CN102532106A - 抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，属于制药领域，涉及克里唑替尼前体的手性异构体的拆分新工艺及中间体的合成方法。本发明采用Boc-L-脯氨酸（N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸）与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，将1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇消旋体拆分为S-型醇和R-型醇，经分离提纯制得(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，收率为60%，手性对映异构体过量分数ee>99%。本方法缩短了时间，降低了成本，并且避免了产生废酸，减少了对环境的污染，不需使用柱层析分离，更容易实施工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体地说是抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，涉及克里唑替尼前体的手性异构体的拆分新工艺及中间体的合成方法。
背景技术
抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼，化学名称为：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，分子式为：
克里唑替尼于2011年8月26日被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。
目前已有报道的克里唑替尼的合成路线为：
以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮（SM1）为起始原料，经过还原反应得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）；将消旋苯乙醇（TM1）拆分为S-型醇和R-型醇；以S-型醇为原料，通过醚化反应，产物构型翻转得到R-型醚—(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）；将TM3硝基还原得到芳香胺(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM4）；TM4经溴代反应得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM5）；TM5与4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（SM3）合成4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基] -1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）；TM6经酸解和重结晶制得3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺（Crizotinib）成品。
这些合成路线中的关键步骤之一就是手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）的异构体拆分。已知的现有技术采用生物酶催化水解方法进行异构体拆分，例如美国专利公开了一种用猪肝酯化酶水解法进行拆分的方法，该方法的酶催化反应所需时间长，反应条件苛刻，操作繁杂致使反应收率低，实现工业化生产难度大；而套用实验室常用的Boc-L-脯氨酸酯化后拆分方法，由于需要去除保护基团Boc，必须依靠色谱层析方法提纯，存在操作工艺复杂、生产周期长，产率和纯度低，不易大规模生产之缺点。目前，尚未有可实现工业化的拆分方法公开报道。
发明内容
本发明的目的在于改进现有文献中克里唑替尼手型中间化合物(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）合成、异构体拆分和提纯方法，尤其是为克服异构体拆分工艺中存在的步骤复杂，收率和纯度不理想等不宜工业化的缺点，提供一种新的适宜于工业化生产的异构体拆分方法，同时提供一种可实施工业化生产克里唑替尼的新的合成方法。
本发明所述的克里唑替尼的新的合成方法，包括以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，还原制得消旋体苯乙醇衍生物；消旋体苯乙醇衍生物的拆分为S-型醇和R-型醇；芳香醚化；硝基还原；芳环溴代；对接反应；酸解和重结晶；制得克里唑替尼纯品。
具体步骤如下：
以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，经过还原反应得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）；
将消旋1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，采用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，拆分为S-型醇和R-型醇，分离提纯制得S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）；
以S-型醇为原料，通过醚化反应，产物构型翻转得到R-型醚—(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）；
3-[[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]-2-硝基吡啶硝基还原得到芳香胺(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM4）；
(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，在以四氯化碳为溶剂条件下，用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；
(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺与4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯合成制得，4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）；
