PL218348B1

PL218348B1 - Sposób otrzymywania enancjomerów 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu

Info

Publication number: PL218348B1
Application number: PL395089A
Authority: PL
Inventors: Zbigniew Ochal; Agnieszka Anna Gadomska
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2011-06-01
Filing date: 2011-06-01
Publication date: 2014-11-28
Also published as: PL395089A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu.

(R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol jest podstawowym substratem do otrzymywania klemastyny - leku o działaniu przeciwhistaminowym I generacji, który jest antagonistą receptorów H1. Klemastyna jest powszechnie stosowanym lekiem w leczeniu alergicznego nieżytu nosa oraz łagodzeniu objawów związanych z przeziębieniem. (R)-2-(1-metylo-2-pirolidono)etanol może być stosowany również do produkcji N,N-dimetylokarbaminianu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidono)etanolu. Związek ten należy do grupy neurotransmiterów, odpowiedzialnych za oddziaływanie z receptorami nikotynowymi. Pochodna ta pełni funkcję agonisty receptorów nikotynowych acetylocholiny. Obecnie stosowana jest w leczeniu depresji ze względu na zdolność oddziaływania z receptorami serotoninowymi. Optycznie czynny (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol może być stosowany jako chiralny pomocnik w reakcjach otrzymywania optycznie czynnych ketonów.

Jedną z metod otrzymywania (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu jest siedmioetapowa synteza, w której substratem jest trudnodostępny 1-amino-1-fenyloetan o konfiguracji (S) (Stanchev,S., Milenkov,B., Dimitrov,V.; Heterocycles; 24, 1825-1829, 1986). Inna metoda polega na dwuetapowej przemianie również niekomercyjnego i trudnodostępnego związku -(R)-N-formylo-2-pirolidynooctanu etylu (McCalmont W., Tiffany N.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 14, 3961-3696, 2004). (R)-2-(1-Metylo-2-pirolidyno)etanol można otrzymać na drodze rozdzielenia racematu przez krystalizację jego diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnym kwasem (-)-di-p-toluilowinowym (Fogassy, M., Elmer, Szili; Patent, HU 61278; A2; 19921228, 1992). Właściwy produkt, po wielokrotnej krystalizacji, uzyskuje się z niską wydajnością około 30%. Problemy związane z wyżej wymienionymi sposobami to: trudnodostępne substraty, uciążliwe wieloetapowe syntezy, niskie wydajności i niska czystość optyczna produktu.

W publikacji Industrial enzymes structure, function and applications, 2007, Springer, J.Polaina, A.P. Maccaba, str. 263-256, wskazano na zastosowanie lipaz w reakcjach hydrolizy zachodzącej w rozpuszczalniku wysyconym wodą. Autorzy publikacji nie wspominają jednak o reakcjach enancjoselektywnych, w których otrzymuje się związki optycznie czynne. Z kolei z publikacji Book of Abstracts: The seventh multidisciplinary conference on drug research, 2010, Pielaszek Research (2010) znany jest sposób otrzymywania (R) lub (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, w którym racemiczny 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol poddaje się enzymatycznej transestryfikacji wobec lipazy w formie natywnej lub immobilizowanej. W publikacji tej nie ma jednak żadnych danych na temat testowanych lipaz i czynników acylujących. Tymczasem znanych jest już ponad dwieście wyizolowanych lipaz, a znalezienie lipazy, która mogłaby pełnić rolę katalizatora dla konkretnie określonych związków nie jest możliwe na drodze teoretycznych przewidywań. Dla celu uzyskania konkretnego produktu istotne są także warunki, w jakich lipazy są stosowane.

Sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu według wynalazku polega na tym, że racemiczny 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol poddaje się enzymatycznej transestryfikacji estrami kwasów karboksylowych wobec lipaz.

W drugim wariancie wynalazku racemiczne estry 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu i kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę acylową, benzoilową lub karboksyetylokarbonylową, poddaje się enzymatycznej hydrolizie wobec lipaz.

