CN102199102A - 西他列汀中间体及制备方法和用途 - Google Patents

西他列汀中间体及制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及西他列汀中间体及其制备方法和用途。上述制备方法是将式(a)化合物与卤苄进行亲电取代反应，得到的式(b)化合物与式(i)化合物反应得到新的化合物式(e)化合物，2，4，5-三氟溴苯与镁制得的格式试剂与式(e)化合物进行格式反应得到新化合物式(f)化合物，它是合成西他列汀中间体(g)的新中间体化合物。式(f)化合物经钯碳还原，脱苄基，上保护基即得式(g)化合物。所涉及的化合物结构式如下：其中R为酸的保护基，R2为(取代)烃基。

Description

西他列汀中间体及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物中间体，尤其是涉及一种西他列汀中间体的制备方法及其用途。
背景技术
西他列汀(Sitagliptin，1)，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5，6-二氢[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-胺，其盐酸盐形式结构式如下：
它是美国默克(Merck)公司研发的二肽基肽酶-VI(DPP-VI)抑制剂的第一个产品。2006年10月，其磷酸盐作为首个二肽基肽酶-VI(DPP-VI)抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药的优点是不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加。
目前，关于西他列汀及其中间体的合成路线存在着成本高昂、操作繁琐，工艺收益不高等缺点，如以下给出的参考文献。无法大规模生产，限制了西他列汀的广泛应用。
目前西他列汀中间体的合成可参考如下文献：
一(参考文献(文献1)：医药化学杂志(J Med Chem)，2005年，第48期第11卷，141-151页，Kim D等人)
Figure GSA00000046242500012
Figure GSA00000046242500021
二(参考文献(文献2)：Org.Proc.Res.Dev，2005，9(5)：634-639.Hansen KB，Balsells J等人)
Figure GSA00000046242500022
从以上文献中我们可以看出它们共同存在的缺点是起始原料价格昂贵，反应十分复杂，反应路线长，操作条件苛刻，很难进行工艺化。
发明内容
本发明的目的之一是提供了一种下面通式(f)用来制备西他列汀的新中间体化合物：
Figure GSA00000046242500023
其中：R为羧基的保护基。
本发明提供的优选的式(f)化合物中，R代表C1～C8的链状烷基或环烷基，(取代)苯基或(取代)苄基。
本发明更优选的式(f)化合物中，R为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，对氯苯基，苯，对氯苄基或苄基。
本发明的目的之二是提供一种下面通式(e)用来制备化合物(f)的中间体化合物：
Figure GSA00000046242500031
其中：R的定义与上述式(f)化合物相同，R2代表(取代)烃基。
本发明提供的优选的式(e)化合物中，R代表C1～C8的链状烷基或环烷基，(取代)苯基或(取代)苄基，R2为链状(取代)烷基，(取代)环烷基，(取代)烯基，(取代)苯基或(取代)苄基。
本发明更优选的式(e)化合物中，R为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，对氯苯基，苯，对氯苄基或苄基，R2为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，三氯乙基，2-氯丙基，环丙基，环戊基，环己基，3-溴环己基，乙烯基，丙烯基，苯基，对硝基苯基，对氯苯基，苄基，对硝基苄基，对氯苄基。
本发明的目的之三是提供一种制备式(e)化合物的方法，该方法用化学反应方程式表示如下：
步骤A：
Figure GSA00000046242500032
步骤B：
Figure GSA00000046242500033
其中R和R2的定义与上述化合物(e)和(f)的定义相同。
具体方案如下：
步骤A：将式(a)化合物溶解在有机溶剂中，在碱存在下与卤苄进行N取代反应，反应完成后，用酸液中和反应液至中性，经减压浓缩，分液，洗涤可得粗品。
其中所述卤苄为氯苄或溴苄，用量摩尔比与式(a)化合物为(2～5)∶1。有机溶剂选自醇类，优选甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇或者正丁醇；用量为所述化合物的5～100倍，优先20～50倍。所述碱可为三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾；用量与所述化合物的摩尔比为(2～10)∶1。所述酸液为盐酸或柠檬酸，优选盐酸。反应温度为0～45℃，优选15～30℃。反应时间4～36小时。
步骤B：在氮气保护下式(b)化合物与式(i)化合物在碱的作用下进行取代反应。反应完成即得产品，可直接应用。
反应过程中用到的碱可为三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾，二异丙基己胺；反应溶剂选自醚类，(取代)苯类，烷烃类，醚类溶剂优选可为甲基叔丁基醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，所述溶剂用量是式(b)化合物的10～100倍，优选20～50倍。(取代)苯类优选为苯，甲苯，氯苯，烷烃类优选为正己烷。反应温度为0～45℃，优选15～30℃。式(b)化合物与式(i)化合物的摩尔比为1∶(1～3)。所述碱与式(b)化合物的用量摩尔比为(1～2)∶1。
本发明的目的之四是提供一种制备式(f)化合物的方法，该方法用化学反应方程式表示如下：
步骤C：
Figure GSA00000046242500041
步骤D：
Figure GSA00000046242500042
具体方案如下：
步骤C：在引发剂存在下，使式(c)化合物在有机溶剂中与镁单质或锌单质进行反应，获得格式试剂。
所述引发剂为碘、碘代烷、溴代烷烃，先前批次的格式试剂或其任意两种或两种以上的混合物，所述碘代烷的实例包括碘甲烷，所述碘代烷烃的实施例包括溴乙烷、二溴乙烷。对于液体，所述引发剂的用量相对于溶剂量的质量百分比约1～2％，对于固体碘，所述引发剂的用量相对于溶剂量百分比约0.1～0.2％。然而本领域的人可以理解，在连续作业的情况下，可以不加引发剂。所述有机溶剂为醚类溶剂、(取代)苯类溶剂或其任意混合物。所述醚类溶剂包括，例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丁醚四氢呋喃，甲基四氢呋喃，或其任意两种或两种以上的混合物。所述(取代)苯类溶剂的实例包括，例如甲苯、苯、氯苯，或其两种或两种以上的混合物。所述溶剂用量为所述式(c)化合物的5～50倍，优选为10～25倍；所述式(c)化合物与镁或锌的摩尔用量比为1∶(1～12)优选为1∶(1～5)；反应温度为-20～45℃，优选0～25℃，反应时间0.5～18小时，优选2～6小时。
步骤D：式(d)化合物与式(e)化合物进行反应，反应完毕后，用水淬灭，萃取，减压浓缩，得产品。
所述式(e)化合物与式(d)化合物的摩尔用量比为1∶(1～5)优选为1∶(1.01～2)；反应温度为-78～30℃，优选-20～25℃。反应时间0.5～10小时。
本发明的目的之五是提供了所述式(f)化合物的用途之一，具体为：
以式(f)化合物为原料制备式(h)化合物，式(h)化合物可用于制备式(g)化合物(制备西他列汀的重要中间体)。具体路线如下：
步骤E：
Figure GSA00000046242500051
步骤F：
Figure GSA00000046242500052
具体方案如下：
步骤E：式(f)化合物在催化剂作用下进行脱取代基和还原羰基反应，反应完成后过滤，浓缩，成盐，得产品。
其中所述催化剂为钯碳或雷尼镍，优选钯碳；与式(f)化合物的用量摩尔比为(0.01～0.1)∶1。反应所用溶剂为醇类或醚类溶剂，或其任意混合物。所述醇类溶优选为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或其任意两种或两种以上的混合物。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃。所用溶剂用量为式(f)化合物的20～80倍，优选30～50倍。反应温度为0～65℃，优选为15～45℃。反应时间为0.5～48小时，优选为5～12小时。反应过程中所用氢气压力0.1～10Mpa；优选0.5～1.0Mpa。
步骤F：式(h)化合物在碱的作用下与式(k)化合物进行取代反应，经过滤，中和，减压浓缩得西他列汀的重要中间体(g)。
其中所述碱为三乙胺，吡啶，氢氧化钠或氢氧化钾。与式(h)化合物的用量摩尔比为(1～15)∶1，优选(1.5～5)。式(h)化合物与式(k)化合物的用量摩尔比为1∶(1～5)。所用溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，或其任意两种溶剂的混合物。溶剂用量为式(h)化合物的15～100倍，优选30～50倍，反应温度为0～35℃，优选15～30℃。
本发明的目的之六是提供上述所述式(f)化合物的用途之二，用于制备西他列汀，此为已知的，例如可以采用医药化学杂志(J Med Chem)，2005年，第48期第11卷，141-151页中所述的方法进行。简言之，可按下述方法进行。
Figure GSA00000046242500061
即，式(g)化合物与式(l)化合物，在缩合剂的作用下进行缩合反应得式(m)化合物，式(m)化合物与盐酸甲醇饱和溶液进行脱保护基，成盐反应得式(n)化合物，式(n)化合物即为西他列汀的盐酸盐形式。
本发明在制备西他列汀中间体方面，具有反应原料廉价易得，反应类型简单，反应条件缓和，易于工艺化，获得产品收率高，成本低，并获得了两个新的中间体化合物。因此具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
步骤A：
实施例1：(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸(R＝甲基)的制备
将10g(S)-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸的盐酸盐溶剂在400ml甲醇中，加入15g碳酸钠，于25℃下搅拌，在此温度下滴加20g的苄氯，滴加完毕后将反应体系保持该温度下反应12小时，反应完毕后用稀盐酸水溶液中和反应液至中性，蒸出甲醇，用乙酸乙酯进行分液萃取，除去水层，有机层浓缩后用水洗涤2～3次，得(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸粗产品16g。收率为91.3％。
实施例2：(S)-4-(苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代丁酸(R＝苄基)的制备
按照实施例1的方法取10g(S)-2-氨基-4-(苄氧基)-4-氧代丁酸的盐酸盐同法操作，制得(S)-4-(苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代丁酸(R＝苄基)12.5g，收率为80.6％。
实施例3：(S)-4-(4-氯苯氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代丁酸(R＝4-氯苯基)的制备
按照实施例1的方法取10g(S)-2-氨基-4-(4-氯苯氧基)-4-氧代丁酸的盐酸盐同法操作，制得(S)-4-(4-氯苯氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代丁酸12.3g，收率为81.2％。
实施例4：(S)-4-(4-氯苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代丁酸(R＝4-氯苄基)的制备
按照实施例1的方法取10g(S)-2-氨基-4-(4-氯苄氧基)-4-氧代丁酸同法操作，制得(S)-4-(4-氯苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代丁酸12.25g，收率82.3％。
步骤B：
实施例5：(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代(乙基碳酸)酸酐(R＝甲基，R2＝乙基)的制备
在氮气保护下，将10g(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸和3.5g三乙胺溶解在300ml四氢呋喃中，在25℃向反应体系中滴加5.0g的氯甲酸乙酯，滴加完毕后，此温度下继续反应2小时，反应完毕，得(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代(乙基碳酸)酸酐的溶液，浓度为0.1mol/L，冷却至0℃保存备用。
实施例6：(S)-4-(苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代(甲基碳酸)酸酐(R＝苄基，R2＝甲基)的制备
按照实施例5的方法取10g(S)-4-(苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代丁酸同法操作，制得(S)-4-(苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代(甲基碳酸)酸酐的溶液，浓度为0.08mol/L。
实施例7：(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代(甲基碳酸)酸酐(R＝甲基，R2＝甲基)的制备
按照实施例5的方法取10g(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸同法操作，制得(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代(甲基碳酸)酸酐的溶液，浓度为0.12mol/L。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.72(1H，dd，J＝9.0，20.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.0，20.0Hz)3.65(s，3H)，3.75(s，4H)，4.00(t，J＝9.0Hz)，7.26-7.30(m，2H)，7.30-7.36(m，8H)；LRMS：327.2[M+]
步骤C：
实施例8：(2，4，5-三氟苯基)-溴化镁的制备
将2g镁屑加入反应瓶中，在氮气保护下加入四氢呋喃50ml，0.02g碘引发反应，将9g溶解在150ml四氢呋喃溶剂中的1-溴-2，4，5三氟苯滴入反应体系，在25℃下反应3小时，反应完毕后得到浓度为0.21mol/L(2，4，5-三氟苯基)-溴化镁。
步骤D：
实施例9：(S)-3-(苄基氨基)-4-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(R＝甲基，R2＝乙基)的制备
取100ml浓度为0.1mol/L的(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代(乙基碳酸)酸酐于反应瓶中，在氮气保护下，滴加50ml浓度为0.21mol/L的(2，4，5-三氟苯基)-溴化镁溶液于25℃下反应2小时。反应完毕后向反应体系中加入50ml水淬灭，用乙酸乙酯萃取，除去水相，有机相浓缩后得(S)-3-(苄基氨基)-4-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯3.8g。收率86.3％。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ2.89-2.99(m，2H)，3.52(s，4H)，3.61(s，6H)，4.45-4.47(m，1H)，7.06-7.08(m，4H)，7.21-7.28(m，8H)；LRMS：441.1[M+]。
实施例10：(S)-3-(苄基氨基)-4-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯(R＝苄基，R2＝甲基)的制备
按照实施例9的方法取100ml浓度为0.08mol/L的(S)-4-(苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代(甲基碳酸)酸酐同法操作，制得(S)-3-(苄基氨基)-4-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯3.4g。收率82.1％。
步骤E：
实施例11：(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的制备
取3g(S)-3-(苄基氨基)-4-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯溶解在100ml乙醇中，在氮气氛围中加入10％钯碳0.5g，将氮气置换成氢气，25℃下反应5小时，反应完毕后，过硅藻土过滤，滤液浓缩，加浓度10％盐酸调成酸碱度为5～6，用乙酸乙酯洗涤水相，水相浓缩，得白色固体(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸1.47g，收率93.2％。
实施例12：(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的制备
取4g(S)-3-(苄基氨基)-4-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯按照实施例11同法操作，制的(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸1.36g，收率93.4％。
步骤F：
实施例13：(R)-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的制备
取3g(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸溶解在200ml二氯甲烷中，加入3.5g二碳酸二叔丁酯和2g三乙胺，在20℃下反应10小时，反应完毕后滤除固体，滤液用10％稀盐酸水溶液中和至中性，浓缩后，柱层析纯化，洗脱剂梯度乙酸乙酯/正己烷为1/2，得3.5(R)-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)，收率81.7％。
综上所述，本发明涉及西他列汀中间体及其制备方法和用途。上述制备方法是将式(e)化合物与由式(c)化合物制得的化合物(d)进行格式反应得新中间体化合物(f)，由式(f)化合物可方便制得西他列汀的中间体式(g)化合物，本文还提供了制备新化合物(e)的方法，式(a)化合物和卤苄经亲电取代反应制备得到式(b)化合物，式(b)化合物与二碳酸二叔丁酯进行取代反应得式(e)化合物。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (13)

1.一种具有如下结构的式(f)化合物：
Figure FSA00000046242400011
其中R为羧基的保护基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R代表C1～C8的链状烷基或环烷基，苯基，取代苯基，取代苄基或苄基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：R为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，对氯苯基，苯基，对氯苄基或苄基。
4.根据权利要求3所述的化合物，选自下列化合物：
(S)-3-(苄基氨基)-4-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
(S)-3-(苄基氨基)-4-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸乙酯；
(S)-3-(苄基氨基)-4-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯。
5.一种如权利要求1所述的式(f)化合物的制备方法，由如下式(e)化合物与2，4，5-三氟溴苯制得的格式试剂进行格式反应，得到所述的式(f)化合物，
Figure FSA00000046242400012
其中R与权利要求1至4中任一权利要求的定义相同，R2代表烃基或取代烃基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中：R2为链状(取代)烷基，(取代)环烷基，(取代)苯基或(取代)苄基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中：R2为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，三氯乙基，2-氯丙基，环丙基，环戊基，环己基，3-溴环己基，乙烯基，丙烯基，苯基，对硝基苯基，对氯苯基，苄基，对硝基苄基或对氯苄基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述的式(e)化合物选自如下化合物：
(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代(甲基碳酸)酸酐；
(S)-2-(苄基氨基)-4-甲氧基-4-氧代(乙基碳酸)酸酐；
(S)-4-(苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代(甲基碳酸)酸酐；
(S)-4-(苄氧基)-2-(苄基氨基)-4-氧代(乙基碳酸)酸酐。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述格式试剂的制备方法为，使2，4，5-三氟溴苯与镁或锌单质进行反应，获得(2，4，5-三氟苯基)-溴化镁或(2，4，5-三氟苯基)-溴化锌格式试剂。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述式(e)化合物的制备方法为，
步骤A：式(a)化合物在碱性条件下与卤苄进行N取代反应，得到式(b)化合物，
Figure FSA00000046242400021
步骤B：式(b)化合物与式(i)化合物在碱性条件下进行取代反应，即得到式(e)化合物，
Figure FSA00000046242400022
其中R的定义与权利要求1至4中任一权利要求的定义相同，R2的定义与权利要求5至8中任一权利要求中的定义相同。
11.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的式(f)化合物用于制备如下式(g)化合物的用途，包括：
步骤E：式(f)化合物在催化剂作用下进行脱取代基和还原羰基反应，得到式(h)化合物，
Figure FSA00000046242400023
步骤F：式(h)化合物在碱性条件下与式(k)化合物进行取代反应，得到式(g)化合物，
Figure FSA00000046242400031
其中R的定义与权利要求1至4中任一权利要求的定义相同。
12.根据权利要求11所述式(f)化合的用途，其中所述催化剂为雷尼镍或钯碳。
13.根据权利要求1所述的式(f)化合物的用途，可用于制备西他列汀。
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