CN103274987A - 3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其化学合成方法和应用。以重氮靛红、吲哚、醛酸酯为原料,以金属催化剂为催化剂,以有机溶剂为溶剂,在室温条件下经过一步反应,柱层析提纯即得到目的产物。本发明合成方法具有步骤经济性高、原子经济性强、非对映选择性高、收率高等优势,且反应条件温和,操作简单安全。本发明3,3-二取代氧化吲哚衍生物具有两个手性中心,具抗癌活性,是重要天然产物骨架和活性药物分子中间体,在医药化工领域具有广阔应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药合成化工技术领域,具体涉及一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
3,3-二取代氧化吲哚衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构。此结构广泛存在于天然生物碱中。例如,胶枝菌素C(gliocladin C)(Heterocycles,2004,63,1123)和来普生苷D(leptosin D)(J.Antibiot.1994,47,1242)含有此类骨架结构,对P-388淋巴细胞株有细胞毒作用。3,3-二取代氧化吲哚衍生物是重要的合成中间体,在合成许多抗肿瘤药物、抗生素等领域都有广泛的应用。另外,3,3-二取代氧化吲哚衍生物3位上的2-羟基酸酯,通过进一步的优化和修饰,可以合成一系列具有重要生物活性的化合物。值得注意的是,对3,3-二取代氧化吲哚衍生物的细胞活性测试表明它们有非常好的抗癌活性,尤其是能显著地抑制P53与MDM2的相互作用,基于此,它们为抗癌药物的研发提供了新的思路。
因此,高效地合成此类化合物便具有十分重要的理论和经济价值。然而,在该骨架中,两个相邻的手性碳使得立体空间十分拥挤,羟基取代基又十分不稳定(Tetrahedron,1981,37,2045),因而其合成难度很大。近年来,许多化学工作者开发了一系列不同的合成方法,例如:在合成胶枝菌素C(Gliocladin C)时,Overman采用了Mukiyama-Aldol反应,将靛红原料预先转化成烯醇硅醚,方能接受亲电试剂醛的进攻,得到此类骨架(Org.Lett.,2007,9,339)。Trost小组采用3-位吲哚取代的氧化靛红,在钯催化下发生和联烯的偶联反应,同样得到了类似的骨架(J.Am.Chem.Soc.2011,133,20611),而Gong则是用3,3-羟基,吲哚双取代的氧化靛红为原料,在有机小分子催化下和带有α-质子的醛类化合物发生反应,才得以完成此类骨架结构的构建(Chem.--Eur.J.2013,19,3319)。上述方法均需要预先将3-位氧化吲哚和3’-位吲哚预先连接,方能进一步发生反应,步骤经济性不高,同时烯醇硅醚等试剂制备成本高,对空气较为敏感,后处理麻烦,从而限制了大规模的工业化生产。可以说,由于3,3-二取代氧化吲哚衍生物自身结构的特殊性和复杂性,高效的合成此类化合物仍然是有机合成化学家们面临的难题和挑战。因此,探索及发展一种成本低、步骤经济、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、后处理简单、操作安全的合成方法就显的十分重要和迫切。
发明内容
本发明克服现有技术存在的问题,首次创新地提出了一种新的3,3-二取代氧化吲哚衍生物。本发明还公开一种成本低、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用范围广、操作简单安全的化学合成方法,一步合成了新的具有两个相邻手性中心和抗癌活性的3,3-二取代氧化吲哚衍生物。本发明的多组分反应具有步骤经济性高、原子经济性强、选择性强、收率性高和易操作性等特点。
本发明公开的3,3-二取代氧化吲哚衍生物,其结构如以下式(I)所示:
式(I);
其中,R1为苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、邻氟苄基、间氯苄基、间溴苄基、间氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氟苄基、邻甲氧基苄基、间甲氧基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等;R2为苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、邻氟苄基、间氯苄基、间溴苄基、间氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氟苄基、邻甲氧基苄基、间甲氧基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等;R3为卤原子、烷基(甲基,乙基,异丙基等)、烷氧基(甲氧基,乙氧基,叔丁氧基等)、三氯乙基、三氯甲基等;R4为卤原子、烷基(甲基,乙基,异丙基等)、烷氧基(甲氧基,乙氧基,叔丁氧基等)、三氯乙基、三氯甲基等;R5为烷基(甲基,乙基,丙级,异丙基,叔丁基等)等。
本发明公开的3,3-二取代氧化吲哚衍生物包含3-(3’-吲哚)取代氧化吲哚骨架,该类骨架是众多吲哚类天然生物碱的核心单元,也是许多活性药物分子的骨架片段,因此具有非常广泛的合成应用基础。本发明为首次实现3位同时带有3’-吲哚和2-羟基-乙酯双取代的氧化吲哚类化合物的合成,无相似文献或发明能达到同样目的。
本发明还公开了一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法,以重氮化合物、吲哚、醛酸酯为原料,以金属催化剂为催化剂,以有机溶剂为溶剂,在室温条件下反应,经过一步三组分反应得到式(I)所示的3,3-二取代氧化吲哚衍生物。本发明采用重氮化合物、吲哚、醛酸酯和金属路易斯酸催化剂催化的三组分反应,一步合成出一系列具有抗癌活性和高非对映选择性的3,3-二取代氧化吲哚衍生物。本发明合成方法的反应过程如下所示:
其中,R1为苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、邻氟苄基、间氯苄基、间溴苄基、间氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氟苄基、邻甲氧基苄基、间甲氧基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等;R2为苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、邻氟苄基、间氯苄基、间溴苄基、间氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氟苄基、邻甲氧基苄基、间甲氧基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等;R3为卤原子、烷基(甲基,乙基,异丙基等)、烷氧基(甲氧基,乙氧基,叔丁氧基等)、三氯乙基、三氯甲基等;R4为卤原子、烷基(甲基,乙基,异丙基等)、烷氧基(甲氧基,乙氧基,叔丁氧基等)、三氯乙基、三氯甲基等;R5为烷基(甲基,乙基,丙级,异丙基,叔丁基等)等。
本发明化学合成方法中,将重氮靛红、吲哚和醛酸酯化合物以一定比例于反应溶剂中,在金属催化剂的作用下,发生三组分反应,得到目标产物。其中重氮靛红、吲哚和醛酸酯化合物的比例以1∶1.1∶2.0为最优,反应物的比例可以自1∶1∶1至1∶1.1∶2之间调节。金属催化剂的用量可在0.5%至5%之间任意调节,当催化剂用量加大至1%到5%之间时,反应速率和收率无明显变化,均保持最优。反应溶剂可选择二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或二甲苯等常用有机溶剂,反应物和溶剂的比率一般可保持在当采用1mmol重氮靛红原料时,采用1-20mL溶剂。
优选地,当重氮靛红、吲哚和醛酸酯化合物的比例为1∶1.1∶2.0,选取醋酸铑为催化剂,催化剂用量为1mol%,溶剂采用二氯甲烷;每1mmol重氮靛红原料时采用10mL二氯甲烷为溶剂时,反应的收率和非对映选择性可达到最优。
本发明化学合成方法中,所述重氮化合物包括重氮靛红、各种氮取代重氮靛红、各种取代苯基重氮靛红等。优选地,当氮取代基为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲基时,和5位、6-位、7-位带有各种烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基等取代基时,反应有较好收率和选择性。
本发明化学合成方法中,所述吲哚包括各种氮取代吲哚、各种取代芳香环吲哚等。优选地,当氮取代基为苄基、甲基时,和5位、6-位、7-位带有各种烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基等取代基时,反应有较好收率和选择性。
本发明化学合成方法中,所述醛酸酯包括乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯、乙醛酸丙酯、乙醛酸叔丁酯、乙醛酸酚酯等。优选地,当酯基为乙酯基取代时,反应有最好收率和选择性。
本发明化学合成方法中,以金属为催化剂催化重氮的分解,所述金属催化剂为能够催化重氮分解的金属化合物。金属路易斯酸催化剂包括所有能够催化重氮分解的金属化合物,例如金属铑类,金属铜类,金属钯类,金属钌类,金属锇类,金属铱类,金属钴类,金属铁类,金属镍类,金属铂类等。优选地,当采用金属铑类、铜类催化剂时,反应有最好收率和选择性。
本发明化学合成方法中,所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲苯等。优选地,当采用二氯甲烷为溶剂时,反应有最高收率和选择性。
本发明化学合成方法中,反应一般步骤为将相应比例的吲哚化合物和醛酸酯化合物,以及相应用量的相应金属催化剂溶解至相应溶剂中,在室温下(20-40摄氏度均可)缓慢滴加相应重氮靛红溶解于相应溶剂的相应溶液,在相应时间内滴加完毕之后,通过相应时间完成反应。
本发明化学合成方法制备得到的式(I)所示的3,3-二取代氧化吲哚衍生物,一般为白色或淡黄色固体,或无色或淡黄色油状液体。
本发明还提出了式(I)所示的3,3-二取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明式(I)所示的3,3-二取代氧化吲哚衍生物表现出对结肠癌细胞HCT116的一定的抗癌活性。为开发治疗结肠癌药物提供了广阔的发展空间。
本发明合成反应所涉及的化学机理如下所示,金属催化下重氮分解形成金属卡宾(I),金属卡宾与吲哚形成的离子对(IIa/IIb)被醛酸酯所捕捉,一步形成具有两个相邻手性中心的3,3-二取代氧化吲哚衍生物,具有高收率、高非对映选择性。
本发明有益效果包括:本发明首次提出以重氮化合物、吲哚、醛酸酯三组分作为反应原料,通过一步反应制备得到3,3-二取代氧化吲哚衍生物。本发明通过一步反应构建具有两个相邻手性中心和抗癌活性的的3,3-二取代氧化吲哚衍生物,具有步骤经济性高,原子经济性强,非对映选择性强,收率性高等优点,且反应条件十分温和,操作简单安全。本发明3,3-二取代氧化吲哚衍生物是重要的天然产物骨架和活性药物分子中间体,且该类化合物本身也具有很高的抗癌活性,在医药化工领域具有广阔应用前景。
附图说明
图1为实施例8中的(R)-2((R)-1-苄基-3-(1-苄基-6-溴-吲哚-3取代基)-2-氧代吲哚-3取代基)-2-羟基乙酸乙酯的单晶衍射谱图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
本发明3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法如下所示:
具体地,将醛酸酯、吲哚化合物、羧酸铑在室温条件下溶于有机溶剂中;然后将溶解在有机溶剂中的重氮化合物在30分钟内滴加到反应体系中,滴加完毕后,搅拌20分钟,除去溶剂,得到粗产物;将粗产物用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50~1∶30的溶液进行柱层析,高收率得到高非对映选择性的3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