Zarówno proces transestryfikacji, jak i hydrolizy, prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, wybranych z grupy zawierającej: toluen, eter tert-butylowo-metylowy, eter diizopropylowy, dioksan, THF. W przypadku reakcji hydrolizy stosuje się rozpuszczalniki wysycone wodą.

Jako czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji korzystnie stosuje się octany nienasyconych alkoholi alifatycznych i cyklicznych, najkorzystniej octan winylu, octan izopropenylu, octan 2-metylocykloheksenolu, a także estry alkoholi zawierających grupę benzoilową, najkorzystniej benzoesan metylu, etylu, winylu i izopropenylu. Stosuje się również bezwodniki kwasów dikarboksylowych, najkorzystniej bezwodnik kwasu bursztynowego.

Czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze od 1,1 do 1,5 krotnym w stosunku do alkoholu.

Jako katalizatory stosuje się lipazy z: Candida antarctica, Aspergillus Niger, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Candida antarctica, w formie natywnej lub immobilizowane, w ilościach od 1% do 15% wagowych w stosunku do alkoholu. Proces prowadzi się w temperaturze 20-45°C,

PL 218 348 B1 korzystnie 30-35°C, korzystnie w czasie od kilkudziesięciu minut do 100 godzin, w zależności od stosowanego czynnika acylującego i enzymu.

Proces prowadzi się w układzie termostatowanym, z wykorzystaniem mieszadła magnetycznego lub wytrząsarki do osiągnięcia 50% konwersji substratu. Produkty wydziela się przez destylację frakcyjną po uprzednim oddzieleniu enzymu i oddestylowaniu rozpuszczalnika, lub metodą żelowej chromatografii kolumnowej.

Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu lub jego estrów przy użyciu handlowych łatwo dostępnych enzymów. Racemiczny 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol otrzymuje się dogodnymi sposobami z N-metylo-2-pirolidonu lub z naturalnego aminokwasu (L)-proliny. Racemiczne estry 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu otrzymuje się w znany sposób poprzez chemiczną estryfikację alkoholu.

Jako lipazy można stosować: Nowozym 435-lipaza z Candida antarctica, Ammano A - lipaza z Aspergillus Niger, Ammano PS - lipaza z Pseudomonas fluorescens, Ammano PSIM ipaza z Burkholderia cepacia, Chirazym L-9, CF, C2 - lipaza z Candida antarctica.

W wyniku reakcji transestryfikacji lub hydrolizy otrzymuje się zawsze mieszaninę alkoholu i estru, przy czym każdy z produktów występuje w innej formie enancjomerycznej. Mieszaninę produktów rozdziela się w znany sposób, np. na kolumnie chromatograficznej. Estry można następnie poddać hydrolizie w znany sposób w celu otrzymania alkoholu o odpowiedniej formie optycznej.

W procesie według wynalazku prowadzonym w łagodnych warunkach uzyskuje się produkty o wysokim stopniu czystości i z wysokimi nadmiarami enancjomerycznymi. Stosowane enzymy po zakończonym procesie przemywa się rozpuszczalnikiem i po wysuszeniu zawraca się do następnej reakcji. Sposób według wynalazku ilustrują przykłady wykonania.

P r z y k ł a d 1

W kolbie o pojemności 50 mL umieszczono 1 g (7,74 mmol) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, 1 g (11,61 mmol) octanu winylu, 20 mg enzymu lipazy Amano AK oraz 15 mL eteru t-butylowometylowego (TBME). Kolbę umieszczono w termostatowanej powietrznej wytrząsarce mechanicznej, na której ustalono temperaturę 30°C i 300 obr./min. Stopień konwersji był kontrolowany za pomocą chromatografii gazowej. Po upływie 94 godzin reakcja była przerywana poprzez odsączenie enzymu na lejku Shotta. Enzym przemyto dwoma porcjami (ok. 5mL) TBME i dodano do przesączu. Następnie rozpuszczalnik odparowano na wyparce w temperaturze 35°C. Otrzymana mieszanina estru i alkoholu rozdzielana była na kolumnie chromatograficznej ze złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eluentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 1:9. Otrzymany ester i alkohol poddawano analizie HPLC celem określenia nadmiaru enancjomerycznego. Stopień konwersji w przeprowadzonej reakcji wynosił 48%. Otrzymano 0,6 g (3,56 mmol) octanu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 46% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 89%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1 g/100mL wynosiła; [a]_estru = +44,78. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 40% wydajnością, ee_a!k = 86%, a skręcalność właściwa alkoholu [a]_alkoholu wynosiła -47,56.

