CN103387528B - N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及应用 - Google Patents

N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及其应用，将N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷采用手性拆分试剂进行拆分，得到R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷。本发明的拆分方法得到的R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的收率可达40%，收率稳定、光学纯度高、操作简便、实用性强、易于工业化生产，拆分产物应用于合成富马酸氯马斯汀，可直接得到光学纯度较高的最终所需的手性药物，生产成本低、收率高。

Description

N-甲基-2(2-羟乙基)吡咯烷的拆分方法及应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及应用。 
背景技术
N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷是合成富马酸氯马斯汀的一种重要的中间体。其结构式为：                                                。 N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷做为合成富马酸氯马斯汀的中间体，通常以消旋体的形式存在，现有技术中，没有一种高效率、低成本、产品光学纯度高且稳定性好的N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法。
富马酸氯马斯汀（Clemastine Fumarate）是一个典型的，有代表性的第二代H1受体拮抗剂，临床上用于治疗由组胺引起的各种过敏性疾病。其具有极强的H1受体拮抗作用，能阻断组胺与H1受体结合，减少毛细血管的渗透性，从而抑制其引起的过敏反应。文献报道，氯马斯汀不仅对嗜碱粒细胞和肺组织所释放的组织胺有对抗作用，而且在高浓度时对细胞毒素也有一定的对抗作用，提示该药对过敏性疾病具有多方面的治疗作用。经国外四十余年的临床实践总结和国内临床验证，富马酸氯马斯汀是一速效、长效、高效、安全可靠的抗组胺药，是目前世界上公认的最好的抗组胺药之一。
富马酸氯马斯汀是一种手性药物，目前文献报道的合成方法中，大多是在合成氯马斯汀后再拆分，这就造成生产成本的增加和原材料的浪费。也有文献报道，在起始原料就拆分，采用如下合成路线：
。
但这容易造成原料在后面的反应步骤中发生消旋化，其中化合物1到化合物2的过程，原料化合物1在酸和水存在的条件下回流，容易发生消旋化。从而影响最终产品的光学纯度，降低药效，为提高产品质量，最后需要多次精制。
如何提供一种有效的、低成本的、在合成步骤中不易发生消旋化的富马酸氯马斯汀合成方法，是现在需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及其应用，该拆分方法的拆分产物收率高、所得拆分产物光学纯度高且稳定性好、拆分过程操作简便、实用性强、易于工业化，该方法及其拆分产物应用于合成富马酸氯马斯汀，可直接得到光学纯度较高的最终所需的手型药物，生产成本低、收率高。
本发明的一种N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及其应用技术方案为，N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物结构式为：。该拆分方法依次包括以下步骤：
①将100重量份的手性拆分试剂溶于35-55重量份的溶剂A中，得溶液Ⅰ；
②将N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的消旋物，溶于7-10倍重量的溶剂B中，得溶液Ⅱ；
③将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得浑浊液Ⅲ；
④浑浊液Ⅲ室温放置1～3小时，再在-5～0℃下析晶4～8小时；
⑤过滤，滤饼用混合溶剂泡洗，抽干；
⑥滤饼投入水中，用碱调节pH≥13，加入溶剂C萃取3次以上；
⑦有机层合并，加入干燥剂干燥；
⑧抽滤，滤液蒸除溶剂，得R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷，结构式为：。
步骤①中手性拆分试剂为L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物或L-（+）酒石酸。
步骤①中，溶剂A为甲醇和/或乙醇。
步骤②中，溶剂B为乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮中的至少一种。
步骤③中，拆分试剂与N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物的摩尔比为1-1.2：1。
