CN104119302B - 手性四氢呋喃类化合物及其制备方法和脱水产物 - Google Patents

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Abstract

手性四氢呋喃类化合物，其结构通式为：，其中R1、R3为C1~C18的烷基、芳基或其衍生物、杂芳基或其衍生物，R2为C1~C18的烷基或苯基。其制备方法为：将化合物Ⅰ 反‑4‑取代‑3‑烯‑2‑丁酮酸酯和化合物Ⅱ α‑羟基酮在氮杂四元环半冠醚手性配体L和有机金属的催化剂下反应即得。其在浓硫酸催化下发生分子内脱水反应可得到其脱水产物，结构通式为：

Description

手性四氢呋喃类化合物及其制备方法和脱水产物
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，特别地涉及一种新的手性四氢呋喃化合物及其制备方法。
背景技术
手性呋喃类五元含氧杂环结构普遍存在于许多具有生物活性的天然产物中，而这些天然产物的许多生物活性与呋喃环上的取代基及手性构型都有着密切的关系，在很多手性药物的活性成分中也都包含着手性呋喃类五元含氧杂环结构，同时手性呋喃类五元含氧杂环化合物还是有机合成中一类重要的中间体。因此构建手性呋喃类五元含氧杂环结构成为化学工作者研究的热点。
目前发展起来的合成手性呋喃类五元含氧杂环结构的方法主要分为两种：一种是用手性原料为起始反应物，一种是合成出来之后再进行手性拆分。但这两种方法的合成条件都比较苛刻，同时成本比较高。
现有技术中，有文献报道了利用手性催化剂来构建手性小分子化合物的研究，但采用氮杂四元环半冠醚手性催化剂来合成手性呋喃类化合物的并未见报道。
发明内容
本发明的目的是为了提供一组新的手性四氢呋喃类化合物，同时还提供了此类化合物的制备方法，对此类化合物进行深入处理获取其脱水产物则是本发明的另一个目的。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：手性四氢呋喃类化合物，所述化合物具有如下结构通式：，其中R1、R3为C1~C18的烷基、芳基、芳基衍生物、杂芳基或杂芳基衍生物，R2为C1~C18的烷基或苯基。
所述R1、R3为苯基、苯基衍生物、联苯基、联苯基衍生物、杂芳基或杂芳基衍生物。
所述R1为苯基、苯基衍生物、杂芳基或杂芳基衍生物，R3为苯基。
所述R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
所述手性四氢呋喃类化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅰ 反-4-取代-3-烯-2-丁酮酸酯和化合物Ⅱ α-羟基酮溶于有机溶剂中，在氮杂四元环半冠醚手性配体L和有机金属的催化剂作用下反应20～30min，反应温度为0～30℃，反应结束后，分离、提纯即得手性化合物III（anti- III），其反应通式为：
；
所述手性配体L具有如下结构：
，其中Ar为苯基或其衍生物。
所述有机金属为二甲基锌、二乙基锌、二正丁基镁或三甲基铝，优选为二乙基锌。
所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、乙醚、THF、DMF、DMSO中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
所述化合物I、化合物II、手性配体L和有机金属摩尔比为1.1～1.5 : 1 : 0.01～0.05 : 0.02～0.06。
手性二氢呋喃类化合物，具有如下结构：，由权利要求1所述的手性四氢呋喃类化合物在浓硫酸催化下发生分子内脱水反应即得，其反应通式为：
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供了一组新的手性四氢呋喃类化合物，丰富了手性呋喃类五元含氧杂环结构，为有机合成提供了一种重要的中间体。同时，此类化合物通过简单的一步衍生就可以得到新的手性二氢呋喃类化合物，这两类化合物含有手性四氢/二氢呋喃骨架，因而使其具有潜在的生物活性。
2、本发明提供的制备方法，其反应条件温和、反应时间短，有助于大幅降低合成成本。利用氮杂四元环半冠醚手性配体和有机金属共同作为催化剂，而且手性配体上载量仅为化合物II的2mol%时，就能够取得极佳的催化效果，产率高，均在96%以上，反应时间20～30min，反应温度为0～30℃。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明。
实施例1
向干燥的Schlenk反应管中加入氮杂四元环半冠醚手性配体L（Ar = Ph）（3.1 mg，0.005 mmol），无水二氯甲烷（0.7 mL），冰浴冷至0℃，氮气保护下滴加ZnEt2（0.01 mL，1.0M，0.01 mmol），室温搅拌30 min后再冰浴冷至0℃。
将化合物I PhCH=CHCOCOOMe（52.3 mg，0.275 mmol）和化合物II PhCOCH2OH（34mg，0.25 mmol ）溶于0.8 mL无水二氯甲烷中，溶液呈现棕黄色，氮气保护下用注射器将此混合液10 min内滴加到上述Schlenk反应管中，0℃下搅拌，TLC跟踪反应，30 min反应完毕。加入5 mL的饱和NH4Cl溶液淬灭反应， CH2Cl2萃取有机相3×10 mL，无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗产品通过柱层析色谱提纯，展开剂用乙酸乙酯/石油醚 = 1/4，得纯产品81 mg，产率99%（反式产物/顺式产物 = 9.5/1），其中反式产物为97.3% ee（HPLC检测，ChiralpakOD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间13.8min，次峰保留时间10.6 min），顺式产物为78.3% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间13.3 min，次峰保留时间16.8 min）。