4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基] -1-哌啶甲酸叔丁酯经酸解和重结晶制得3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，即克里唑替尼成品。
以下是对本发明所述的克里唑替尼的新的合成方法的具体说明：
第一步消旋体苯乙醇衍生物制备：
2,6-二氯-3-氟代苯乙酮（SM1）被硼氢化钠还原为醇TM1。SM1在乙醇和四氢呋喃（优化为1:1，原料溶剂比各为1.8 mL/g）中用过量硼氢化钠1.1-1.5当量（优化为1.2当量）处理；温度优化为35°C，时间2-4小时（优化为3小时），纯化得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）。
本文中所述“当量”数，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准（1当量），所需要的其他原材料的当量用量（以下同）。
第二步消旋体苯乙醇衍生物的拆分
鉴于第二步将TM1消旋体拆分为S-型醇和R-型醇是所述的克里唑替尼的新的合成方法中的关键技术，为了克服现有技术中所存在的不足，本发明人在大量实验的基础上，提出了采用Boc-L-脯氨酸（N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸）与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）相组合的催化拆分方法，将TM1消旋体进行拆分为S-型醇和R-型醇，经浓缩结晶分离提纯制得S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）；
为了筛选和验证最佳工艺参数范围，本发明人进行了大量对比试验，并一一进行分析对比，现将结果举例如下：
1.拆分使用的催化剂组合的对比试验结果
采用现有技术手段：
以往文献的方法采用的是20克TM1，15克Boc-L-脯氨酸溶于二氯甲烷依次加入15克EDCI和2克4-二甲氨基吡啶（DMAP）室温搅拌12小时，加水萃取分出有机相，通入氯化氢气体后搅拌12小时，反应液浓缩，柱层析得到的粗品对映体过量分数为70%左右，再重结晶得到纯品3克，收率30%。
此方法操作繁琐，且不宜放大。而后处理时由于S构型纯度不高，所以只能用酸解再过柱的方法提纯。
本发明的催化剂组合筛选：
为了优化此反应，我们改用了另一种催化剂：对甲苯磺酸。
具体操作为：20克TM1，12.9克Boc-L-脯氨酸溶于二氯甲烷0℃下加入15克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）和4.7克对甲苯磺酸混合物的二氯甲烷溶液，加完后升至室温搅拌2小时，加水萃取分出有机相，干燥浓缩，减压蒸馏分出粗品（ee>90%），正己烷重结晶得到纯品6克。收率60%。收率提高一倍。
最佳组合用量配比筛选：
在此条件下，我们也对Boc-L-脯氨酸，EDCI和对甲苯磺酸的用量进行了优化。当改变Boc-L-脯氨酸的用量，其它试剂用量不变的情况下，结果如下：
| Boc-L-脯氨酸（eq.） | 粗品（ee%） | 纯品收率（%） |
| 0.5 | 81% | 36% |
| 0.6 | 90% | 60% |
| 0.8 | 90% | 31% |
当Boc-L-脯氨酸用量较少时，(R)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇不能充分反应，剩余量比较大，重结晶时损失也比较多，收率降低，当Boc-L-脯氨酸用量较多时，会有部分S构型产品与其反应，也会造成收率下降。所以Boc-L-脯氨酸的用量为0.6当量最好。
当改变EDCI的用量，其它试剂用量不变时，结果如下：
| EDCI（eq.） | 粗品（ee%） | 纯品收率（%） |
| 0.6 | 83% | 37% |
| 0.8 | 90% | 60% |
| 1.0 | 90% | 60% |
当EDCI用量少时，TM1与Boc-L-脯氨酸不能充分反应，粗品的ee值降低，重结晶时损失变大，收率会降低。EDCI用量超过0.6当量时，也不会使反应效果更好，EDCI用量为0.8当量刚好能使反应充分。
当改变对甲苯磺酸的用量，其它试剂用量不变时，结果如下：
| 对甲苯磺酸（eq.） | 粗品（ee%） | 纯品收率（%） |
| 0.1 | 84% | 38% |
| 0.15 | 90% | 60% |
| 0.2 | 85% | 41% |
当对甲苯磺酸用量少时，TM1与Boc-L-脯氨酸也是不能充分反应，粗品的ee值降低，收率会降低。对甲苯磺酸用量0.2当量时，S型异构体会有部分参与反应，也会影响到此步的收率。
由于更换了催化剂之后，对甲苯磺酰基是更好的离去基团，与羟基结合后更容易脱去，能更有效的活化醇羟基，生成活性酯的中间体后活性更高，使得R，S两个构型的底物与活性酯反应速度加快，但是其中R构型的反应速度本来就比S构型的反应快，速度加快以后，R型比S型的反应速度增加的更多，所以两种构型的反应速度差距更大。总体来说，用此催化剂更有助于R型Boc-L-脯氨酸反应，所以选择性更好，便于我们得到(S)-苯乙醇，用此方法得到的(S)-取代苯乙醇粗品对映体过量分数能达到90%以上，提高了反应收率，后处理方法由酸解，柱层析，重结晶简化为减压蒸馏重结晶，降低了纯化时的难度。对于手性药物来说，对映体的存在对药效的影响十分大，甚至会产生副作用，而我们的方法在最开始就避免了此情况发生。
该关键步骤的具体操作工艺方法如下：
TM1（消旋体）用0.5-0.8当量（优化为0.6当量）的Boc-L-脯氨酸处理，溶剂选用二氯甲烷（优化为溶剂原料比3 mL/g），反应温度为0°C～室温（优化为0°C加入催化剂，然后20°C继续反应），催化剂采用0.6-1当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（优化为0.8当量）和0.1-0.2当量对甲苯磺酸（优化为0.15当量），加料顺序采用TM1，Boc-L-脯氨酸溶于溶剂中，滴加EDCI和对甲苯磺酸的混合溶液。反应时间优化为2小时。预处理得到粗品后加压蒸馏，真空度10±2 mmHg，釜温优化为120±10°C，所得二次粗品经正己烷重结晶, 原料容积比优化为0.5 mL/g，温度由室温降至-20°C。后处理上以往文献都是采用强酸性溶液脱Boc，再柱层析分离的方法。我们采用了减压蒸馏后重结晶提纯的方法，缩短了时间，降低了成本，并且避免了产生废酸，减少了对环境的污染。不使用柱层析分离，也使得此产品更容易工业化大量生产。TM2收率为60%，手性对映异构体过量分数ee >99%。
本发明的突出特点是，第一步产品1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）的异构体拆分中采用成酯后，直接减压蒸馏和和重结晶相结合的方法，提高了异构体收率和光学纯度，省去了常规技术中氯化氢脱Boc的步骤，避免了色谱柱分离，缩短了时间，同时减少了废酸排放，更适合大规模工业化生产。
