MX2007000996A - Metodo para producir las formas enantiomeras de derivados de acido 3-hidroxiciclohexanocarboxilico con configuracion cis. - Google Patents
Metodo para producir las formas enantiomeras de derivados de acido 3-hidroxiciclohexanocarboxilico con configuracion cis.Info
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Abstract
La invencion se refiere a un metodo para producir ciclohexanoles o derivados de ciclohexanol de formulas (la) y (Ib) con configuracion cis, quirales, no racemicos, en donde los radicales tienen los significados citados en la parte descriptiva, mediante resolucion enzimatica de racematos.
Description
MÉTODO PARA PRODUCIR LAS FORMAS ENANTIOMERAS DE DERIVADOS DE ÁCIDO 3-HIDROXICICLOHEXANOCARBOXÍLICO CON CONFIGURACIÓN CIS
La invención se refiere a un procedimiento para preparar ciclohexanoles o derivados de ciciohexanol, quirales, no racémicos, con configuración cis, de fórmula (I)
Los derivados de ácido hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración cis de fórmula (I) son elementos estructurales fundamentales o bien precursores inmediatos de los compuestos medicinalmente activos descritos en la solicitud alemana DE n° 103 08 355.3 o en el documento
WO2004/076426, que permiten una modulación terapéutica del metabolismo de los lípidos y/o los hidratos de carbono, y son adecuados, por tanto, para prevenir y/o tratar la diabetes de tipo II y la arterieesclerosis. Las síntesis de los elementos estructurales o derivados de ciciohexanol con configuración cis, no racémicos, que se describen en las solicitudes de patente que se han mencionado antes, no son adecuadas para ser empleadas como procedimientos industriales: la separación de los isómeros, por ejemplo la separación de los enantiómeros (resolución del racemato) mediante cromatografía sobre una fase quiral es demasiado compleja y demasiado cara. Además, para conseguir la separación cromatográfica de los enantiómeros, el compuesto racémico debe presentar una buena pureza química, lo que en muchos casos sólo se puede conseguir mediante una cromatografía adicional en un momento anterior dentro del proceso. Además, numerosas reacciones no pueden llevarse a cabo a una escala industrial. Estas incluyen, en particular, alquilaciones con NaH en DMF que, como es sabido, presentan un elevado riesgo para la seguridad (C&EN, 13 de septiembre de 1982, 5). Los métodos también conocidos en la bibliografía para sintetizar derivados de ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración cis, ópticamente puros, son inadecuados para producir cantidades relativamente grandes de los elementos estructurales fundamentales de los compuestos medicinalmente activos que se han mencionado antes, o bien son inadecuados para desarrollar un procedimiento industrial, ya que el número de pasos y/o el rendimiento, el gasto en purificaciones, en particular para las separaciones cis/trans, y en muchos casos también la pureza óptica, son inaceptables. Por ejemplo: algunos de los métodos sintéticos descritos en la bibliografía para preparar derivados de ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración cis, ópticamente puros, están basados en la hidrogenación o desaromatización del ácido m-hidroxibenzoico o de sus derivados, y una posterior resolución clásica del racemato mediante la formación de sales. En el caso de la hidrogenación del ácido m-hidroxibenzoico en presencia de PtO2 en etanol (D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5912; véase también J. A. Hirsch, V. C. Truc, J.Org. Chem. 1986, 51, 2218) se ha descrito que son necesarias seis cristalizaciones para obtener el ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico racémico químicamente puro, con un rendimiento de 13,8%. Noyce y Denney describen también la resolución del racemato del ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico con la ayuda del trihidrato de quinina. Partiendo de 500 g de trihidrato de quinina y 188,3 g de ácido (R,S)-c¡s-3-hidroxiciclohexanocarboxílico se obtienen, tras varios pasos de cristalización, 162 g de la sal de quinina del ácido (+)-cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico. No se dan detalles de la pureza óptica (exceso enantiomérico, ee), sino que se indican las rotaciones ópticas. En otro método para preparar ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico ópticamente activo, se emplea la precipitación con cinconidina del ácido carboxílico con configuración cis, racémico, [a) D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5912; b) M. Nakazaki, K. Naemura, S. Nakahara, J.Org. Chem. 1979, 44, 2438] y la posterior recristalización en metanol o etanol de la sal resultante. Los métodos descritos son inadecuados para preparar cantidades relativamente grandes de derivados de ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico ópticamente activo, ya que el gran número de pasos químicos y/o de pasos de purificación, el empleo de grandes cantidades de auxiliares quirales ópticamente puros para la resolución del racemato, la inevitable liberación del estereoisómero deseado desde la sal y, lo que no es menos importante, los escasos rendimientos totales, son poco prácticos y antieconómicos. La preparación del cis-3-acetoxiciclohexanocarboxilato de metilo, aunque en forma racémica, ha sido descrita en D. S. Noyce, H. I. Weingarten, J. Am. Chem. Soc. 1957, 70, 3098; Una publicación más reciente (C. Exl, E. Ferstl, H. Honig, R. Rogi-Kohlenprath, Chirality 1995, 7, 211) describe las hidrogenaciones, catalizadas por Rh, de 3-acetoxibenzoato de (-)-mentilo y de 4-hidroxibenzoato de (-)-mentilo en metanol/ácido acético a 100 bares y 40°C y 35°C, respectivamente. En ambas reacciones se forman al menos cuatro productos, entre ellos el producto deseado. Los inconvenientes fundamentales de las reacciones son: a) un gran número de pasos a causa de la preparación de los esteres benzoicos ópticamente activos y la posterior eliminación del auxiliar quiral; b) las condiciones de reacción técnicamente complejas (100 bares); c) los rendimientos insatisfactorios y las complicadas purificaciones a causa del gran número de subproductos; y d) las bajas purezas ópticas. Al final, los propios autores concluyen que su procedimiento tiene sólo un escaso valor práctico. D. A. Evans, G. C. Fu y A. H. Hoveida (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6671) describen la hidroboración, catalizada por lr(l), de amidas secundarias o terciarias del ácido 3-ciclohexenocarboxílico. Aunque