KR20220084102A - (4s)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법 - Google Patents
(4s)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 히드롤라제를 사용한 화학식 (II)의 화합물의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 히드롤라제를 사용한 화학식 (II)의 화합물의 광학 분해를 포함하는, 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가적으로 또한 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 히드롤라제를 사용한 화학식 (II)의 화합물의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히드롤라제를 사용한 화학식 (II)의 화합물의 광학 분해를 포함하는, 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 (III)의 라세미 산을 화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜 화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고, 후자를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해 화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고, 후자를 화학식 (IIIa)의 화합물로 가수분해하고, 이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 전환시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는 것인, 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 히드롤라제를 사용한 화학식 (II)의 화합물의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다:
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
여기서 R은 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이다.
본 발명은 보다 특히 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며,
여기서 화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가하는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 또한 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도에 관한 것이다. 용어 "피네레논"은 화합물 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 또는 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 피네레논의 라세미체이다.
표현 "피네레논의 대장체" 또는 "화학식 (I)의 화합물의 대장체"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
피네레논 (Ia)은 미네랄로코르티코이드 수용체의 비스테로이드성 길항제로서 작용하고, 심혈관 및 신장애, 예컨대 심부전 및 당뇨병성 신병증의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 제조 방법은 WO 2008/104306 A1 및 문헌 [ChemMedChem 2012, 7, 1385] 및 또한 WO 2016/016287 A1에 기재되어 있다. 화학식 (Ia)의 화합물에 도달하기 위해, 아미드 (I)의 라세미 혼합물은
대장체 (Ia) 및 (Ib)로 분리되어야 하며,
이는 화학식 (Ia)의 대장체만이 활성이기 때문이다.
공개된 연구 규모 합성 (WO 2008/104306 A1)에서, 키랄 선택제로서 N-(디시클로프로필메틸)-N2-메타크릴로일-D-류신아미드를 함유하는 특이적으로 합성된 키랄 상을 이 목적을 위해 사용하였다 (사내 제조됨). 분리는 또한 용이하게 상업적으로 입수가능한 상에서 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 키랄팩 AS-V 상, 20μm였다. 사용된 용리액은 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물이었다. 이 경우에, 크로마토그래피는 통상적인 크로마토그래피 칼럼 상에서 수행될 수 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대 SMB (모의 이동층; 문헌 [G. Paredes, M. Mazotti, Journal of Chromatography A, 1142 (2007): 56-68]) 또는 바리콜(Varicol) (문헌 [Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901])을 사용하는 것이 바람직하다.
SMB 분리는 비교적 우수한 수율 및 광학 순도를 제공하지만, GMP 조건 하에서의 이러한 시설의 조달 비용 및 작동은 큰 난제를 제기하며 높은 비용과 연관된다. 심지어 각각의 경우에 사용된 키랄 상은 매우 고가이고, 단지 제한된 수명을 가지며, 생산 과정에서 수회 다시 교체되어야 한다. 생산 공학 상의 이유로, 이는 연속 작동을 보장하는 제2 시설이 존재하지 않는 한 최적이 아니며, 이는 추가의 비용과 연관된다. 추가로, 특히 톤 규모로 생산되는 생성물의 경우에, 용매 회수는 시간-제한 단계이고, 거대한 강하 경막 증발기의 조달을 요구하며, 막대한 양의 에너지 소모와 연관된다.
따라서, 해결하고자 하는 과제는 비용이 상당히 덜 들고 통상적인 파일럿 플랜트 장비 (교반 탱크/단리 장치)로 수행될 수 있는 거울상이성질체적으로 순수한 피네레논 (Ia)에 대한 대안적인 합성 경로를 제공하는 것이었다. 이러한 시설은 전통적으로 제약 생산 플랜트의 표준 장비이고, 추가의 투자를 요구하지 않는다. 더욱이, 배치 공정의 적격성평가 및 밸리데이션은 크로마토그래피 공정의 것보다 상당히 더 용이하며, 이는 추가의 이점이다.
본 발명은 히드롤라제를 사용한 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다:
여기서 R은 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
여기서 R은 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이다.
표현 "C1-C25 쇄"는 "C1-C25-알킬 쇄"를 의미한다. 표현 "C1-C25-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 1가 히드로카르빌 기를 의미한다. 본 발명에 따라 사용가능한 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 또는 1,3-디메틸부틸 기 또는 그의 이성질체이다.
C1-C25 쇄는 선형 또는 분지형일 수 있다.
C1-C25 쇄는 방향족 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "치환된"은 해당 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 명시된 기로부터의 선택에 의해 대체된 것을 의미하며, 단 해당 원자의 정상 원자가는 특정한 상황 하에 초과되지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용가능하다.
용어 "비치환된"은 수소 원자 중 어떠한 것도 대체되지 않았음을 의미한다.
용어 "방향족 라디칼"은 "아릴" 및 "헤테로아릴"을 포괄한다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족 또는 부분 방향족, 모노- 또는 비- 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 ("C6-C14-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기, 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸 또는 나프틸 기, 또는 비페닐 기 ("C12-아릴" 기), 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C13-아릴" 기), 예를 들어 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C14-아릴" 기), 예를 들어 안트라세닐 기를 의미하는 것으로 이해된다. 아릴 기는 바람직하게는 페닐 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 (5- 내지 14-원 헤테로아릴 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 갖는 1가, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 적어도 1개의 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로서 존재하며, 각각의 경우에 추가적으로 벤조융합될 수 있다. 보다 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등 및 그의 벤조 유도체, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 그의 벤조 유도체, 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.
"히드롤라제"는 가역적 반응에서 에스테르, 에테르, 펩티드, 글리코시드, 산 무수물 또는 C-C 결합을 가수분해적으로 절단하는 효소이다. 상기 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적인 의미로 사용된다. 히드롤라제의 예는 하기에 추가로 열거된다. 용어 "히드롤라제"는 "리파제", "에스테라제", "아미다제" 및 "프로테아제"를 포괄한다.
