CN103351361B - 左旋西替利嗪及其二盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左旋西替利嗪及其二盐酸盐的制备方法。所述的左旋西替利嗪按照以下合成路线进行：

Description

左旋西替利嗪及其二盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种左旋西替利嗪（通用名levocetirizine,化学名称：(R)-(-)-[2-[4-(对氯苯基苄基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸）及其二盐酸盐的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

左旋西替利嗪二盐酸盐，化学名称：(-)-[2-[4-(R)-4-氯苯基-苯甲基-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，CAS登记号：130018-87-0；英文通用名levocetirizine dihydrochloride。左西替利嗪二盐酸盐具有如下结构式：

左旋西替利嗪二盐酸盐是比利时UCB公司开发的第三代H₁受体拮抗剂，2001年2月在德国首次上市，商品名Xyzal，左旋盐酸西替利嗪（左旋西替利嗪二盐酸盐）是盐酸西替利嗪（西替利嗪二盐酸盐）的R型光学异构体，在临床上克服了混旋盐酸西替利嗪中由S型光学异物构体引起的嗜睡、镇静等中极神经系统副作用，用于治疗呼吸系统、眼和皮肤的过敏性疾病，适应人群广泛，且可用于孕妇与儿童，在临床应用上很受欢迎。

左旋西替利嗪（二盐酸盐）的合成方法很多，发明人喻宗沅等已在左旋西替利嗪（二盐酸盐）的合成研究进展一文中进行了较为详细的评述（赵蒙蒙，余朋高，尤庆亮、喻宗沅，化学与生物工程，左旋西替利嗪二盐酸盐的合成研究进展，2010，27（3），18-22），本文仅进行扼要的介绍。

1）用不对称合成的方法合成左旋西替利嗪（二盐酸盐）

Corey等人（Tetrahedron Letters,Catalytic Enantio Selective Synthesis of the Second Generation Histamine Antagonist Cetitizine Hydrochloride.1996,37:4837-4840）用4-氯二苯甲酮的三羰基铬配合物在手性硼试剂的催化下，用邻苯二氧硼烷不对称还原得到手性醇，产率99%，对映体过量(e.e.)98%。手性醇再与哌嗪乙氧基乙酸叔丁酯缩合，经脱去三羰基铬基团，柱层析纯化，水解，中和，离子交换色谱纯化得到左旋西替利嗪，总收率53%，光学纯度95%。合成路线见式1所示。

此合成方法有比较好的收率及对映体选择性，但是合成中用到的手性硼试剂不易得到，成本很高，且三羰基铬基团中的铬属于剧毒重金属，对环境不友好。

Aggarwal等人（Synthesis and Applications of Chiral Organoboranes Generated from Sulfonium Ylides.Journal of the Chemical Society,2005,127:1462-1463）采用手性硫化物的四氟硼酸盐与三苯基硼经过三步反应得到(R)-4-氯二苯甲胺，产率68%，对映体过量(e.e.)96%。再按照Opalka等报道的由手性的(R)-4-氯二苯甲胺合成左旋西替利嗪的路线，制得左旋西替利嗪。反应式如式2所示。

该合成路线同样要用到了特殊的手性原料，价高且不易得，反应条件苛刻，限制了其在工业上的应用。

目前，大多数用不对称合成制备手性化合物的方法存在或收率太低，或成本过高，或光学纯度不够等诸多问题。

2）用化学拆分的方法合成左旋西替利嗪（二盐酸盐）

拆分(Resolution)是将外消旋体中的两个对映异构体分开得到光学活性产物的方法，这种光学活性产物有的就是目标产物，有的则作为光学活性中间体应用于光学活性目标产物的合成。

Cossement等（Process for Preparation of a1-Piperazine-Ethoxyacetic Acid.GB2225321,1990-05-30）报道了用化学拆分的方法拆分混旋4-氯二苯甲基哌嗪的方法。混旋4-氯二苯甲基哌嗪经L-(+)酒石酸拆分得左旋4-氯二苯基甲基哌嗪，拆分收率仅为12.7%，再与2-氯乙氧基乙腈进行烷基化反应，然后经水解、成盐等得到目标化合物左旋西替利嗪二盐酸盐。以左旋4-氯二苯甲基哌嗪为起始原料计，总收率57.3%，光学纯度95%。反应式如式3所示。

