PL218348B1 - Sposób otrzymywania enancjomerów 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu - Google Patents
Sposób otrzymywania enancjomerów 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanoluInfo
- Publication number
- PL218348B1 PL218348B1 PL395089A PL39508911A PL218348B1 PL 218348 B1 PL218348 B1 PL 218348B1 PL 395089 A PL395089 A PL 395089A PL 39508911 A PL39508911 A PL 39508911A PL 218348 B1 PL218348 B1 PL 218348B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- ethanol
- pyrrolidine
- alcohol
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 18
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 18
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 18
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 17
- FYVMBPXFPFAECB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanol Chemical compound CN1CCCC1CCO FYVMBPXFPFAECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 9
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- -1 esters carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 claims description 4
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- GGTCDGHDKDFSCN-UHFFFAOYSA-N (2-methylcyclohexen-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)CCCC1 GGTCDGHDKDFSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QVQPFHVJHZPVDM-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl benzoate Chemical compound CC(=C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 QVQPFHVJHZPVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 8
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 2
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003262 industrial enzyme Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu.
(R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol jest podstawowym substratem do otrzymywania klemastyny - leku o działaniu przeciwhistaminowym I generacji, który jest antagonistą receptorów H1. Klemastyna jest powszechnie stosowanym lekiem w leczeniu alergicznego nieżytu nosa oraz łagodzeniu objawów związanych z przeziębieniem. (R)-2-(1-metylo-2-pirolidono)etanol może być stosowany również do produkcji N,N-dimetylokarbaminianu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidono)etanolu. Związek ten należy do grupy neurotransmiterów, odpowiedzialnych za oddziaływanie z receptorami nikotynowymi. Pochodna ta pełni funkcję agonisty receptorów nikotynowych acetylocholiny. Obecnie stosowana jest w leczeniu depresji ze względu na zdolność oddziaływania z receptorami serotoninowymi. Optycznie czynny (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol może być stosowany jako chiralny pomocnik w reakcjach otrzymywania optycznie czynnych ketonów.
Jedną z metod otrzymywania (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu jest siedmioetapowa synteza, w której substratem jest trudnodostępny 1-amino-1-fenyloetan o konfiguracji (S) (Stanchev,S., Milenkov,B., Dimitrov,V.; Heterocycles; 24, 1825-1829, 1986). Inna metoda polega na dwuetapowej przemianie również niekomercyjnego i trudnodostępnego związku -(R)-N-formylo-2-pirolidynooctanu etylu (McCalmont W., Tiffany N.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 14, 3961-3696, 2004). (R)-2-(1-Metylo-2-pirolidyno)etanol można otrzymać na drodze rozdzielenia racematu przez krystalizację jego diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnym kwasem (-)-di-p-toluilowinowym (Fogassy, M., Elmer, Szili; Patent, HU 61278; A2; 19921228, 1992). Właściwy produkt, po wielokrotnej krystalizacji, uzyskuje się z niską wydajnością około 30%. Problemy związane z wyżej wymienionymi sposobami to: trudnodostępne substraty, uciążliwe wieloetapowe syntezy, niskie wydajności i niska czystość optyczna produktu.
W publikacji Industrial enzymes structure, function and applications, 2007, Springer, J.Polaina, A.P. Maccaba, str. 263-256, wskazano na zastosowanie lipaz w reakcjach hydrolizy zachodzącej w rozpuszczalniku wysyconym wodą. Autorzy publikacji nie wspominają jednak o reakcjach enancjoselektywnych, w których otrzymuje się związki optycznie czynne. Z kolei z publikacji Book of Abstracts: The seventh multidisciplinary conference on drug research, 2010, Pielaszek Research (2010) znany jest sposób otrzymywania (R) lub (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, w którym racemiczny 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol poddaje się enzymatycznej transestryfikacji wobec lipazy w formie natywnej lub immobilizowanej. W publikacji tej nie ma jednak żadnych danych na temat testowanych lipaz i czynników acylujących. Tymczasem znanych jest już ponad dwieście wyizolowanych lipaz, a znalezienie lipazy, która mogłaby pełnić rolę katalizatora dla konkretnie określonych związków nie jest możliwe na drodze teoretycznych przewidywań. Dla celu uzyskania konkretnego produktu istotne są także warunki, w jakich lipazy są stosowane.
Sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu według wynalazku polega na tym, że racemiczny 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol poddaje się enzymatycznej transestryfikacji estrami kwasów karboksylowych wobec lipaz.
W drugim wariancie wynalazku racemiczne estry 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu i kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę acylową, benzoilową lub karboksyetylokarbonylową, poddaje się enzymatycznej hydrolizie wobec lipaz.
Zarówno proces transestryfikacji, jak i hydrolizy, prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, wybranych z grupy zawierającej: toluen, eter tert-butylowo-metylowy, eter diizopropylowy, dioksan, THF. W przypadku reakcji hydrolizy stosuje się rozpuszczalniki wysycone wodą.
Jako czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji korzystnie stosuje się octany nienasyconych alkoholi alifatycznych i cyklicznych, najkorzystniej octan winylu, octan izopropenylu, octan 2-metylocykloheksenolu, a także estry alkoholi zawierających grupę benzoilową, najkorzystniej benzoesan metylu, etylu, winylu i izopropenylu. Stosuje się również bezwodniki kwasów dikarboksylowych, najkorzystniej bezwodnik kwasu bursztynowego.
Czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze od 1,1 do 1,5 krotnym w stosunku do alkoholu.
Jako katalizatory stosuje się lipazy z: Candida antarctica, Aspergillus Niger, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Candida antarctica, w formie natywnej lub immobilizowane, w ilościach od 1% do 15% wagowych w stosunku do alkoholu. Proces prowadzi się w temperaturze 20-45°C,
PL 218 348 B1 korzystnie 30-35°C, korzystnie w czasie od kilkudziesięciu minut do 100 godzin, w zależności od stosowanego czynnika acylującego i enzymu.
Proces prowadzi się w układzie termostatowanym, z wykorzystaniem mieszadła magnetycznego lub wytrząsarki do osiągnięcia 50% konwersji substratu. Produkty wydziela się przez destylację frakcyjną po uprzednim oddzieleniu enzymu i oddestylowaniu rozpuszczalnika, lub metodą żelowej chromatografii kolumnowej.
Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu lub jego estrów przy użyciu handlowych łatwo dostępnych enzymów. Racemiczny 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol otrzymuje się dogodnymi sposobami z N-metylo-2-pirolidonu lub z naturalnego aminokwasu (L)-proliny. Racemiczne estry 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu otrzymuje się w znany sposób poprzez chemiczną estryfikację alkoholu.
Jako lipazy można stosować: Nowozym 435-lipaza z Candida antarctica, Ammano A - lipaza z Aspergillus Niger, Ammano PS - lipaza z Pseudomonas fluorescens, Ammano PSIM ipaza z Burkholderia cepacia, Chirazym L-9, CF, C2 - lipaza z Candida antarctica.
W wyniku reakcji transestryfikacji lub hydrolizy otrzymuje się zawsze mieszaninę alkoholu i estru, przy czym każdy z produktów występuje w innej formie enancjomerycznej. Mieszaninę produktów rozdziela się w znany sposób, np. na kolumnie chromatograficznej. Estry można następnie poddać hydrolizie w znany sposób w celu otrzymania alkoholu o odpowiedniej formie optycznej.