"리파제", "에스테라제", "아미다제" 및 "프로테아제"는 히드롤라제에 속하는 하위군이다. 상기 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적인 의미로 사용된다. 리파제의 예는 하기에 추가로 열거된다.
본 발명의 신규 방법에서는, 아미드 (I)의 라세미 혼합물을 논의된 복잡한 SMB에 의해 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 대장체로 분리하기 보다,
합성 전구체인 라세미 단위 (II)에 대해 유리한 효소적 광학 분해를 수행한다.
광학 분해를 위한 라세미 디히드로피리딘 에스테르와 히드롤라제, 바람직하게는 리파제와의 반응은 문헌에 기재되어 있다. 예는 다음을 포함한다: 문헌 [Torres et al., Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 5171-5181; Xin et al., CN 2016-106279000; Verdecia et al., US 2014/0275042; Torres et al., Tetrahedron 71 (2015) 3976-3984; Sobolev et al., Biocatalysis and Biotransformations, 2004, 231-252 (Review); Schnell et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1-2000-4389].
다른 기질의 분해는 추가적으로 다음 문헌에 기재되어 있다: 문헌 [Tetrahedron Letters, Volume 29, Issue 36, 1988, Pages 4623-4624; Biotechnology Letters, September 1994, Volume 16, Issue 9, pp 919-922].
효소적 방법의 보조 하에, 피네레논 (Ia)의 합성에 사용될 수 있는 적합한 키랄 유도체를 합성하려는 수많은 시도가 있었다. 본원에 기재된 유도체는 물 (<< 100 mg/l) 또는 수혼화성 유기 용매 중에서의 매우 불량한 용해도에 대해 주목할 만하고, 따라서 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (IIa)의 키랄 아실옥시메틸 에스테르의 제조를 우수한 수율 및 높은 거울상이성질체 순도로 허용하는 조건을 찾는 것이 가능하였다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 매우 놀라웠다.
효소적 가수분해에 대한 2가지 경우 사이에 구별이 이루어져야 한다. 첫째로, 4S 배위를 갖는 표적 거울상이성질체 (IIa)가 가수분해되어 산 (IIIa)으로 전환된 다음 분리되거나, 또는 둘째로, 4R 배위를 갖는 거울상이성질체 (IIb)가 가수분해되고, 4S-배위 에스테르 (IIa)는 용액 중에 남아있다가 분리된 후에 나중에 산 (IIIa)으로 전환된다.
두 생성물, 에스테르 및 산은 추출을 통해 서로 매우 용이하게 분리될 수 있다.
전환은 하기 상업적 효소를 사용하여 수행될 수 있다:
● 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)로부터의 AK 리파제 [CAS 번호 9001-62-1; 바람직하게는 유니프롯KB(UniProtKB) 엔트리 - Q7WZT7 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 아마노 엔자임(Amano Enzyme))]
● 칸디다 루고사(Candida rugosa)로부터의 유형 VII 리파제 (시그마-알드리치, L1754)
● 칸디다 루고사로부터의 리파제 (시그마-알드리치 62316)
● 뮤코르 자바니쿠스(Mucor javanicus)로부터의 아마노 리파제 M (시그마-알드리치 534803)
● 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)로부터의 아마노 리파제 PS (시그마-알드리치 534641)
● 아마노 리파제 PS-IM (시그마-알드리치 709603)
● 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger)로부터의 리파제 (시그마-알드리치 62301)
● 써모미세스 라누기노수스(Thermomyces lanuginosus)로부터의 리파제 (시그마-알드리치 L0777)
● 리조뮤코르 미에헤이(Rhizomucor miehei)로부터의 리파제 (시그마-알드리치 L4277)
● 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica)로부터의 리파제 B (리포자임(Lipozyme), 노보자임스(Novozymes))
● 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 A (노보코르(Novocor) AD L, 노보자임스)
● 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae)로부터의 리파제 (레시나제(Resinase) HT, 노보자임스)
● 휴미콜라 인솔렌스(Humicola insolens)로부터의 리파제 (노보자임 51032, 노보자임스)
● 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B, 고정화 (노보자임 435, 노보자임스)
● 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제, 고정화 (리포자임 TL IM, 노보자임스)
● 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제, 고정화 (노보자임 40086, 노보자임스)
● 아크릴 수지 중 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 (시그마-알드리치 L4777)
● 돼지 간으로부터의 리파제 (시그마-알드리치 E3019)
전환은 수성 완충제, 예를 들어 인산나트륨, 인산칼륨, 바람직하게는 인산칼륨 및 수혼화성 또는 수불혼화성 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 아세톤, THF, DMF, DMSO, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸-THF, 톨루엔 또는 그의 혼합물을 갖는 1상 또는 2상 시스템에서 수행된다. 전환은 pH 7.0 내지 pH 10, 바람직하게는 pH 7-8, 보다 바람직하게는 pH 7의 pH에서 수행된다. pH는 충분한 완충 용량을 사용하여 또는 그렇지 않으면 무기 염기, 예를 들어 KOH 또는 NaOH를 둘 다 수용액으로서 점차 적가하여 일정하게 유지될 수 있다. 일부 경우에, 첨가제, 예를 들어 당, 글리세롤, Mg 염, Ca 염을 첨가하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
전환은 22-45℃, 바람직하게는 25-38℃의 온도에서 수행되며; 혼합물은 (사용된 효소에 따라) 10시간 내지 10일 동안 교반된다.
