,07 9 i 5 3,14 9 3,30 16 20 3,35 6 3,44 8 3,52 16 ~ 3,79 31 3.88 14 Μ 25 3,96 20 4.04 28 n 4,34 12 a 4,41 10 il 4,57 12 1 30 4,64 34
Ns 4,80 15 - 5·15 2 5,25 71 5,35 39 H 35 6,71 2 6.89 100 7,88 30 ΐϋί rm
Eksempel 2 15 DK 172666 B1
Krystallinsk trihydrat af "Forbindelse A" (568 mg) som vundet i Eksempel 1 og natriuracarbonat (103 mg) blev hældt i et hætteglas, som derpå blev forseglet, hvorved vandtes et injicerbart præparat til 5 opløsning før brug.
Eksempel 3 (AR,5S,6S,8R,2'S,4' S)-p-Nitrobenzyl-3-[4-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(i-hydroxyet-hyl)-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylat (indhold, 78Z;
10 3,0 g) blev opløst i tetrahydrofuran (177 g), vand (240 g) og 10X
palladiura-carbon (6,0 g) blev tilsat, og hydrogen blev ledt igennem ved stuetemperatur under et hydrogentryk på 5 kg/cm2G i 5 timer.
Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering blev filtratet vasket med vand, hvorefter der blev destilleret under reduceret tryk til 15 fjernelse af tetrahydrofuran. Remanensen blev vasket med dichlor- methan, og den vandige fase blev atter underkastet destillation under reduceret tryk til fjernelse af det organiske opløsningsmiddel, hvorved en vandig opløsning af det rå produkt (472 g) blev vundet. En portion (230 g) af den vandige opløsning blev koncentreret ved an-20 vendelse af omvendt osmose-koncentreringsapparatur af typen med en simpel membran under et tryk på 50 kg/cm2G. Det resulterende kondensat (7,7 g) blev afkølet til 5°C, og tetrahydrofuran (7,7 ml) blev tilsat efterfulgt af omrøring i 1 time. Tetrahydrofuran (30,8 ml) blev tilsat efterfulgt af omrøring i 1 time. De bundfaldne krystaller 25 blev opsamlet ved filtrering, vasket med tetrahydrofuran (15 ml) og tørret ved stuetemperatur under reduceret tryk i 2 timer, hvorved vandtes 390 mg krystallinsk "Forbindelse A" (trihydrat).
Eksempel 4 Få samme måde som i Eksempel 1, men under anvendelse af tetrahydro-30 furan i stedet for acetone, blev der vundet 152 mg krystallinsk "Forbindelse A" (trihydrat) fra 200 rag af det lyofiliserede produkt af ikke-krystallinsk "Forbindelse A".
Eksempel 5 16 DK 172666 B1 På samme måde som i Eksempel 1, men under anvendelse af isopropanol i stedet for acetone, blev der vundet 140 mg krystallinsk "Forbindelse A" (trihydrat) fra 200 mg af det lyofiliserede produkt af ikke-krys-5 tallinsk "Forbindelse A".
Eksempel 6 (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-Allyl-3-[4-(1-allyloxycarbonyloxy-2 -dimethyla-minocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-l-aza-bicyclo[3.2.0Jhept-2-en-7-on-2-carboxylat (indhold, 67Z; 1,033 g) 10 blev opløst i ethylacetat (20,7 ml), dimedon (0,85 g) blev tilsat, og argon haeldtes deri i løbet af 5 minutter efterfulgt af opvarmning ved 30°C. En opløsning af tetrakistriphenylphosphin-palladium (155 mg) i 3 methylenchlorid (5 ml) blev dråbevis sat dertil ved 30"C, og reak- - tionsblandingen blev omrørt ved samme temperatur i 3 timer I en 15 nitrogenatmosfarestrøm. Vand (10,3 ml) blev tilsat under omrøring.
a
Den vandige fase blev fraskilt, vasket med ethylacetat (10 ml x 2) og i tilsat portionsvis til is-afkølet tetrahydrofuran (20 ml) efterfulgt j af omrøring under Iskøling i 30 minutter. Til den resulterende blan ding blev ca. 1 mg krystaller af "Forbindelse A" (trihydrat) tilsat 20 efterfulgt af portionsvis tilsatnlng af tetrahydrofuran (30 ml), j Omrøring fortsattes i 2 timer under iskøling. De bundfaldne krystal ler blev opsamlet ved filtrering, vasket med tetrahydrofuran (10 ml) 2| og tørret ved stuetemperatur under reduceret tryk i 5 timer, hvorved vandtes 323 mg krystallinsk "Forbindelse A" (trihydrat).
= 25 Eksempel 7 I En opløsning af anilin (149 mg) i isopropylacetat (4 ml) blev tilba- .£ gesvalet i 30 minutter efterfulgt af afkøling til 30*C. (4R,5S,6S,- ^ 8R,2'S,4'S)-Allyl-3-[4-(1-allyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbonyl)- pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-l-azabicyclo[3.2.0]-30 hept-2-en-7-on-2-carboxylat (102 mg) og tetrakistriphenylphosphin-- palladium (46 mg) blev tilsat ved 30*C, og den resulterende blanding ^ blev omrørt ved 30"C i 3 timer i en nitrogenatmosfarestrøm. Reak- ^ tionsblandingen blev efter-behandlet på samme måde som i Eksempel 6, § js 17 DK 172666 B1 hvorved vandtes krystallinsk (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-dimethyl-arainocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6 -(1-hydroxyethyl)-1-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylsyre (trihydrat).