实施例2
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-Cl-PhCH=CHCOCOOMe，产率为99%（反式产物/顺式产物 = 7.6/1），其中反式产物96.3% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间12.3 min，次峰保留时间9.9 min），顺式产物64.0% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间20.0 min，次峰保留时间27.9 min）。
实施例3
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-Br-PhCH=CHCOCOOMe，产率97%（反式产物/顺式产物 = 8.8/1），其中反式产物95.1% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间13.1 min，次峰保留时间10.6 min），顺式产物66.0% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间21.5 min，次峰保留时间29.2min）。
实施例4
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-NO2-PhCH=CHCOCOOMe，产率97%（反式产物/顺式产物 = 7.3/1），其中反式产物90.0% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间34.1 min，次峰保留时间28.6 min），顺式产物66.0% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间44.5 min，次峰保留时间51.2min）。
实施例5
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-MeO-PhCH=CHCOCOOMe，产率96%（反式产物/顺式产物 = 7.5/1），其中反式产物98.8% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间19.3 min，次峰保留时间14.9 min），顺式产物78.5% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间14.5 min，次峰保留时间25.8min）。
实施例6
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成4-Me-PhCH=CHCOCOOMe，产率98%（反式产物/顺式产物 = 6.5/1），其中反式产物96.0% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间11.8 min，次峰保留时间9.2 min），顺式产物88.0% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间10.9 min，次峰保留时间15.2 min）。
实施例7
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成3-Cl-PhCH=CHCOCOOMe，产率98%（反式产物/顺式产物 = 6.2/1），其中反式产物94.3% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间12.2 min，次峰保留时间9.7 min），顺式产物73.5% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间11.8 min，次峰保留时间17.2 min）。
实施例8
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成3-Br-PhCH=CHCOCOOMe，产率96%（反式产物/顺式产物 = 5.0/1），其中反式产物94.2% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间12.7 min，次峰保留时间10.0 min），顺式产物67.1% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间12.7 min，次峰保留时间18.3min）。
实施例9
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成3-CH3-PhCH=CHCOCOOMe，产率94%（反式产物/顺式产物 = 2.7/1），其中反式产物96.2% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间11.3 min，次峰保留时间8.8 min），顺式产物79.0% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间10.9 min，次峰保留时间16.3 min）。
实施例10