这条路线左旋4-氯二苯甲基哌嗪拆分收率较低，仅为12.7%，且原料2-氯乙氧基乙腈的合成过程要用到剧毒的氰化亚酮，对环境不友好。

Peter等（Process for the Preparation of a Pharmaceutical Intermediate.WO2007066162,2007-06-14）在上述方法的基础上进行改进，用左旋4-氯二苯甲基哌嗪在碘化钾的催化作用下与2-氯乙氧基-N,N-二甲基-乙酰胺反应，生成产物经水解、成盐得到左旋西替利嗪二盐酸盐。以左旋4-氯二苯甲基哌嗪计，收率69%，光学纯度99%，反应式如式4所示。

此路线反应收率较高，且操作简单，易于提纯，但仍存在由混旋4-氯二苯甲基哌嗪拆分制备左旋4-氯二苯甲基哌嗪的拆分收率较低，成本也相应较高的问题。

Pflum等（A Large-Scale Synthesis of Enantiomerically Pure Cetirizine Dihydrochloride Using Preparative Chiral HPLC.Organic Process Research&Development,2001,5:110-115）报道了一种将混旋西替利嗪经酰氯化、氨化制备2-[4-(4-氯苯基苯甲基)哌嗪-1-基]乙氧基乙酰胺，然后用手性HPLC进行拆分得到光学纯的对映异构体，再经酯化水解，得到左旋西替利嗪，对映体过量(e.e.)值可达99%以上。反应式如式5所示。

该法采用混旋西替利嗪为原料，原料成本高，用手性HPLC制备色谱，拆分量小，操作繁琐，处理量只有克级到百克级水平，远不能满足工业生产的要求。

Magali等（Pyroglutamate Salts and Their Use in the Optical Resolution ofIntermediates for the Synthesis of Dextrocetirizine and Levocetirizine.WO2006094648,2006-09-14）用焦谷氨酸(（S）-吡咯烷酮-5-羧酸)拆分混旋2-[4-(4-氯苯基苯甲基)-1-哌嗪基]乙氧基乙酰胺来制备(R)-2-[4-(4-氯苯基苯甲基)哌嗪-1-基]乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐，此盐经重结晶，拆分收率可达27%(以最大收率50%计)，对映体过量(e.e.)96%，经碱性条件下水解可得(R)-2-[4-(4-氯苯基苯甲基)哌嗪-1-基]乙氧基乙酰胺，最后经盐酸酸化成盐得左旋盐酸西替利嗪。反应式如式6所示。

该路线拆分底物为混旋2-[4-(4-氯苯基苯甲基)哌嗪-1-基]乙氧基乙酰胺，该化合物合成成本高，虽可得到对映体过量(e.e.)至少为96%的对映异构体，但理论拆分率最高只有50%，实际拆分率只有27%，至少有一半的原料浪费，经济上并不划算。

王玉玲等（左旋西替利嗪盐酸盐的合成.食品与药物,2005,7:33-35）应用Clemo等报道的用L-(+)酒石酸拆分混旋4-氯二苯甲胺的方法，制备了(R)-4-氯二苯甲胺，拆分收率31.6%，(R)-4-氯二苯甲胺经环合、脱对甲苯磺酰基、缩合、酸化成盐，得到了目标化合物左旋西替利嗪二盐酸盐，但合成路线较长，以(R)-4-氯二苯甲胺计，总收率11%。

反应式如式7所示。

R.S.Thirumalai等（Processes for Preparing Levocetirizine and Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof.WO2009062036,2009-05-14）采用N,N-二氯乙基对甲氧基苯磺酰胺代替N,N-二氯乙基对甲苯磺酰胺，与（R）-4-氯二苯甲胺反应，成哌嗪环后在饱和HBr的冰乙酸溶液中脱保护基得到左旋4-氯二苯甲基哌嗪，收率84.2%。该（R）-4-氯二苯甲基哌嗪与2-氯乙醇缩合，得到左旋4-氯二苯甲基哌嗪乙醇，收率90.49%，再与氯乙酸钠缩合，经盐酸酸化成盐，经纯化得到左旋盐酸西替利嗪，收率49%，以左旋4-氯二苯甲胺计，总收率37%。反应式如式8所示。