第三步芳香醚化：
这里构型由原料的S-型取代苯乙醇，通过Mitsunobu醚化反应，产物构型翻转得到的(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）为R-型醚。TM2用1-1.2当量SM2（优化为1.02当量（1-1.5当量三苯基膦（优化为1.4当量）和1-1.5当量DEAD（优化为1.4当量），溶剂选用THF（溶剂原料比6 mL/g），反应温度0°C～20°C （优化为0°C滴加DEAD，然后20°C搅拌），反应时间用TLC检测，两个小时反应完成。
第四步 硝基还原：
硝基化合物TM3通过传统的铁粉还原法得到芳香胺，(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。溶剂采用在乙醇和冰醋酸（1:1.5），溶剂原料比为6 mL/g。铁粉过量（优化为2当量），反应温度40-80°C（优化为60°C），反应时间通过TLC检测，0.5小时原料完全消失。
第五步 芳环溴代：
TM4用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）来进行溴代。文献中方法是将36克TM4溶于乙腈中降温至0℃加入21.2克NBS，搅拌60分钟浓缩加入乙醚和水有机相干燥浓缩柱层析得黄色固体产品26克，收率58%。我们将以往文献的方法做了改变，分别尝试了三种溶剂：二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，其它条件及操作不变。当此反应用二氯甲烷做溶剂时收率为72%，用氯仿做溶剂时收率为78%，四氯化碳做溶剂时，收率为90%。以往文献中都是采用乙腈做溶剂，反应溶剂极性较大，对NBS的溶解度较大，所以反应太剧烈很难控制，容易生成副产物，不便于提纯，我们采用卤代烷做溶剂，由于卤代烷极性较小，对NBS的溶解性较差，减少了副产物的生成，提高了反应收率，而其中用四氯化碳极性最小，做溶剂时的效果最好。NBS使用1-1.5当量，优化为1当量，四氯化碳用量依据溶剂原料比为5-10 mL/g，优化为5.5 mL/g。反应温度0-20°C（优化为0°C），TLC检测进程，0.5小时反应完成。产物经硅胶色谱柱提纯，得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM5）光学纯度ee大于99% 。
本发明描述的五步反应总收率高达20%。
第六步对接反应：
4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（SM3）与(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM5）反应生成4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基] -1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6），溶剂为N, N-二甲基甲酰胺用量为10ml/g，碳酸钠做碱，用量为2-4当量（优化为3当量），双三苯基膦二氯化钯做催化剂用量为0.01-0.03当量（优化为0.02当量），温度为80-90℃（优化为87℃）。反应用TLC检测，16小时反应结束，收率80%。
第七步；酸解和重结晶：
4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基] -1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）在酸性条件下反应生成3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺（Crizotinib），原料在氯化氢乙酸乙酯溶液中反应，溶剂为乙酸乙酯用量为25 mL/g，氯化氢大大过量（优化为44当量），反应温度为-10～20℃优化为（0℃）。反应用TLC检测，20分钟反应结束，收率85%。
本发明所描述的是克里唑替尼的四个手性前体的生产和提纯的新工艺，尤其是第二步1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇的异构体拆分有很大改进和创新，与本领域现有技术相比，提高了产品收率和光学纯度，本发明减少了氯化氢处理的步骤，避免了使用色谱柱分离提纯步骤，缩短了时间，也提高了经济效益。同时减少了三废的排放，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
实例一：消旋1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）的合成
5 L的三口烧瓶中，832克SM1加入到1.5 L乙醇和1.5 L THF的混合溶剂中，溶液加热到35°C，加入182克硼氢化钠，反应放热，有气泡生成，反应2个小时后补加50克硼氢化钠，2个小时TLC检测反应完毕 (PE/EA=10:1)。体系中加入200克水，搅拌半个小时大量固体出现，减压除掉溶剂，加水加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层盐洗，干燥旋干得到800克产物TM1，收率97%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.42 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.42 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
实例二：(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）的制备
500克TM1，322克Boc-L-脯氨酸溶于1.5 L无水二氯甲烷中，0°C下滴加375克EDCI和118克对甲苯磺酸的二氯甲烷溶液2.5 L，滴加完毕后室温反应2个小时，TLC监测反应完毕 (PE/EA=5:1)。反应液水洗，干燥，蒸干，用油泵减压蒸馏真空度10 mm汞柱下收集100-110℃馏分，得到油状粗品，用250 mL正己烷室温下将粗品溶解，温度降到-20℃产品析出，低温下过滤得到白色固体150克，收率60%（ee%>98%）。
HPLC检测条件（正己烷/异丙醇=99.3:0.7，流速1.5 mL/s，出峰时间8~9 min）。HPLC仪器：岛津LC-10AT vp，检测器：岛津SPD-10A vp，柱：Daicel Chiralcel OD-H 250×4.6 mm 5μm（下同）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.42 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.42 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 。
