CN102363599A - 一种西他列汀中间体手性拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西他列汀中间体化合物(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯(化合物(1))的制备方法，即化合物(1)的消旋物在溶剂中与拆分剂成盐，析出后过滤，将拆分盐游离得到化合物(1)。该方法可以稳定的得到高纯度、高手性的化合物(1)，具有工艺稳定、操作简便、溶剂可回收套用等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明主要涉及治疗II型糖尿病药物西他列汀中间体的手性拆分方法。
技术背景
西他列汀对二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)具有抑制作用，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，用于治疗II型糖尿病，其结构式如下：
(R)-β-氨基苯丁酸衍生物(化合物(3))作为西他列汀的一种重要的手性药物中间体得到广泛的应用。在合成化合物(3)中大部分采用手性还原直接得到，但手性催化剂价格昂贵，导致其合成的药物成本压力较大。目前有很多专利采用手性拆分试剂拆分的方法，使成本大大降低。
上述R代表：1-6碳原子的烷基或苄基。
当R为甲基时，专利WO2010131025报道了其的拆分，它由3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯和R-扁桃酸在醇类溶剂中拆分所得。
当R为乙基时，专利WO2010009630报道了其的拆分，它由3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸乙酯和D-二对甲苯甲酰酒石酸在醇类溶剂中拆分所得。
当R为苄基时，目前还没专利报道其拆分。但在醇类溶剂中，其与拆分试剂拆分效果都不是很理想，比如R-扁桃酸与其很难成盐、L-酒石酸和R-樟脑磺酸成盐效果不好、D-二苯甲先酒石酸和D-二对甲苯甲酸酒石酸可以成盐，但拆分效果不理想。
发明内容
本发明涉及一种用于制备西他列汀的中间体化合物(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯的方法，其结构如下式(1)所示：
上述化合物(1)是由下述化合物(2)3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯手性拆分得到，式(2)所示化合物如下所示：
其合成路线如下所示：
基于本发明的第一个方面，上述化合物(2)3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯可由2，4，5-三氟苯乙酸与麦氏酸为起始原料，经缩合再与苯甲醇反应然后醋酸铵还原，再用硼氢化钠还原得到。合成路线如下：
另一方面上述化合物(2)3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯，通过与拆分剂成盐，成为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯拆分盐，随后游离该拆分盐，得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯。
该方法具体为：3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯与拆分剂成盐，拆分剂包括D-二苯甲酰酒石酸，D-二对甲苯甲酰酒石酸。其中以D-二对甲苯甲酰酒石酸为优。拆分剂的用量(mol)为化合物(1)用量(mol)的0.5-1.5倍，其中优选为0.8-1.2倍。
本发明中的拆分溶剂是乙腈和水混合溶剂，丙酮。其中以丙酮为优。化合物(1)的质量(g)与溶剂体积(ml)的比例为1(g)∶10-20(ml)，其中以1(g)∶15-20(ml)为优。
在成盐出来以后，继续用丙酮打浆二次，其中打浆溶剂的体积用量(ml)一般为化合物(1)盐的(g)用量的8～12倍，其中以10～12倍为最佳。
特别需要指出的是对于本发明，其中拆分试剂的选择和拆分溶剂的选择同样都是十分关键的，如上所述，通过大量的实验证明，拆分试剂使用D-二对甲苯甲酰酒石酸；拆分溶剂使用丙酮使得本发明能够实现获得高纯度、高手性化合物(1)的重要因素。对于溶剂的选择，乙腈和水混合溶剂也可以得到高纯度、高手性化合物(1)，但考虑到乙腈不能回收及乙腈价格较贵，在生产中会加大成本投入，而选择丙酮可以避免以上问题。同时化合物(1)的拆分盐可以直接在碱的作用下，在一定溶剂中，脱去拆分剂，得到纯的化合物(1)，以进行其它相关反应。常用的碱包括：碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等，溶剂包括水，乙酸乙酯、二氯甲烷等。
本发明的优点在于：通过上述拆分方法，能够得到高纯度、高手性的化合物(1)且该拆分方法具有工艺稳定、操作简便、溶剂可回收套用等优点，适合工业化生产。
具体实施例
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制于本发明。
实施例1：化合物(2)的制备