P r z y k ł a d 2

Postępując jak w przykładzie 1 użyto do reakcji 1 g ( 7,74 mmoi) 2-(1-metyio-2-piroiidyno)etanoiu, 1,16 g (7,74 mmoi) benzoesanu etyiu, 20 mg enzymu iipazy Nowozym 435 oraz 15 mL eteru t-butyiowo-metyiowego (TBME). Proces prowadzono 92 godziny. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 46%. Ester od alkoholu rozdzielano na kolumnie ze złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eiuentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 5:1. Otrzymano 0,81 g (3,48 mmoi) benzoesanu (R)-2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanolu co stanowi 45% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 93%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]_estru = -48,68. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 42% wydajnością, ee_alk = 88%, a skręcalność właściwa alkoholu [a]_alkoholu = -49,56. Benzoesan (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)-etanolu poddano hydroiizie w 2% wodno metanoiowym (1 : 1) roztworze NaOH. Uzyskany aikohoi (R)-2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanol miał ee_alkoholu = 92,5% a jego skręcalność właściwa [a]_alkoholu wynosiła +53,16.

P r z y k ł a d 3

Postępując jak w Przykładzie 1 użyto do reakcji 1 g (7,74 mmol) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, 0,93 g (9,28 mmol) bezwodnika bursztynowego, 15 mg enzymu lipazy Nowozym 435 oraz 15 mL

1,4-dioksanu. Proces prowadzono 40 minut. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 45%.

Ester od alkoholu rozdzielano na kolumnie wypełnionej złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eluentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 4:1. Otrzymano 0,82 g monoestru

PL 218 348 B1 (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu kwasu bursztynowego co stanowi 46% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 98,7%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu

1g/100mL wynosiła; [a]_estru = -159,98. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 41% wydajnością, ee_ai_k = 86%. a skręcalność właściwa alkoholu [a]_alkoholu = -57,24.

P r z y k ł a d 4

Postępując jak w Przykładzie 1 użyto do reakcji 1 g (7,74 mmoi) 2-(1-metyio-2-piroiidyno)etanoiu, 0,93 g (9,28 mmoi) bezwodnika bursztynowego, 10 mg enzymu Nowozym 435 oraz 15 mL

1,4-dioksanu. Proces prowadzono 45 minut. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 43%. Po tym czasie kolbę z zawartością utrzymywano w temperaturze 0-5°C przez 2 godziny. Wydzielony oleisty produkt rozpuszczono w nasyconym roztworze NaHCO3, następnie odsączono enzym i przemyto go nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Połączone roztwory zakwaszono kwasem octowym do pH 6, zatężono i odsączono sad. Otrzymany produkt krystalizowano z 2-propanolu, uzyskując 0,78 g czystego bursztynianu 2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 44% wydajności Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 98,3%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1 g/100 mL wynosiła; [a]_estru = -157,87. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 40% wydajnością, ee_alk = 87%, a skręcalność właściwa alkoholu [a]_alkoholu = -57,64.

P r z y k ł a d 5

Użyto do reakcji 1 g ( 7,74 mmoi) 2-(1-metyio-2-piroiidyno)etanoiu, 0,93 g (9,28 mmoi) bezwodnika bursztynowego, 30 mg (3%wag) enzymu - Lipazy Ammano PS, oraz 15 mL 1,4-dioksanu. Proces prowadzono przez 80 minut na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 46%. Postępując dalej jak w przykładzie 4 otrzymano 0,76 g czystego bursztynianu 2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 43% wydajności Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 99,8%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]_estru = -158,17. (S)-2-(1-metyio-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 41% wydajnością, eeaik = 96,3%. a skręcainość właściwa alkoholu [a]_alkoholu = -58,62.