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成3,4- CH2O2-PhCH=CHCOCOOMe，产率98%（反式产物/顺式产物 = 8.3/1），其中反式产物96.7% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间21.0 min，次峰保留时间16.6 min），顺式产物77.1% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间17.4 min，次峰保留时间25.4min）。
实施例11
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成2- naphthyl-CH=CHCOCOOMe，产率99%（反式产物/顺式产物 = 2.9/1），其中反式产物94.0% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间10.7 min，次峰保留时间8.8 min），顺式产物68.1% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间14.4 min，次峰保留时间20.2min）。
实施例12
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成2-thienyl-CH=CHCOCOOMe，产率98%（反式产物/顺式产物 = 2.0/1），其中反式产物96.2% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间13.0 min，次峰保留时间10.6 min），顺式产物72.3% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间13.4 min，次峰保留时间17.9min）。
实施例13
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成2-furyl-CH=CHCOCOOMe，产率98%（反式产物/顺式产物 = 2.1/1），其中反式产物95.3% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间13.9 min，次峰保留时间10.6 min），顺式产物61.4% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间21.8 min，次峰保留时间34.1min）。
实施例14
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成PhCH=CHCOCOOEt，产率97%（反式产物/顺式产物 = 2.3/1），其中反式产物97.2% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间10.2 min，次峰保留时间8.4 min），顺式产物77.0% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH =4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间17.1 min，次峰保留时间20.7 min）。
实施例15
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I换成PhCH=CHCOCOOBut，产率99%（反式产物/顺式产物 = 1.2/1），其中反式产物97.3% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH = 9/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间5.7 min，次峰保留时间5.1 min），顺式产物67.1% ee（HPLC检测，Chiralpak OD-H，流动相n-hexane/i-PrOH =4/1，流速1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间12.8 min，次峰保留时间8.1 min）。
实施例1-15中制备的化合物及其产率、非对映比及对映体过量值见表1。
表1实施例1-15合成反应数据
。
其中，化合物I、化合物II、手性配体L和有机金属摩尔比为1.1 : 1 : 0.02 :0.04，上述实施例1-15均在0℃，二氯甲烷溶液中反应30 min。[b]分离产率 [c]反式产物/顺式产物 [d]通过HPLC测定（Daicel，CHIRALCEL OD-H）。
实施例16
具体方法同实施例1，不同点在于，采用氮杂四元环半冠醚手性配体L（Ar = 4-CH3-Ph），反应温度为室温，混合液反应15min，产率99%（反式产物/顺式产物 = 2.0/1），其中反式产物为93% ee，顺式产物59% ee。
实施例17
具体方法同实施例1，不同点在于，采用氮杂四元环半冠醚手性配体L（Ar = 4-CF3-Ph），反应温度为室温，混合液反应15min，产率98%（反式产物/顺式产物 = 2.0/1），其中反式产物为81% ee，顺式产物49% ee。
实施例18
具体方法同实施例1，不同点在于，有机金属为二甲基锌，反应温度为室温，混合液反应15min，产率83%（反式产物/顺式产物 = 1.2/1），其中反式产物为75% ee，顺式产物73%ee。
实施例19
具体方法同实施例1，不同点在于，有机金属为二正丁基镁，反应温度为室温，混合液反应15min，产率92%（反式产物/顺式产物 = 1.0/1），其中反式产物为6% ee，顺式产物12% ee。