Eksempel 8 5 På samme måde som I Eksempel 7, men under anvendelse af N-methylani-lin (129 mg) 1 stedet for anilin blev fremstillet krystallinsk (4R,-5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-dimethyl-aminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(l-hydroxyethyl)-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylsyre (trihydrat).
10 Referenceeksempel 1 1» „jr i r -p^^-COSPh /\__/^-COSPh
Or 11-\ ^ \ COOH coo/\^ (3S,4S)-3-[(IR)-1-Hydroxyethyl]-4-[(IR)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1-carboxymethyl-2-azetidinon (indhold, 92,8X; 13,15 g) blev oplest i 15 allylalkohol (14,4 ml). Til den resulterende blanding blev chlortri-roethylsilan (10,8 ml) tilsat ved stuetemperatur efterfulgt af omrøring i halvanden time. Til reaktionsblandingen blev toluen (50 ml) tilsat efterfulgt af koncentration under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved sllicagel søjlechromatografi, hvorved vandtes 20 (3S,4S)-3-[(IR)-1-hydroxyethyl]-4-[(IR)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1- allyloxycarboxymethyl-2-azetidinon (13,4 g; udbytte, 98,2X) .
IR (ren) max 3450, 1745, 1695, 1410, 1372, 1195, 1130, 950, 745 cnT^· NMR (CDC13): δ (ppm) - 1,33 (3H, d, J-6,2 Hz), 1,34 (3H, d, 25 J-6,9 Hz), 3,16 (2H, m), 3,88 (IH, ABd, J-18,1 Hz), 4,17 (IH, dd, J-2,3 og 4,3 Hz), 4,23 (IH, quintet, J-6,2 Hz), 4,34 (IH, ABd, J-18,1 Hz), 4,62 (2H, d, J-5,9 Hz), 5,25 (IH, d. J-10,2 Hz), 5,32 (IH, d, J—17,2 Hz), 5,88 (IH, m), 7,42 (5H).
Referenceeksempel 2 18 DK 172666 B1 HO Me Me-SiO Me
1 Η Η I XhhL
^COSPh __^^^COSPh 'cOO'^N^' \θΟ^^ (3S,AS)-3-[(iR)- 1-Hydroxyethyl]-4-[(1R)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1-5 allyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon (indhold, 90,6X; LA,7 g) blev opløst i tørt toluen (60 ml), og chlortrimethylsilan (7,8 g) og triethylamin (7,8 g) blev tilsat under iskøling efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i AO minutter. Reaktionsblandingen blev fortyndet med toluen (300 ml), vasket med 2% natrlumhydrogencarbonat-10 opløsning (300 ml) og vandig natriumchlorid (300 ml x 2) og tørret over magnesiurasulfat, hvorved vandtes (3S,AS)-3-[(lR)-l-trlmethylsi-lyloxyethyl]-A-[(IR)-1-phenylthiocarbonylethyl]-1-allyloxycarbonyl-methyl-2-azetidinon (16,35 g; udbytte, 902).
IR (ren) max 1765, 1750 (sh), 1700, 1A10, 1370, 1250, 1190, 980, 15 8A0, 7A5 cm-1 NMR (CDC13): S (ppm) - 0,15 (9H, s), 1,29 (6H, d, J-6,9 Hz), 3,08 (IH, dd, J-2,3 og 7,6 Hz), 3,15 (IH, dq' J-2,3 og 6.9 Hz), 3,85 (IH, ABd, J-17,2 Hz), A,1 -A,2 (2H, ra), A.33 (IH, ABd, J-17,2 Hz), A.60 (2H, d, J-5,6 Hz), 5,2 -5,3 (2H, m), 5,8-5,92 20 (IH, m), 7,Al (5H, m).
Referenceeksempel 3 19 DK 172666 B1
Me-SiO *2®
3 ϊ h s JL
J-N—V * 0 Λοο/\^
Ke3Si9 H Hl S CONMe2 coo^\^> (3S.4S)-3-[(IR)-1-TrimethylsilyloxyethylJ-4-[(IR)-1-phenylthiocarbo-nylethyl]-l-allyloxycarbonylmethyl-2-azetidlnon (Indhold, 90X; 1,0 g) blev opløst i en tør blanding (5,5 ml) af toluen og tetrahydrofuran 5 (4 : 1), og den resulterende opløsning blev dråbevis sat til en blanding af natriumhydrid (60X oliesuspension; 200 mg; 5mM), benzyl-bromId (410 mg; 2,4 mM) og trimethylsilanol (2,7 mg) I en tør blanding (8,5 ml) af toluen og tetrahydrofuran (4 : 1) ved -15 til -10’C efterfulgt af omrøring 1 2 timer. En opløsning af diphenylchlorphos-10 phat (590 mg; 2,2 mM) i toluen (1 ml) blev tilsat ved samme temperatur, og omrøring fortsattes 1 4 timer. En opløsning af (2S,4S)-1-allyloxycarbonyl-2-dimethylamlnocarbonyl-4-mercaptopyrrolidin (670 mg; 2,6 mM) i tetrahydrofuran (1 ml) blev dråbevis sat dertil, 1,8-dlazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (426 mg; 2,8 mM) blev derpå sat dertil, 15 og den resulterende blanding blev omrørt ved -15 til -10"C natten over. Til reaktionsblandingen blev 0,1 M vandig kaliumdihydrogenphos-phat (10 ml) tilsat, og den vandige fase og den organiske fase blev adskilt. Den vandige fase blev ekstraheret med toluen (5 ml x 2), og toluen-ekstrakten blev forenet med den organiske fase. Den resul-20 terende blanding blev vasket med 0,1 M phosphatpuffer (pH, 7,0) og vandig natriumchlorid i den nævnte rækkefølge og tørret over en blanding af magnesiumsulfat og kaliumcarbonat (1 : 1) efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen blev 20 DK 172666 B1 oprenset ved silicagel søjlechromatografi, hvorved vandtes (4R,5S,-6S,8R,2'S,4'S)-allyl-3-[4-(l-allyloxycarbonyl-2-dimethylamlnocarbo-nylpyrrolidinyl)thio]-4-methyl-6-(1-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylat (0,90 g).