하기 용매 조합이 특히 유용한 것으로 밝혀졌다:
● 2-메틸-THF / 인산칼륨 완충제 pH 7
● 10% DMSO / 90% 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7
● 20% tert-부틸 메틸 에테르 / 80% 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7
● 물-포화 tert-부틸 메틸 에테르 / 다양한 완충제 pH 7 - pH 7.5
● 50% 시클로펜틸 메틸 에테르/50% 50 mM K 포스페이트 완충제 pH 7
● 1:1 w/w 트리톤 X-100, 1.5% DMF/98.5% 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7 - pH 8
● 물-포화 1,4-디옥산 / 다양한 완충제 pH 7 - pH 7.5
반응 용액의 후처리를 위해, 포화 염화나트륨 용액 (또는 또 다른 염 용액, 예를 들어 CaCl2)을 첨가함으로써 반응을 정지시킬 수 있고, 이어서 적합한 용매로 추출함으로써 생성물을 추출할 수 있다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다. 많은 경우에, 조 생성물은 또한 직접 재결정화될 수 있다. 일반적으로, 생성물 (일반적으로 > 70%의 ee% 값을 나타냄)을 다시 한번 재결정화하여 > 99%의 ee% 값을 얻는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 최종 재결정화에 유용한 용매는 tert-부틸 메틸 에테르와 알콜, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트의 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 추가로 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법에 관한 것이며,
여기서 화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가하는 것인 방법에 관한 것이다.
키랄 아실옥시메틸 에스테르 (IIa)의 피네레논 (Ia)로의 추가 전환은 하기에 기재된다.
키랄 아실옥시메틸 에스테르 (IIa 또는 IIb)로부터 진행하여, 산 (IIIa 또는 IIIb)는 알칼리 가수분해 및 후속 산성 후처리에 의해 수득된다:
가수분해는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 유기 용매 중에서 또는 수혼화성 용매를 사용하여 무기 염기의 보조 하에 수행될 수 있다. 반응은 THF/물의 혼합물 중에서 비교적 농축된 형태로 매우 용이하게 실행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 목적을 위해, THF/물 2:1의 혼합물 (양의 9배) 중에서 작업하고, 0-5℃에서 수성 수산화나트륨 용액을 계량투입하고, 이어서 혼합물을 0-5℃에서 1-2시간 동안 교반하는 것이 바람직하다. 수산화칼륨 용액을 사용하는 것이 또한 가능하지만, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. 후처리는 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르) 및 에틸 아세테이트 또는 그렇지 않으면 톨루엔만으로 추출하고, 단리는 무기 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 그러나 바람직하게는 염산을 사용하여 pH를 7로 조정함으로써 수행된다. 이어서, 상응하는 산의 포화 암모늄 염 용액, 그러나 바람직하게는 염화암모늄 용액을 첨가하고, 생성물을 정량적 결정화하는 것이 가능하다. 단리 후, 생성물을 물 및 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 또는 아세톤, 그러나 바람직하게는 아세토니트릴로 세척하고, 40-50℃에서 진공 하에 건조시킨다. 수율은 실질적으로 정량적이다 (99%).
산 (IIIa 또는 IIIb)의 아미드 (Ia 또는 Ib)로의 후속 전환은 하기와 같이 기재된다: THF 중 산 (IIIa 또는 IIIb)의 전환에서, 아미드 (Ia 또는 Ib)는 용액으로부터 직접 결정화되고, 높은 수율 및 순도로 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 목적을 위해, 카르복실산 (IIIa 또는 IIIb)를 THF 중에서 DMAP 촉매작용 (5-15 mol%, 바람직하게는 10 mol% / 일부 경우에 반응은 또한 DMAP의 첨가 없이 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌음) 하에 20-50℃의 온도에서 1.1 내지 1.6 당량, 바람직하게는 1.3-1.4 당량의 1,1'-카르보디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드를 수득하며, 바람직한 접근법은 초기에 20℃에서 시작하고, 이어서 이 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 2 내지 3시간 동안 추가로 교반하는 것으로 입증되었다. 활성화가 종료된 후, 3-8 당량, 바람직하게는 4.5 당량의 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 16-24시간, 그러나 바람직하게는 16시간 동안 비등시킨다. 여기서 형성된 디실릴아미드 화합물은 임의로 단리될 수 있지만, 원-포트 반응으로 계속하는 것이 보다 유리한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 반응이 종료된 후, 혼합물을 0-3℃로 냉각시키고, 물 또는 물과 THF의 혼합물을 첨가하며; (반응물을 기준으로 하여) 0.5 내지 0.7배 양의 물을 사용하는 것이 유리하고, 0.52배 양의 물을 사용하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 물은 직접 또는 약 1 내지 2 부피 당량의 THF와의 혼합물로서 첨가될 수 있다. 켄칭이 종료된 후, 혼합물을 총 1-3시간, 바람직하게는 1시간 동안 환류로 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1-5시간, 바람직하게는 3시간 동안 교반하고, 이어서 생성물을 여과 또는 원심분리에 의해 단리한다. 생성물을 THF 및 물로 세척하고, 승온 (30 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 70℃)에서 진공 하에 건조시킨다. 수율은 매우 높고, 일반적으로 이론치의 > 93%이다. 순도는 일반적으로 > 99% (HPLC, 100% 방법)이다. 화합물 (Ia)는 또한 오토클레이브 (약 25 내지 30 bar)에서 암모니아 기체와 반응시켜 직접 수득될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 상기 기재된 예비활성화를 수행하고, 이어서 반응 혼합물을 기체상 암모니아 하에 압력 하에 가열한다. 반응이 완결되면, 이를 냉각시키고, 생성물을 여과한다. 이와 같이 달성된 수율 및 순도는 대등하다.
최종 결정화 방법 (최종 변형 방식 A의 확립): 이러한 목적을 위해, GMP-관련 이유로, (Ia)를 먼저 에탄올 중에 용해시키고, 입자 여과에 적용하고, 이어서 용매를 감압 하에 또는 표준 온도에서 증류시키며, 톨루엔-변성 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 혼합물을 부피의 약 1/3 내지 1/5로 농축시키고; 생성물이 결정화된다. 이를 0℃로 냉각시킨 다음, 결정을 단리하고, 진공 하에 40-50℃에서 건조시킨다. 수율은 일반적으로 이론치의 > 90%이다. 달성된 화학적 순도는 > 99.8%이고, 함량 ~ 100%는 ICH 가이드라인에 따른 상업용 제품의 기준에 상응한다. 잔류 용매는 에탄올의 경우에 < 0.02%이다. 광학 순도는 >> 99% e.e.이다.