具体地,将醛酸酯(0.6mmol,2.0eq)、吲哚化合物(0.33mmol,1.1eq)和金属催化剂(0.003mmol)在室温条件下溶于有机溶剂中(1.5mL),并搅拌10分钟;然后,将溶解在有机溶剂(1.5mL)中的重氮化合物(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,滴加完毕后,搅拌20分钟,减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。
实施例1:
用100μL微量注射器量取乙醛酸乙酯(42μL,0.6mmol,2.0eq),用精确天平称量N-苄基吲哚(68mg,0.33mmol,1.1eq),用精确天平称取醋酸铑(1.3mg,1mol%,0.003mmol),用2mL注射器量取1.5mL二氯甲烷,将二氯甲烷加至放有合适大小的磁力搅拌子的10mL单口烧瓶中,随后加入乙醛酸乙酯、N-苄基吲哚和醋酸铑,在室温条件下进行搅拌。10分钟后,用精确天平称量N-苄基重氮靛红(75mg,0.3mmol,1.0eq),用2mL注射器量取1.5mL二氯甲烷,将N-苄基重氮靛红和二氯甲烷充分混合于5mL样品瓶中,用2mL注射器抽取该混合溶液,采用蠕动泵,在30分钟内,将该混合溶液滴加至前述反应体系中,滴加完毕后搅拌20分钟,反应已完全进行。对反应产物直接进行柱层析分离,采用乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10的流动相体系,分离得到纯产品。产率为88%,dr值98∶2。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ7.35-7.32(m,3H),7.27-7.18(m,1OH),7.10-7.07(m,3H),7.00(t,J=7.5Hz,1H),6.91(t,J=7.5Hz,1H),6.78(t,J=7.8Hz,1H),5.44(d,J=9.8Hz,1H),5.26(s,2H),4.97(s,2H),3.97(d,J=9.8Hz,1H),3.89-3.84(m,2H),0.75(t,J=7.1Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ177.02,171.78,143.79,137.34,137.02,135.56,129.07,128.77,128.73,128.34,128.01,127.66,127.62,127.54,126.72,126.53,125.64,122.56,122.02,121.10,119.61,110.84,109.92,109.61,74.58,61.25,55.37,50.16,44.27,13.49;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C34H30N2O4Na[M+Na]+):553.2103,谱图观测量:553.2107。
实施例2:
将乙醛酸乙酯(0.6mmol,2.0eq)、N-苄基吲哚(0.33mmol,1.1eq)和醋酸铑(0.003mmol)在室温条件下溶于1.5mL二氯甲烷中,并搅拌10分钟;然后,将溶解在二氯甲烷(1.5ml)中的N-叔丁氧羰基重氮靛红(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,搅拌20分钟。反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。产率为80%,dr值95∶5。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=6.7Hz,1H),7.39(t,J=7.3Hz,1H),7.26-7.21(m,3H),7.19-7.08(m,4H),7.06-7.04(m,2H),6.81(s,1H),5.56(d,J=3.6Hz,1H),5.23(s,2H),3.96-3.91(m,2H),3.21(d,J=3.6Hz,1H),1.61(s,9H),0.99(t,J=7.2Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ173.47,171.56,149.59,140.10,137.39,137.01,129.33,129.25,128.75,127.60,126.63,126.12,125.37,124.47,122.31,121.47,120.16,114.99,110.95,110.25,84.24,73.24,62.33,56.38,50.26,28.10,13.45;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C32H32N2O6Na[M+Na]+):563.2158,谱图观测量:563.2131。
实施例3:
将乙醛酸乙酯(0.6mmol,2.0eq)、N-苄基吲哚(0.33mmol,1.1eq)和醋酸钯(0.003mmol)在室温条件下溶于1.5mL二氯甲烷中,并搅拌10分钟;然后,将溶解在二氯甲烷(1.5mL)中的N-苄氧羰基重氮靛红(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,搅拌20分钟。反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。产率为85%,dr值95∶5。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.49(d,J=6.7Hz,2H),7.42-7.31(m,4H),7.28-7.23(m,3H),7.22-7.06(m,5H),7.05-7.02(m,2H),6.80(s,1H),5.57(d,J=3.6Hz,1H),5.48(d,J=12.4Hz,1H),5.35(d,J=12.4Hz,1H),5.22-5.21(m,2H),3.90-3.81(m,2H),3.23(d,J=3.6Hz,1H),0.80(t,J=7.2Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ173.36,171.45,151.14,139.59,137.41,136.96,135.04,129.42,129.38,128.77,128.62,128.46,128.30,127.68,127.62,126.58,125.98,125.41,124.91,122.41,121.32,120.28,115.16,110.67,110.32,73.17,68.60,62.44,56.36,50.25,13.23;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C35H30N2O6Na[M+Na]+:)597.2002,谱图观测量:597.1995。
实施例4:
将乙醛酸乙酯(0.6mmol,2.0eq)、N-甲基吲哚(0.33mmol,1.1eq)和醋酸钯(0.003mmol)在室温条件下溶于1.5mL二氯甲烷中,并搅拌10分钟;然后,将溶解在二氯甲烷(1.5mL)中的N-苄基重氮靛红(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,搅拌20分钟。反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。产率为96%,dr值97∶3。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ7.37-7.35(m,2H),7.31-7.27(m,6H),7.26-7.19(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),7.03-7.00(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.80(d,J=7.8Hz,1H),5.40(d,J=10.1Hz,1H),4.98(s,2H),4.13(d,J=10.1Hz,1H),3.92-3.86(m,2H),3.75(s,3H),0.78(t,J=7.1Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ177.15,171.56,143.61,137.34,135.52,128.99,128.89,128.72,128.25,127.63,127.59,126.15,125.62,122.60,121.76,120.68,119.34,110.07,109.55,109.35,74.88,61.13,54.93,44.28,32.89,13.45;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C28H26N2O4Na[M+Na]+):477.1790,谱图观测量:477.1793。
实施例5:
将乙醛酸乙酯(0.6mmol,2.0eq)、N-甲基吲哚(0.33mmol,1.1eq)和醋酸钯(0.003mmol)在室温条件下溶于1.5mL甲苯中,并搅拌10分钟;然后,将溶解在甲苯(1.5mL)中的6-氯-N-苄基重氮靛红(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,搅拌20分钟。反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。产率为95%,dr值94∶6。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ7.34-7.22(m,1OH),7.14-7.08(m,4H),7.01-6.95(m,2H),6.77(d,J=1.4Hz,1H),5.44(d,J=9.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.99-4.88(m,2H),3.93-3.88(m,2H),3.73(d,J=9.5Hz,1H),0.78(t,J=7.1Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ176.87,171.72,145.10,137.21,137.04,134.96,134.88,128.88,128.78,128.18,127.83,127.72,127.41,126.69,126.48,126.35,126.26,122.42,122.18,121.12,119.78,110.16,110.14,109.98,74.14,61.47,55.41,50.16,44.32,13.51;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C34H29N204NaCl[M+Na]+):587.1714,谱图观测量:587.1735。
实施例6:
将乙醛酸乙酯(0.6mmol,2.0eq)、N-甲基吲哚(0.33mmol,1.1eq)和醋酸钯(0.003mmol)在室温条件下溶于1.5mL甲苯中,并搅拌10分钟;然后,将溶解在甲苯(1.5mL)中的5-甲基-N-苄基重氮靛红(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,搅拌20分钟。反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。产率为92%,dr值99∶1。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ7.39(s,1H),7.35-7.25(m,8H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.14-7.09(m,4H),7.03-7.00(m,2H),6.91-6.89(m,1H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.39(d,J=10.0Hz,1H),5.29(s,2H),5.01-4.91(m,2H),4.13(d,J=10.0Hz,1H),3.90-3.85(m,2H),2.25(s,3H),0.78(t,J=7.1Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ177.03,171.63,141.25,137.31,136.92,135.62,132.09,129.34,128.77,128.69,128.37,128.07,127.65,127.58,126.73,126.49,126.35,121.94,120.94,119.56,110.99,109.87,109.32,74.81,61.12,55.02,50.18,44.29,21.17,13.50;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C35H32N2O4Na[M+Na]+):567.2260,谱图观测量:567.2258。