实例三： (R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）的合成
300克TM2、205克SM2和540克三苯基膦溶于2L THF中，0°C的条件下滴加361克DEAD，滴加完毕后常温搅拌两个小时，TLC检测反应完毕，（PE/EA=3:1）。旋转蒸发除去THF，加水，用乙酸乙酯1 Lx3萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯层干燥后浓缩至2 L降温至0℃析出大量固体，过滤除去，滤液再浓缩至1 L，降温后又析出固体，过滤，两次过滤得到的固体合并，用PE/EA=5:1的溶液洗涤，过滤，除去固体（约500 g），合并滤液减压除去溶剂得粗品。柱层析分离得到400克TM3（淡黄色固体，洗脱剂PE/EA=7:1），收率80%。1HNMR (600MHz,DMSO-d6) δppm 8.08 (dd, J=4.67, 1.14 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.59, 4.55 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H),7.43-7.51 (m, 2H), 6.27 (q, J = 6.74 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.57 Hz, 3H)。
实例四：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM4）的合成
400克TM3溶于1L乙醇和1.5L冰醋酸中，升温到40°C，分批慢慢加入130克铁粉，加完后控温60°C左右反应半个小时，TLC检测反映完毕 (PE/EA=3:1)，反应液过硅藻土，乙醇洗涤，母液旋干得到褐色油状液体，降温得到大量褐色固体360克，收率95%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.51-7.58 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 6.62 (dd, J =7.83, 1.01 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.83, 5.05 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.65 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.57 Hz, 3H)。
实例五：(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM5）的合成
360克TM4溶于2L四氯化碳中，降温到0°C，分批加入212克NBS，TLC检测反应完毕（PA/EA=3:1），反应液过滤，蒸干，柱层析（洗脱剂PE/EA=6:1），得到产物TM5 390克，收率90%（ee% >99%）。液相检测条件（正己烷/异丙醇98:2，流速1.5 mL/s，出峰时间11~12min）。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52-7.62 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 5.94-6.05 (m, 3H), 1.77 (d, J = 6.82Hz, 3H)。
实例六：4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）的合成
将7.08克TM5和6.4克SM3溶于70 mL N, N-二甲基甲酰胺中，加入5.4克碳酸钠的17 mL水溶液，用氮气置换三次，加入0.3克双三苯基膦二氯化钯，反应液升温到87°C搅拌16小时后冷却至室温加入600 mL乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品，粗品经柱层析分离得到产品TM6 8.2克，收率80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (s, 9 H) 1.85 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 2.05 - 2.20 (m, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 4.14 -4.34 (m, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 6.06 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.75 (d, J=1.77 Hz, 1 H)。
实例七：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺（Crizotinib）的合成
将1克TM6溶于5 mL乙酸乙酯中，0°C下搅拌加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液20 mL，搅拌20分钟后减压除去溶剂，加入100 mL水，用碳酸钠调节pH=10，用二氯甲烷萃取后干燥，浓缩，重结晶得到产品Crizotinib 0.70g，收率 85%，ee >99%。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.97, 4.93 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42_7.48 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.03_6.14 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.08_4.20 (m, 1H), 2.99_3.07 (m, 2H), 2.57 (td, J = 12.38, 2.27 Hz, 2H), 1.90_1.97 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.82 Hz, 3H), 1.74 (dd, J = 12.00, 3.92 Hz, 2H)。
Claims (8)