본원에 기재된 새로운 본 발명의 방법은 선행 기술에 비해 여러 이점을 특색으로 한다. 피네레논 합성 (Ia)의 전구체에서의 거울상이성질체의 분리를 위해 특정 장비 (예를 들어 SMB, 키랄 크로마토그래피 방법)가 요구되지는 않는다. 효소적 분해는 전체 정상 교반 반응기에서 수행될 수 있다. 반응 매질로서의 물의 사용은 비용이 드는 용매와 관련하여 비용을 절감한다. 폐기물의 처분은 또한 이전 방법에서보다 결과적으로 더 환경 친화적인 것으로 밝혀져 있다. 효소적 광학 분해는 일반적으로 70-91% 거울상이성질체 과잉률 (e.e. %)을 갖는 중간체 (IIa)를 제공한다. 비교적 단순한 결정화는 거울상이성질체 과잉률을 > 99% e.e.로 증가시킬 수 있으며, 결정화의 결과 하류 합성 순서에서 부정확한 거울상이성질체가 상실되기 때문에, 93% e.e. 물질을 사용하여도 고순도 피네레논 (Ia)이 수득될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 에스테르 (IIa)는 상실을 가능한 한 낮게 유지하기 위해 비교적 농축된 작업 방식으로 재결정화될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태의 기재가 이어진다:
본 발명은 히드롤라제를 사용한 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다:
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이다.
본 발명의 문맥에서, 리파제를 사용한 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 바람직하다:
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
본 발명의 문맥에서, 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 바람직하다:
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이다.
본 발명의 문맥에서, 히드롤라제를 사용한 하기와 같은 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 바람직하다:
(IIa)에서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
(II)에서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.
본 발명의 문맥에서, 리파제를 사용한 하기와 같은 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 바람직하다:
(IIa)에서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
(II)에서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.
본 발명의 문맥에서, 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 하기와 같은 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 바람직하다:
(IIa)에서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
(II)에서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.
본 발명의 문맥에서, 히드롤라제를 사용한 하기와 같은 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 바람직하다:
(IIa)에서 R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
(II)에서 R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이다.
본 발명의 문맥에서, 리파제를 사용한 하기와 같은 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 바람직하다:
(IIa)에서 R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
(II)에서 R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이다.
본 발명의 문맥에서, 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 하기와 같은 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 바람직하다:
(IIa)에서 R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
(II)에서 R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이다.
본 발명의 문맥에서, 히드롤라제를 사용한 하기와 같은 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 특히 바람직하다:
여기서 R은 메틸이고,
여기서 R은 메틸이다.
본 발명의 문맥에서, 리파제를 사용한 하기와 같은 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 특히 바람직하다:
여기서 R은 메틸이고,
여기서 R은 메틸이다.
본 발명의 문맥에서, 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 하기와 같은 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법이 특히 바람직하다:
여기서 R은 메틸이고,
여기서 R은 메틸이다.
본 발명은 또한 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실임,
이를 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실임,
이를 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 메틸이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
R은 메틸임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
R은 메틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 메틸이고,
X는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
R은 메틸임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
R은 메틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 메틸이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
R은 메틸임,
이를 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
R은 메틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 메틸이고,
X는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
R은 메틸임,
이를 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
R은 메틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 메틸이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서
R은 메틸임,
이를 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서
R은 메틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 메틸이고,
X는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서
R은 메틸임,
이를 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서
R은 메틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X는 염소임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X는 염소임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
(V)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X는 염소임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
(II)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
(IIa)에서
R은 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 메틸이고,
X는 염소임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
R은 메틸임,
이를 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
R은 메틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
본 발명의 문맥에서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이 바람직하다:
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 메틸이고,
X는 염소임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서
R은 메틸임,
이를 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서
R은 메틸임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가한다.
전환은 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, NMP, 아세토니트릴, THF, DMSO, 술폴란, 아세톤, 2-부타논 중에서, 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화리튬의 존재 하에 수행된다. 전환은 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20-60℃, 보다 바람직하게는 20-40℃에서 수행된다. 후처리 후 수득된 조 생성물은 결정화에 의해 정제된다.
산 (III)의 제조는 WO 2016/016287 A1 (실시예 6)에 기재되어 있다.
할로 에스테르 (V)의 제조는 문헌 [G. Sosnovsky, N. U. M. Rao, S. W. Li, H. M. Swartz, J. Org. Chem. 1988, 54, 3667 및 N. P. Mustafaev, M. A. Kulieva, K. N. Mustafaev, T. N. Kulibekova, G. A. Kakhramanova, M. R. Safarova, N. N. Novotorzhina, Russ. J. Org. Chem. 2012, 49, 198]에 기재된 합성과 유사하게 수행된다.
본 발명은 추가적으로 또한 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도에 관한 것이며, 여기서 방법은 상기 추가로 설명된 바와 같은 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법의 실시양태 중 하나에 상응한다.
본 발명은 또한 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 히드롤라제의 용도에 관한 것이며, 여기서 방법은 상기 추가로 설명된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법의 실시양태 중 하나에 상응한다.
하기 단락 1. 내지 10.은 본 발명의 추가 실시양태를 구성한다:
1. 히드롤라제를 사용한 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법:
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이다.
2. 단락 1에 있어서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실인 것
을 특징으로 하는 방법.
3. 단락 1 또는 2에 있어서,
R이 메틸인 것
을 특징으로 하는 방법.
4. 단락 1, 2 또는 3에 있어서, 사용되는 히드롤라제가 리파제인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 단락 4에 있어서, 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며,
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가하는 것
을 특징으로 하는 방법.