los rendimientos y la diastereoselección son buenos, queda el problema de eliminar el isómero trans. Además, la conversión de las amidas mencionadas en los compuestos deseados de fórmula (I) requiere, o bien la escisión del enlace amida en condiciones relativamente drásticas, con epimerización parcial y lactonización concomitantes, o bien la transposición directa de las amidas a los compuestos deseados de fórmula (I) lo que implica, por ejemplo, la síntesis estereoselectiva de radicales de aminoácido, y conlleva un gran número de pasos, por lo que es antieconómica. Este procedimiento no es adecuado para ser empleado como un proceso industrial. Se ha descrito la síntesis de (1 R,3R)-3-hidrox¡-4-ciclohexenocarboxilato de metilo, que es un precursor directo del (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo, en una escala de 500 mg (J. A. Marshall, S. Xie, J. Org. Chem. 1995, 60, 7230 y la bibliografía allí citada). El paso clave de la síntesis es una cicloadición [4+2] asimétrica entre un bisacrilato ópticamente activo y butadieno en presencia de T¡CI4. La eliminación del auxiliar quiral proporciona el ácido (R)-3-ciclohexenocarboxílico con un exceso enantiomérico (ee) de 95% , el cual, por yodolactonización y posterior eliminación de Hl, es convertido en (1 R,5R)-7-oxabiciclo[3.2.1]oct-2-en-6-ona. La apertura de la lactona insaturada por medio de NaHCO3/MeOH proporciona (1 R,3R)-3-hidrox¡-4-ciclohexenocarboxilato de metilo. Existen diversas descripciones de la síntesis del ácido (R)- o (S)-3-ciclohexenocarboxílico a través de cicloadiciones semejantes.
Esencialmente, los numerosos ejemplos difieren en el auxiliar quiral utilizado. Se pueden mencionar, a modo de ejemplo, algunas publicaciones: a) W. Oppolzer, C. Chapuis, D. Dupuis, M. Guo, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 2100; b) C. Thom, P. Kocienski, K. Jarowicki, Synthesis 1993, 475; c) B. M. Trost, Y. Kondo, Tetrahedron Lett. 1991 , 32, 1613. A escala industrial, estas reacciones requieren medidas particulares para asegurar la manipulación segura de los acrilatos y del butadieno. Un gran inconveniente de estas síntesis son las grandes cantidades de yodo y yoduro potásico empleadas para lactonizar el ácido ciciohexenocarboxílico: en la publicación de J. A. Marshall y S. Xie, se requieren 1 ,61 g de yodo (aproximadamente 1 eq.) y 6,0 g (aproximadamente 6 eq.) de yoduro potásico para preparar 460 mg de (1 R,3R)-3-hidroxi-4-ciclohexenocarboxilato de metilo mediante la ciclización intramolecular de 760 mg de ácido ciciohexenocarboxílico. En la publicación de A. S. Raw y E. B. Jang, (Tetrahedron 2000, 56, 3285), las yodolactonizaciones se llevan a cabo empleando hasta el triple de la cantidad de yodo. Por razones de seguridad, y desde un punto de vista ecológico, no resulta factible llevar a cabo esta reacción en una escala de varios kilogramos. Además, la preparación de las lactonas mencionadas requiere purificaciones cromatográficas. Las fenilseleno- y fenilsulfeno-lactonizaciones [a) K. C. Nicolaou, S. P. Seitz, W. J. Sipio, J. F. Blount, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3884; b) K. C. Nicolaou, Tetrahedron 1981, 37, 4097] no son una alternativa adecuada. No sólo son en muchos casos extremadamente malolientes los reactivos empleados y/o los productos y los subproductos formados, sino que también son tóxicos y producen un daño ecológico. En la mayoría de los casos se requieren purificaciones cromatográficas para eliminar subproductos con Se ó S indeseados que se forman. Por tanto, no resulta factible llevar a cabo una reacción semejante a escala de varios kilogramos. La bromolactonización (C. Iwata, A. Tanaka, H. Mizuno, K.
Miyashita, Heterocycles 1990, 31, 987 y la bibliografía allí citada), tampoco proporciona una alternativa a escala industrial, ya que por razones ecológicas se deben evitar bromuros o fuentes de bromo, y/o bien requieren precauciones particulares. Se puede obtener también ácido (R)-ciclohexenocarboxílico por desimetrización enzimática de esteres 1 ,2-ciclohex-4-enodicarboxílicos
(P. Kocienski, M. Stocks, D. Donald, M. Perry, Synlett 1990, 38); sin embargo, aquí también son aplicables los inconvenientes que se han mencionado antes para la yodolactonización. Otra alternativa es la reducción de 2-yodo-7-oxabici-clo[3,2,1]octan-6-ona (también nombrada 4-yodo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona), el producto inmediato de la yodolactonización del ácido ciciohexenocarboxílico, por medio de Bu3SnH, para proporcionar la lactona saturada, que puede ser convertida después, empleando por ejemplo NaOEt en etanol, en 3-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo. La eliminación del yodo ha sido descrita en numerosos ejemplos, entre ellos en A. S. Raw, E. B. Jang, Tetrahedron 2000, 56, 3285. Con frecuencia, la elaboración de la reacción con Bu3SnH y la eliminación completa de los compuestos de Sn y de yodo resultantes es difícil, y en muchos casos requiere purificaciones cromatográficas adicionales, lo que tampoco es deseable para un proceso industrial. Lo mismo se aplica a la eliminación de los compuestos de Se, S y
Br en el caso de las fenilseleno-, fenilsulfeno- y bromolactonizaciones. Tampoco es probable que la resolución enzimática del racemato de cis-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo o del derivado de tetrahidropiranilo mediante hidrólisis de los esteres catalizadas por a-quimotripsina (J. B. Jones, P. W. Marr, Tetrahedron Lett. 1973, 3165) constituya un procedimiento adecuado, ya que las purezas ópticas de los productos son insatisfactorias: los experimentos realizados proporcionaron 42% y 50% de exceso enantiomérico (ee), respectivamente. Empleando un control optimizado de la conversión, es posible conseguir excesos enantioméricos de 85%. Por un lado, esto es insatisfactorio, y por otro, ello sólo es posible aceptando unos rendimientos considerablemente reducidos. La preparación de 3-oxociclohexeno-1 -carboxilato de metilo y de 3-oxociclohexanocarboxilato de metilo por reducción de ácido m-metoxibenzoico mediante sodio en amoníaco líquido ha sido descrita en M. E. C. Biffin, A. G. Moritz, D. B. Paul, Aust. J. Chem. 1972, 25, 1320. La reducción microbiana estereoselectiva de los esteres 3-oxociclohexanocarboxílicos racémicos, empleando Rhizopus arrhizus, y la posterior separación de los diastereómeros, conducen también a esteres cis- 3-hidroxiciclohexanocarboxílicos ópticamente activos (F. Trigalo, D. Buisson,