实施例20
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I、化合物II、手性配体L和有机金属摩尔比为1.5 : 1 : 0.05 : 0.06，反应温度为0℃，混合液反应30min，产率99%，（反式产物/顺式产物 = 8.3/1），其中反式产物为97% ee，顺式产物70% ee。
实施例21
具体方法同实施例1，不同点在于，化合物I、化合物II、手性配体L和有机金属摩尔比为1.3 : 1 : 0.01 : 0.02，反应温度为0℃，混合液反应45min，产率98%，（反式产物/顺式产物 = 7.0/1），其中反式产物为96% ee，顺式产物64% ee。
实施例22
具体方法同实施例1，不同点在于，有机溶剂为甲苯，反应在室温下进行，混合液反应25min，产率99%（反式产物/顺式产物 = 1.8/1），其中反式产物为86% ee，顺式产物73%ee。
实施例23
具体方法同实施例1，不同点在于，有机溶剂为THF，反应在室温下进行，混合液反应25min，产率75%（反式产物/顺式产物 = 5.0/1），其中反式产物为77% ee，顺式产物38%ee。
实施例24
具体方法同实施例1，不同点在于，有机溶剂为二氯乙烷，反应在室温下进行，混合液反应25min，产率99%（反式产物/顺式产物 = 1.4/1），其中反式产物为91% ee，顺式产物45% ee。
实施例25
具体方法同实施例1，不同点在于，有机溶剂为氯仿，反应在室温下进行，混合液反应25min，产率75%（反式产物/顺式产物 = 1.5/1），其中反式产物为88% ee，顺式产物52%ee。
实施例26
具体方法同实施例1，不同点在于，有机溶剂为乙腈，反应在室温下进行，混合液反应25min，产率99%（反式产物/顺式产物 = 2.5/1），其中反式产物为87% ee，顺式产物52%ee。
实施例27
具体方法同实施例1，不同点在于，有机溶剂为1,4-二氧六环，反应在室温下进行，混合液反应25min，产率98%（反式产物/顺式产物 = 5.2/1），其中反式产物为84% ee，顺式产物23% ee。
实施例28
具体方法同实施例1，不同点在于，反应在室温下进行，混合液反应15min，产率98%（反式产物/顺式产物 = 2.0/1），其中反式产物为93% ee，顺式产物76% ee。
实施例29
具体方法同实施例1，不同点在于，反应在-20℃下进行，混合液反应120min，产率97%（反式产物/顺式产物 = 6.8/1），其中反式产物为97% ee，顺式产物79% ee。
实施例30
具体方法同实施例1，不同点在于，反应在-50℃下进行，混合液反应300min，产率95%（反式产物/顺式产物 = 6.8/1），其中反式产物为97% ee，顺式产物80% ee。
实施例31 手性二氢呋喃化合物的制备
向25 mL的单口瓶中依次加入3 mL二氯甲烷和一滴浓硫酸，将反应瓶置于冰浴中，然后将40 mg (0.123 mmol)化合物anti-Ⅲ (98.0% ee) 溶解在3 mL二氯甲烷的溶液滴加到上述瓶中，继续搅拌30 min。反应结束后用10 mLNaHCO3饱和溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷4×15 mL萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩后薄层层析（PE/EA=2:1）分离得纯净的化合物anti-Ⅳ，98.0% ee。（HPLC检测，ChiralpakAS column，流动相hexane/i-PrOH=4/1，流速=1.0 mL/min，波长254 nm，主峰保留时间8.575 min，次峰保留时间14.075 min）。

Claims (5)

1.手性四氢呋喃类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构通式：
其中R1为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3,4-亚甲基二氧苯基、2-萘基、2-噻吩基和2-呋喃基中的一种，R2为甲基、乙基和叔丁基中的一种，R3为苯基。
2.权利要求1所述手性四氢呋喃类化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅰ反-4-取代-3-烯-2-丁酮酸酯和化合物Ⅱα-羟基酮溶于有机溶剂中，在氮杂四元环半冠醚手性配体L和有机金属的催化剂作用下反应20～30min，反应温度为0～30℃，反应结束后，分离、提纯即得，其反应通式为：
所述手性配体L具有如下结构：
其中Ar为苯基，4-甲基苯基和4-三氟甲基中的一种，所述有机金属为二甲基锌、二乙基锌和二正丁基镁中的一种。
3.如权利要求2所述手性四氢呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、乙醚、THF、DMF、DMSO中的一种或多种。
4.如权利要求3所述手性四氢呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。
5.如权利要求2所述手性四氢呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物I、化合物II、手性配体L和有机金属摩尔比为1.1～1.5:1:0.01～0.05:0.02～0.06。
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