7. 단락 6에 있어서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
X가 브로민인 것
을 특징으로 하는 방법.
8. 단락 6 또는 7에 있어서,
R이 메틸이고,
X가 브로민인 것
을 특징으로 하는 방법.
9. 단락 6, 7 또는 8에 있어서, 광학 분해를 위해 리파제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 단락 9에 있어서, 광학 분해를 위해 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
단락 1. 내지 10.
하기 단락 1. 내지 10.은 본 발명의 추가 실시양태를 구성한다:
1. 히드롤라제를 사용한 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법:
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이다.
2. 단락 1에 있어서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실인 것
을 특징으로 하는 방법.
3. 단락 1 또는 2에 있어서,
R이 메틸인 것
을 특징으로 하는 방법.
4. 단락 1, 2 또는 3에 있어서, 사용되는 히드롤라제가 리파제인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 단락 4에 있어서, 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며,
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가하는 것
을 특징으로 하는 방법.
7. 단락 6에 있어서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
X가 브로민인 것
을 특징으로 하는 방법.
8. 단락 6 또는 7에 있어서,
R이 메틸이고,
X가 브로민인 것
을 특징으로 하는 방법.
9. 단락 6, 7 또는 8에 있어서, 광학 분해를 위해 리파제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 단락 9에 있어서, 광학 분해를 위해 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
단락 (1) 내지 (27)
하기 단락 (1) 내지 (27)은 본 발명의 추가 실시양태를 구성한다:
(1) 히드롤라제를 사용한 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법:
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이다.
(2) 단락 1에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실인
방법.
(3) 단락 1 또는 2에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸인
방법.
(4) 단락 1, 2 또는 3에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸인
방법.
(5) 단락 1 내지 4 중 어느 것에 있어서, 사용되는 히드롤라제가 리파제인 방법.
(6) 단락 1 내지 5 중 어느 것에 있어서, 리파제가 칸디다 루고사로부터의 유형 VII 리파제, 칸디다 루고사로부터의 리파제, 뮤코르 자바니쿠스로부터의 아마노 리파제 M, 부르크홀데리아 세파시안으로부터의 아마노 리파제 PS, 아마노 리파제 PS-IM, 아스페르길루스 니거로부터의 리파제, 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제, 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 A, 아스페르길루스 오리자에로부터의 리파제, 휴미콜라 인솔렌스로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B, 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제, 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 및 돼지 간으로부터의 리파제로부터 선택된 것인 방법.
(7) 단락 1 내지 6 중 어느 것에 있어서, 리파제가 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제인 방법.
(8) 단락 1 내지 7 중 어느 것에 있어서, 광학 분해를 1상 시스템에서 수행하는 것인 방법.
(9) 단락 1 내지 7 중 어느 것에 있어서, 광학 분해를 2상 시스템에서 수행하는 것인 방법.
(10) 단락 1 내지 9 중 어느 것에 있어서, 광학 분해를 수성 완충제 중에서 수행하는 것인 방법.
(11) 단락 1 내지 10 중 어느 것에 있어서, 광학 분해를 인산나트륨, 인산칼륨 및 그의 혼합물로부터 선택된 수성 완충제 중에서 수행하는 것인 방법.
(12) 단락 1 내지 11 중 어느 것에 있어서, 광학 분해를 pH 7.0 내지 pH 10, pH 7 내지 8 또는 pH 7의 pH에서 수행하는 것인 방법.
(13) 단락 1 내지 12 중 어느 것에 있어서, 광학 분해를 수혼화성 또는 수불혼화성 유기 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
(14) 단락 1 내지 13 중 어느 것에 있어서, 광학 분해를 에탄올, 메탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 아세톤, THF, DMF, DMSO, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸-THF, 톨루엔 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수혼화성 유기 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
(15) 단락 1 내지 14 중 어느 것에 있어서, 광학 분해를
● 2-메틸-THF / 인산칼륨 완충제 pH 7;
● 10% DMSO/90% 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7;
● 20% tert-부틸 메틸 에테르/80% 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7;
● 물-포화 tert-부틸 메틸 에테르 / 다양한 완충제 pH 7 - pH 7.5;
● 50% 시클로펜틸 메틸 에테르/50% 50 mM K 포스페이트 완충제 pH 7;
● 1:1 w/w 트리톤 X-100, 1.5% DMF/98.5% 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7 - pH 8; 및
● 물-포화 1,4-디옥산 / 다양한 완충제 pH 7 - pH 7.5
로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 조합 중에서 수행하는 것인 방법.
(16) 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며,
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가하는 것
을 특징으로 하는 방법.
(17) 단락 16에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
X가 브로민이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸 또는 n-펜틸, n-헥실이고,
화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸 또는 n-펜틸인
방법.
(18) 단락 16 또는 17에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X가 브로민이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸인
방법.
(19) 단락 16 내지 18 중 어느 것에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에서,
R이 메틸이고,
X가 브로민이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸이고,
화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸인
방법.
(20) 단락 8 내지 11 중 어느 것에 있어서, 화학식 (V)에서, X가 염소이고, R이 단락 16 내지 19 중 어느 것에 정의된 바와 같고, 화학식 (II)의 화합물에서, R이 단락 16 내지 19 중 어느 것에 정의된 바와 같고, 화학식 (IIa)의 화합물에서, R이 단락 16 내지 19 중 어느 것에 정의된 바와 같은 것인 방법.
(21) 단락 16 내지 20 중 어느 것에 있어서, 광학 분해를 위해 리파제가 사용되는 것인 방법.
(22) 단락 16 내지 21 중 어느 것에 있어서, 리파제가 칸디다 루고사로부터의 유형 VII 리파제, 칸디다 루고사로부터의 리파제, 뮤코르 자바니쿠스로부터의 아마노 리파제 M, 부르크홀데리아 세파시안으로부터의 아마노 리파제 PS, 아마노 리파제 PS-IM, 아스페르길루스 니거로부터의 리파제, 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제, 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 A, 아스페르길루스 오리자에로부터의 리파제, 휴미콜라 인솔렌스로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B, 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제, 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 및 돼지 간으로부터의 리파제로부터 선택된 것인 방법.