5 IR (ren) max: 1770, 1705, 1655, 1405, 1320. 1210, 1135, 980, 860 cm'^·
Referenceeksempel 4
Me,SiO Me WC- COO/S^ HO Me AL Hjr C0NMe2 10 (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-Allyl-3-[4-(l-allyloxycarbonyl-2-dimethylamlno- carbonylpyrrolidlnyl)thio] -4-methyl-6-(1-trlmethylsllyloxyethyl)-1-azablcyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylat (600 mg; 1,04 mM) blev opløst 1 tetrahydrofuran (6 ml) efterfulgt af tilsætning af en citratpuffer (3 ml; pH, 3). Den resulterende blanding blev kraftigt 15 omrørt ved stuetemperatur i halvanden time, fortyndet med ethylacetat (30 ml), vasket med vandig natrlumchloridoplesning og tørret over en blanding af raagnesiurasulfat og kaliumcarbonat (1 : 1). Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-allyl-3-[4-(l-allyloxycarbonyl-2-dImethylaminocarbonylpyrrolidinyl)-20 thio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on- 2-carboxylat.
UV (CH3CN) max λ: 317 nm.
IR (ren) max 3420, 1770, 1705, 1645, 1550, 1405, 1320, 1278, 1205, 1175, 1135, 975, 750 cm'1 25 NMR (CDCI3): S (ppm) - 1,26 (3H), 1,36 (3H), 1,94 (IH, m), 2,67 (IH. m), 2,97 2,99, 3,06, 3,11 (total 6H, hver singlet), 3.2 - 21 DK 172666 B1 3,7 (4H, m), 4,25 (2H, m), 4,47 -4,87 (5H, m) , 5,15 -5,5 (4H, ir), 5,94 (2H, m).
Referenceeksempel 5 TBDMSO Me \oOt-Bu
HO
I^COS^Cl -·*-\
COOH
5 (3S,4S)-3-I(IR)-1-t-Butyldiraethylsilyloxyethyl]-4-[(IR)-1-p-chlorphe-nylthiocarbonylethyl]-l-t-butoxycarbonylmethyl-2-azetidinon (1,0 g) blev opløse 1 tørt methylenchlorid (10 ni), og anlsol (497 mg) og bortrifluorid-diethylether complex (1,04 g) blev tilsat efterfulgt af 10 omrøring ved 38 til 42'C 1 3 timer. Den organiske fase blev rystet med vand og vandig natriumhydrogencarbonat. Den vandige fase blev fraskilt, indstillet til pH 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Ethylacetat (1 ml) blev 15 sat til remanensen, og den resulterende blanding blev opvarmet ved 50*C. Efter dråbevis tilsætning af toluen (5 ml) blev den resulterende blanding omrørt i 30 minutter og lodes afkøle til stuetemperatur.
De bundfaldne krystaller blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved vandtes (3S,4S)-3-[(IR)-1-hydroxyethyl]-4-[(IR)-1-p-chlor-20 phenylthiocarbonylethyl]-1-(1-carboxyraethyl)-2-azetidinon, smelte punkt 81-83“C.
IR (CHC13) max: 3400 (br), 1748, 1700, 1475, 1383, 1190, 1090 cm*1 NMR (CDC13): S (ppm) - 1,29 (3H, d), 1,31 (3H, d), 3,16 (2H, m), 22 DK 172666 B1 4,08 (2H, ABq, J-18,1 Hz), 4,22 (IH, dd, J-2,3 og 4,3 Hz), 4,27 (IH, m), 7,35 (4H, ABq, J-8,6 Hz).
Referenceekserapel 6 HO Me
L_COS^-CI
-N-V
COOH
HO Me -^COS^-C 1 r 0^ Ν"Λ [- COO'^X^ r r· i i l 5
Li ! (3S,4S)-3-[(IR)-i-Hydroxyethyl]-4*[(IR)-1-p-chlorphenylthiocarbonyl- ethyl]-i-(l-carboxymethyl)-2-azet!dinon (371 mg) blev opløst i allyl-alkohol (0,4 ml), trlaethylchlorsilan (0,3 ml) blev tilsat, og den j, resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur I 1 time. Efter 10 fjernelse af opløsningsmidlet blev remanensen oprenset ved sllicagel søjlechromatograf1, hvorved vandtes (3S.4S)-3-[(IR)-1-hydroxyethyl]-4-[(IR)-l-p-chlorphenyl-thlocarbonylethyl]-1-(1-allyloxycarbonyl-: methyl)-2-azetidinon.
