CN102250096B - 一种美罗培南的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种美罗培南的制备方法，在反应瓶中分别加入(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯、(2R,4S)-4-巯基-2-二甲胺基甲酰基-1-对硝基苄基羰基吡咯烷和碱性季铵盐，搅拌反应，用TLC跟踪,反应结束后，加入重量为5%Pd/C催化剂，通入氢气还原，用TLC跟踪,反应结束后，用甲苯萃取，分出有机层，干燥，浓缩，用异丙醇结晶得固体产物。本发明与现有技术相比，其优点是在反应过程中，使用了季胺碱催化剂，均相催化一锅法反应技术，简化了工艺操作，对环境无污染。

Description

一种美罗培南的制备方法
技术领域
本发明涉及一种美罗培南的制备方法，尤其涉及一种碱性季铵盐均相催化多组分一锅法反应技术制备美罗培南的方法。
背景技术
美罗培南，英文名Meropenem，化学名3-[[5-[(二甲氨基)羧基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。美罗培南或译美洛培南，是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。它是一种β内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯类。
美罗培南是由日本的住友制药所发展，并由阿斯利康以“Merrem®”及“Meronem®”的商标在日本以外的地方发行。与亚安培南不同，美罗培南对肾脏内的脱氢酶较稳定，能在不使用西司他丁的情况下用药。它会渗透入脑脊液。美罗培南，相比起亚安培南亦能减低引致癫痫的风险。
随着硫霉素的问世和青霉素、头孢菌素耐药菌的出现，碳青霉烯类抗生素已成为当前治疗多重耐药菌感染的一类有效药物。碳青霉烯类抗生素在控制耐药菌和产酶菌感染及免疫缺陷者感染方面发挥了极其重要的作用。特别是1-β甲基碳青霉烯类抗生素具有抗菌谱广和抗菌活性强的特点，在临床上得到了越来越广泛的运用。因此，对该类药物的传统工艺进行改进具有良好的经济效益和重要的社会效益。
近年来随着环境保护压力的增大和全社会对可持续稳定发展的广泛认同，绿色化学越来越受到各国政府、学术界和企业的重视。用固体酸碱代替液体酸碱催化有机反应可以减少污染，增加催化剂的活性和选择性，同时通过回收再生可重复使用，固体酸碱催化已成为绿色化学研究的主要内容之一。离子液体作为一种新型的绿色替代溶剂已经引起人们的重视，已经被广泛地应用于有机合成工业。离子液体是完全由离子组成的液体化合物，是低温小于100 ºC下呈液态的盐也称为低温熔融盐，一般由有机阳离子和无机阴离子所组成。研究较多的离子液体通常是由双烷基咪唑或烷基吡啶季铵阳离子与四氟硼酸、六氟磷酸及氯铝酸等酸根负离子组成。离子液体与有机溶剂相比具有不挥发、不易燃易爆、不易氧化，具有较高的热稳定性，对有机物和无机物具有良好的溶解性，使反应可以在均相进行，反应完成后产物易分离，离子液体可循环使用。同时，离子液体又可以改变反应的机理，导致新的催化活性，提高转化率和反应的选择性。多组分一锅法反应技术可以在同一条件下实现目标物的合成，与传统的分步合成相比有着很大的优越性，它可以极大的减少反应步骤，省去很多复杂繁琐的分离过程。因此，研究药物的绿色合成技术应用前景广泛。
发明内容
本发明目的是提供一种美罗培南（Meropenem）的制备方法。该方法使用碱性季铵盐均相催化多组分一锅法反应技术制备美罗培南。
所述的美罗培南（Meropenem）结构式如下：
起始原料为(1R,5R,6S)-6- [(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯。
起始原料为(2R,4S)-4-巯基-2-二甲胺基甲酰基-1-对硝基苄基羰基吡咯烷，结构式如下：
碱性季铵盐为烷基，氨烷基季铵碱，烷基为含碳数C1～10的烷基，制备方法是根据参考文献（Gokel,G.W.;Caicia,B.J.Tetrahedron Lett. 1978,19,1743） 制备的，结构式如下：
本发明的目的是这样来实现的，在反应瓶中分别加入(1R,5R,6S)-6- [(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯，(2R,4S)-4-巯基-2-二甲胺基甲酰基-1-对硝基苄基羰基吡咯烷，碱性季铵盐，搅拌反应，用TLC（EtOAc：Hexane = 8:2）跟踪,反应结束后，加入重量为5%Pd/C催化剂，通入氢气还原，用TLC（EtOAc：Hexane = 8:2）跟踪,反应结束后，用甲苯萃取，分出有机层，干燥，浓缩，用异丙醇结晶得固体产物。
所述的反应中，(1R,5R,6S)-6- [(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯与(2R,4S)-4-巯基-2-二甲胺基甲酰基-1-对硝基苄基羰基吡咯烷的投料摩尔比为1:1～2，优选为1:1.2。
所述的反应中，碱性季铵盐的投料量为(1R,5R,6S)-6- [(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯摩尔数的1:1～3，优选为1:1.5。
所述的反应温度搅拌反应时为-10～10℃，优选为-5～0℃；氢化反应时为20～30℃，优选为25℃。
进一步，所述的具体的技术方案为，在1000毫升反应瓶中，分别加入(1R,5R,6S)-6- [(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯，(2R,4S)-4-巯基-2-二甲胺基甲酰基-1-对硝基苄基羰基吡咯烷，碱性季铵盐，在在-10～10℃搅拌反应，用TLC（EtOAc：Hexane = 8:2）跟踪,反应结束后，加入5%Pd/C催化剂，在20～30℃通入氢气还原，用TLC（EtOAc：Hexane = 8:2）跟踪,反应结束后，用甲苯萃取，分出有机层，干燥，浓缩，用异丙醇结晶得固体产物。
本发明与现有技术相比，其优点是在反应过程中，使用了季胺碱催化剂，均相催化一锅法反应技术，简化了工艺操作，对环境无污染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例 1
在1000毫升反应瓶中，分别加入(1R,5R,6S)-6- [(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯200克（0.336摩尔），(2R,4S)-4-巯基-2-二甲胺基甲酰基-1-对硝基苄基羰基吡咯烷130克（0.369摩尔），二甲基苄基-N,N-二甲基乙基氢氧化铵100克（0.45摩尔），在-5℃搅拌反应，用TLC（EtOAc：Hexane = 8:2）跟踪,反应结束后，加入5%Pd/C催化剂50克，在25℃通入氢气还原，用TLC（EtOAc：Hexane = 8:2）跟踪,反应结束后，用甲苯200毫升分三次萃取，合并有机层，干燥，浓缩，用异丙醇结晶得固体产物65克，收率44%。
1H NMR(D2O)δ: 1.13 (d, 3H, 4C-CH3), 1.21 (d, 3H, CH3-CHOH), 1.90 (m, 1H, CH3-CH-4), 2.92 (s, 3H, -CON(CH3)2), 2.99, (m, 4H, -CON(CH3)2 and S-CH-CH2), 3.33 (m, 1H,N-CH-), 3.40 (m, 2H, S-CH-CH2) 3.69 (dd, 1H, -CH), 3.97(m, 1H, CH-8), 4.16 (m, 2H, S-CH-CH2), 4.73 (m, 1H,CHCON)；MS (m/e): 384.
实施例 2
在1000毫升反应瓶中，分别加入(1R,5R,6S)-6- [(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯200克（0.336摩尔），(2R,4S)-4-巯基-2-二甲胺基甲酰基-1-对硝基苄基羰基吡咯烷130克（0.369摩尔），二乙基苄基-N,N-二甲基丁基氢氧化铵176克（0.67摩尔），在-5℃搅拌反应，用TLC（EtOAc：Hexane = 8:2）跟踪,反应结束后，加入5%Pd/C催化剂50克，在25℃通入氢气还原，用TLC（EtOAc：Hexane = 8:2）跟踪,反应结束后，用甲苯200毫升分三次萃取，合并有机层，干燥，浓缩，用异丙醇结晶得固体产物65克，收率44%。

