CN111087337A - 一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法 - Google Patents

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孙雪莲
阴启明
杨波勇
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Abstract

本发明涉及原料药合成技术领域，且公开了一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法。该富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，所用的拆分剂为：苹果酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，两种拆分剂为D‑型或者L‑型，或者D，L的混旋物中的一种，拆分剂用量与N‑甲基‑2滴（2‑羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0‑1.3。该富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，拆分N‑甲基‑2（2‑羟乙基）吡咯烷后，收率能稳定在48%以上，手性纯度好，可操作性强，易于工业化，解决了文献报道中的合成方法生产成本高和拆分技术难度大的问题，解决了采用先合成再手性拆分，增加了生产成本和拆分的技术难度的问题，具有广阔的发展空间以及较高的推广价值。

Description

一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法
技术领域
本发明涉及原料药合成技术领域，具体为一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法。
背景技术
富马酸马斯汀是瑞士山道士公司二十世纪六十年代开发成功的抗组胺药。其后，在美国、日本、德国等陆续投放市场。本品是一个典型的，有代表性的第二代H1受体拮抗剂，临床上用于治疗由组胺引的各种过敏性疾病，是目前世界上公认的最好的抗组胺药之一。
富马酸氯马斯汀是一种手性化合物，文献报道的合成方法，多采用先合成再手性拆分，这无形中增加了生产成本和拆分的技术难度。N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷是合成富马酸氯马斯汀的中间体。市售的N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷几乎全为混旋体。对N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷进行手性拆分，技术难度大，这也是大部分文献采取先合成氯马斯汀，再进行手性拆分的原因所在。专利《N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及应用》中报道了用L-（-）-二苯甲基酒石酸一水合物或者L-（+）-酒石酸对N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷进行拆分，收率能稳定在40%左右，光学纯度较好。本发明在尝试对N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷进行拆分时，发现了一种拆分剂，收率能稳定在48%，手性纯度能稳定在99% 以上。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，具备收率能稳定在48%以上，手性纯度好，可操作性强，易于工业化等优点，解决了文献报道的合成方法，多采用先合成再手性拆分，这无形中增加了生产成本和拆分的技术难度的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，所用的拆分剂为：苹果酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，两种拆分剂为D-型或者L-型，或者D，L的混旋物中的一种，拆分剂用量与N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0-1.3。
进一步的，所述苹果酸有L-苹果酸、D-苹果酸和DL-苹果酸,所述的二对甲基苯甲酰酒石酸的L-二对甲基甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸和DL-二对甲基苯甲酰酒石酸为6种中的一种。
一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，包括以下步骤；
步骤一：将拆分剂用溶剂A搅拌升温至溶解。
步骤二：配制混旋的N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的溶剂A的溶液。
步骤三：将N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的溶剂A的溶液加入到溶有拆分剂的溶液中，反应至完全。
步骤四：将反应后溶液降温至-10至0度，搅拌析晶2-6小时。
步骤五：离心或者过滤，收集析出的固体。
步骤六：将所得固体重新用溶剂B溶解，滴加碱液调PH至13-14。
步骤七：分液，收集有机相，减压浓缩，得拆分后的产物。
在本发明的实施方案中，其中，步骤一中所述溶剂A为甲醇、丙酮、或者乙醇，溶剂用量为拆分剂4-6体积，升温的温度范围为40-50度，所用的拆分剂为苹果酸或者二对甲基苯甲酰酒石酸，拆分剂用量与N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0-1.3。
在本发明的实施方案中，其中，步骤二溶剂A的用量为0.5-3体积，优选0.5-1.5体积。
在本发明的实施方案中，其中，步骤三中反应温度为50-60度，反应完全的时间为:0.5-3小时，优选1-2小时。
在本发明的实施方案中，其中，步骤四中析晶温度为：-10至0度，优选-5至0度，析晶时间为2-6小时，优选3-4小时。
在本发明的实施方案中，其中，步骤六中所用溶剂B为二氯甲烷，或者乙酸乙酯，正庚烷，溶剂用量为4-6体积，调PH所用碱液为10%-15%的氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
本发明的有益效果是：该富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，拆分N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷后， 收率能稳定在48%以上，手性纯度好，可操作性强，易于工业化，解决了文献报道中的合成方法生产成本高和拆分技术难度大的问题，具有广阔的发展空间以及较高的推广价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例描述中或现有技术中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法具体路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
请参阅图1，一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，所用的拆分剂为：苹果酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，两种拆分剂为D-型或者L-型，或者D，L的混旋物中的一种，苹果酸有L-苹果酸、D-苹果酸和DL-苹果酸，二对甲基苯甲酰酒石酸的L-二对甲基甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸和DL-二对甲基苯甲酰酒石酸为6种中的一种，拆分剂用量与N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0-1.3。
实施例1
依次将甲醇1L，苹果酸240g，加入3L反应瓶中，搅拌升温至45℃溶清，将240克N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷的甲醇200ml溶液入反应体系中，保持50℃搅拌1小时。 降温至-5℃搅拌析晶3小时，过滤，得到白色晶体粉末，将所得白色晶体粉末加入2L二氯甲烷中，-5℃下搅拌下用10%氢氧化钾调节pH为14，保持温度-5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用0.25L二氯甲烷淋洗，滤液静置分液，水相用二氯甲烷0.25L洗涤1次，合并有机相。40℃减压浓缩至无冷凝液，得浅黄色油状物117g，收率48.7%。光学纯度为99.46%。
实施例2
依次将丙酮300mL，二对甲基苯甲酰酒石酸72g，加入2L反应瓶中，搅拌升温至45℃溶清，将24克N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷的丙酮20ml溶液入反应体系中，保持50℃搅拌0.5小时。降温至-2℃搅拌析晶3小时，过滤，得到白色晶体粉末，将所得白色晶体粉末加入350mL二氯甲烷中，-5℃下搅拌下用10%氢氧化钾调节pH为14，保持温度-5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用25mL二氯甲烷淋洗，滤液静置分液，水相用二氯甲烷25mL洗涤1次，合并有机相，40℃减压浓缩至无冷凝液。得浅黄色油状物11.6g，收率48.3%。光学纯度为99.50%。
一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，包括以下步骤；
步骤一：将拆分剂用溶剂A搅拌升温至溶解。
步骤二：配制混旋的N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的溶剂A的溶液。
步骤三： 将N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的溶剂A的溶液加入到溶有拆分剂的溶液中，反应至完全。
步骤四：将反应后溶液降温至-10至0度，搅拌析晶2-6小时。
步骤五：离心或者过滤，收集析出的固体。
步骤六：将所得固体重新用溶剂B溶解，滴加碱液调PH至13-14。
步骤七：分液，收集有机相，减压浓缩，得拆分后的产物。
在本发明的实施方案中，其中，步骤一中所述溶剂A为甲醇、丙酮、或者乙醇。溶剂用量为拆分剂4-6体积，升温的温度范围为40-50度。所用的拆分剂为苹果酸或者二对甲基苯甲酰酒石酸，拆分剂用量与N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0-1.3。
在本发明的实施方案中，其中，步骤二溶剂A的用量为0.5-3体积，优选0.5-1.5体积。
在本发明的实施方案中，其中，步骤三中反应温度为50-60度，反应完全的时间为:0.5-3小时，优选1-2小时。
在本发明的实施方案中，其中，步骤四中析晶温度为：-10至0度，优选-5至0度。析晶时间为2-6小时，优选3-4小时。
在本发明的实施方案中，其中，步骤六中所用溶剂B为二氯甲烷，或者乙酸乙酯，正庚烷，溶剂用量为4-6体积，调PH所用碱液为10%-15%的氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
该富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，拆分N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷后， 收率能稳定在48%以上，手性纯度好，可操作性强，易于工业化，解决了文献报道中的合成方法生产成本高和拆分技术难度大的问题，具有广阔的发展空间以及较高的推广价值。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (8)