P r z y k ł a d 6

Użyto do reakcji 1 g (7,74 mmol) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, 1,19 g (7,74 mmol) octanu 2-metylocykloheksenolu, 15 mg enzymu Nowozym 435 oraz 15 mL eteru t-butylowo-metylowego. Proces prowadzono przez 44 godziny na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 49%. Postępując dalej jak w przykładzie 1 otrzymano mieszaninę estru i alkoholu, którą rozdzielano na kolumnie chromatograficznej ze złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eluentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 1:9. Uzyskiwano produkty o przeciwnych konfiguracjach niż w poprzednich przykładach. Otrzymano 0,58 g (3,38 mmol) octanu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu co stanowi 44% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny estru ee_estru = 92%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]_estru = -45,28. (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol uzyskano z 40% wydajnością, eealk = 86%, a skręcalność właściwa alkoholu [a]_alkoholu wynosiła +56,66.

P r z y k ł a d 7

W kolbie o pojemności 50 mL umieszczono 1 g (5,84 mmol) octanu 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, 15 mg enzymu Novozym 435 oraz 15 mL eteru t-butylowo-metylowego wysyconego wodą. Proces prowadzono przez 180 minut na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 47%. Reakcja była przerywana poprzez odsączenie enzymu na lejku Shotta. Enzym przemyto dwoma porcjami (ok. 5mL) TBME i dodano do przesączu. Następnie rozpuszczalnik odparowano na wyparce próżniowej. Otrzymano mieszaninę estru i alkoholu, którą rozdzielano na kolumnie chromatograficznej ze złożem Keisegel 60, 230-400 mesh, a eluentem był roztwór heksan : octan etylu w stosunku objętościowym 1:9. Otrzymano 0,32 g alkoholu - (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu co stanowi 42% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny alkoholu eealk = 93%. Skręcalność właściwa alkoholu mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]_alkoholu = +54,20. Uzyskano 0,48 g octanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru = 91,5%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]_estru = -48,30.

P r z y k ł a d 8

Postępując jak w przykładzie 7 użyto 1 g (5,84 mmol) octanu 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, mg enzymu Ammano PS oraz 15 mL eteru t-butylowo-metylowego wysyconego wodą. Proces prowadzono przez 8 godzin na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą

GC wynosił 49%. Postępując jak w przykładzie 7 uzyskano 0,34 g alkoholu (R)-2-(1-metylo-2-piroliPL 218 348 B1 dyno)etanolu co stanowi 44,6% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny alkoholu eealkoholu = 94,5%.

Skręcalność właściwa alkoholu mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100 mL wynosiła; [a]_alkoholu = +54,80.

Uzyskano 0,46 g octanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu. Nadmiar enancjomeryczny estru eeestru =

92,7%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]_estru = -49,50.

P r z y k ł a d 9

Postępując jak w przykładzie 7 użyto 1 g (4,29 mmol) benzoesanu 2-(1-metylo-2-pirolidyno)-etanolu, 15 mg enzymu Novozym 435 oraz 15 mL eteru t-butylowo-metylowego wysyconego wodą. Proces prowadzono przez 6 godzin na wytrząsarce 300 obr/min i temp. 30°C. Stopień konwersji określany metodą GC wynosił 49%. Postępując dalej jak w przykładzie 7 stosowano do rozdziału na kolumnie octan etylu : heksan w stosunku 1 : 5 Uzyskano 0.24 g alkoholu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu co stanowi 43,3% wydajności. Nadmiar enancjomeryczny alkoholu eealk = 94%. Skręcalność właściwa alkoholu mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]_alkoholu = +54,70. Uzyskano również 0,42 g benzoesanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu. Jego nadmiar enancjomeryczny eeestru = 93,4%. Skręcalność właściwa estru mierzona w metanolu o stężeniu 1g/100mL wynosiła; [a]_estru = +48,20.