R. Azerad, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 6109 y la bibliografía allí citada).
La complicada separación de los diastereómeros hace poco atractivo el aumento a escala industrial. La reducción de (R)-3-oxociclohexanocarboxilato de metilo con
HLAD (siglas inglesas de alcohol-deshidrogenasa de hígado de caballo) en presencia de NADH proporciona una mezcla cis/trans de
3-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo (J. J. Willaert, G. L. Lemiere, L. A.
Joris, J. A. Lepoivre, F. C. Alderweireldt, Bioorganic Chemistry 1988, 16, 223). En consecuencia, tampoco este método es adecuado para preparar elementos estructurales de ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico ópticamente puros. La reducción asimétrica de 3-oxociclohexeno-1 -carboxilato de isopropilo con Geotrichum candidum (L. Fonteneau, S. Rosa, D. Buisson, Tetrahydron: Asymmetry 2002, 13, 579), tampoco tiene interés alguno, ya que sólo se forma el isómero trans del 3-hidroxiciclohexanocarboxilato de isopropilo. El examen de la reacción de la shikimato-deshidrogenasa con ácido 3-oxociclohexanocarboxílico en presencia de NADPH indica que esta enzima convierte el enantiómero (S), con un rendimiento de 90%, en el ácido trans-3-hidroxiciclohexanocarboxílico (T. D. H. Bugg, C. Abell, J. R. Coggins,
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6779). Por tanto, esta reacción tampoco es adecuada.
La aplicación industrial de la biosíntesis de ácido ciciohexanocarboxílico en Alicyclobacilus acidocaldarius (antes Bacillus acidocaldarius) y Streptomyces collinus, que comienza en el ácido shikímico y transcurre a través del ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico, no es posible, ya que el ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico es el isómero (1S,3S) con configuración trans (B. S. Moore, K. Poralla, H. G. Floss, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5267). Por tanto, era un objeto de la presente invención desarrollar un procedimiento que no presente los inconvenientes mencionados. La presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos quirales no racémicos de fórmulas (la) y (Ib)
en las cuales: R1 es
en donde: R< es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C8), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo, heteroarilo C5-C6, (alquil C1- C3)-(heteroarilo C5-C6), o alquilo C1-C3 que está total o -11- parcialmente sustituido con F; R4, R5, de manera independiente entre sí, son H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), SCF3, SF5, OCF2-CHF2, arilo C6- C10, ariloxi C6-C10, OH, NO2; o bien 5 R4 y R5, junto con los átomos de carbono que los soportan, forman un anillo de arilo C6-C10 o de heteroarilo C5-C11 , bicíclico, parcialmente saturado o ¡nsaturado, fusionado; W es CH, N, si n = 1 ; W es O, S, NR6, si n = 0; 10 m es 1-6; R6 es H, (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; o bien R1 es un grupo protector (siglas inglesas PG) de OH tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, t- 15 butildimetilsililo (TBDMS), í-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxiet¡lo (EE), 1 -metil-1 -metoxietilo ó 1- metil-1 -benciloxietilo; y
en donde: p es 0 - 2; R7 es H, alquilo C1-C6; R8 es H, alquilo C1 -C6; R9 es H, F, alquilo C1-C6; R10 es H, F, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo
C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11 , O-(alquilo C1-C6) y NR13R14, y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, O-(alquilo C1-C6), F y CF3, con la condición de que R10 no sea NR13R14 ni O-(alquilo C1-C6), si R9 = F; R9 y R10, junto con el átomo de carbono que los soporta, son cicloalquilo C3- C8; R10 y R12, conjuntamente, son pirrolidina y piperidina, si n = 0; R11 es H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil
C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con O-(alquilo C1-C6), OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2- Si(iPr)3, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2, CH2COC6H5;
R12 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, bencilo,
CO-(alquilo C1-C6), CO-fenilo, C(O)-O-(alquilo C1-C6), aliloxicarbonilo (ALOC), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), 9- fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), (alquil C1 -C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C1 1), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1- C4), fenil-(alqu¡lo C1 -C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4); SO2- (alquilo C1 -C6), SO2-(alquil C1-C6)-SO2-(alquilo C1-C6), SO2-fenilo, en donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), F, Cl; R13 es alquilo C1-C6; R 4 es (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1 -C6; en el cual
A) a) Apertura de lactona (siglas inglesas LO)
se hace reaccionar 6-oxab¡ciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula (lll)
15 HO-R10 (lll) en la cual R15 es H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo
C2-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)- (heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo
C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con fenilo, O-(alquilo C1-C6), OCH2CH2-OMe,
OTs, F, Cl, Br, I, S¡(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2- SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, OTHP, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe,