(23) 단락 16 내지 22 중 어느 것에 있어서, 리파제가 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제인 방법.
(24) 화합물 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도.
(25) 단락 24에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법이 단락 1 내지 15 중 어느 것에 의해 정의된 바와 같은 것인 용도.
(25) 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도.
(26) 단락 25에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법이 단락 16 내지 22 중 어느 것에 의해 정의된 바와 같은 것인 용도.
(27) 단락 25 또는 26에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법이 단락 16 내지 22 중 어느 것에 의해 정의된 바와 같고, 또한 단락 1 내지 15 중 어느 것에 의해 정의된 바와 같은 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법을 포함하는 것인 용도.
실험
약어 및 두문자어:
실시예
하기 표 3은 HPLC에서 회수된 화합물의 구조를 제시한다. HPLC에서의 체류 시간의 할당이 하기에 제시된다.
표 3
조 피네레논 (Ia)의 단계에서 불순물 함량 및 거울상이성질체 순도를 검사하기 위한 분석 방법
거울상이성질체 순도
방법 B
RT(분)
RRT
피네레논 (Ia)
5.7
1.00
거울상이성질체 (Ib)
6.8
1.19
기기/검출기: 온도-제어 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템이 구비된 고성능 액체 크로마토그래프
측정 파장: 252 nm
오븐 온도: 40℃
칼럼: 키랄팩 IC
길이: 150 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 3 μm
이동상:
A: 50% 완충제 20 mM NH4OAc pH 9
B: 50% 아세토니트릴
유량: 1 ml/분
용리 시간: 8분
평형: 불필요, 등용매
샘플 용매: 용리액
샘플 용액: 샘플 용매 중에 용해된 물질 라세미체 약 0.5 mg/ml
비교 용액: 샘플 용액과 유사한 비교 용액을 제조한다.
주입 부피: 10 μl
거울상이성질체 결정에 대해 하기 실시예에 언급된 측정 값은 모두 방법 B에 의해 결정되었다. 일부 값, 특히 파일럿 플랜트에서 제조된 배치의 값을 비교를 위해 방법 A로 재분석하였으며, 이는 대등한 결과를 제공하였다.
최종 생성물 순수 피네레논 (Ia)의 순도 및 함량과 관련하여 하기 실시예에 주어진 HPLC 분석 데이터는 단지 > 0.05%의 양으로 생성물에 존재하는 불순물에 관한 것이다. 이는 본질적으로 불순물 E이다. 상기 열거된 표에 제시된 모든 다른 불순물은 일반적으로 < 0.05%이다. 이러한 불순물의 구조는 풍부화된 모액으로부터의 단리에 의해 결정하였다.
HPLC 조건/방법
방법 (C)
YMC 히드로스피어 C18
150*4.6 mm, 3.0 μm
25℃, 1 ml/분, 270 nm, 4 nm
0': 70% TFA 0.1%*; 30% 아세토니트릴
17': 20% TFA 0.1%; 80% 아세토니트릴
18': 70% TFA 0.1%; 30% 아세토니트릴
*: 물 중 TFA
방법 (D)
YMC 히드로스피어 C18
150*4.6 mm, 3.0 μm
25℃, 1 ml/분, 255 nm, 6 nm
0': 90% TFA 0.1%; 10% 아세토니트릴
20': 10% TFA 0.1%; 90% 아세토니트릴
18': 10% TFA 0.1%; 90% 아세토니트릴
방법 (E)
뉴클레오두르 그래버티(Nucleodur Gravity) C18
150*2 mm, 3.0 μm
35℃, 0.22 ml/분, 255 nm, 6 nm
용액 A: 물 1 l 중 인산수소암모늄 0.58 g 및 인산이수소암모늄 0.66 g (인산암모늄 완충제 pH 7.2)
용액 B: 아세토니트릴
0': 30% B; 70% A
15': 80% B; 20% A
25': 80% B; 20% A
방법 (F)
칼럼: 뉴클레오두르 C18 그래버티, 50x3 mm, 1.8 μm, 45℃, 1.2 ml/분, 210 nm, 1.2 nm;
용매 A: 수성 0.1% 포름산 용액
용매 B: 아세토니트릴 0.1% 포름산 용액
0': 80% A; 20% B
1.3': 20% A; 80% B
2': 20% A; 80% B
2.5': 80% A; 20% B
방법 (G)
RT(분)
RRT
아실옥시메틸 에스테르 (IIAa)
약 9.9
1.00
아실옥시메틸 에스테르 (IIAb)
약 11.4
1.15
칼럼: 키랄팩 AD-H, 250x4.6 mm, 5 μm, 40℃, 2 ml/분, 207 nm, 6 nm;
용매 A: n-헵탄
용매 B: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민 용액
0': 95% A; 5% B
16': 95% A; 5% B
16.1': 10% A; 90% B
20': 10% A; 90% B
평형: 10분
실시예 1
병행 합성 장비에서, 화학식 (II)의 라세미 아실옥시 에스테르를 10-15 mg*으로 합성하고, 질량 분광측정법을 통해 특징화하였다:
* 산 (III)을 40℃에서 DMF 및 탄산칼륨 중에서 브로모 에스테르 (V A-F)와 함께 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 정제를 위해 직접 크로마토그래피하고, 이어서 동결-건조에 의해 단리하였다.