IR (ren) max 3430, 1763 (sh), 1740, 1698, 1477, 1383, 1190, 950, d 15 723 cm'1 I z NHR (CDC13): 6 (ppm) - 1,32 (3H, d, J-6,6 Hz), 1,33 (3H, d, J-6,9 Hz), 2,36 (IH, brs), 3,15 (2H, m), 4,10 (2H, ABq, J-18,1 Hz). 4.17 (IH, dd. J-2,3 og 4,3 Hz), 4.22 (IH, m), 4,62 (2H, d, J-5.9 Hz), 5,28 (2H, m), 5,87 (IH. m), 7,35 (4H, ABq, J-8,6 Hz).
um Ϊ5 r—
Referenceeksempel 7 23 DK 172666 B1 HO Me /*^1-p^cos^d
Qr -“-\ COO-^\-?>
Me-SiO Me JL 5 ? /—\ ^ ^COS-// vVCl -N-1 COO/\^> (3S,4S)- 3- [(IR)-1-Hydroxyethyl]-4-[(IR)-1-p-chlorphenylthiocarbony-5 lethyl]-1-(1-allyloxycarbonylmethyl)-2-azetidinon (305 mg) blev opløst i tørt toluen (1,5 ral), trlraethylchlorsilan (145 mg) og tri-ethylamin (150 rag) blev tilsat, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Den organiske fase blev vasket med 2X vandig natriumhydrogencarbonat og en mzttet natriumchloridop-10 løsning i den nævnte rækkefølge, tørret over vandfrit natriurasulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvorved vandtes (3S,4S)-3-[(IR)-1-trimethylsilyloxyethyl]-4-[(IR)-p-chlorphenylthiocarbonylet-hyl]-1-(1-allyloxycarbonylmethyl)-2-azetidinon.
IR (ren) max: 1762, 1740, 1702, 1475, 1245, 1086, 976, 837 cm*1 15 NMR (CDC13): δ (ppm) - 0,14 (9H, s), 1,30 (3H, d. J-6,9 Hz).
1,30 (3H, d, J-6,6 Hz), 3,07 (IH, ra), 3,14 (IH, dq, J-3,3 og 6,9 Hz), 4,08 (2H, ABq, J-17,8 Hz), 4.10 (IH, m), 4,16 (IH. m), 4,60 (2H, dt, J-1,3 og 5,6 Hz), 5,27 (2H, m), 5,88 (IH, ra). 7,35 (4H, ABq, J-8,6 Hz).
Referenceeksempel 8 24 DK 172666 B1
Me^SiO ϊβ JO—\ COO'^N>s^ 1 Me,SiO Me
Vv-Λ /^CONHe2 5 (3S,4S)- 3-[(IR) -1-Trimethylsilyloxyethyl]-4-[(IR)-1-phenylthiocarbo- nylethyl]-1-allyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon (308 mg) blev opløst i en tør blanding (2 ml) af toluen og tetrahydrofuran (4 : 1), og den resulterende opløsning blev dråbevis sat til en blanding af natrium* s hydrid (60 X oliesuspension; 89,2 mg; 2,23 mM), allylbromid (77,4 mg; 10 0,64 mM) og trimethylsilanol (0,864 mg) i en tør blanding (2,5 ml) af j toluen og tetrahydrofuran (4 ; 1) ved -15'C efterfulgt af omrøring ved -15 til -10'C i 2 timer. En opløsning af diphenylchlorphosphat (207 mg; 0,77 mM) i toluen (0,5 ml) blev dråbevis sat dertil ved samme temperatur, og omrøring fortsattes 1 2 timer. En opløsning af 15 (2S,4S)-1-allyloxycarbonyl-2-diraethylamino-carbonyl-4-mercaptopyrro- y lidin (165 mg; 0,64 mM) i tetrahydrofuran (1 ml) blev dråbevis sat dertil, og den resulterende blanding blev omrørt ved -5 til 0"C i 1 if time. Til reaktionsblandingen blev 0,1 M vandig kaliumdihydrogenphos- phat (5 ml) tilsat, og den vandige fase blev fraskilt og ekstraheret 20 med ethylacetat (5 ml). Ekstrakten blev samlet med den organiske fs fase, vasket med vandig natriurachlorid, tørret over en blanding af magnesiurosulfat og kaliumcarbonat (1 : 1) og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved silicagel-søjlechromato-grafi, hvorved vandtes (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-allyl-3-[4-(l-allyloxy-j__ 25 carbonyl-2-diraethylaminocarbonyl-pyrrolidinyl)thio]-4-methyl-6-(1- trimethylsilyloxyethyl)-l-azabicyc!o(3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxy- s 25 DK 172666 B1 lat. IR-spektret for dette produkt er identisk med IR-spektret for produktet vundet i Referenceekserapel 3.
Referenceeksempel 9
Me.SiO Me
3 Γ Η H JL
^-»COSPh coo^\^
Me,SiO Me
J F Η Η 1 O
Λ-ΤνΙ/* o^J—Xoph 5 (3S ,4S)-3-[(IR)-1-Trimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-phenylthiocarbo-nylethyl]-l-allyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon (indhold, 90 X; 15 g) blev opløst i en blanding (65 ml) af tørt toluen og tetrahydrofuran (4 : 1), og den resulterende opløsning blev dråbevis sat til en 10 suspension af natriumhydrid (60 X oliesuspension; 4,2 g; 105 mH), allylbromid (4,0 g; 33 mM) og trimethylsilanol (28 mg) 1 en tør blanding (115 ml) af toluen og tetrahydrofuran (4 : 1) ved -15 til -10°C efterfulgt af omrøring 1 3 timer. En opløsning af diphenyl-chlorphosphat (9,67 g; 36 mM) 1 en blanding af tørt toluen og tetra-15 hydrofuran (4 : 1) (15 ml) blev tilsat ved samme temperatur, og omrøringen fortsattes i 4 timer. Nogle få dråber 0,1 M phosphatpuffer (pH, 7,0) blev tilsat, og reaktionen blev standset. 0,1 M Phosphatpuffer (pH, 7,0; 150 ml) blev tilsat, og reaktionsblandingen blev ekstraheret med ethylacetat (150 ml). Den vandige fase blev atter 20 ekstraheret med ethylacetat (100 ml). Ekstrakten blev samlet med den organiske fase, vasket med måttet natriumchloridopløsnlng og tørret over en blanding af magnesiumsulfat og kaliuracarbonat (1 : 1) efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen blev underkastet silicagel-søjlechromatografi under anvendelse af 25 en blanding af toluen og ethylacetat (95 : 5 - 90 : 10) som eluent, 26 DK 172666 B1 og de eluerede fraktioner blev koncentreret, hvorved vandtes (4R,5R,-6S,8R)-allyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-4-methyl-6-(l-triraethylsilyl-oxyethyl)-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylat.