CN, NO2, COOH, CONH2, CH2COC6H5) CO-benciloxi, CO-O(alquilo
C1-C6), NHTs, NHAc, NHBoc, NHAIoc, NHbencilo; en presencia de bases o ácidos adecuados, y en un disolvente adecuado (por ejemplo con hidróxidos tales como NaOH o CsOH en agua o bien, por ejemplo, con carbonatos tales como K2CO3 en alcoholes o bien, por ejemplo, con ácidos tales como HCl en agua) o con haluros de ácido tales como cloruro de acetilo en alcoholes, preferiblemente cloruro de acetilo en isopropanol, en donde, en el caso de reacciones acuosas, las condiciones de elaboración determinan si, por ejemplo, se obtiene la sal de Cs (por ejemplo si se emplea CsOH) o la sal de Na (por ejemplo si se emplea NaOH) o la sal de amonio (por ejemplo si se emplea NH3) o bien el ácido libre, para proporcionar, por ejemplo, un compuesto con configuración cis, racémico, de fórmula (IV),
en la cual R15 es tal como ha sido definido antes, o bien, para proporcionar un compuesto fórmula (IV) que, dependiendo de la elaboración, puede presentarse en forma ¡ónica, por ejemplo como sal de Cs+, Li+, K+, NH4+, Ca2+, Ba2+, Mg2+, y en la cual R15 es también Cs, Li, K, NH4, Ca, Ba, Mg, y si es apropiado, se convierte ulteriormente el producto resultante, por ejemplo un compuesto de fórmula (IV) en la cual R15 = Cs, con un agente alquilante tal como bromuro de bencilo, en un compuesto de fórmula (IV) en la cual R15 = CH2C6H5, es decir, otro producto en el cual R15 es tal como ha sido definido antes; b) Formación enzimática de éster (EF) + separación (s)
se someten los compuestos resultantes de fórmula (IV) a una formación de éster (siglas inglesas EF) enzimática estereoselectiva, en la cual se añaden un donante de acilo (tal como, por ejemplo, un éster vinílico R16-O-CH=CH2, preferiblemente acetato de vinilo, o un anhídrido de ácido R16-O-R16, preferiblemente anhídrido succínico y anhídrido glutárico) y la enzima, a los compuestos hidroxílicos en un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, diclorometano) y se agita la mezcla resultante a una temperatura de -20 a 80°C y, una vez terminada la reacción, un estereoisómero está presente como éster de fórmula (Vb)
en la cual R 16 es C(=O)-(alquilo C C16), C(=O)-(alquenilo C2-C16), C(=O)-(alquinilo C3-C 6), C(=O)-(cicloalquilo C3-C?6), en donde uno o más átomos de carbono pueden haber sido reemplazados por átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, hidroxilo, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O(alquilo C C4) y CO-O(alquenilo C2-C4), en donde fenilo, CO- O(alquilo C C ) y CO-O(alquenilo C2-C ) pueden estar sustituidos a su vez con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, y R 15 es tal como ha sido definido antes, y el otro estereoisómero está presente inalterado como el alcohol de fórmula (IVa)
pudiéndose separar tales compuestos uno de otro (separación S), por tanto, utilizando sus diferentes propiedades químicas o fisicoquímicas (por ejemplo distintos valores Rf o diferentes solubilidades en agua u otros disolventes), por ejemplo mediante una simple cromatografía sobre gel de sílice, mediante extracción (por ejemplo heptano/metanol o disolvente orgánico/agua), o bien pueden ser elaborados ulteriormente mediante una posterior reacción química sucesiva, por ejemplo del compuesto de hidroxilo, en la cual no participe el éster, siendo elaborados ulteriormente los enantiómeros de fórmula (IVa) obtenidos como alcoholes, tal como se describe en d), o bien
c) Escisión de éster (siglas inglesas EC)
los enantiómeros de fórmula (Vb) obtenidos como compuestos acilados son hidrolizados mediante procedimientos conocidos, para proporcionar alcoholes químicamente enantiómeros (IVb) o bien, por ejemplo mediante reacción con K2CO3 en metanol, son transesterificados intramolecularmente para proporcionar la (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona ópticamente activa, que puede ser convertida en una forma isómera del producto (véanse los esquemas más adelante)
o bien se convierte el compuesto de fórmula (Vb), por ejemplo mediante escisión catalizada por lipasa de las dos funciones éster, para dar el compuesto ópticamente activo de fórmula (IVb, en donde R15 = H) que puede ser convertido en una forma isómera del producto (véanse los esquemas más adelante);
d) Alquilación (siglas Alk-R1 / Alk-PG)
conversión ulterior con compuestos de fórmula (VI)
R1-X (VI)
en la cual es
y R3, R4, R5, W, n y m son tales como han sido definido antes, o R1 es un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes, salvo para THP, EE, 1 -metil-1 -metoxietilo o 1 -metil-1 -benciloxietilo; y X es Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf; en presencia de bases, y en un disolvente adecuado, para proporcionar compuestos de fórmula (Vlla) ó (Vllb);
o bien, en caso de ser R1 = PG, para proporcionar compuestos de fórmula
(Villa) o (Vlilb)
o bien R1 es un grupo protector (PG) de OH tal como tetrahidropiranilo (THP),
1-etoxietilo, 1 -metil-1 -metoxietilo o 1 -metil-1 -benciloxietilo; y para introducir los grupos protectores de OH, se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (IVa) ó (IVb), con catálisis acida, con los enol-éteres conocidos adecuados, también para proporcionar compuestos de fórmula (Villa) ó (Vlllb); y e) Reacción directa o escisión de éster y copulación (DR o EC + C)