실시예 2
스크리닝 결과
라세미 아실옥시 에스테르 (II A-F)의 동역학적 분리를 위해, 다수의 히드롤라제의 잠재력을 시험하였다. 라세미 시작 물질을 유기 용매, 예컨대 DMSO, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, DMF 또는 2-메틸-THF 중에 용해시키고, 효소의 완충 수용액 (pH 7) 상에 첨가하였다. 하기 리파제를 사용하였다: 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제, 칸디다 루고사로부터의 유형 VII 리파제, 칸디다 루고사로부터의 리파제, 뮤코르 자바니쿠스로부터의 아마노 리파제 M, 부르크홀데리아 세파시아로부터의 아마노 리파제 PS, 아마노 리파제 PS-IM, 아스페르길루스 니거로부터의 리파제, 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제, 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 A, 아스페르길루스 오리자에로부터의 리파제, 휴미콜라 인솔렌스로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B (고정화), 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제 (고정화), 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제 (고정화), 아크릴 수지 중 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 또는 돼지 간으로부터의 리파제. 생성된 2상 시스템을 거의 50%의 전환 수준이 달성될 때까지 22 내지 36℃에서 교반하였다. 생성물 및 거울상이성질체적으로 정제된 기질의 분리를 염기-산 추출에 의해 수행하였다. 유기 층을 5% 수성 인산칼륨 용액으로 처리하여 목적하는 거울상이성질체적으로 정제된 잔류 에스테르를 산으로부터 분리하고, 거울상이성질체 과잉률 (방법 G)의 크로마토그래피 결정을 수행하였다.
달성된 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 일반적으로 70% e.e. 내지 91% e.e.이었으며; 4R 거울상이성질체가 우선적으로 가수분해되었다.
반응의 추가 규모확대를 위해, (±)-아세톡시메틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (IIA)를 선택하였으며, 이는 이것이 스크리닝에서 최상의 결과를 나타냈기 때문이다. 원칙적으로, 다른 에스테르 (II B-F)가 또한 적합한 규모확대에 적합할 것이다.
실시예 3a
아세톡시메틸 (4S,4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (IIA)
디메틸아세트아미드 288 ml 중 라세미 (4S,4R)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (III) 57.68 g (152.024 mmol), 브로모메틸 아세테이트 (VA) 46.51 g (304.049 mmol) 및 탄산칼륨 42.02 g (304.05 mmol)의 초기 충전물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다 (TLC에 의한 완전 전환, 에틸 아세테이트/헵탄 1:1, Rf(에스테르 = 0.18)). 반응 혼합물을 여과하고 (염의 제거), 여과 잔류물을 에틸 아세테이트 400 ml로 세척하였다. 여과물을 물 400 ml로 2회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 200 ml로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 200 ml/에탄올 50 ml로부터 재결정화하였다.
수율: 27.04 g (이론치의 39%), 모액으로부터 추가로 물질 20 g을 단리하는 것이 가능하였다.
MS (ES+): 452 [M+H]+,
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.11 (m, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 5.56 - 5.64 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H) ppm.
실시예 3b
아세톡시메틸 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (IIa: R=Me))
6 l 재킷형 유리 반응기에 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제 (22.5 g, 21,000 U/g), 인산칼륨 완충제 (2.1 l, 50 mM, pH 7.0) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-Me-THF, 0.9 l) 중 라세미 (±)-아세톡시메틸 (4S,4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (IIA) (15 g, 33.224 mmol)의 용액을 초기에 충전시켰다. 생성된 2상 혼합물을 28.5℃ 및 110 rpm (에멀젼)에서 7일 동안 교반하였다. 추가량의 효소를 2, 3 및 4일 후에 첨가하여 총 45 g (1:3 wt./wt. 기질/효소)을 수득하였다. 55%의 전환 (거울상이성질체적으로 풍부한 에스테르 (IIa: R = Me; 92% ee)) 후, 염화나트륨 (150 g)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 2-MeTHF (2 x 1 l)로 추출하였다. 유기 상을 0℃에서 5% 수성 인산칼륨 용액 2 l와 합하고, 40분 동안 교반하였다. 유기 상을 제거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다.
오렌지색 오일을 수득하였다 (8.34 g). 조 반응 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용매 구배 (15% EtOAc/헵탄 - 100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 이로써 백색 고체 4.78 g (이론치의 32%)을 수득하였다.
거울상이성질체 과잉률: 91% e.e. (방법 G)
tR (HPLC 방법 F): 1.1분;
MS (ES+): 452 [M+H]+,
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 5.31 (s, 1 H), 5.56 - 5.64 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H) ppm.
라세미 (±)-아세톡시메틸 (4S,4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (IIA) 15 g으로부터 진행된 10개의 배치를 효소적으로 가수분해하고, 조 생성물을 합하였다. 이로써 물질 46 g을 91% e.e.로 수득하였다. 이 조 생성물을 tert-부틸 메틸 에테르 120 ml / 에탄올 30 ml로부터 재결정화하고, 광학적으로 순수한 에스테르 41 g (IIa: R=Me; e.e.% > 99%)을 수득하였다.
이 물질을 WO 2016/016287 A1에 기재된 방법과 유사하게 피네레논 (Ia)으로 전환시켰다. 이는 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예 3c
(4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (IIIa)
아세톡시메틸 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (IIa: R=Me) 40.0 g (88.69 mmol)을 THF 240 ml 및 물 120 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 0℃에서 15분 내에 수산화나트륨 용액 (45% 수성 수산화나트륨 용액 16.4 g (184.96 mmol) 및 물 85 ml로부터 제조됨)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 매회 메틸 tert-부틸 에테르 100 ml로 2회 및 에틸 아세테이트 100 ml로 1회 추출하였다. 0℃에서 수용액을 묽은 염산 (37% HCl 37.1 g 및 물 151 ml로부터 제조됨)을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 용액을 20℃로 가온되도록 하고, 물 110 ml 중 염화암모늄 41 g의 수용액을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 생성물을 여과하고, 매회 물 30 ml로 2회 및 아세토니트릴 80 ml로 1회 세척하였다. 생성물을 연행 기체 하에 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
수율: 거의 무색 분말 (매우 미황색 색조) 30.6 g (이론치의 91.0%).
HPLC 방법 E: RT: 약 6.8분.
MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H).
실시예 3d
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ia)
THF 150 ml 중 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (IIIa) 30 g (79.13 mmol) 및 1,1-카르보디이미다졸 17.96 g (110.8 mmol)의 초기 충전물에 20℃에서 DMAP 956 mg (7.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 (기체의 발생!), 이어서 50℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 헥사메틸디실라잔 55.7 g (0.345 mol)을 이 용액에 첨가하고, 이를 환류 하에 22시간 동안 비등시켰다. 추가로 THF 34 ml를 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. THF 22 ml 및 물 15.7 g의 혼합물을 온도가 5 내지 20℃로 유지되도록 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 환류 하에 1시간 동안 비등시킨 다음, 구배 (3시간)를 통해 0℃로 냉각시키고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 매회 THF 38 ml로 2회 및 매회 물 60 ml로 2회 세척하였다. 생성물을 연행 기체 하에 진공 하에 70℃에서 건조시켰다.
수율: 거의 무색 분말 (매우 미황색 색조) 27.67 g (이론치의 92.5%).
HPLC 방법 D: RT 약 6.7분.
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
실시예 3e
순수한 생성물 (Ia = 피네레논)의 제조
실시예 3d에서 제조된 조 생성물 (Ia) 27.0 g을 에탄올 (톨루엔으로 변성됨) 540 ml 중에 현탁시키고, 이어서 환류 하에 가열하였다. 가열시, 생성물은 용액이 되었다. 이 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 가열된 압력 필터 (T=75℃)를 통해 여과하고, 이어서 압력 필터를 에탄올 (톨루엔으로 변성됨) 7 ml로 헹구었다. 이어서, 사용된 물질의 약 4배의 최종 부피 (27.0 g x 4 ~ 110 ml)가 달성될 때까지 용매를 증류시켰다 (약 444 ml를 증류시킴). 이어서, 혼합물을 내부 온도 23℃로 (약 1.5 내지 2시간에 걸쳐) 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 내부 온도 3℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올 (톨루엔으로 변성됨) 100 ml로 1회 헹구었다. 습윤 수율: 28 g. 습윤 생성물을 감압 (< 100 mbar) 하에 50℃에서 주말에 걸쳐 (> 48시간) 건조시켰다. 수율: 무색 결정질 분말, 미세 침상 결정 25.67 g (이론치의 95.1%).
분석 결과:
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m (넓은 신호), 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) 및 δ = 2.5-2.6에서의 DMSO 용매 및 물의 작은 신호 및 δ = 3.38에서의 매우 작은 피크 (할당가능하지 않음)
변형: 방식 A (WO2016/016287 A1에 정의된 바와 같음)
Claims (15)
- 제1항에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실인
방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸인
방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 히드롤라제가 리파제, 에스테라제, 아미다제 또는 프로테아제인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 히드롤라제가 리파제인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 리파제가 칸디다 루고사(Candida rugosa)로부터의 유형 VII 리파제, 칸디다 루고사로부터의 리파제, 뮤코르 자바니쿠스(Mucor javanicus)로부터의 아마노 리파제 M, 부르크홀데리아 세파시안(Burkholderia cepacian)으로부터의 아마노 리파제 PS, 아마노 리파제 PS-IM, 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger)로부터의 리파제, 써모미세스 라누기노수스(Thermomyces lanuginosus)로부터의 리파제, 리조뮤코르 미에헤이(Rhizomucor miehei)로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica)로부터의 리파제 B, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 A, 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae)로부터의 리파제, 휴미콜라 인솔렌스(Humicola insolens)로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B, 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제, 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 및 돼지 간으로부터의 리파제로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 리파제가 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)로부터의 AK 리파제인 방법.
- 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며,
화학식 (III)의 라세미 산을
화학식 (V)의 할로 에스테르와 반응시켜
여기서
R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄이고,
X는 염소 또는 브로민임,
화학식 (II)의 라세미 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르를 수득하고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 히드롤라제를 사용한 광학 분해에 의해
화학식 (IIa)의 거울상이성질체 (4S)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르로 전환시키고,
여기서 R은 방향족 라디칼에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C25 쇄임,
이를 THF/물 혼합물 (2:1) 중에서 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 수득하고,
이어서 이 화학식 (IIIa)의 화합물을 용매로서의 THF 중에서 먼저 1,1-카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 헥사메틸디실라잔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 16-24시간 동안 가열하고, 이어서 THF/물 혼합물을 첨가하는 것
을 특징으로 하는 방법. - 제8항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고,
X가 브로민이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸 또는 n-펜틸, n-헥실이고,
화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 벤질, n-부틸 또는 n-펜틸인
방법. - 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
X가 브로민이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고,
화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸, 에틸 및 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸인
방법. - 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에서,
R이 메틸이고,
X가 브로민이고,
화학식 (II)의 화합물에서,
R이 메틸이고,
화학식 (IIa)의 화합물에서,
R이 메틸인
방법. - 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)에서, X가 염소이고, R이 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 화학식 (II)의 화합물에서, R이 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 화학식 (IIa)의 화합물에서, R이 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
- 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 분해를 위해,
- 리파제가 사용되거나, 또는
- 리파제가 칸디다 루고사로부터의 유형 VII 리파제, 칸디다 루고사로부터의 리파제, 뮤코르 자바니쿠스로부터의 아마노 리파제 M, 부르크홀데리아 세파시안으로부터의 아마노 리파제 PS, 아마노 리파제 PS-IM, 아스페르길루스 니거로부터의 리파제, 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제, 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 A, 아스페르길루스 오리자에로부터의 리파제, 휴미콜라 인솔렌스로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B, 써모미세스 라누기노수스로부터의 리파제, 리조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 및 돼지 간으로부터의 리파제로부터 선택되거나, 또는
- 리파제가 슈도모나스 플루오레센스로부터의 AK 리파제인
방법. - 화합물 (II)의 광학 분해에 의한 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도.
- 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법에서의 히드롤라제의 용도.
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