步骤⑤中，混合溶剂为溶剂A与溶剂B的混合液，溶剂A与溶剂B的比例与步骤③中溶液Ⅰ与溶液Ⅱ混合时所含溶剂的比例相同。
步骤⑥中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中至少一种。
步骤⑥中，溶剂C为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯中至少一种。
步骤⑦中，干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、碱石灰、氧化钙中的至少一种。
上述N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及其产物在合成富马酸氯马斯汀中的应用。
R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷合成富马酸氯马斯汀的步骤为：
。
（1）上述拆分产物R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷在二氯亚砜的作用下氯代，得到右旋N-甲基-2-（2-氯乙基）吡咯烷。
（2）右旋N-甲基-2-（2-氯乙基）吡咯烷与右旋1-(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇在氨基钠的作用下反应得到氯马斯汀。
（3）氯马斯汀与富马酸在乙醇中成盐，得到富马酸氯马斯汀粗品。
（4）粗品在甲醇中重结晶，得到富马酸氯马斯汀。
本发明的有益效果为：该拆分方法的拆分产物收率高、所得拆分产物光学纯度高且稳定性好、拆分过程操作简便、实用性强、工艺稳定、易于工业化，产品收率能达到40%，比旋度比现有技术的值高0.8°；该方法的拆分产物应用于合成富马酸氯马斯汀，可直接得到光学纯度较高的最终所需的手型药物，反应过程没有剧烈的条件，产品不容易消旋，能减少精制次数，提高产品质量，因而，本发明提供的方法能有效地降低生产成本和提高产品光学纯度。
表1为本发明的拆分产物R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的产品质检报告
表1
。
附图说明：
图1所示为实施例1得到的拆分产品的红外图谱（IR）；
图2所示为实施例1得到的拆分产品的核磁共振图谱（13C-NMR）；
图3所示为实施例1得到的拆分产品的核磁共振图谱（1H-NMR）;
图4所示为实施例1得到的拆分产品的质谱图（MS）；
图5所示为实施例1中得到的富马酸氯马斯汀的红外图谱（IR）；
图6所示为实施例1中得到的富马酸氯马斯汀的质谱图（MS）。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
（1）将37.6克L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物投入14.84克乙醇中，加热，使溶解，得溶液Ⅰ
（2）将12.9克N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物投入90.3克乙醚中，搅拌，使混合均匀，得溶液Ⅱ
（3）将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得到浑浊液Ⅲ。
（4）将浑浊液Ⅲ室温放置析晶1小时；再将浑浊液放入0~-5℃的冰水浴中，放置析晶4小时。
（5）过滤，滤饼用乙醇和乙醚的混合液泡洗，抽干。
（6）滤饼投入200ml水中，冰浴降温，0~5℃下用氢氧化钠调节pH值等于13，用氯仿萃取3次，每次用氯仿80ml。
（7）氯仿层合并，加入50g无水硫酸钠干燥1小时。
（8）抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，降温，得R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷5.16克，收率40%，产品比旋度[a]20 D=+59.2（c=1，丙酮）。该拆分产品的红外图谱（IR）、核磁共振图谱（13C-NMR）、核磁共振图谱（1H-NMR）、质谱图（MS）分别见说明书附图图1-图4所示。
该拆分产物用于合成富马酸氯马斯汀步骤如下：
1、5g R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷溶于30ml甲苯，冰浴降温，在0℃±2℃下滴入5.5g二氯亚砜和10ml甲苯的混合液，滴完后在0℃±2℃下继续反应4小时。反应完后加入50ml水，室温搅拌半小时，分层。有机层加入10g无水硫酸钠干燥半小时，抽滤，滤液减压蒸去溶剂得到5.3g R-（+）-N-甲基-2-（2-氯乙基）吡咯烷。
2、100ml反应瓶中投入50ml甲苯、0.5g氨基钠，搅拌下分批加入2.8g右旋1-(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇，加完后，再加入上一步得到的5.3gR-（+）-N-甲基-2-（2-氯乙基）吡咯烷，加完后升温至80℃反应4小时。降温至30℃，慢慢加入20ml水，搅拌半小时，精制分层，水层用20ml甲苯萃取一次，有机层合并，减压蒸出溶剂，得到3g氯马斯汀油状物。