e1) se transforman los compuestos resultantes de fórmula (Vlla) o (Vllb), o bien los compuestos de fórmula (Villa) o (Vlllb), en una reacción directa (DR), por ejemplo haciendo reaccionar una amina de fórmula (IX)
R¿-H (IX)
en la cual
1
en donde R7, R8, R9, R10, R11 , R12 y p son tales como han sido definidos antes, o el correspondiente derivado de litio o de dimetilaluminio, o bien haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (Vlla) o (Vllb), o bien los compuestos de fórmula (Villa) o (Vlllb) y la amina o el derivado de aminoácido R2-H de fórmula (IX), en presencia de reactivos activantes o catalizadores, tales como, por ejemplo, el ion cianuro, para proporcionar compuestos de fórmula (la) o (Ib), o formas isómeras de los mismos,
o bien, en caso de ser R1 = PG, para proporcionar compuestos de fórmula (Xa) o (Xb), o bien e2) se someten los compuestos resultantes de fórmula (Vlla) o (Vllb), o bien (Villa) o (Vlllb), a una escisión de éster, por ejemplo una hidrólisis básica por medio de NaOH acuoso, una hidrólisis acida por medio de HCl acuoso, o una hidrólisis enzimática por medio de una lipasa, o bien una hidrogenólisis mediante H2 en presencia de Pd/C, y se someten los compuestos resultantes de fórmula (Xla) o (Xlb), o bien (Xllla) o (Xlllb),
lllb)
o las sales correspondientes, por ejemplo las sales de Li, Na, K, C5 o NH de estos compuestos, a una posterior copulación con un compuesto de fórmula (IX)
R2-H (IX) en la cual R¿ es
en donde R7, R8, R9, R10, R11 , R12 y p son tales como han sido definidos antes, en presencia de reactivos deshidratantes o activantes, tales como, por ejemplo, PPA (anhídrido propanofosfónico), TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etoxicarbonil)-metilenamino]-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio), EDC (hidrocloruro de 1-(3-(dimetilamino)-propil)-3-etilcarbodi¡mida), HOBt (1 -hidroxibenzotriazol), DMAP (4-dimetilamino-piridina), DCC (diciclohexilcarbodiimida), CDI (N,N'-carbonildiimidazol), para proporcionar un compuesto de fórmula (la) ó
(Ib), o una forma isómera del mismo;
y, si fuera apropiado,
f) Eliminación del grupo protector PG (RPG) si R1 es un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes en el caso de R1, se convierten los compuestos de fórmula (Xa) o (Xb)
en las cuales R y PG son tales como han sido definidos antes, eliminando el grupo protector mediante procedimientos conocidos, tales como, por ejemplo, la eliminación de PG = benciloximetilo o de PG = bencilo por hidrogenación sobre Pd/C, o la eliminación de PG = para-metoxibencilo empleando, por ejemplo, DDO (2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona), la eliminación de PG = t-butildimetilsililo, por ejemplo, empleando Bu4NF, o la eliminación de PG = tetrahidropiranilo (THP), PG = 1-etoxietilo, PG = 1-metil-1 -metoxietilo o PG = 1 -metil-1 -benciloxietilo, por ejemplo, con catálisis acida empleando ácido p-toluensulfónico o HCl; en compuestos de fórmula (Xlla) or (Xllb)
en las cuales R2 es tal como ha sido definido antes, que seguidamente son convertidos, de acuerdo con variantes del procedimiento indicado, en los compuestos de fórmula (la) o (Ib), o formas isómeras de los mismos; siendo posible también alterar la secuencia de los pasos de reacción individuales tal como se describe antes en el apartado A):
A) LO ? EF+S ? EC] ? Alk-R1 ? DR o EC + C ? producto/forma isómera
a:
B) LO ? EF+S ? EC] ? DR o EC + C ? Alk-R1 ? producto/forma isómera
o bien
C) LO ? DR o EC + C ? EF + S ? [EC] ? Alk-R1 ? producto/forma isómera
o bien
D) LO ? EF+S ? [EC] ? Alk-PG ? DR o EC + C ? RPG ? Alk- R1 ?
? producto/forma isómera, o bien
E) LO ? Alk-PG ? DR o EC + C ? RPG ? EF + S ? [EC] ? Alk- R1 ?
? producto/forma isómera.
En los esquemas I hasta V, que figuran a continuación, se muestran posibles variantes de procedimiento:
Esquema A:
(T° R15 -. Y ?T R« «. X Y o
Esquema B:
. ~| |f'
Esquema C:
R2 " Produc,°
Y H0 Y ^° Y
LO LO Los compuestos de fórmulas (la) y (Ib) tienen dos centros de asimetría en el anillo de ciciohexano. Aquí, la unión cis es esencial. No obstante, también pueden estar presentes más centros de asimetría, por ejemplo en el radical R2. Por tanto, los compuestos de fórmulas (la) y (Ib) pueden estar presentes en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La presente invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de fórmulas (la) y (Ib). Incluso aunque no se haya descrito expresamente en algunos casos, estas formas isómeras pueden obtenerse por métodos conocidos. Se entiende que "anillo heteroaromático" significa tanto anillos monocíclicos como bicíclicos que tienen un máximo de 4 heteroátomos, en particular los que tienen hasta 4 átomos de nitrógeno y/ó 1 átomo de oxígeno ó 1 átomo de azufre, tales como, por ejemplo: furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, triazol, piridina, triazina, quinoleína, ¡soquinoleína, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotriazol. Los anillos aromáticos pueden ser mono- o bicíclicos y también pueden estar fusionados, por ejemplo naftilo, benzo[1 ,3]dioxol, dihidrobenzo[1 ,4]dioxina. El procedimiento de acuerdo con la invención es económico, simple y rápido. No requiere cantidades equimolares de materiales de partida o auxiliares ópticamente puros, ni tampoco reactivos caros, ni reactivos que presenten riesgos particulares, ni la resolución de racematos mediante cromatografía sobre fases quirales, ni cantidades irrazonablemente grandes de disolventes, o procesos costosos. Se prefieren los procedimientos A), B) y D) antes mencionados; se prefiere particularmente el procedimiento A). Se prefiere un procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (la) y (Ib) en las cuales uno o más radicales son tales como se definen a continuación:
o bien R1 es un grupo protector (PG) de OH, tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, í-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1- etoxietilo (EE), 1 -metil-1 -metoxietilo ó 1 -metil-1 -benciloxietilo; en donde R4 es F, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), fenilo; o bien aquellos en los cuales el sustituyente R4 está situado en la posición meta o para; o Rs es hidrógeno; o bien R y R , junto con el anillo de fenilo, son = naftilo; o R¿ es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C5-C6), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo; o W es CH, si n = 1 ; o m es 1 ; o R¿ es
en donde p es 0; o R9 es H, alquilo C1-C6; o bien R9 y R10, junto con el átomo de carbono que los soporta, son cicloalquilo C3- C6, en particular ciclopentilo; R10 es alquilo C1-C6, en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11 , alcoxi C1-C6 y NR13R14, en donde R13 y R14 son H, alquilo C1-C6; R11 es H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(ar¡lo C6-C10), en donde alquilo, bencilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con OMe, OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, OCH2CH2-SiMe3, O-CH2-C6H5, SMe, CN, NO2, CH2COC6H5. Se prefiere particularmente, además, un procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (la) y (Ib), en las cuales R10 es alquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4) o bencilo; R11 es H, alquilo C1-C8, bencilo; de manera muy particularmente preferible R10 es alquilo C1-C4 o bencilo, R11 es H, alquilo C1-C8. También se prefiere muy particularmente un procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (la) y (Ib) en las cuales R4 es Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6); R5 es H, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), o bien R4 y R5, junto con el anillo de fenilo, son = naftilo; R3 es CF3, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo; W es CH, si n = 1 ; m es 1 ; p es 0; R9 es H, alquilo C1-C6; R10 es alquilo C1-C6, en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con fenilo; R10 y R12, junto con los átomos que los soportan, son pirrolidina, si p = 0; R9 y R10, junto con el átomo de carbono que los soporta, son cicloalquilo C3-C6; R11 es H; R12 es H, alquilo C1-C6, bencilo. Los compuestos racémicos de fórmula (IV) se preparan por apertura de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona con alcoholes o en presencia de agua. La 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona (II) racémica se encuentra comercialmente disponible, y puede ser sintetizada, por ejemplo, mediante desaromatización, por ejemplo hidrogenando el ácido m-hidroxibenzoico o derivados de ácido m-hidroxibenzoico, y ciclando el ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico. La apertura de la lactona se puede realizar, tal como se describe en la bibliografía para un gran número de lactonas (por ejemplo in M. Carballido, L. Castedo, C. González, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3973), en condiciones acidas o en condiciones básicas, por ejemplo empleando agua en presencia de hidróxidos tales como LiOH, por ejemplo empleando agua en presencia de ácidos tales como el ácido acético, por ejemplo empleando alcoholes en presencia de bases tales como K2CO3 y, por ejemplo, empleando alcoholes en presencia de ácidos tales como HCl. Para abrir la lactona se prefiere emplear cloruro de acetilo en alcoholes. Para resolver el racemato de los compuestos hidroxílicos, se toman éstos en disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, dimetoxietano (DME), metil-f-butiléter (MTBE), diisopropiléter (DIPE), THF, n-hexano, ciclohexano, tolueno, clorobenceno, acetona, dimetilformamida (DMF), diclorometano, 1 ,2-dicloroetano y f-butanol, se añaden donantes de acilo tales como acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, 2H,2H-perfluorodecanoato de 2,2,2-trifluoroetilo, acetato de etoxivinilo, acetato de p-nitro- o p-clorofenilo, esteres de oxima, anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido succínico, anhídrido glutárico, anhídrido isovalérico, butirato de 2,2,2-tricloroetilo, y después se añade una enzima adecuada a la mezcla de reacción, que se agita a una temperatura de -20 a 80°C. La proporción de codisolvente en la solución es, preferiblemente, 10-90%; no obstante, si fuese adecuado, también resulta ventajoso llevar a cabo la reacción enzimática en un donante de acilo puro, por ejemplo acetato de vinilo, sin codisolvente. Una vez terminada la reacción, se pueden separar los productos o los enantiómeros de una manera sencilla, por ejemplo mediante extracción según los métodos conocidos en la bibliografía [a).T. Yamano, F. Kikumoto, S.