IR (ren) max: 1780, 1725, 1630, 1588, 1483, 1285, 1250, 1182, 5 955 cm'1 NMR (CDC13): S (ppm) - 0,11 (9H, s), 1,19 (3H, d, J-7,3 Hz), 1,25 (3H, d. J-6,3 Hz), 3,24 (IH, dd, J-3,0 og 6,6 Hz), 3.46 (IH, m), 4,11 (IH, dd, J-3,0 og 10,6 Hz). 4,18 (IH, m). 4,66 (2H, d, J-5,61 Hz), 5,20 (IH, d, J-10,6 Hz), 5,37 (IH, d, J-17,2 10 Hz), 5,86 (IH, m), 7,21 - 7,41 (10H, m).
Referenceeksempel 10
Me^SiO Me X Hl 0 II /oph Y-O-P -» ^OPh COO^\^ HO Me JL H Hf . C0NMe2 J—
O' \ \ AOC
coo^N^ (4R,5R,6S,8R-allyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-4-me thyl- 6-(i -1rimethyl-15 sllyloxyethyl)-1-azablcyclo J 3.2.OJhept-2-en-7-on-2-carboxylat (290 mg) blev opløst 1 tørt acetonitril (1,5 ral), og (2S,4S)-1-allyl-oxycarbonyl-2-diraethylaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidin (142 mg) blev tilsat efterfulgt af afkøling til -15’C. En opløsning af diiso-propylethylamin (77,5 mg) i tørt acetonitril (ca. 0,2 ml) blev dråbe-20 vis sat dertil, og den resulterende blanding blev omrørt ved -15 til -10*C i 5 timer. Til reaktionsblandingen blev 0,1 M vandig kalium-dihydrogenphosphat (10 ral) og ethylacetat (10 ml) tilsat, og den vandige fase og den organiske fase blev adskilt. Den organiske fase blev vasket med 0,1 M vandig kaliumdihydrogenphosphat (10 ml). Efter 25 regulering af pH i den vandige fase fra 4 til 5 blev den organiske fase omrørt ved stuetemperatur i 5 til 15 timer. Fjernelse af tri- 27 DK 172666 B1 methylsilyl-gruppen blev fastslået ved tyndtlagschromatografi under anvendelse af en blanding af benzen og eddikesyre (1 : 1). Den resulterende organiske oplosning blev vasket med en mættet vandig natrium-chloridopløsning, tørret over en blanding af magnesiumsulfat og 5 kaiiumcarbonat (1 : 1) og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved silicagel søjlechromatografi, hvorved vandtes (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-allyl-3-[4-(l-allyloxycarbonyl-2-dimethylaraino-carbonyl)pyrrolidinylthlo]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylat. Dette produkt er identisk med det 10 i Referenceeksempel 4 vundne med hensyn til UV, IR og NMR data.
Referenceeksempel 11
Me-SiO Me Me-SiO Me
JL Η I 3 I H Hf O
-p^^-COSPh H/0Ph ^ —· /If"-- COO \oO^\y^ HO Me
Alu coNMe* COO-^\^ Råt (4R,5R,6S,8R)-allyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-4-methyl-6-(1-15 trimethylsilyloxyethyl)-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxy-lat vundet I Referenceeksempel 9 blev underkastet samme behandling som I Referenceeksempel 10, hvorved vandtes (4R,5S,6S,8R,2'S,4 'S)-allyl-3-få-(l-allyloxycarbonyl-2-diraethylaminocarbonyl)pyrrolidinyl-thio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-l-azabicyclo(3.2,0]hept-2-en-7-on-20 2-carboxylat.
Claims (11)
- 2. Farmaceutisk praparat til injektion, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel Indeholder 10 (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)- 3-[4-(2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinyl- thio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.OJhept-2-en-7-on-2-carboxylsyre med formlen OH CH« /CH3 XC00H 15. krystallinsk trihydratform.
- 3. Praparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder et ikke-toxisk carbonat.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af (4R,5S,6S,8R,2'S,4’S)-3-[4-(2- 20 dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)- l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylsyre i krystallinsk trihydratform, i i DK 172666 B1 kendetegnet ved, at ikke-krystallinsk (4R,5S,6S,8R,2'S,-4'S)-3-[4-(2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-l-azabicyclo(3.2.0]hept-2-en·7-on-2-carboxylsyre opløses 1 vand eller en blanding deraf med et organisk opløsningsmid-5 del, hvorefter der afkøles og/eller fortyndes med et organisk opløsningsmiddel til udkrystallisation af slutproduktet.
- 5. Fremgangsmåde Ifølge krav 4, kendetegnet ved, at afkølingen og fortyndingen med et organisk opløsningsmiddel udføres trinvis eller samtidigt.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel er valgt blandt ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril og en blanding deraf.