2，4，5-三氟苯乙酸50g(263mmol)，麦氏酸42g加入125ml乙腈中，搅拌下加入DMAP2.6g，N，N-二异丙基乙胺94ml，搅拌溶清。于室温下滴加特戊酰氯36ml，滴加完后升温至50℃反应2小时，冷却至0℃，倒入1N盐酸溶液300ml中，搅拌30分钟，过滤。滤饼40℃真空烘干得黄色固体65g。将该黄色固体65g加入450ml乙腈中，室温下加入苯甲醇23g，升温至回流反应2小时，然后加入醋酸铵80g继续反应2小时，冷却至45℃，减压蒸除乙腈，然后加入乙酸乙酯500ml，水300ml，饱和碳酸钠300ml，搅拌15分钟，乙酸乙酯层干燥并减压浓缩。向其浓缩物中加入四氢呋喃500ml，硼氢化钠16g，冷却至0℃，缓慢滴加浓硫酸42g，滴加完后于0～5℃反应3小时，缓慢滴加水300ml，滴加饱和碳酸钠100ml，乙酸乙酯150ml，分层。有机层用200ml饱和食盐水洗涤，干燥，40℃减压浓缩得到棕色油状物3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯60g(185mmol)。总收率：70.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82(b，2H)，2.35-2.56(m，2H)，2.65-2.73(m，2H)，3.46-3.48(m，1H)，5.13(s，1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.32-7.41(m，5H)。
实施例2：化合物(1)拆分盐的制备
3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯32.3g(100mmol)溶于600ml丙酮中，于室温下分批加入D-二对甲苯甲酰酒石酸38.6g(100mmol)，搅拌30分钟，有大量固体析出，然后加热至回流搅拌1小时。降温至室温搅拌2小时，过滤，滤饼直接打浆。
将上面得到的滤饼，加入400ml丙酮中，加热至回流搅拌1小时。降温至室温搅拌2小时，过滤，将得到的滤饼，加入300ml丙酮中，加热至回流搅拌1小时。降温至室温搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥得到化合物(1)的D-二对甲苯甲酰酒石酸盐22g(31mmol)，收率31％。取样检测，ee值达到99％以上，纯度达到99％以上。
实施例3：化合物(1)拆分盐的制备
3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯32.3g(100mmol)溶于600ml丙酮中，于室温下分批加入D-二甲苯甲酰酒石酸35.8g(100mmol)，搅拌30分钟，有大量固体析出，然后加热至回流搅拌1小时。降温至室温搅拌2小时，过滤，滤饼直接打浆。
将上面得到的滤饼，加入400ml丙酮中，加热至回流搅拌1小时。降温至室温搅拌2小时，过滤，将得到的滤饼，加入300ml丙酮中，加热至回流搅拌1小时。降温至室温搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥得到化合物(1)的D-二甲苯甲酰酒石酸盐17.7g(26mmol)，收率26％。取样检测，ee值达到99％以上，纯度达到99％以上。
实施例4：化合物(1)拆分盐的制备
3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯32.3g(100mmol)溶于300ml乙腈，100ml水中，于室温下分批加入D-二对甲苯甲酰酒石酸38.6g(100mmol)，搅拌30分钟，有大量固体析出，然后加热至回流溶清。降温至室温搅拌2小时，过滤，滤饼直接打浆。
将上面得到的滤饼，加入300ml乙腈，100ml水中，加热至回流溶清。降温至室温搅拌2小时，过滤，将得到的滤饼，加入300ml乙腈，100ml水中，加热至回流溶清。降温至室温搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥得到化合物(1)的D-二对甲苯甲酰酒石酸盐20.6g(29mmol)，收率29％。取样检测，ee值达到99％以上，纯度达到99％以上。
实施例5：化合物(1)的制备
将实施例1中得到的化合物(1)D-二对甲苯甲酰酒石酸盐25g(35.2mmol)，加入乙酸乙酯120ml，水80ml中，于室温下滴加饱和碳酸钠25ml调节pH＝9，搅拌15分钟，分层。乙酸乙酯层用60ml饱和食盐水洗一次，分层。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液40℃减压浓缩得到无色油状物化合物(1)11.2g，收率98.2％。取样检测，ee值99％以上，纯度99％以上。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82(b，2H)，2.35-2.56(m，2H)，2.65-2.73(m，2H)，3.46-3.48(m，1H)，5.13(s，1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.32-7.41(m，5H)。
实施例6：化合物(1)的制备
将实施例1中得到的化合物(1)D-二甲苯甲酰酒石酸盐20g(29.3mmol)，加入乙酸乙酯110ml，水70ml中，于室温下滴加饱和碳酸钠20ml调节pH＝9，搅拌15分钟，分层。乙酸乙酯层用50ml饱和食盐水洗一次，分层。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液40℃减压浓缩得到无色油状物化合物(1)9.2g，收率97.6％。取样检测，ee值99％以上，纯度99％以上。
Claims (6)
1.一种制备高纯度、高手性(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯(化合物(1))的方法，其特征在于化合物(1)的混旋物在溶剂中与拆分试剂成盐，析出后游离得到化合物(1)；其中所述的溶剂包括：乙腈和水混合溶剂，丙酮；拆分试剂包括：D-二苯甲酰酒石酸，D-二对甲苯甲酰酒石酸。
化合物(1)。
2.根据权利要求1中所述，其特征在于拆分溶剂为丙酮。
3.根据权利要求1中所述，其特征在于拆分试剂为D-二对甲苯甲酰酒石酸。
4.根据权利要求1所述，其特征在于化合物(1)的用量(mol)与拆分剂用量(mol)的比为1∶0.5-1.5。
5.根据权利要求4所述，其特征在于化合物(1)的用量(mol)与拆分剂用量(mol)的比为1∶0.8-1.2。
6.根据权利要求1所述，其中化合物(1)的用量(g)与溶剂的用量(ml)的体积比为1∶10-20。
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