P r z y k ł a d 10

Hydroliza octanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu g (58,39 mmol) octanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu otrzymanego zgodnie z przykładem 8 mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej z 25 mL metanolu i 10 mL 2N roztworu NaOH, po czym odparowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszono kwasem octowym do odczynu kwaśnego (pH = 4). Produkt wyekstrahowano octanem etylu i po odparowaniu rozpuszczalnika destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając frakcję w temperaturze 111-112°C/13 mmHg. Otrzymano 3,54 g (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 93% wydajności.

P r z y k ł a d 11

Hydroliza octanu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu g (58,39 mmol) octanu (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej z 25 mL metanolu i 10 mL 2N roztworu NaOH, po czym odparowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszono kwasem octowym do odczynu kwaśnego (pH = 4). Produkt wyekstrahowano octanem etylu i po odparowaniu rozpuszczalnika destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając frakcję w temperaturze 110-112°C/13 mmHg. Otrzymano 3,42 g (R)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 91,5% wydajności.

P r z y k ł a d 12

Hydroliza benzoesanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu g (21,43 mmol) benzoesanu (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu otrzymanego zgodnie z przykładem 9 mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej z 25 mL metanolu i 10 mL 2N roztworu NaOH, po czym odparowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zakwaszono kwasem octowym do odczynu kwaśnego (pH = 5). Produkt wyekstrahowano octanem etylu i po odparowaniu rozpuszczalnika destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając frakcję w temperaturze 110-112°C/13 mmHg. Otrzymano 2,55 g (S)-2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, co stanowi 92,4% wydajności.

Claims

1. Sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, na drodze rozdzielenia racematu, w którym racemiczny 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanol poddaje się enzymatycznej transestryfikacji estrami kwasów karboksylowych wobec lipazy w formie natywnej lub immobilizowanych, w rozpuszczalniku organicznym, znamienny tym, że jako czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji stosuje się octany nienasyconych alkoholi alifatycznych i cyklicznych, estry alkoholi zawierających grupę benzoilową, bezwodniki kwasów dikarboksylowych, przy czym czynnik acylujący stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze od 1,1 do 1,5-krotnym w stosunku do alkoholu, oraz stosuje się lipazy z Candida antarctica, Aspergillus Niger, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Candida antarctica, w ilości od 1% do 15% wagowych w stosunku do alkoholu, a reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy zawierającej: toluen, eter tert-butylowo-metylowy, eter diizopropylowy, dioksan, THF, w temperaturze 20-45°C.

PL 218 348 B1

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnik acylujący jest wybrany z grupy zawierającej: octan winylu, octan izopropenylu, octan 2-metylocykloheksenolu, benzoesan metylu, etylu, winylu i izopropenylu, bezwodnik kwasu bursztynowego.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces transestryfikacji prowadzi się w czasie od kilkudziesięciu minut do 100 godzin.

4. Sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu, na drodze rozdzielenia racematu, w którym racemiczne estry 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu i kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym R oznacza grupę acylową, benzoilową lub karboksyetylokarbonylową, poddaje się enzymatycznej hydrolizie wobec lipazy w formie natywnej lub immobilizowanych, w rozpuszczalniku organicznym wysyconym wodą, znamienny tym, że stosuje się lipazy z Candida antarctica, Aspergillus Niger, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Candida antarctica, w ilości od 1% do 15% wagowych w stosunku do alkoholu, a rozpuszczalnik organiczny wybiera się z grupy zawierającej: toluen, eter tert-butylowo-metylowy, eter diizopropylowy, dioksan, THF, zaś reakcję prowadzi się w temperaturze 20-45°C.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że proces hydrolizy prowadzi się w czasie od kilkudziesięciu minut do 100 godzin.