- 7. Fremgangsmåde til fremstilling af (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-15 dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(i-hydroxyethyl)-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylsyre i krystallinsk trihydratform, kendetegnet ved, at en carbapenemforbindelse med formlen X CH, /CH- 1 Η Η I J CON —i-A ^ch3 X— Λ. \R. rooR, 20 2 hvor X er en beskyttet hydroxylgruppe, R^ er en beskyttelsesgruppe for amino, og R2 er en beskyttelsesgruppe for carboxyl, underkastes fjernelse af beskyttelsesgruppen for hydroxyl, beskyttelsesgruppen for amino og beskyttelsesgruppen for carboxyl i trin eller samtidigt 25 til dannelse af rå (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-dimethylaminocarbo-nyl)Pyrr°lidinylthio]-4-methyl-6 -(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carboxylsyre, hvorefter dette råprodukt opløses i vand eller en blanding deraf med et organisk opløsningsmiddel, hvorefter der afkøles og/eller fortyndes med et organisk 30 opløsningsmiddel til udkrystallisation af slutproduktet. DK 172666 B1
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at udgangs-carbapenemforbindelsen er en sådan, som fremstilles ved behandling af en forbindelse med formlen X CH- JL H JM H3C I_ COOR2 5 hvor COY er resten af en aktiv carboxylsyreester eller et aktivt -anhydrid, en beskyttet thiolcarboxylgruppe, en substitueret aryloxy-carbonylgruppe eller en heteroaryloxycarbonylgruppe, X er en beskyttet hydroxylgruppe, og R2 er én beskyttelsesgruppe for carboxyl med 10 en base, udskiftning af gruppen Y* (som er resten af COY under udelukkelse af CO derfra) i den resulterende blanding med et alkyle- 3 rings- eller acyleringsmiddel og behandling af den resulterende blan ding med et aktivt esterificeringsmiddel for hydroxyl efterfulgt af omsætning af det resulterende produkt med en mercaptanforbindelse med 15 formlen /CH3 1 bs~CTC0VcH3 N^ri hvor R^ er en beskyttelsesgruppe for amino eller et salt deraf, om nødvendigt, i nærværelse af en base.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel er valgt blandt ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril og en blanding deraf.
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 7, 25 kendetegnet ved, at beskyttelsesgruppen for amino er m m m DK 172666 B1 p-nicrobenzyloxycarbonyl eller allyloxycarbonyl, og beskyttelsesgruppen for carboxyl er p-nitrobenzyl eller allyl.
- 11. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at beskyttelsesgruppen for amino er 5 p-nitrobenzyloxycarbonyl, og beskyttelsesgruppen for carboxyl er p-nltrobenzyl.
- 12, Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at beskyttelsesgruppen for amino er allyloxycarbonyl, og beskyttelsesgruppen for carboxyl er allyl.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17932186 | 1986-07-30 | ||
| JP17932186 | 1986-07-30 | ||
| JP15776987 | 1987-06-26 | ||
| JP15776987 | 1987-06-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK399087D0 DK399087D0 (da) | 1987-07-30 |
| DK399087A DK399087A (da) | 1988-01-31 |
| DK172666B1 true DK172666B1 (da) | 1999-05-10 |
Family
ID=26485103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198703990A DK172666B1 (da) | 1986-07-30 | 1987-07-30 | Krystallinsk trihydrat af (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-[2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl) |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888344A (da) |
| EP (1) | EP0256377B1 (da) |
| JP (1) | JP2665767B2 (da) |
| AR (1) | AR243189A1 (da) |
| AU (1) | AU596857B2 (da) |
| CA (1) | CA1322371C (da) |
| DE (1) | DE3781980T2 (da) |
| DK (1) | DK172666B1 (da) |
| ES (1) | ES2052524T3 (da) |
| FI (1) | FI88037C (da) |
| GR (1) | GR3006254T3 (da) |
| HK (1) | HK169595A (da) |
| HU (1) | HU199473B (da) |
| IE (1) | IE60588B1 (da) |
| IL (1) | IL83372A (da) |
| LU (1) | LU88635I2 (da) |
| MX (1) | MX173359B (da) |
| NO (2) | NO165543C (da) |
| NZ (1) | NZ221224A (da) |
| PH (1) | PH24710A (da) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| KR880006244A (ko) * | 1986-11-24 | 1988-07-22 | 후지사와 도모 기찌 로 | 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법 |
| DE69019610D1 (de) * | 1989-07-06 | 1995-06-29 | Banyu Pharma Co Ltd | Cyclische Derivate des Amidinylthiocarbapenems. |
| US5112818A (en) * | 1989-12-29 | 1992-05-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(2-cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenhem derivatives |
| TW264475B (da) * | 1991-09-20 | 1995-12-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JP2696807B2 (ja) * | 1992-08-06 | 1998-01-14 | 田辺製薬株式会社 | カルバペネム誘導体の製法 |
| GB9503717D0 (en) * | 1995-02-24 | 1995-04-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| FR2735474B1 (fr) * | 1995-06-13 | 1997-08-08 | Roussel Uclaf | Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre |
| CN1107067C (zh) * | 1997-02-07 | 2003-04-30 | 京都药品工业株式会社 | 碳代青霉烯化合物、其用途及其中间体化合物 |
| CA2330641A1 (en) | 1998-05-01 | 1999-11-11 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| DE60009695T2 (de) * | 1999-06-03 | 2004-09-23 | Eisai Co., Ltd. | Kristalline cabapenemderivate und pharmazeutische zubereitungen zur injektion |
| TWI250160B (en) | 1999-07-06 | 2006-03-01 | Sankyo Co | Crystalline 1-methylcarbapenem compound |
| US7041660B2 (en) | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
| CA2408417C (en) * | 2000-05-12 | 2009-09-15 | Novalar Pharmaceuticals, Inc. | Local anesthetic methods and kits |
| JP5079190B2 (ja) * | 2001-04-27 | 2012-11-21 | 大日本住友製薬株式会社 | アゼチジノン誘導体およびその製造方法 |