Yamamoto, K. Miwa, M. Kawada.T. Ito, T. Ikemoto, K. Tomimatsu, Y. Mizuno, Chem. Lett. 2000, 448; b). B. Hungerhoff, H. Sonnenschein, F. Theil, J. Org. Chem. 2002, 67, 1781] o bien mediante el empleo de métodos cromatográficos. En otro método, una vez completada la reacción enzimática, se incrementa considerablemente la solubilidad en agua del compuesto hidroxílico que queda, por derivatización, por ejemplo mediante acilación empleando anhídridos cíclicos, tales como, por ejemplo, el anhídrido glutárico, o convirtiéndolo en un éster de colina [a). H. Kunz, M. Buchholz, Chem. Ber. 1979, 112, 2145; b.) M. Schelhaas, S. Glomsda, M. Hánsler, H.-D. Jakubke, H. Waldmann, Angew. Chem. 1996, 108, 82] para conseguir separarlo, mediante extracción, de los esteres insolubles en agua o de los esteres con escasa solubilidad en agua. Tras la separación, se puede revertir la derivatización de los alcoholes mediante hidrólisis química o enzimática. En una opción particularmente interesante para separar los enantiómeros, en el caso de la acilación enzimática, el donante de acilo se escoge de manera tal que el enantiómero acilado sea considerablemente más soluble en agua que el compuesto hidroxílico sin reaccionar. Son donantes de acilo adecuados, por ejemplo, anhídridos cíclicos, tales como el anhídrido succínico. Una vez terminada la acilación enzimática, el producto de acilación lleva un grupo carboxilo libre que permite la rápida separación del producto mediante extracción acuosa en medio básico, empleando, por ejemplo, solución acuosa saturada de NaHCO3. Las enzimas empleadas son, preferiblemente, hidrolasas procedentes de hígado de mamífero, tales como, por ejemplo, lipasa de páncreas de porcino (Fluka), o bien procedentes de microorganismos, tales como, por ejemplo, lipasa B de Candida antárctica (Roche Diagnostics), lipasa A de Candida antárctica (Roche Diagnostics), lipasa OF de Candida rugosa (Meito Sangyo), lipasa SL de Pseudomonas cepacia (Meito Sangyo), lipasa L-10 de Alcaligenes spec. (Roche Diagnostics), lipasa QL de Alcaligenes spec. (Meito Sangyo) y glutaril-7-ACA-acilasa (Roche Diagnostics). Se prefiere particularmente lipasa B de Candida antárctica (Roche Diagnostics), y puede ser ventajoso emplear la enzima libre o bien una forma inmovilizada de la enzima, por ejemplo uno de los tres productos que se encuentran comercialmente disponibles en la actualidad. Cada una de las enzimas mencionadas puede ser empleada en forma libre o en forma inmovilizada (Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988). La cantidad de enzima se elige libremente, dependiendo de la velocidad de reacción o del tiempo de reacción deseado, y del tipo de enzima (por ejemplo libre o inmovilizada), y puede determinarse fácilmente mediante sencillos experimentos preliminares. La enzima puede ser recuperada mediante liofilización. La inmovilización puede facilitar la separación (y, si fuese apropiada, la reutilización posterior) de la enzima. Llevando a cabo la reacción de una manera adecuada, siempre es posible obtener al menos un enantiómero en forma ópticamente pura. Si el producto deseado es un éster ópticamente puro, en el caso de la formación enzimática del éster la conversión debe situarse por debajo de (o ser igual a) 50%. Si el producto deseado es un alcohol ópticamente puro, en el caso de la formación del éster catalizada enzimáticamente, la conversión debe situarse por encima de (o ser igual a) 50%. La conversión de la reacción enzimática ha sido determinada mediante GC o HPLC, o bien directamente en la mezcla de reacción, o bien por cálculo a partir de las purezas ópticas de los productos de reacción (éster y ácido) que han sido asimismo determinadas directamente en la mezcla de reacción mediante GC o HPLC sobre una fase quiral. Los compuestos R1-X de fórmula (VI) y los alcoholes R1-OH correspondientes, que pueden servir como precursores, o bien se encuentran comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar por métodos conocidos en la bibliografía [a) The Chemistry of Heterocyclic Compounds
(compiladores: A. Weissberger, E. C. Taylor): Oxazoles (compilador: I. J. Turchi); b). Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl 4a edición, Hetarene lll, subvolumen 1 ; c) O. Diels, D. Riley, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1915, 48, 897; d) W. Dilthey, J. Friedrichsen, J. Prakt. Chem. 1930, 127, 292; e) A. W. Alian, B. H. Walter, J. Chem. Soc. (C) 1986, 1397; f) P. M.
Weintraub, J. Med. Chem. 1972, 15, 419; g) I. Simit, E. Chindris, Arch. Pharm. 1971 , 304, 425; h) Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana, Chem. Pharm. Bull. 1971 , 19 (10), 2050-2057]. Se hacen reaccionar los compuestos R1-X de fórmula (VI) con los derivados de ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración cis ópticamente puros, en presencia de bases. Son bases adecuadas, por ejemplo, hidróxidos tales como KOH, carbonatos tales como Cs2CO3, alcóxidos tales como KOfBu, y también compuestos tales como LDA, BuLi, LiHMDS, KHMDS, NaH y NaHMDS. Son disolventes adecuados, por ejemplo, THF, MTBE, DME, NMP, DMF, tolueno y clorobenceno. La introducción de los grupos protectores (PG) de OH, haciendo reaccionar los compuestos de fórmulas (IVa) y (IVb) con un compuesto de fórmula (VI), se lleva a cabo por métodos conocidos en la bibliografía (T. W.
Greene, P. G. Wuts, Protective Groups ¡n Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Inc., 1999). Además, para introducir grupos protectores de OH tales como tetrahidropiranilo, 1-etoxietilo, 1 -metil-1 -metoxietilo ó 1 -metil-1 -benciloxietilo, en los compuestos de fórmulas (IVa) y (IVb), es posible utilizar los enol-éteres conocidos correspondientes (por ejemplo éteres con dihidropirano y con etil-vinil éter), empleando métodos conocidos en la bibliografía (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Inc., 1999). Se elige R1, en calidad de PG, de manera tal que la eliminación del PG durante el curso de la síntesis ulterior pueda ser nuevamente fácil y selectiva; así, por ejemplo, PG es benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, f-butildimetilsililo (TBDMS), í-butildifenilsililo (TBDPS), 1-etoxietilo (EE) o tetrahidropiranilo (THP). La posterior eliminación del grupo protector se lleva a cabo igualmente de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como, por ejemplo, la eliminación de PG = benciloximetilo o PG = bencilo por hidrogenación sobre Pd/C, o la eliminación de PG = para-metoxibencilo empleando, por ejemplo, DDO (2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoqu¡nona), o la eliminación de PG = f-butildimetilsililo o PG = í-butildifenilsililo empleando, por ejemplo, Bu4NF, o la eliminación de PG = tetrahidropiranilo (THP), PG = 1-etoxietilo, PG = 1 -metil-1 -metoxietilo o PG = 1 -metil-1 -benciloxietilo, por ejemplo con catálisis acida, empleando ácido p-toluensulfónico o HCl.