W procesie według wynalazku prowadzonym w łagodnych warunkach uzyskuje się produkty o wysokim stopniu czystości i z wysokimi nadmiarami enancjomerycznymi. Stosowane enzymy po zakończonym procesie przemywa się rozpuszczalnikiem i po wysuszeniu zawraca się do następnej reakcji. Sposób według wynalazku ilustrują przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
W kolbie o pojemności 50 mL umieszczono 1 g (7,74 mmol) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, 1 g (11,61 mmol) octanu winylu, 20 mg enzymu lipazy Amano AK oraz 15 mL eteru t-butylowometylowego (TBME). Kolbę umieszczono w termostatowanej powietrznej wytrząsarce mechanicznej, na której ustalono temperaturę 30°C i 300 obr./min. Stopień konwersji był kontrolowany za pomocą chromatografii gazowej. Po upływie 94 godzin reakcja była przerywana poprzez odsączenie enzymu na lejku Shotta. Enzym przemyto dwoma porcjami (ok. 5mL) TBME i dodano do przesączu. Następnie rozpuszczalnik odparowano na wyparce w temperaturze 35°C. Otrzymana mieszanina estru i alkoholu rozdzielana była na kolumnie chromatograficznej ze złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eluentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 1:9. Otrzymany ester i alkohol poddawano analizie HPLC celem określenia nadmiaru enancjomerycznego. Stopień konwersji w przeprowadzonej reakcji wynosił 48%. Otrzymano 0,6 g (3,56 mmol) octanu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 46% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 89%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1 g/100mL wynosiła; [a]estru = +44,78. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 40% wydajnością, eea!k = 86%, a skręcalność właściwa alkoholu [a]alkoholu wynosiła -47,56.
P r z y k ł a d 2
Postępując jak w przykładzie 1 użyto do reakcji 1 g ( 7,74 mmoi) 2-(1-metyio-2-piroiidyno)etanoiu, 1,16 g (7,74 mmoi) benzoesanu etyiu, 20 mg enzymu iipazy Nowozym 435 oraz 15 mL eteru t-butyiowo-metyiowego (TBME). Proces prowadzono 92 godziny. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 46%. Ester od alkoholu rozdzielano na kolumnie ze złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eiuentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 5:1. Otrzymano 0,81 g (3,48 mmoi) benzoesanu (R)-2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanolu co stanowi 45% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 93%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]estru = -48,68. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 42% wydajnością, eealk = 88%, a skręcalność właściwa alkoholu [a]alkoholu = -49,56. Benzoesan (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)-etanolu poddano hydroiizie w 2% wodno metanoiowym (1 : 1) roztworze NaOH. Uzyskany aikohoi (R)-2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanol miał eealkoholu = 92,5% a jego skręcalność właściwa [a]alkoholu wynosiła +53,16.
P r z y k ł a d 3
Postępując jak w Przykładzie 1 użyto do reakcji 1 g (7,74 mmol) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, 0,93 g (9,28 mmol) bezwodnika bursztynowego, 15 mg enzymu lipazy Nowozym 435 oraz 15 mL
1,4-dioksanu. Proces prowadzono 40 minut. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 45%.
Ester od alkoholu rozdzielano na kolumnie wypełnionej złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eluentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 4:1. Otrzymano 0,82 g monoestru
PL 218 348 B1 (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu kwasu bursztynowego co stanowi 46% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 98,7%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu
1g/100mL wynosiła; [a]estru = -159,98. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 41% wydajnością, eeaik = 86%. a skręcalność właściwa alkoholu [a]alkoholu = -57,24.
P r z y k ł a d 4
Postępując jak w Przykładzie 1 użyto do reakcji 1 g (7,74 mmoi) 2-(1-metyio-2-piroiidyno)etanoiu, 0,93 g (9,28 mmoi) bezwodnika bursztynowego, 10 mg enzymu Nowozym 435 oraz 15 mL
1,4-dioksanu. Proces prowadzono 45 minut. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 43%. Po tym czasie kolbę z zawartością utrzymywano w temperaturze 0-5°C przez 2 godziny. Wydzielony oleisty produkt rozpuszczono w nasyconym roztworze NaHCO3, następnie odsączono enzym i przemyto go nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Połączone roztwory zakwaszono kwasem octowym do pH 6, zatężono i odsączono sad. Otrzymany produkt krystalizowano z 2-propanolu, uzyskując 0,78 g czystego bursztynianu 2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 44% wydajności Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 98,3%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1 g/100 mL wynosiła; [a]estru = -157,87. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 40% wydajnością, eealk = 87%, a skręcalność właściwa alkoholu [a]alkoholu = -57,64.