| PL366943A1 (en) * | 2001-05-21 | 2005-02-07 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Carbapenem compound |
| KR100451672B1 (ko) * | 2001-06-05 | 2004-10-08 | 한미약품 주식회사 | 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법 |
| WO2003016312A1 (fr) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem |
| US7022841B2 (en) * | 2001-09-26 | 2006-04-04 | Merck & Co. Inc. | Process for making carbapenem compounds |
| US7145002B2 (en) * | 2001-09-26 | 2006-12-05 | Merck & Co. Inc. | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation |
| ITMI20012364A1 (it) * | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Antibioticos Spa | Processo di sintesi della cefixima via alchil-o arilsolfonati |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US20030236306A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-25 | Chen Andrew X. | Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof |
| US7229630B2 (en) * | 2002-06-20 | 2007-06-12 | Novalar Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof |
| US20060014709A1 (en) | 2002-09-11 | 2006-01-19 | Michio Ishibashi | Drug or cosmetic |
| CN1960992B (zh) * | 2004-06-02 | 2011-10-19 | 桑多斯股份公司 | 晶体形式的美罗培南中间体 |
| WO2006035300A2 (en) * | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of meropenem |
| JP4547245B2 (ja) * | 2004-12-16 | 2010-09-22 | 株式会社パーマケム・アジア | ペリンドプリルエルブミンのｉ型結晶、及びその製造方法 |
| US7872050B2 (en) * | 2005-03-14 | 2011-01-18 | Yaupon Therapeutics Inc. | Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof |
| US8501818B2 (en) * | 2005-03-14 | 2013-08-06 | Ceptaris Therapeutics, Inc. | Stabilized compositions of alkylating agents and methods of using same |
| US20110039943A1 (en) * | 2005-03-14 | 2011-02-17 | Robert Alonso | Methods for treating skin disorders with topical nitrogen mustard compositions |
| US20070197781A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-08-23 | Neera Tewari | Processes for the preparation of carbapenems |
| PL1926732T3 (pl) | 2005-09-05 | 2014-01-31 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób wytwarzania związków karbapenemu |
| US8148520B2 (en) | 2005-09-15 | 2012-04-03 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of beta-lactam antibiotic meropenem trihydrate |
| CN100497338C (zh) * | 2006-01-05 | 2009-06-10 | 上海医药工业研究院 | 4－甲基－7－氧－1－氮杂双环[3.2.0]庚－2－烯－2－羧酸类衍生物的制备方法 |
| KR100781821B1 (ko) * | 2006-02-16 | 2007-12-03 | 문순구 | 카르바페넴계 화합물의 제조방법 |
| CN101410398B (zh) * | 2006-03-28 | 2013-01-23 | 株式会社钟化 | 碳青霉素烯化合物的改良制备方法 |
| US8093378B2 (en) * | 2006-04-28 | 2012-01-10 | Kaneka Corporation | Crystallization method for intermediates of carbapenem antibiotics |
| WO2009075309A1 (ja) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 製剤組成物 |
| US20090216010A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Wei-Hong Tseng | Crystalline carbapenem compound and produced method thereof |
| EP2098525A1 (en) | 2008-02-26 | 2009-09-09 | Savior Lifetec Corporation | Crystalline carbapenem compound and produced method thereof |
| SI3494960T1 (sl) * | 2008-03-27 | 2021-04-30 | Helsinn Healthcare Sa | Stabilizirani sestavki alkilirajočih sredstev in metode uporabe le-teh |
| US8097719B2 (en) * | 2008-07-15 | 2012-01-17 | Genesen Labs | Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem |
| CA2732619A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| MX2011009532A (es) | 2009-03-13 | 2011-10-24 | Daewoong Bio Inc | Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc. |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| WO2011141847A1 (en) * | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of meropenem |
| CA2815167A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of pure meropenem trihydrate |
| CN101962383A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-02-02 | 上海巴迪生物医药科技有限公司 | 一种美罗培南的合成方法 |
| WO2012081033A2 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-21 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of imipenem |
| CN102532140B (zh) * | 2010-12-21 | 2015-03-11 | 北大方正集团有限公司 | 一种美罗培南三水合物的制备方法 |
| CN102250096B (zh) * | 2011-09-05 | 2016-04-06 | 江西华邦药业有限公司 | 一种美罗培南的制备方法 |
| CN103570719B (zh) * | 2012-07-31 | 2016-03-02 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 |
| CN103570718B (zh) * | 2012-07-31 | 2016-06-29 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 |
| CN103570720B (zh) * | 2012-07-31 | 2016-02-10 | 新乡海滨药业有限公司 | 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 |
| KR101331762B1 (ko) | 2012-12-28 | 2013-11-20 | 주식회사 대웅제약 | 메로페넴의 삼수화물의 제조방법 |
| CN103044429B (zh) * | 2013-01-28 | 2015-04-01 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种美罗培南的制备方法 |
| WO2014121027A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Oculars Pharma, Llc | Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof |
| WO2014121028A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Ocularis Pharma, Llc | Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance |
| KR102144777B1 (ko) | 2013-06-19 | 2020-08-18 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법 |
| GB2529738B (en) * | 2014-03-27 | 2018-10-17 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing a carbapenem antibiotic |
| WO2020087021A1 (en) | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Ocuphire Pharma, Inc. | Methods and compositions for treatment of presbyopia, mydriasis, and other ocular disorders |
| CN115368310A (zh) | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK153486C (da) * | 1978-07-03 | 1988-11-28 | Merck & Co Inc | Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk n-formimidoyl-thienamycin-monohydrat |