3、得到的油状物中加入25ml乙醇，升温至55℃，加入1.3g富马酸，55℃下反应半小时，降温至0～5℃，析晶6小时，抽滤，干燥，得到粗品4.5g。
4、得到的4.5g粗品投入20ml甲醇中重结晶，得到富马酸氯马斯汀3.7g，收率82.2%。产品比旋度[a]20 D=+17.8°（C=2，甲醇）（标准值：15～18°）。上述所得富马酸氯马斯汀的红外图谱（IR）和质谱图（MS）分别如说明书附图图5和图6所示。
实施例2：
（1）将45.2克L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物投入15.82克甲醇中，加热，使溶解，得溶液Ⅰ
（2）将12.9克N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物投入90.3克乙醚中，搅拌，使混合均匀，得溶液Ⅱ
（3）将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得到浑浊液。
（4）浑浊液室温放置析晶3小时。再将浑浊液放入0~-5℃的冰水浴中，放置析晶8小时。
（5）过滤，滤饼用甲醇和乙醚的混合液泡洗，抽干。
（6）滤饼投入200ml水中，冰浴降温，0~5℃下用氢氧化钾溶液调节pH值等于13，用二氯甲烷萃取3次，每次用二氯甲烷80ml。
（7）二氯甲烷层合并，加入50g无水硫酸镁干燥1小时。
（8）抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，降温，得R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷4.5克，收率34.9%，产品比旋度[a]20 D=+58.8（c=1，丙酮）。
将该产物用于合成富马酸氯马斯汀，步骤与实施例1中步骤相同。最终得到富马酸氯马斯汀3.2g，产品比旋度[a]20 D=+17.2°（C=2，甲醇）（标准值：15～18°）。
实施例3：
（1）将41.4克L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物投入22.8克乙醇中，加热，使溶解，得溶液Ⅰ
（2）将12.9克N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物投入129克甲基叔丁基醚中，搅拌，使混合均匀，得溶液Ⅱ
（3）将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得到浑浊液。
（4）浑浊液室温放置析晶3小时。再将浑浊液放入0~-5℃的冰水浴中，放置析晶8小时。
（5）过滤，滤饼用乙醇和甲基叔丁基醚的混合液泡洗，抽干。
（6）滤饼投入200ml水中，冰浴降温，0~5℃下用氢氧化钠溶液调节pH值大于13，用二氯乙烷萃取3次，每次用二氯乙烷80ml。
（7）二氯乙烷层合并，加入50g无水硫酸钠干燥1小时。
（8）抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，降温，得R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷4.4克，收率34.1%，产品比旋度[a]20 D =+59.1 （c=1，丙酮）。
将该产物用于合成富马酸氯马斯汀，步骤与实施例1中步骤相同。最终得到富马酸氯马斯汀3.1g，产品比旋度[a]20 D=+17.6°（C=2，甲醇）（标准值：15～18°）。
实施例4：
（1）将15克L-（+）酒石酸投入8.3克甲醇中，加热，使溶解，得溶液Ⅰ
（2）将12.9克N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物投入90.3克丙酮中，搅拌，使混合均匀，得溶液Ⅱ
（3）将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得到浑浊液。
（4）浑浊液室温放置析晶2小时。再将浑浊液放入0~-5℃的冰水浴中，放置析晶8小时。
（5）过滤，滤饼用甲醇和丙酮的混合液泡洗，抽干。
（6）滤饼投入200ml水中，冰浴降温，0~5℃下用氢氧化钠溶液调节pH值大于13，用氯仿萃取3次，每次用氯仿80ml。
（7）氯仿层合并，加入50g无水硫酸镁干燥1小时。
（8）抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，降温，得R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷3.2克，收率24.8%，产品比旋度[a]20 D=+57.9（c=1，丙酮）。
将该产物用于合成富马酸氯马斯汀，步骤与实施例1中步骤相同。最终得到富马酸氯马斯汀2.3g，产品比旋度[a]20 D=+16.2°（C=2，甲醇）（标准值：15～18°）。
实施例5：
（1）将18克L-（+）酒石酸投入6.3克乙醇中，加热，使溶解，得溶液Ⅰ