该路线合成哌嗪环收率较高，脱保护基的方法比较温和。用到的试剂常见且价格较低，有很好的工业化前景。

本实验室喻宗沅等（左旋西替利嗪盐酸盐合成工艺的优化，化学与生物工程2012,29（8）,45-48）以混旋4-氯二苯甲胺为原料，经化学拆分制得左旋4-氯二苯甲胺，进而制备左旋4-氯二苯甲基哌嗪及其乙醇衍生物和左旋西替利嗪二盐酸盐：

该工艺路线集成了文献中各步反应的优化条件：（1）左旋4-氯二苯甲基哌嗪收率为85%，（2）左旋4-氯二苯甲基哌嗪乙醇收率为88%，（3）左旋西替利嗪二盐酸盐收率为73%，纯度：99.1%，以左旋4-氯二苯甲胺计，总收率为55%。该方法具有反应条件温和、对环境友好、产物收率高，纯度好等优点。

Tao，Yong等（WO98/02425）报道了一种制备西替利嗪的新方法，该方法采用羟嗪为原料，以Jones试剂(CrO₃和浓硫酸)作为氧化剂在丙酮中于室温进行反应；或以Pt/C作为氧化催化剂在惰性溶剂中于80℃用氧气进行氧化制备了西替利嗪，合成路线如下：

该方法反应步骤少，原料易得，收率约60％，其缺点是Jones试剂（三氧化铬和硫酸）会产生环境污染，Pt/C催化剂价格昂贵。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种左旋西替利嗪及其二盐酸盐的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

左旋西替利嗪的制备方法，其特征在于按照以下合成路线进行：

按上述方案，所述的O₂是氧化剂，表示空气或氧气。

按上述方案，所述的Pd-M/C催化剂为Pd/C,Pd-Co/C,Pd-Pb/C或Pd-Bi/C，催化剂中Pd含量为3-10wt%，M含量为1-3wt%。

按上述方案，所述左旋西替利嗪的制备方法中：反应溶剂为丙酮、1.4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO，或其中的一种与水的混合溶剂，催化剂Pd-M/C质量为底物左旋羟嗪质量的1-30%，体系pH为9-14，回流反应≥5h。

按上述方案，所述左旋西替利嗪的制备方法中：反应溶剂为丙酮、1.4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种与水的混合溶剂，体系中底物左旋羟嗪的浓度为0.05-0.10g/mL，催化剂Pd-M/C质量为底物左旋羟嗪质量的5-30%，体系pH为9-14，回流反应温度50-100℃，回流反应时间为5-20h。

按上述方案，所述左旋西替利嗪的制备方法中：反应溶剂为丙酮、1.4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种与水按质量计为0.5-2：1，优选为1:1进行配比的混合溶剂，体系中底物左旋羟嗪的浓度为0.09g/mL，催化剂Pd-M/C重量为底物左旋羟嗪重量的10%，体系pH为14，回流反应温度为85℃，回流反应时间为10h。

按上述方案，所述左旋西替利嗪的制备方法包括在回流反应后滤去催化剂并进行中和处理，以将体系中左旋西替利嗪钠盐完全转化为目标产物左旋西替利嗪。

按上述方案，所述左旋西替利嗪的制备方法中：原料左旋羟嗪可采用专利或文献公开报道的方法从混旋羟嗪中拆分(如Aoki,Toshiki等，Jpn.Kokai Tokkyo Koho,2008273898)或制备而得（如Piperazine Ethers and There Method of Perpartion.US2899436,959-08-11；余一成等，安他乐生产路线研究.药学学报,1966,13(7):514-517），也可预先根据以下合成路线制得：

按上述方案，上述R）-4-氯二苯甲基哌嗪与单氯代二甘醇的相转移催化缩合反应在混合溶剂中进行，所述混合溶剂是水和乙醇、乙酸乙酯、甲醇或丙酮按1：1-2（v/v）混合而得，优选为水和乙酸乙酯1：1-2（v/v）混合的混合溶剂，所述底物（R）4-氯二苯甲基哌嗪与单氯代二甘醇的摩尔比1：1.1-2.0，回流反应，反应时间≥5h。

按上述方案，上述R）-4-氯二苯甲基哌嗪与单氯代二甘醇的相转移催化缩合反应中催化剂K₂CO₃的用量与底物（R）4-氯二苯甲基哌嗪用量的摩尔比为2.2-2.5:1；上述相转移催化缩合反应中的相转移催化剂是四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、十六烷基溴化铵以及方便得到的其他相转移催化剂，所述相转移催化剂的用量为底物（R）4-氯二苯甲基哌嗪质量的1-2%。

按上述方案，上述左旋西替利嗪的制备方法中还包括将左旋羟嗪经盐酸酸化成盐，然后经重结晶制得高纯度的左旋羟嗪二盐酸盐，及在进行后续催化氧化反应前，预先将左旋羟嗪二盐酸盐用碱中和得到高纯度的游离左旋羟嗪。

左旋西替利嗪二盐酸盐的制备方法，其特征在于：将上述制得的左旋西替利嗪盐酸化成盐，然后重结晶制得左旋西替利嗪二盐酸盐。

本发明使用的（R）-4-氯二苯甲基哌嗪可以是市购的，也可以是按已知报道方法制备（R.S.Thirumalai等Processes for Preparing Levocetirizine and Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof.WO2009062036,2009-05-14；王玉玲等中国药物化学杂志,18(4),273-275;2008）；单氯代二甘醇可以是市购的，也可以是按已知报道方法制备的(Badic,Maria E.et al,Rom.,88443,30Jan1986)。Pd-M/C催化剂可以是市购的，也可是参照文献方法制备得到的（宋一兵等葡萄糖催化氧化反应用Pd-Co/C催化剂的XPS研究，光谱实验室，2003,20（2），315-318；李翔等，负载型双金属催化剂对邻硝基苯胺液相催化加氢的研究，湖北化工，1995,3,18-19；刘志雄，Pd-Bi/C催化合成丙酮酸的研究，化学试剂，2009,31（1），15-16；19）。

本发明的有益效果：

本发明通过采用相对便宜、易得的Pd-M/C做催化剂催化氧化左旋羟嗪制备左旋西替利嗪，底物左旋羟嗪转化率高（高达98.9%），目标产物左旋西替利嗪选择性高（高达98.7），光学纯度高，是一条绿色环保工艺。于有机溶剂与水混合的混合溶剂中，在pH9-14条件下，以空气或O₂直接催化氧化左旋羟嗪制备左旋西替利嗪，左旋羟嗪转化率达90-99%，以左旋羟嗪计，左旋西替利嗪二盐酸盐收率≥76%，旋光[α]_D ²⁰=+11.60°（C=1，水），光学纯度≥99%。

通过优选采用（R）-4-氯二苯甲基哌嗪为原料自制左旋羟嗪，进而制备左旋西替利嗪（二盐酸盐），可在保证左旋西替利嗪（二盐酸盐）总收率和纯度的基础上，大大降低合成成本，便于该合成路线的推广应用。

附图说明

图1为本发明制备得到的左旋西替利嗪二盐酸盐手性超临界色谱（SFC）HPLC图，其中：a本发明制得的左旋西替利嗪二盐酸盐，b混旋西替利嗪二盐酸盐，c空白样;

图2为本发明制备得到的左旋西替利嗪二盐酸盐的¹HNMR图谱;

图3为本发明制备得到的左旋西替利嗪二盐酸盐的FT-IR图谱。

具体实施方式

以下结合实例进一步说明本发明的发明内容。

实施例1

左旋羟嗪二盐酸盐的合成

100mL三口瓶中加入2.9g（0.01mol）（R)-4-氯二苯甲基哌嗪溶于10ml乙酸乙酯，再加入3.0g K₂CO₃和0.05g四丁基溴化铵，搅拌均匀。2.0g(0.016mol)单氯代二甘醇溶于10mL水，滴加入上述反应体系中，滴加完毕后升温至80℃回流反应5h，用TLC跟踪以确定反应终点（展开剂：甲醇/氯仿=1:5（v/v）），反应完毕后冷却至室温，反应液转入分液漏斗，分出水层，加入甲苯萃取（10mL×2），萃取后的有机层与反应液初始分离得到的有机层合并，蒸去乙酸乙酯，然后补加甲苯至完全溶解，再用水洗（6×2mL）后用无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤除去干燥剂，滤液减压蒸去溶剂，得黄色粘稠油状左旋羟嗪粗产物4.8g（纯度89%，收率95.4%）。

将该左旋羟嗪油状物加15mL乙醇溶解，再加入5.0mL浓盐酸，室温搅拌1h，减压蒸去溶剂，得白色固体，然后向其中加入30mL正丁醇，加热至100℃，固体全部溶解，放入冰箱冷却，析出白色晶体，过滤，滤渣真空干燥后得到左旋羟嗪二盐酸盐白色固体粉末4.5g，纯度99.9%，总收率95.2%，旋光[α]_D ²⁰=+8.66。

左旋西替利嗪的合成

向100mL三口瓶中加入4.5g(0.01mol)左旋羟嗪二盐酸盐，加30mL蒸馏水使其完全溶解，室温下边搅拌边滴加约12mL2mol/L的NaOH溶液，使左旋羟嗪二盐酸盐完全中和，在瓶底集结大量无色透明油状物时，停止加碱和搅拌，静置分相，下层油状物用蒸馏水洗，倾潷去上层水液，加入30mL1，4-二氧六环溶解游离左旋羟嗪，再加入20mL蒸馏水和10mL2mol/L的NaOH溶液（以调节体系pH～12.5）以及0.75g的10wt%Pd/C催化剂，升温至60℃开始通入O₂，继续升温到80℃搅拌回流反应16h，并在回流反应过程中通过滴加2mol/L的NaOH使体系pH保持在12.5，TLC监测反应终点(展开剂：三乙胺：甲醇：氯仿=0.2：1：15（v/v）)。反应完毕后，将反应液抽滤，滤饼用1，4-二氧六环和蒸馏水(1:1)的混合溶剂清洗3次（10mL×3），滤饼回收，红棕色滤液合并，蒸干溶剂，得到红棕色粘稠固体。然后向其中加入20mL乙酸乙酯，再加入20mL水萃取，水相用2mol/L的HCl水溶液中和，使左旋西替利嗪钠盐完全转化为左旋西替利嗪，然后用30mL×3的二氯甲烷萃取，将有机相合并，此时有机相呈红棕色，加入无水MgSO₄和活性炭脱色，40℃搅拌回流2h。过滤，得淡黄色滤液，蒸去溶剂得白色疏松状左旋西替利嗪固体3.6g，收率92.5%。

左旋西替利嗪二盐酸盐的合成

向上述制备的白色疏松状左旋西替利嗪固体中加入40mL的水溶解固体，再加入10mL37%的浓盐酸，66℃搅拌2h，然后减压旋干溶剂。再加入丁酮50mL回流1h，然后静置冷藏过夜，析出白色固体，过滤、55℃真空干燥2h得左旋西替利嗪二盐酸盐白色固体粉末3.5g，以左旋羟嗪计，收率75.7%。经¹HNMR，FT-IR确认了产物的结构（其¹HNMR图谱见图2,FT-IR图谱见图3），并经旋光仪旋光[α]_D20=+11.60°（C=1，水），与文献一致。另使用手性超临界色谱（SFC）对该左旋西替利嗪二盐酸盐的光学纯度进行了HPLC分析(分析结果见图3)，具体分析条件如下：色谱柱(Column):Chiralpak AD-H250×4.6mm I.D.,5um；流动相(Mobile phase):Ethanol(0.1%MEA)in CO₂from5%to40%；流速(Flow rate):2.35mL/min；检测波长(Wavelength):230nm；柱温(Column Temp):40℃；样品制备(Sample preparation):CH₃CN，样品用乙腈溶解后2min以内进样。由图3可以明显看出：对照品混旋西替利嗪二盐酸盐具有两个峰，分别对应西替利嗪的左旋和右旋两个对映异构体，左旋西替利嗪二盐酸盐含量为50.849%和右旋西替利嗪二盐酸盐49.851%，本发明制备的左旋西替利嗪二盐酸盐 的含量为99.289%，对映体过量%（e.e.）为98.5%。