Claims (2)

1.一种美罗培南的制备方法，其特征是在1000毫升反应瓶中，分别加入(1R,5R,6S)-6- [(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯200克，(2R,4S)-4-巯基-2-二甲胺基甲酰基-1-对硝基苄基羰基吡咯烷130克，二甲基苄基-N,N-二甲基乙基氢氧化铵100克，在-5℃搅拌反应，用TLC跟踪, EtOAc：Hexane = 8:2，反应结束后，加入5%Pd/C催化剂50克，在25℃通入氢气还原，用TLC跟踪, EtOAc：Hexane = 8:2，反应结束后，用甲苯200毫升分三次萃取，合并有机层，干燥，浓缩，用异丙醇结晶得固体产物65克。
2.一种美罗培南的制备方法，其特征是在1000毫升反应瓶中，分别加入(1R,5R,6S)-6- [(1R)-1-羟基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯200克，(2R,4S)-4-巯基-2-二甲胺基甲酰基-1-对硝基苄基羰基吡咯烷130克，二乙基苄基-N,N-二甲基丁基氢氧化铵176克，在-5℃搅拌反应，用TLC跟踪, EtOAc：Hexane = 8:2，反应结束后，加入5%Pd/C催化剂50克，在25℃通入氢气还原，用TLC跟踪, EtOAc：Hexane = 8:2，反应结束后，用甲苯200毫升分三次萃取，合并有机层，干燥，浓缩，用异丙醇结晶得固体产物65克。
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