（2）将12.9克N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物投入90.3克乙醚中，搅拌，使混合均匀，得溶液Ⅱ
（3）将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得到浑浊液。
（4）浑浊液室温放置析晶3小时。再将浑浊液放入0~-5℃的冰水浴中，放置析晶8小时。
（5）过滤，滤饼用乙醇和乙醚的混合液（体积比=1：10）泡洗，抽干。
（6）滤饼投入200ml水中，冰浴降温，0~5℃下用氢氧化钠调节pH值等于13，用氯仿萃取3次，每次用氯仿80ml。
（7）氯仿层合并，加入50g无水硫酸镁干燥1小时。
（8）抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，降温，得R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷5克，收率38.8%，产品比旋度[a]20 D=+58.1（c=1，丙酮）。
将该产物用于合成富马酸氯马斯汀，步骤与实施例1中步骤相同。最终得到富马酸氯马斯汀3.5g，产品比旋度[a]20 D=+17.0°（C=2，甲醇）（标准值：15～18°）。
实施例6：
（1）将37.6克L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物投入10.34克乙醇和10.34克甲醇混合溶剂中，加热，使溶解，得溶液Ⅰ
（2）将12.9克N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物投入45.2克乙醚和45.2克甲基叔丁基醚中，搅拌，使混合均匀，得溶液Ⅱ
（3）将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得到浑浊液。
（4）浑浊液室温放置析晶2小时。再将浑浊液放入0~-5℃的冰水浴中，放置析晶6小时。
（5）过滤，滤饼用甲醇、乙醇、乙醚、甲基叔丁基醚的混合液泡洗，抽干。
（6）滤饼投入200ml水中，冰浴降温，0~5℃下用氢氧化钠调节pH值等于13，用氯仿萃取3次，每次用氯仿80ml。
（7）氯仿层合并，加入50g无水硫酸钠干燥1小时。
（8）抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，降温，得R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷4.5克，收率34.9%，产品比旋度[a]20 D=+58.4（c=1，丙酮）。
将该产物用于合成富马酸氯马斯汀，步骤与实施例1中步骤相同。最终得到富马酸氯马斯汀3.2g，产品比旋度[a]20 D=+17.2°（C=2，甲醇）（标准值：15～18°）。

Claims (1)

1.一种N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法，其特征在于，依次包括以下步骤：
①将100重量份的手性拆分试剂溶于35-55重量份的溶剂A中，得溶液Ⅰ；
②将N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的消旋物，溶于7-10倍重量的溶剂B中，得溶液Ⅱ；
③将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得浑浊液Ⅲ；
④浑浊液Ⅲ室温放置1-3小时，再在-5～0℃下析晶4～8小时；
⑤过滤，滤饼用混合溶剂泡洗，抽干；
⑥滤饼投入水中，用碱调节pH≥13，加入溶剂C萃取3次以上；
⑦有机层合并，加入干燥剂干燥；
⑧抽滤，滤液蒸除溶剂，得R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷；
步骤①中手性拆分试剂为L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物或L-（+）酒石酸，溶剂A为甲醇和/或乙醇；
步骤②中，溶剂B为乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮中的至少一种；
步骤③中，拆分试剂与N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物的摩尔比为1-1.2：1；
步骤⑤中，混合溶剂为溶剂A与溶剂B的混合液，溶剂A与溶剂B的比例与步骤③中溶液Ⅰ与溶液Ⅱ混合时所含溶剂的比例相同；
步骤⑥中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中至少一种，溶剂C为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯中至少一种；
步骤⑦中，干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、碱石灰、氧化钙中的至少一种。
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