| EP0113101A1 (en) * | 1982-12-30 | 1984-07-11 | Merck & Co. Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-SR8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid esters |
| JPS60104088A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| US4748238A (en) * | 1984-03-14 | 1988-05-31 | Merck & Co., Inc. | Crystalline 1R,5S,6S,8R-1-methyl-2-(N,N-dimethylcarbamimidoylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4713451A (en) * | 1984-04-09 | 1987-12-15 | Merck & Co., Inc. | Crystalline dimethyliminothienamycin |
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
| NZ214691A (en) * | 1984-12-27 | 1988-08-30 | Sumitomo Pharma | The preparation of carbapenem derivatives and beta-lactam intermediates |
| US4788282A (en) * | 1985-06-07 | 1988-11-29 | Bristol-Myers Company | Deprotection of allylic esters and ethers |
-
1987
- 1987-07-20 IE IE195987A patent/IE60588B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 AU AU76196/87A patent/AU596857B2/en not_active Expired
- 1987-07-28 NZ NZ221224A patent/NZ221224A/xx unknown
- 1987-07-29 ES ES87110992T patent/ES2052524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 IL IL83372A patent/IL83372A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 LU LU88635C patent/LU88635I2/fr unknown
- 1987-07-29 FI FI873299A patent/FI88037C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 PH PH35599A patent/PH24710A/en unknown
- 1987-07-29 EP EP87110992A patent/EP0256377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 DE DE8787110992T patent/DE3781980T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 CA CA000543276A patent/CA1322371C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 MX MX753487A patent/MX173359B/es unknown
- 1987-07-30 DK DK198703990A patent/DK172666B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 AR AR87308307A patent/AR243189A1/es active
- 1987-07-30 HU HU873521A patent/HU199473B/hu unknown
- 1987-07-30 US US07/079,470 patent/US4888344A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 NO NO873205A patent/NO165543C/no not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-05-16 JP JP63117078A patent/JP2665767B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-16 GR GR920402593T patent/GR3006254T3/el unknown
-
1995
- 1995-11-02 HK HK169595A patent/HK169595A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 NO NO1997013C patent/NO1997013I1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI88037C (fi) | 1993-03-25 |
| IL83372A0 (en) | 1987-12-31 |
| NO165543C (no) | 1991-02-27 |
| HU199473B (en) | 1990-02-28 |
| MX7534A (es) | 1993-10-01 |
| NO873205D0 (no) | 1987-07-30 |
| NO165543B (no) | 1990-11-19 |
| LU88635I2 (fr) | 1995-12-01 |
| IE871959L (en) | 1988-01-30 |
| HUT44553A (en) | 1988-03-28 |
| AU596857B2 (en) | 1990-05-17 |
| CA1322371C (en) | 1993-09-21 |
| DK399087A (da) | 1988-01-31 |
| FI873299A0 (fi) | 1987-07-29 |
| AR243189A1 (es) | 1993-07-30 |
| NO873205L (no) | 1988-02-01 |
| IL83372A (en) | 1992-05-25 |
| EP0256377A1 (en) | 1988-02-24 |
| JPS6434986A (en) | 1989-02-06 |
| PH24710A (en) | 1990-10-01 |
| AU7619687A (en) | 1988-03-03 |
| HK169595A (en) | 1995-11-10 |
| IE60588B1 (en) | 1994-07-27 |
| DE3781980D1 (de) | 1992-11-05 |
| FI873299A (fi) | 1988-01-31 |
| DE3781980T2 (de) | 1993-02-18 |
| JP2665767B2 (ja) | 1997-10-22 |
| FI88037B (fi) | 1992-12-15 |
| GR3006254T3 (da) | 1993-06-21 |
| MX173359B (es) | 1994-02-23 |
| NZ221224A (en) | 1989-10-27 |
| US4888344A (en) | 1989-12-19 |
| ES2052524T3 (es) | 1994-07-16 |
| DK399087D0 (da) | 1987-07-30 |
| EP0256377B1 (en) | 1992-09-30 |
| NO1997013I1 (no) | 1997-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172666B1 (da) | Krystallinsk trihydrat af (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-[2-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl) | |
| AU636913B2 (en) | Tricyclic carbapenem compounds | |
| EP0182213B1 (en) | Carbapenem compounds and production thereof | |
| NZ201633A (en) | Carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions | |
| DE69319764T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Beta-Lactamderivaten und Zwischenprodukt für ihre Synthese | |
| JP2522671B2 (ja) | 結晶態のカルバペネム化合物、その製造方法およびその化合物を含有する注射用抗菌剤 | |
| CA1283659C (en) | Carbapenem antibiotics | |
| KR20040039437A (ko) | 카바페넴 화합물의 제조방법 | |
| US4894450A (en) | Process for 2-(aminoalkylthio) carbapenems | |
| NO163957B (no) | Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser. | |
| FR2542316A1 (fr) | Procede de preparation de derives carbapenem, nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires | |
| NZ199487A (en) | Azabicycloheptene derivatives,intermediates and pharmaceutical compositions | |
| EP0679652B1 (en) | Process for preparing carbapenem compounds | |
| US6265396B1 (en) | β-lactam compounds and process for preparing the same | |
| KR950010594B1 (ko) | 결정형 카르바페넴 화합물, 그의 제법 및 용도 | |
| JPS60178888A (ja) | ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法 | |
| US4281002A (en) | 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid | |
| US4698339A (en) | Carbapenems, their production and use | |
| JP2832742B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| JP3959128B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| KR100246953B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
| NO843541L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av karbapenem | |
| KR100283591B1 (ko) | 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법 | |
| US20100292463A1 (en) | Process for production of b-lactam compound | |
| JPS6061581A (ja) | ６−（１′−ヒドロキシエチル）−３−置換アミノ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |