CN104402793A - 一种3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(I)3-取代氧化吲哚衍生物及其化学合成方法和应用，以重氮化合物、芳胺及醛酸酯为原料，以

Description

一种3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，主要涉及一种3-取代氧化吲哚衍生物及其化学合成方法和应用。
背景技术
氧化吲哚类化合物广泛存在于天然化合物和药物分子中，由于其特殊的生理活性，对该类化合物的合成是有机化学研究的重要领域之一，特别是不对称合成更具有挑战性。
现有文献报道有多种合成氧化吲哚的方法，主要集中在对前手性吲哚的不对称加成反应(Chem.Sci.，2011，2，2035；Chen，Chem.Comm.，2009，11，3955；Org.Lett.，2009，11，3874)。其中，对于曼尼希反应的报道相对较少。2012年胡文浩教授公开了采用双芳基亚胺对3-取代氧化吲哚衍生物的高效率合成方法，见Nature Chemistry4，733-738(2012)。
发明内容
本发明克服了现有技术中的3-取代氧化吲哚衍生物制备方法中所存在的底物适用范围不广等缺陷，提出了一种新的3-取代氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用。本发明合成方法具有高效原子经济性、高收率、底物适用范围广、操作简单安全等有益效果。本发明制备得到的3-取代氧化吲哚衍生物对MCF-7人乳腺癌细胞有明显抑制作用，可应用于制备抗肿瘤药物。
本发明提出了一种3-取代氧化吲哚衍生物，如式(I)所示，
其中，R1为氢、对甲基、对氟、对甲氧基、或对三氟甲基；R2为甲基、或乙基；R3为乙基、或异丙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基、间溴、间氯、间氟、邻甲氧基、或3，5-二甲基。优选地，R1为氢、对甲基、对氟、对甲氧基；R2为甲基；R3为乙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基、间溴、间氯、间氟、邻甲氧基。优选地，R1为氢、对甲基、对氟；R2为甲基；R3为乙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基。
本发明还提出了一种3-取代氧化吲哚衍生物的合成方法，以重氮化合物、芳胺及醛酸酯为原料，以分子筛为吸水剂，以BINOL磷酸和烯丙基氯化钯为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到式(I)3-取代氧化吲哚衍生物。即，所述合成反应中，将芳胺、醛酸酯、烯丙基氯化钯、BINOL磷酸、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液；反应、纯化得到高产率的式(I)所示的3-取代氧化吲哚衍生物。
本发明合成反应如下反应式(II)所示：
其中，R1为氢、对甲基、对氟、对甲氧基、或对三氟甲基；R2为甲基、或乙基；R3为乙基、或异丙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基、间溴、间氯、间氟、邻甲氧基、或3，5-二甲基。优选地，R1为氢、对甲基、对氟、对甲氧基；R2为甲基；R3为乙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基、间溴、间氯、间氟、邻甲氧基。优选地，R1为氢、对甲基、对氟；R2为甲基；R3为乙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基。
本发明合成方法中，所述BINOL磷酸的结构为下式(1)所示：
其中，R为氢、苯基、联苯基、萘基、菲基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、三苯基硅基、或3，5-二氯苯基。优选地，R为氢。
其中，所述BINOL磷酸为消旋BINOL磷酸。
其中，重氮化合物、芳胺、醛酸酯、烯丙基氯化钯、BINOL磷酸的投料量摩尔比为重氮化合物：芳胺∶醛酸酯∶烯丙基氯化钯∶BINOL磷酸＝2.0∶1.0∶1∶1∶0.05∶0.1。
其中，分子筛投料量是以芳胺为基准的，为50～120mg/mmol芳胺。优选地，分子筛投料量为100mg/mmol芳胺。
本发明方法包括以下步骤：将芳胺，醛酸酯，烯丙基氯化钯，BINOL磷酸、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；然后，将重氮化合物溶液加入前述混合溶液，经反应得到所述的3-取代氧化吲哚衍生物。
其中，对反应得到的所述3-取代氧化吲哚衍生物经柱层析进行分离纯化。
其中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮等溶剂。优选地，有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯。
其中，反应溶剂用量与芳胺用量的比例为0.3mL∶1mmol～0.5mL∶1mmol。优选地，反应溶剂用量与芳胺用量的比例为0.5mL∶1mmol。
其中，所述反应温度范围为0℃-40℃。优选地，所述反应温度范围为25℃。
本发明还提出了根据本发明制备方法所得到的3-取代氧化吲哚衍生物，如式(I)所示，
其中，R1为氢、对甲基、对氟、对甲氧基、或对三氟甲基；R2为甲基、或乙基；R3为乙基、或异丙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基、间溴、间氯、间氟、邻甲氧基、或3，5-二甲基。优选地，R1为氢、对甲基、对氟、对甲氧基；R2为甲基；R3为乙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基、间溴、间氯、间氟、邻甲氧基。优选地，R1为氢、对甲基、对氟；R2为甲基；R3为乙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基。
本发明提供了一种低成本、高产率且操作简便的制备3-取代氧化吲哚衍生物的方法，其所涉及的化学反应机理如下所示：
由于一步反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济型，高探索能量和易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，该反应越来越成为研究的热点，将该反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。本发明采用一步二组分反应得到产物。本发明设计合成一类3-取代氧化吲哚衍生物，以芳胺、醛酸酯和重氮化合物为原料，以烯丙基二氯化钯及BINOL磷酸为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应制备得到本发明的新的式(I)化合物3-取代氧化吲哚衍生物。
在一个具体实施方案中，本发明3-取代氧化吲哚衍生物的合成方法为：以芳胺、醛酸酯和重氮化合物为原料，以烯丙基二氯化钯及BINOL磷酸为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，除去溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得产物。具体步骤是：将芳胺、醛酸酯、烯丙基氯化钯、BINOL磷酸、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液，经反应得到所述的3-取代氧化吲哚衍生物。所述重氮化合物、芳胺、醛酸酯、烯丙基氯化钯、消旋BINOL磷酸的投料量摩尔比为重氮化合物：芳胺∶醛酸酯∶烯丙基氯化钯∶BINOL磷酸＝2.0∶1.0∶1.1∶0.05∶0.1；分子筛投料量为100mg/mmol芳胺；反应溶剂用量与芳胺用量的比例为0.5mL∶1mmol。
上述芳胺包括苯胺、对溴苯胺、对氯苯胺、对氟苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、间溴苯胺、间氯苯胺、间氟苯胺、邻甲氧基苯胺、或3，5-二甲基苯胺。上述醛酸酯包括乙醛酸酯、异丙基醛酸酯。上述重氮化合物中，R1是对甲基、对氟、对甲氧基、或对三氟甲基；R2是甲基、或乙基。上述BINOL磷酸如式(1)所示。
本发明还提出了所述3-取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤细胞药物中的应用。在一个具体实施方案中，式(I)3-取代氧化吲哚衍生物表现了对人乳腺癌细胞MCF-7的显著抑制作用。
本发明有益效果包括，本发明制备方法以重氮化合物、芳胺及醛酸酯为原料，以分子筛为吸水剂，以BINOL磷酸和烯丙基氯化钯为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。本发明通过一步反应构建得到式(I)3-取代氧化吲哚衍生物，具有高原子经济，高收率等优势，且反应条件温和，操作简单安全。本发明具有两个手性中心的式(I)3-取代氧化吲哚衍生物具有生物活性，是重要的化工和医药中间体，可广泛应用于医药化工领域，具极大应用前景。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图2为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图5为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图9为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图10为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图11为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图12为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图13为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图14为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图15为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图16为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图17为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图18为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图19为实施例10所得产物的1H NMR示意图。
图20为实施例10所得产物的13C NMR示意图。
图21为实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图22为实施例11所得产物的13C NMR示意图。
图23为实施例12所得产物的1H NMR示意图。
图24为实施例12所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
将苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-1)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：85％，dr值：55∶45。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.30(m，2H)，7.18-7.06(m，3H)，6.87-6.82(m，1H)，6.76-6.64(m，3H)，4.97(d，J＝10.4Hz，1H)，4.50(d，J＝10.4Hz，1H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，3.20(s，3H)，1.52(s，3H)，0.99(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.73，171.33，146.59，143.76，129.93，129.21，128.84，123.91，122.60，118.70，114.19，108.27，62.71，60.90，49.08，29.70，28.07，26.32，21.55，13.91.
实施例2：
将对溴苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：80％，dr值：60∶40。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.29(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.10(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，6.63-6.52(m，2H)，5.08(d，J＝10.5Hz，1H)，4.43(d，J＝10.5Hz，1H)，3.92(q，J＝7.1Hz，2H)，3.20(s，3H)，1.51(s，3H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.63，170.98，145.65，143.67，131.94，129.71，128.96，123.87，122.70，115.79，110.48，108.37，62.74，61.05，48.90，29.70，26.33，21.57，13.91.
实施例3：
将对氯苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-3)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：82％，dr值：60∶40。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.29(m，2H)，7.13-7.07(m，3H)，6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.9Hz，2H)，5.04(d，J＝10.6Hz，1H)，4.43(d，J＝10.6Hz，1H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，3.20(s，3H)，1.52(s，3H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.64，171.04，145.21，143.69，129.72，129.06，128.95，123.88，123.39，122.68，115.36，108.36，62.87，61.04，48.95，29.70，26.33，21.57，13.91.
实施例4
将对氟苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-4)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：80％，dr值：58∶42。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，2H)，7.10(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.89-6.79(m，3H)，6.66-6.59(m，2H)，4.74(d，J＝11.0Hz，1H)，4.42(d，J＝11.0Hz，1H)，3.96(q，J＝7.1Hz，2H)，3.20(s，3H)，1.51(s，3H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.70，171.36，157.77，155.42，143.77，142.88，142.86，129.77，128.89，123.94，122.63，115.74，115.64，115.56，115.51，108.32，63.59，60.99，49.28，29.70，26.33，21.51.13.94.
实施例5：
将对甲基苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-5)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：75％，dr值：50∶50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，2H)，7.09(td，J＝7.7，0.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，6.87-6.80(m，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，4.75(d，J＝10.9Hz，1H)，4.47(d，J＝10.9Hz，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.21(s，3H)，1.51(s，3H)，1.00(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.76，171.52，144.26，143.80，129.98，129.69，128.80，128.00，123.94，122.56，114.46，108.24，63.09，60.86，49.26，29.71，26.32，21.49，20.41，13.95.
实施例6：
将对甲氧基苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-6)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：90％，dr值：65∶35。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.29(m，2H)，7.15-7.03(m，1H)，6.87-6.83(m，1H)，6.77-6.69(m，2H)，6.68-6.59(m，2H)，4.47(d，J＝11.3Hz，1H)，4.42(d，J＝11.0Hz，1H)，4.02-3.89(m，2H)，3.71(s，3H)，3.20(s，3H)，1.50(s，3H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.79，171.71，153.08，143.85，140.57，129.91，128.79，123.99，122.54，116.17，114.69，108.25，63.96，60.90，55.66，49.54，26.33，21.45，13.99.
实施例7：
将3，5-二甲基苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-7)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：65％，dr值：60∶40。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.10(dd，J＝11.2，3.8Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.34(s，2H)，4.84(d，J＝10.8Hz，1H)，4.49(d，J＝10.8Hz，1H)，4.04-3.82(m，2H)，3.20(s，3H)，2.20(s，6H)，1.51(s，3H)，1.00(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.73，171.46，146.59，143.77，138.85，129.97，128.81，123.95，122.56，120.69，112.13，108.24，62.62，60.83，49.11，26.32，21.52，21.42，13.95.
实施例8：
将间氯苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-8)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：90％，dr值：58∶42。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(td，J＝8.0，1.0Hz，2H)，7.11(td，J＝7.6，0.9Hz，2H)，7.06(t，J＝8.0Hz，2H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，6.726.65(m，2H)，6.606.53(m，1H)，5.21(d，J＝10.4Hz，1H)，4.44(d，J＝10.4Hz，1H)，4.033.79(m，2H)，3.21(s，3H)，1.52(s，3H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.61，177.81，170.89，147.77，134.96，130.22，129.70，128.98，123.86，122.71，118.57，113.78，112.37，108.38，62.47，61.07，48.76，26.34，21.59，13.89.
实施例9：
将邻甲氧基苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-9)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：88％，dr值：64∶36。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(dd，J＝7.4，0.7Hz，1H)，7.32(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.10(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝11.1，7.6Hz，2H)，6.77-6.61(m，3H)，5.64(d，J＝10.5Hz，1H)，4.51(d，J＝10.4Hz，1H)，3.92(tt，J＝7.1，3.5Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.20(s，3H)，1.54(s，3H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.72，170.27，146.45，142.75，135.60，129.14，127.71，122.89，121.51，120.04，116.71，110.02，109.03，107.14，61.37，59.77，54.69，52.40，48.00，28.68，25.27，20.53，12.87.
实施例10：
将苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将对甲基-甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-10)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：78％，dr值：50∶50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(m，3H)，6.76-6.66(m，3H)，5.01(d，J＝10.7Hz，1H)，4.48(d，J＝10.7Hz，1H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，3.18(s，2H)，2.37(s，3H)，1.51(s，3H)，0.99(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.67，171.34，146.62，141.36，132.13，129.95，129.19，129.06，124.74，118.60，114.12，107.99，62.70，60.81，49.07，29.70，26.33，21.62，21.16，13.90.
实施例11：
将苯胺(0.1mmol)，乙醛酸酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将对氟-甲基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-11)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：75％，dr值：53∶47。非对映异构体I
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.197.08(m，3H)，7.076.99(m，1H)，6.76(m，2H)，6.69(dd，J＝8.6，0.9Hz，2H)，4.84(d，J＝10.8Hz，1H)，4.49(d，J＝10.8Hz，1H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.19(s，3H)，1.51(s，3H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.38，171.22，146.41，139.79，131.51，129.23，118.96，115.19，114.95，114.36，112.42，112.18，108.75，108.67，62.58，61.08，49.71，26.47，21.43，13.95.
实施例12：
将苯胺(0.1mmol)，乙醛酸异丙酯(0.11mmol)，分子筛(100mg)，H-BINOL磷酸(0.01mmol)和烯丙基二氯化钯(0.005mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将乙基-N-甲基重氮乙酰苯胺(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-12)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)分别得到一对纯的非对映异构体.合计产率：79％，dr值65∶35。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(m，2H)，7.18-7.03(m，3H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.75-6.65(m，3H)，5.11(d，J＝10.6Hz，1H)，4.82-4.64(m，1H)，4.46(d，J＝10.6Hz，1H)，3.21(s，3H)，1.53(s，3H)，1.01(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.77，170.72，146.67，143.73，130.08，129.15，128.80，123.92，122.58，118.57，114.15，108.26，68.54，62.87，48.83，29.70，26.29，21.71，21.54，21.29.
实施例13
本实施例中对本发明式(I)化合物的生物活性进行测试，采用本发明部分得产物式(I)3-取代氧化吲哚衍生物进行其对肿瘤细胞的抑制作用研究。本实施例中具体使用的细胞系：MCF-7(人乳腺癌细胞)，包括如下步骤：
1、经过碾磨处理步骤将本发明部分化合物制备为粉状药物，把粉状药物配制成终浓度为20mmol的母液，而后梯度依次稀释至1μmol，5μmol，10μmol，25μmol，50μmol，75μmol，100μmol供细胞培养。
2、接种细胞：用含10％胎牛血清的L15培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100ul。
3、培养细胞：5％CO2，37℃饱和湿度育孵箱培养，各实验组选择药物不同浓度的培养基培养48小时，培养液DMSO含量为1％。
4、呈色：培养48小时吸弃培养基后每孔加100μl MTT溶液继续37℃孵育4小时.终止培养，96孔细胞培养板1500转离心5分钟，小心吸弃孔内上清液。每孔加150ul DMSO，37℃孵育30min使结晶物充分融解。
5、比色：选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值。对于每个样品，细胞生长的平均值都用对照细胞生长的平均值的百分数表示，用SigmaPlot10.0计算出IC50(为将细胞生长降至对照样品的50％所需的药物浓度)。
以下为相应的检测结果：
的检测结果如下：对MCF-7的IC50为18.3。
的检测结果如下：对MCF7的IC50为16.7。
的检测结果如下：对MCF-7的IC50为14.7。
的检测结果如下：对MCF-7的IC50为13.8。
的检测结果如下，对MCF的IC50为13.5。
实验结果表明，上述该类化合物对于人乳腺癌细胞MCF-7表现出了显著抑制作用，将本发明制备得到的其它式(I)3-取代氧化吲哚衍生物用于上述实验，获得了相近的MCF-7抑制效果。可见对本发明式(I)3-取代氧化吲哚衍生物结构改造后有希望成为活性更好的抗肿瘤先导化合物，进而用于开发新型抗肿瘤药物。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (10)

1.一种3-取代氧化吲哚衍生物，其特征在于，如式(I)所示，
其中，R1为氢、对甲基、对氟、对甲氧基、或对三氟甲基；R2为甲基、或乙基；R3为乙基、或异丙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基、间溴、间氯、间氟、邻甲氧基、或3，5-二甲基。
2.一种3-取代氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成反应中，将芳胺、醛酸酯、烯丙基氯化钯、BINOL磷酸、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液；反应、纯化得到高产率的式(I)所示的3-取代氧化吲哚衍生物；所述合成反应如式(II)所示：
其中，R1为氢、对甲基、对氟、对甲氧基、或对三氟甲基；R2为甲基、或乙基；R3为乙基、或异丙基；R4为H、对溴、对氯、对氟、对甲基、对甲氧基、间溴、间氯、间氟、邻甲氧基、或3，5-二甲基。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应温度范围为0～40℃。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物、芳胺、醛酸酯、烯丙基氯化钯、BINOL磷酸的投料量摩尔比为重氮化合物∶芳胺∶醛酸酯∶烯丙基氯化钯∶BINOL磷酸＝2.0∶1.0∶1.1∶0.05∶0.1；分子筛投料量为50～120mg/mmol芳胺；反应溶剂用量与芳胺用量的比例为0.3～0.5mL∶1mmol。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物包括苯基酰胺重氮、取代苯基酰胺重氮。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述BINOL磷酸如下式(1)所示：
其中，R为氢、苯基、联苯基、萘基、菲基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、三苯基硅基、或3，5-二氯苯基。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述芳胺为苯胺、对溴苯胺、对氯苯胺、对氟苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、间溴苯胺、间氯苯胺、间氟苯胺、邻甲氧基苯胺、或3，5-二甲基苯胺。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、或丙酮。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述BINOL磷酸为消旋BINOL磷酸。
10.式(I)所示的3-取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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