P r z y k ł a d 5
Użyto do reakcji 1 g ( 7,74 mmoi) 2-(1-metyio-2-piroiidyno)etanoiu, 0,93 g (9,28 mmoi) bezwodnika bursztynowego, 30 mg (3%wag) enzymu - Lipazy Ammano PS, oraz 15 mL 1,4-dioksanu. Proces prowadzono przez 80 minut na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 46%. Postępując dalej jak w przykładzie 4 otrzymano 0,76 g czystego bursztynianu 2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 43% wydajności Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 99,8%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]estru = -158,17. (S)-2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 41% wydajnością, eeaik = 96,3%. a skręcainość właściwa alkoholu [a]alkoholu = -58,62.
P r z y k ł a d 6
Użyto do reakcji 1 g (7,74 mmol) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, 1,19 g (7,74 mmol) octanu 2-metylocykloheksenolu, 15 mg enzymu Nowozym 435 oraz 15 mL eteru t-butylowo-metylowego. Proces prowadzono przez 44 godziny na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 49%. Postępując dalej jak w przykładzie 1 otrzymano mieszaninę estru i alkoholu, którą rozdzielano na kolumnie chromatograficznej ze złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eluentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 1:9. Uzyskiwano produkty o przeciwnych konfiguracjach niż w poprzednich przykładach. Otrzymano 0,58 g (3,38 mmol) octanu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu co stanowi 44% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 92%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]estru = -45,28. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 40% wydajnością, eealk = 86%, a skręcalność właściwa alkoholu [a]alkoholu wynosiła +56,66.
P r z y k ł a d 7
W kolbie o pojemności 50 mL umieszczono 1 g (5,84 mmol) octanu 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, 15 mg enzymu Novozym 435 oraz 15 mL eteru t-butylowo-metylowego wysyconego wodą. Proces prowadzono przez 180 minut na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 47%. Reakcja była przerywana poprzez odsączenie enzymu na lejku Shotta. Enzym przemyto dwoma porcjami (ok. 5mL) TBME i dodano do przesączu. Następnie rozpuszczalnik odparowano na wyparce próżniowej. Otrzymano mieszaninę estru i alkoholu, którą rozdzielano na kolumnie chromatograficznej ze złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eluentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 1:9. Otrzymano 0,32 g alkoholu - (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu co stanowi 42% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny alkoholu eealk = 93%. Skręcalność właściwa alkoholu mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]alkoholu = +54,20. Uzyskano 0,48 g octanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 91,5%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]estru = -48,30.
P r z y k ł a d 8
Postępując jak w przykładzie 7 użyto 1 g (5,84 mmol) octanu 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, mg enzymu Ammano PS oraz 15 mL eteru t-butylowo-metylowego wysyconego wodą. Proces prowadzono przez 8 godzin na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą
GC wynosił 49%. Postępując jak w przykładzie 7 uzyskano 0,34 g alkoholu (R)-2-(1-metylo-2-piroliPL 218 348 B1 dyno)etanolu co stanowi 44,6% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny alkoholu eealkoholu = 94,5%.
Skręcalność właściwa alkoholu mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100 mL wynosiła; [a]alkoholu = +54,80.
Uzyskano 0,46 g octanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru =
92,7%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]estru = -49,50.