实施例2

100ml反应器中加入0.01mol左旋羟嗪，加入50ml1.4-二氧六环和蒸馏水的混合溶剂（1：1，v/v）搅拌成均相，再加入2ml2mol/L的NaOH溶液，调节pH＝12.5，最后加入0.75g催化剂通入氧气，加热回流，并在回流反应过程中通过滴加2mol/L的NaOH使体系pH保持在12.5，TLC监测反应至左旋完全消失，停止反应，取样中和至pH～8，进行HPLC分析，结果如下：

反应编号	催化剂	转化率1％	选择性％	色谱收率2％
					1	5％Pd/C	95.1	95.3	91
2	1O％Pd/C	98.5	97.7	96.2
					3	5％Pd/C-1％Pb/C	94.5	896	84.7
4	5％pd/C-3％Co/C	97.7	95.4	93.2
					5	5％Pd/C-1%Bi/C	98.9	98.7	97.6

¹转化率%，以原料左旋羟嗪消耗计

²色谱收率%，选择性%以产物左旋西替利嗪的HPLC含量计

实施例3

为了证实工艺稳定性，在实施例2所述反应条件下，将编号为5的催化剂重复三次实验，三次的色谱收率分别为：97.2%，96.8%，97.6%。

由此结果表明：该工艺稳定性好，收率稳定，平均色谱收率为97.2％。

本发明所述方法中列举的各具体原料、催化剂、溶剂等的选择及其相应的上下限、区间取值，以及工艺参数（如体系pH、温度、时间等）的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

Claims (8)

1.左旋西替利嗪的制备方法，其特征在于按照以下合成路线进行：

，

所述的催化剂为Pd/C, Pd-Co/C, Pd-Pb/C或Pd-Bi/C，催化剂中Pd含量为3-10wt%，Co，Pb，Bi含量为1-3wt%；

反应溶剂为丙酮、1.4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO，或其中的一种与水的混合溶剂，催化剂质量为底物左旋羟嗪质量的1-30%，体系pH为9-14，回流反应≥5h。

2.根据权利要求1所述的左旋西替利嗪的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为丙酮、1.4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种与水的混合溶剂，体系中底物左旋羟嗪的浓度为0.05-0.10g/mL，催化剂质量为底物左旋羟嗪质量的5-30%，体系pH为9-14，回流反应温度50-100℃，回流反应时间为5-20h。

3.根据权利要求1所述的左旋西替利嗪的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为丙酮、1.4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种与水按质量计为0.5-2：1进行配比的混合溶剂，体系中底物左旋羟嗪的浓度为0.09g/mL，催化剂重量为底物左旋羟嗪重量的10%，体系pH为14，回流反应温度为85℃，回流反应时间为10h。

4.根据权利要求1所述的左旋西替利嗪的制备方法，其特征在于：它包括在回流反应后滤去催化剂并进行中和处理，以将体系中左旋西替利嗪钠盐完全转化为目标产物左旋西替利嗪。

5.根据权利要求1所述的左旋西替利嗪的制备方法，其特征在于：所述左旋羟嗪可预先根据以下合成路线制得：

。

6.根据权利要求5所述的左旋西替利嗪的制备方法，其特征在于：所述（R）-4-氯二苯甲基哌嗪与单氯代二甘醇的相转移催化缩合反应在混合溶剂中进行，所述混合溶剂是水和乙醇、乙酸乙酯、甲醇或丙酮按1：1-2（v/v）混合而得，所述底物（R）4-氯二苯甲基哌嗪与单氯代二甘醇的摩尔比1：1.1-2.0，回流反应，反应时间≥5h。

7.根据权利要求5所述的左旋西替利嗪的制备方法，其特征在于：所述（R）-4-氯二苯甲基哌嗪与单氯代二甘醇的相转移催化缩合反应中催化剂K₂CO₃的用量与底物（R）4-氯二苯甲基哌嗪用量的摩尔比为2.2-2.5:1；所述相转移催化缩合反应中的相转移催化剂是四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、十六烷基溴化铵，所述相转移催化剂的用量为底物（R）4-氯二苯甲基哌嗪质量的1-2%。

8.根据权利要求1或5所述的左旋西替利嗪的制备方法，其特征在于：包括将左旋羟嗪经盐酸酸化成盐，然后经重结晶制得高纯度的左旋羟嗪二盐酸盐，及在进行后续催化氧化反应前，预先将左旋羟嗪二盐酸盐用碱中和得到高纯度的游离左旋羟嗪。