1.一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，包括以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，还原制得消旋体苯乙醇衍生物；消旋体苯乙醇衍生物的拆分为S-型醇和R-型醇；芳香醚化；硝基还原；芳环溴代；对接反应；酸解和重结晶，制得克里唑替尼纯品；其特征在于所述的将消旋体苯乙醇衍生物拆分为S-型醇和R-型醇的方法是采用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所说的消旋体苯乙醇衍生物的拆分方法为将消旋体苯乙醇衍生物用0.5-0.8当量的N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸处理，溶剂选用二氯甲烷，溶剂原料比5 mL/g，缩合剂采用 0.6-1当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，催化剂采用0.1-0.2当量对甲苯磺酸。
3.如权利要求1或2所述的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所说的消旋体苯乙醇衍生物的拆分方法为将消旋体苯乙醇衍生物用0.6当量的N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸处理，溶剂选用二氯甲烷，溶剂原料比5 mL/g，缩合剂采用0.8当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂采用0.15当量对甲苯磺酸。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所说的消旋体苯乙醇衍生物的拆分方法的加料顺序为将消旋体苯乙醇衍生物、N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸溶于溶剂中，溶剂原料比3 mL/g，滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和对甲苯磺酸的混合溶液；反应温度为0°C～室温，反应时间为2小时，预处理得到粗品后减压蒸馏，真空度10±2 mmHg，釜温为120±10°C，所得二次粗品，经正己烷重结晶，溶剂原料比为0.5 mL/g，温度由室温降至-20°C。
5.如权利要求4所述的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所说的消旋体苯乙醇衍生物的拆分方法的加料顺序为将消旋体苯乙醇衍生物、N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸溶于溶剂中，溶剂原料比3 mL/g；滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和对甲苯磺酸的混合溶液；反应温度为在0°C加入催化剂，升至室温，反应时间为2小时；预处理得到粗品后，减压蒸馏，真空度10±2 mmHg，釜温为120±10°C，所得二次粗品，经正己烷重结晶，溶剂原料比为0.5 mL/g，温度由室温降至-20°C。
6.如权利要求1所述的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所说的芳环溴代为将(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，在以四氯化碳为溶剂条件下，用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；N-溴代丁二酰亚胺使用1-1.5当量，四氯化碳用量依据溶剂原料比为5.5 mL/g，反应温度0～20°C，TLC检测进程，反应0.5小时完成。
7.如权利要求1或6所述的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所说的芳环溴代为将(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；N-溴代丁二酰亚胺使用1当量，四氯化碳用量依据溶剂原料比为为5.5 mL/g，反应温度0°C，0.5小时反应完成。
8.如权利要求1所述的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，其特征在于具体步骤如下：
以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，经过还原反应得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇；
将消旋1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，采用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，拆分为S-型醇和R-型醇，分离提纯制得S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）；
以S-型醇为原料，通过醚化反应，产物构型翻转得到R-型醚—(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）；
3-[[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]-2-硝基吡啶硝基还原得到(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM4）；
(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，在以四氯化碳为溶剂条件下，用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基)吡啶-2-胺（TM5）；
(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺与4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯合成制得，4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基] -1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）；
4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基] -1-哌啶甲酸叔丁酯经酸解和重结晶制得3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，即克里唑替尼成品。
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