实施例7:
将乙醛酸甲酯(0.6mmol,2.0eq)、5-甲氧基-N-苄基吲哚(0.33mmol,1.1eq)和醋酸铑(0.003mmol)在室温条件下溶于1.5mL二氯甲烷中,并搅拌10分钟;然后,将溶解在二氯甲烷(1.5mL)中的N-苄基重氮靛红(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,搅拌20分钟。反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。产率为96%,dr值98∶2。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3))∶δ7.38(s,1H),7.34-7.32(m,2H),7.29-7.25(m,5H),7.24-7.18(m,3H),7.11-7.03(m,4H),6.79(d,J=7.8Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.48(d,J=2.3Hz,1H),5.41(d,J=9.8Hz,1H),5.25(s,2H),5.04-4.93(m,2H),4.03(d,J=9.8Hz,1H),3.44(s,3H),0.80(s,J=7.1Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ177.13,171.75,153.73,143.92,137.40,135.52,132.04,129.07,128.88,128.75,127.94,127.64,127.44,126.76,126.64,125.84,122.62,112.47,110.64,110.03,109.50,102.25,74.59,61.30,55.27,55.20,50.37,44.23,13.55;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C35H32N2O5Na[M+Na]+):569.2209,谱图观测量:569.2194。
实施例8:
(化合物8)
将乙醛酸乙酯(0.6mmol,2.0eq)、5-溴-N-苄基吲哚(0.33mmol,1.1eq)和醋酸铑(0.003mmol)在室温条件下溶于1.5mL二氯甲烷中,并搅拌10分钟;然后,将溶解在二氯甲烷(15mL)中的N-苄基重氮靛红(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,搅拌20分钟。反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。产率为67%,dr值99∶1。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ7.37(d,J=1.5Hz,1H),7.33-7.22(m,1OH),7.19-7.14(m,2H),7.08-7.00(m,4H),6.79(d,J=7.8Hz,1H),5.40(d,J=9.6Hz,1H),5.21(s,2H),5.01-4.91(m,2H),3.92-3.87(m,2H),3.82(d,J=9.6Hz,1H),0.78(t,J=7.1Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ176.71,171.68,143.79,137.87,136.71,135.42,129.27,128.90,128.83,128.77,127.90,127.69,127.46,126.59,125.48,125.38,122.95,122.61,115.87,112.81,111.28,109.73,74.34,61.39,55.39,50.17,44.24,13.55;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C34H29N2O4NaBr[M+Na]+):631.1208,谱图观测量:631.1196。
将本实施例的8-(R)-2((R)-1-苄基-3-(1-苄基-6-溴-吲哚-3取代基)-2-氧代吲哚-3取代基)-2-羟基乙酸乙酯进行单晶X-ray测试,以确定其相对构型,得到的单晶衍射谱图如图1所示。
实施例9:
将乙醛酸乙酯(0.6mmol,2.0eq)、7-甲基-N-苄基吲哚(0.33mmol,1.1eq)和醋酸铑(0.003mmol)在室温条件下溶于1.5mL二氯甲烷中,并搅拌10分钟;然后,将溶解在二氯甲烷(1.5mL)中的N-苄基重氮靛红(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,搅拌20分钟。反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。产率为67%,dr值97∶3。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ7.38-7.36(m,2H),7.31-7.24(m,7H),7.23-7.17(m,2H),7.02-6.98(m,2H),6.91(d,J=6.7Hz,2H),6.81-6.75(m,3H),5.61-5.49(m,2H),5.42(d,J=9.9Hz,1H),5.04-4.93(m,2H),4.09(d,J=9.9Hz,1H),3.94-3.85(m,2H),2.46(s,3H),0.82(t,J=7.1Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ177.00,171.65,143.67,139.48,135.72,135.55,130.49,129.02,128.85,128.72,128.16,127.62,127.41,127.35,125.57,125.32,124.97,122.63,121.17,119.87,118.83,110.75,109.57,74.64,61.25,55.02,52.37,44.32,19.56,13.57;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C35H32N2O4Na[M+Na]+):567.2260,谱图观测量:567.2241。
实施例10:
将乙醛酸乙酯(0.6mmol,2.0eq)、5-硝基-N-苄基吲哚(0.33mmol,1.1eq)和醋酸铑(0.003mmol)在室温条件下溶于1.5mL二氯甲烷中,并搅拌10分钟;然后,将溶解在二氯甲烷(1.5mL)中的N-苄基重氮靛红(0.3mmol,1.0eq)在30分钟内滴加到反应体系中,搅拌20分钟。反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30~1∶10)得到纯产品。产率为95%,dr值97∶3。
氢核磁谱图数据(1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ8.33(d,J=1.9Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.44(s,1H),7.35-7.24(m,10H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),7.10-7.07(m,3H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),5.43(d,J=9.5Hz,1H),5.31(s,2H),5.07(d,J=15.8Hz,1H),4.90(d,J=15.8Hz,1H),3.94-3.88(m,2H),3.85(d,J=9.5Hz,1H),0.76(t,J=7.1Hz,3H);
碳核磁谱图数据(13C NMR(100MHz,CDCl3)):δ176.37,171.41,143.86,141.73,139.71,136.00,135.19,131.31,129.71,129.05,128.82,128.23,127.71,127.29,126.90,126.64,125.78,125.31,122.85,118.73,117.77,113.90,110.13,109.97,74.39,61.53,55.26,50.69,44.36,13.54;
高分辨质谱数据(HRMS(ESI)):精确计算量(C34H29N3O6Na[M+Na]+):598.1954,谱图观测量:598.1950。
实施例11抗肿瘤活性实验
人结肠癌HCT116 p53 Wild Type细胞系和HCT116 p53 Knockout细胞系,细胞接种于含有10%血清,1%青-链霉素溶液的培养基中,置于37℃,5%CO2培养箱中,每2-3天传代一次,试验取对数生长期细胞,MTT法测定IC50值。
取对数生长期细胞,以配置好的新鲜培养基调节细胞悬液至4×104个/ml,到96孔培养板。每孔体积100u1.5%CO2,37℃孵育培养24h后,加入不同浓度梯度的药品孵育24h,弃去培养液每孔加20ulMTT溶液(5mg/ml用PBS<ph=7.4>配)继续孵育4小时,终止培养,小心吸弃孔内培养上清液,每孔加150ulDMSO,在多功能酶标仪(Molecular Devices M5)490nm检测吸光度。
分别以前述实施例1-10制备得到的本发明化合物1-10作为实验化合物,所有实验化合物均溶解在DMSO中并在培养基中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.1%(v/v)。以Nutlin-3为对照物,对照样品中含HCT116细胞和DMSO,但无化合物,空白样含DMSO但无细胞。在一次实验内,每个实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。从所有的对照值和样品值中减去空白值。对于每个样品,细胞生长的平均值都用对照细胞生长的平均值的百分数表示,用SigmaPlot10.0计算出IC50(为将细胞生长降至对照样的50%所需的药物浓度)。与p53knockoutHCT116相比,大多数所检测的化合物表现出较高的抑制p53WTHCT116的细胞生长的效果。相应的检测结果见表1。与参照物nutlin-3的活性结果相比,其中,本发明化合物6,7,8均表现出了较好的抑制p53WTHCT116细胞生长的效果,同时,对p53knockoutHCT116无明显活性,体现出了很好的选择性,具有潜在的抗癌活性测试前景和进一步开展结构修饰和活性测试的空间。
表1:3,3-二取代氧化吲哚衍生物对HCT116结肠癌细胞的抑制数据
Claims (10)
2.一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法,其特征在于,以重氮化合物、吲哚、醛酸酯为原料,以金属催化剂为催化剂,以有机溶剂为溶剂,在室温条件下反应,经过一步三组分反应,得到式(I)所示的3,3-二取代氧化吲哚衍生物;所述合成方法的反应过程如下所示:
其中,R1为苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、邻氟苄基、间氯苄基、间溴苄基、间氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氟苄基、邻甲氧基苄基、间甲氧基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基;
R2为苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、邻氟苄基、间氯苄基、间溴苄基、间氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氟苄基、邻甲氧基苄基、间甲氧基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基;
R3为卤原子、烷基、烷氧基、三氯乙基或三氯甲基;
R4为卤原子、烷基、烷氧基、三氯乙基或三氯甲基;
R5为烷基。
3.如权利要求2所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法,其特征在于,所述重氮靛红、吲哚和醛酸酯的用量比例为1∶1∶1~1∶1.1∶2。
4.如权利要求2所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法,其特征在于,所述重氮化合物包括重氮靛红、氮取代重氮靛红或取代苯基重氮靛红。
5.如权利要求2所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法,其特征在于,所述吲哚包括氮取代吲哚或取代芳香环吲哚。
6.如权利要求2所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法,其特征在于,所述醛酸酯包括乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯、乙醛酸丙酯、乙醛酸叔丁酯或乙醛酸酚酯。
7.如权利要求2所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法,其特征在于,所述金属催化剂为能够催化重氮分解的金属化合物。
8.如权利要求2所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法,其特征在于,所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或二甲苯。
9.式(I)所示的3,3-二取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.式(I)所示的3,3-二取代氧化吲哚衍生物在制备抗结肠癌药物中的应用。
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---|---|
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104276994A (zh) * | 2014-07-23 | 2015-01-14 | 贵州大学 | 3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物及其制备方法及应用 |
CN104402793A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-11 | 华东师范大学 | 一种3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 |
CN104693092A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-06-10 | 华东师范大学 | 手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 |
CN105085369A (zh) * | 2014-05-15 | 2015-11-25 | 华东师范大学 | 一种3-芳基氧化吲哚衍生物及其合成方法 |
CN109503507A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-22 | 华东师范大学 | 一种4-季碳-4h-[1,3]苯并噁嗪衍生物及其合成方法 |
CN109776384A (zh) * | 2019-02-03 | 2019-05-21 | 华东师范大学 | 3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚化合物及其合成方法和应用 |
CN112194609A (zh) * | 2020-10-22 | 2021-01-08 | 西北农林科技大学 | 3,3-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法与用途 |
CN113773243A (zh) * | 2021-09-01 | 2021-12-10 | 大连理工大学 | 一种有机催化氧化吲哚自缩合制备异靛蓝类化合物的方法 |
CN114276288A (zh) * | 2022-01-07 | 2022-04-05 | 中山大学 | 一种手性α-炔丙基-3-吲哚类化合物及其衍生物的合成方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1268134A (zh) * | 1997-06-25 | 2000-09-27 | 罗赫诊断器材股份有限公司 | 具有抗转移活性的双吲哚衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物 |
WO2000061124A2 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-19 | Gerhard Eisenbrand | Use off cell membrane penetrating indigoid bisindole derivatives |
CN102617442A (zh) * | 2011-01-27 | 2012-08-01 | 桂林商源植物制品有限公司 | 甲烯基双吲哚的制备方法及其应用 |
-
2013
- 2013-06-07 CN CN2013102276079A patent/CN103274987A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1268134A (zh) * | 1997-06-25 | 2000-09-27 | 罗赫诊断器材股份有限公司 | 具有抗转移活性的双吲哚衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物 |
WO2000061124A2 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-19 | Gerhard Eisenbrand | Use off cell membrane penetrating indigoid bisindole derivatives |
CN102617442A (zh) * | 2011-01-27 | 2012-08-01 | 桂林商源植物制品有限公司 | 甲烯基双吲哚的制备方法及其应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
LEI REN,等: "Bronsted Acid/Rhodium(II) Cooperative Catalytic Asymmetric Three-Component Aldol-Type Reaction for the Synthesis of 3-Amino Oxindoles", 《CHEMISTRY A EUROPEAN JOURNAL》 * |
SENGODAGOUNDER MUTHUSAMY,等: "First example of regiospecific intermolecular C–H insertion reactions of cyclic rhodium carbenoids: novel synthesis of 3-indol-3’-yloxindoles", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS》 * |
TAKAYOSHI ARAI,等: "Catalytic Asymmetric Synthesis of Mixed 3,3’-Bisindoles and Their Evaluation as Wnt Signaling Inhibitors", 《ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION》 * |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105085369A (zh) * | 2014-05-15 | 2015-11-25 | 华东师范大学 | 一种3-芳基氧化吲哚衍生物及其合成方法 |
CN105085369B (zh) * | 2014-05-15 | 2018-04-24 | 华东师范大学 | 一种3-芳基氧化吲哚衍生物及其合成方法 |
CN104276994A (zh) * | 2014-07-23 | 2015-01-14 | 贵州大学 | 3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物及其制备方法及应用 |
CN104402793A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-11 | 华东师范大学 | 一种3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 |
CN104693092A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-06-10 | 华东师范大学 | 手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 |
CN104693092B (zh) * | 2015-02-16 | 2017-01-04 | 华东师范大学 | 手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 |
CN109503507A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-22 | 华东师范大学 | 一种4-季碳-4h-[1,3]苯并噁嗪衍生物及其合成方法 |
CN109776384A (zh) * | 2019-02-03 | 2019-05-21 | 华东师范大学 | 3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚化合物及其合成方法和应用 |
CN109776384B (zh) * | 2019-02-03 | 2022-01-07 | 华东师范大学 | 3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚化合物及其合成方法和应用 |
CN112194609A (zh) * | 2020-10-22 | 2021-01-08 | 西北农林科技大学 | 3,3-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法与用途 |
CN112194609B (zh) * | 2020-10-22 | 2022-11-04 | 西北农林科技大学 | 3,3-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法与用途 |
CN113773243A (zh) * | 2021-09-01 | 2021-12-10 | 大连理工大学 | 一种有机催化氧化吲哚自缩合制备异靛蓝类化合物的方法 |
CN113773243B (zh) * | 2021-09-01 | 2023-01-06 | 大连理工大学 | 一种有机催化氧化吲哚自缩合制备异靛蓝类化合物的方法 |
CN114276288A (zh) * | 2022-01-07 | 2022-04-05 | 中山大学 | 一种手性α-炔丙基-3-吲哚类化合物及其衍生物的合成方法和应用 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130904 |