P r z y k ł a d 9
Postępując jak w przykładzie 7 użyto 1 g (4,29 mmol) benzoesanu 2-(1-metylo-2-pirolidyno)-etanolu, 15 mg enzymu Novozym 435 oraz 15 mL eteru t-butylowo-metylowego wysyconego wodą. Proces prowadzono przez 6 godzin na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 49%. Postępując dalej jak w przykładzie 7 stosowano do rozdziału na kolumnie octan etylu : heksan w stosunku 1 : 5 Uzyskano 0.24 g alkoholu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu co stanowi 43,3% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny alkoholu eealk = 94%. Skręcalność właściwa alkoholu mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]alkoholu = +54,70. Uzyskano również 0,42 g benzoesanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu. Jego nadmiar enancjomeryczny eeestru = 93,4%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]estru = +48,20.
P r z y k ł a d 10
Hydroliza octanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu g (58,39 mmol) octanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu otrzymanego zgodnie z przykładem 8 mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej z 25 mL metanolu i 10 mL 2N roztworu NaOH, po czym odparowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszono kwasem octowym do odczynu kwaśnego (pH = 4). Produkt wyekstrahowano octanem etylu i po odparowaniu rozpuszczalnika destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając frakcję w temperaturze 111-112°C/13 mmHg. Otrzymano 3,54 g (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 93% wydajności.
P r z y k ł a d 11
Hydroliza octanu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu g (58,39 mmol) octanu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej z 25 mL metanolu i 10 mL 2N roztworu NaOH, po czym odparowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszono kwasem octowym do odczynu kwaśnego (pH = 4). Produkt wyekstrahowano octanem etylu i po odparowaniu rozpuszczalnika destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając frakcję w temperaturze 110-112°C/13 mmHg. Otrzymano 3,42 g (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 91,5% wydajności.
P r z y k ł a d 12
Hydroliza benzoesanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu g (21,43 mmol) benzoesanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu otrzymanego zgodnie z przykładem 9 mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej z 25 mL metanolu i 10 mL 2N roztworu NaOH, po czym odparowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zakwaszono kwasem octowym do odczynu kwaśnego (pH = 5). Produkt wyekstrahowano octanem etylu i po odparowaniu rozpuszczalnika destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając frakcję w temperaturze 110-112°C/13 mmHg. Otrzymano 2,55 g (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 92,4% wydajności.
Claims (5)
1. Sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, na drodze rozdzielenia racematu, w którym racemiczny 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol poddaje się enzymatycznej transestryfikacji estrami kwasów karboksylowych wobec lipazy w formie natywnej lub immobilizowanych, w rozpuszczalniku organicznym, znamienny tym, że jako czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji stosuje się octany nienasyconych alkoholi alifatycznych i cyklicznych, estry alkoholi zawierających grupę benzoilową, bezwodniki kwasów dikarboksylowych, przy czym czynnik acylujący stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze od 1,1 do 1,5-krotnym w stosunku do alkoholu, oraz stosuje się lipazy z Candida antarctica, Aspergillus Niger, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Candida antarctica, w ilości od 1% do 15% wagowych w stosunku do alkoholu, a reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy zawierającej: toluen, eter tert-butylowo-metylowy, eter diizopropylowy, dioksan, THF, w temperaturze 20-45°C.
PL 218 348 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnik acylujący jest wybrany z grupy zawierającej: octan winylu, octan izopropenylu, octan 2-metylocykloheksenolu, benzoesan metylu, etylu, winylu i izopropenylu, bezwodnik kwasu bursztynowego.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces transestryfikacji prowadzi się w czasie od kilkudziesięciu minut do 100 godzin.
4. Sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, na drodze rozdzielenia racematu, w którym racemiczne estry 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu i kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym R oznacza grupę acylową, benzoilową lub karboksyetylokarbonylową, poddaje się enzymatycznej hydrolizie wobec lipazy w formie natywnej lub immobilizowanych, w rozpuszczalniku organicznym wysyconym wodą, znamienny tym, że stosuje się lipazy z Candida antarctica, Aspergillus Niger, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Candida antarctica, w ilości od 1% do 15% wagowych w stosunku do alkoholu, a rozpuszczalnik organiczny wybiera się z grupy zawierającej: toluen, eter tert-butylowo-metylowy, eter diizopropylowy, dioksan, THF, zaś reakcję prowadzi się w temperaturze 20-45°C.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że proces hydrolizy prowadzi się w czasie od kilkudziesięciu minut do 100 godzin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395089A PL218348B1 (pl) | 2011-06-01 | 2011-06-01 | Sposób otrzymywania enancjomerów 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395089A PL218348B1 (pl) | 2011-06-01 | 2011-06-01 | Sposób otrzymywania enancjomerów 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL395089A1 PL395089A1 (pl) | 2012-12-03 |
| PL218348B1 true PL218348B1 (pl) | 2014-11-28 |
Family
ID=47264219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL395089A PL218348B1 (pl) | 2011-06-01 | 2011-06-01 | Sposób otrzymywania enancjomerów 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218348B1 (pl) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111087337A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-05-01 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法 |
| CN111302996A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-06-19 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法 |
-
2011
- 2011-06-01 PL PL395089A patent/PL218348B1/pl unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111087337A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-05-01 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种富马酸氯马斯汀中间体的拆分方法 |
| CN111302996A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-06-19 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL395089A1 (pl) | 2012-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200846307A (en) | Preparation of pregabalin and related compounds | |
| KR20220084102A (ko) | (4s)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법 | |
| Holmberg et al. | Reaction conditions for the resolution of 2-methylalkanoic acids in esterification and hydrolysis with lipase from Candida cylindracea | |
| CN108251493B (zh) | 一种立体选择性酶催化水解拆分-2-(3-氯苯基)丙酸对映体的方法 | |
| JPH0436195A (ja) | 光学活性α―ヒドロキシエステル類の製造方法 | |
| PL218348B1 (pl) | Sposób otrzymywania enancjomerów 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu | |
| CN104830944A (zh) | 一种酯酶拆分(±)-扁桃酸甲酯的方法 | |
| CN102203047B (zh) | 光学活性有机羧酸的制造方法 | |
| TWI595093B (zh) | 從β－內酯酵素製造肉毒鹼之方法 | |
| Berti et al. | Synthesis of optically active α-benzyl paraconic acids and their esters and assignment of their absolute configuration | |
| JP2726114B2 (ja) | 光学活性３―クロロ―１，２―プロパンジオールおよびそのエステルの製造法 | |
| JP5506658B2 (ja) | 好熱性古細菌由来エステラーゼを用いた光学活性カルボン酸の製造方法 | |
| EP2069516B1 (en) | Specific hydrolysis of the n-unprotected (r) -ester of (3 ) -amin0-3-arylpr0pi0nic acid esters | |
| CN114921507B (zh) | 前列腺素手性中间体2-氧杂双环-[3.3.0]辛-6-烯-3-酮的拆分方法 | |
| JP2002171994A (ja) | 光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造方法 | |
| JP3129776B2 (ja) | 光学活性なα−ヒドロキシアルケン誘導体の製造方法 | |
| KR100846676B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 2-할로-2-(엔-치환된페닐)아세트산 에스테르와 2-할로-2-(엔-치환된페닐)아세트산의 제조 방법 | |
| JPH01281098A (ja) | 光学活性カルボン酸及び光学活性カルボン酸エステルの製造方法 | |
| KR100846674B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 트랜스 알코올 화합물 및 그의 에스테르 화합물 제조방법 | |
| JP2015204762A (ja) | 光学活性３，３−ジフルオロ乳酸誘導体の製造方法 | |
| WO2006009338A1 (en) | Process for preparing chiral substituted carboxylic acid | |
| JP2000139493A (ja) | 光学活性γ−ラクトンの製造方法 | |
| JP2004321006A (ja) | 光学活性２−ピペラジンカルボン酸の製造方法 | |
| JP2008271827A (ja) | 光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法 | |
| HK1194768A (en) | Process for producing l-carnitine from beta-lactones employing lipases |