1.一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，其特征在于：所用的拆分剂为：苹果酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，两种拆分剂为D-型或者L-型，或者D，L的混旋物中的一种，拆分剂用量与N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0-1.3。
2.根据权利要求1所述的一种富马酸氯马斯J中间体的拆分方法,其特征在于：所述苹果酸有L-苹果酸、D-苹果酸和DL-苹果酸，所述的二对甲基苯甲酰酒石酸的L-二对甲基甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸和DL-二对甲基苯甲酰酒石酸为6种中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法，其特征在于：包括以下步骤；
步骤一：将拆分剂用溶剂A搅拌升温至溶解；
步骤二：配制混旋的N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的溶剂A的溶液；
步骤三： 将N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的溶剂A的溶液加入到溶有拆分剂的溶液中，反应至完全；
步骤四：将反应后溶液降温至-10至0度，搅拌析晶2-6小时；
步骤五：离心或者过滤，收集析出的固体；
步骤六：将所得固体重新用溶剂B溶解，滴加碱液调PH至13-14；
步骤七：分液，收集有机相，减压浓缩，得拆分后的产物。
4.在本发明的实施方案中，其中，步骤一中所述溶剂A为甲醇、丙酮、或者乙醇，溶剂用量为拆分剂4-6体积，升温的温度范围为40-50度，所用的拆分剂为苹果酸或者二对甲基苯甲酰酒石酸，拆分剂用量与N-甲基-2滴（2-羟乙基）吡咯烷摩尔比1.0到2.0，优选拆分剂摩尔倍数为1.0-1.3。
5.在本发明的实施方案中，其中，步骤二溶剂A的用量为0.5-3体积，优选0.5-1.5体积。
6.在本发明的实施方案中，其中，步骤三中反应温度为50-60度，反应完全的时间为:0.5-3小时，优选1-2小时。
7.在本发明的实施方案中，其中，步骤四中析晶温度为：-10至0度，优选-5至0度，析晶时间为2-6小时，优选3-4小时。
8.在本发明的实施方案中，其中，步骤六中所用溶剂B为二氯甲烷，或者乙酸乙酯，正庚烷，溶剂用量为4-6体积，调PH所用碱液为10%-15%的氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
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