Las aminas o derivados de aminoácido de fórmula (IX) son fácilmente accesibles. Tanto los derivados de los aminoácidos proteinogénicos como los derivados de los aminoácidos no proteinogénicos son elementos estructurales principales conocidos en la química de péptidos, y sus diferentes isómeros se encuentran comercialmente disponibles como compuestos isoméricamente puros. Además, los derivados de aminoácido de fórmula (IX) empleados se pueden preparar con ayuda de métodos conocidos en la bibliografía [a) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4a edición, volumen E16d, subvolúmenes I y II; b) C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3517; c) M. Beller, M. Eckert,
Angew. Chem. 2000, 112, 1026]. La reacción directa de un éster de fórmula (IVa) o (IVb), (Vlla) o (Vllb) o bien de fórmula (Villa) o (Vlllb) con una amina o un derivado de aminoácido de fórmula (IX) se puede llevar a cabo empleando métodos conocidos en la bibliografía [a) M. B. Smith, J. March, March's Advanced
Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley dt Sons, Inc., 2001 , página 510, y la bibliografía allí citada; b) resumen bibliográfico R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, página 987, VCH Publishers, Inc., 1989], por ejemplo a través de los correspondientes derivados de litio o de dimetilaluminio, o bien en presencia de catalizadores adecuados, tales como, por ejemplo, el ion cianuro. La hidrólisis de los esteres se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía (M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., 2001 , página 469, y bibliografía allí citada), por ejemplo mediante hidrólisis básica empleando NaOH acuoso, hidrólisis acida empleando HCl acuoso, o bien hidrólisis enzimática empleando una lipasa o, por ejemplo, en el caso de un éster bencílico, mediante hidrogenólisis por medio de H2 en presencia de
Pd/C. La conversión de los ácidos ciclohexanocarboxílicos formados como consecuencia de la hidrólisis de los esteres, para dar los compuestos de fórmula (Xla) ó (Xlb), se lleva a cabo por los métodos de copulación de amidas o de péptidos conocidos en la bibliografía. Se encuentran disponibles una gran cantidad de métodos para formar enlaces amida [a) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4a edición, volumen XV, subvolúmenes 1 y 2; b) G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis (compilador: B. M. Trost), 1991 , página 381 ; c) Miklos Bodansky, Peptide Chemistry, 2a edición, Springer Verlag, página 55]. Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar con más detalle la presente invención.
Ejemplos:
Para el Esquema A: Ejemplo 1 : Preparación de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo racémico rae, cis Con agitación, se añadieron lentamente 245 ml de cloruro de acetilo a 2,1 litros de isopropanol. Durante la adición, la temperatura aumentó hasta 45°C, pero después disminuyó rápidamente hasta 35°C. Después se añadió lentamente, gota a gota, una solución de 350 g (2,72 moles) de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica y 1 ,4 litros de isopropanol, y se agitó la mezcla a 20-25°C. Al cabo de 3 horas, y de haber estado en reposo durante una noche, la reacción había terminado. Se concentró bajo presión reducida la mezcla de reacción, se tomó en aproximadamente 1 ,3 litros de cloruro de metileno, y se lavó con 1 litro de solución semisaturada de bicarbonato sódico. Después se secó con MgSO4 la fase orgánica, y se concentró bajo presión reducida; Rendimiento: 501 g (98,9%); 1H-RMN (CDCI3 ): d = 1 ,23 (d,
6 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 4 H), 1 ,68 (d, 1 H), 1 ,86 (m, 2 H), 1 ,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H).
Ejemplo 2: Resolución enzimática del racemato de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo
Se agitaron lentamente 800 g de 3-hidroxic¡clohexano-1-carboxilato de ¡sopropilo racémico junto con 1 ,5 litros de acetato de vinilo,
5 litros de cloruro de metileno y 137 g de Novozym 435, a 20-23°C. Al cabo de aproximadamente 4 horas, se filtró la mezcla, y se concentró bajo presión reducida. Ello proporcionó 940 g, que fueron cromatografiados sobre 6 kg de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 2:1 - - acetato de etilo/n-heptano 3:1): 1. Fracción, 484 g, (1 S,3R)-3-acetoxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo; 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,22 (d, 6 H), 1 ,2-1 ,6 (m, 4 H), 1 ,8-2,0 (m, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H); 80% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 * 4,6; 1 ml/minuto, heptano/ EtOH 3:1). 2. Fracción mixta. 3. Fracción, 324 g de (1 R.3S)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de isopropilo; 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,23 (d,
6 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 4 H), 1 ,68 (d, 1 H), 1 ,86 (m, 2 H), 1 ,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H); > 99% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 * 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH 3:1).
Ejemplo 3: Preparación de (1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexano-carboxilato de isopropilo por alquilación de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo empleando 4-yodometil-5-metil-2-p-tol¡loxazol
Bajo N2 se cargaron inicialmente 100 g (0,54 moles) de (1 R,3S)-3-h¡droxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo y 151 g (0,48 moles) de 4-yodometil-5-metil-2-p-toliloxazol en 1 litro de NMP, y se enfriaron a -20°C. En pequeñas porciones, y en el transcurso de un período de aproximadamente 1 hora, se añadieron 20,4 g de NaH. Durante la adición, se mantuvo la temperatura por debajo de -15°C. Después se agitó la mezcla a -15°C. Al cabo de 7 horas, la reacción había terminado. Se vertió la mezcla de reacción sobre una mezcla de 3 litros de agua y 40 ml de ácido acético glacial. Se extrajo el producto con MTB-éter (2 * 700 ml). Se concentró la fase orgánica bajo presión reducida. Ello proporcionó 180 g de producto bruto, que fue hecho reaccionar directamente a continuación.
Ejemplo 4 : Preparación del ácido (1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexanocarbo-xílico por hidrólisis del éster isopropílico
Se disolvieron en 1 ,6 litros de NMP aproximadamente 360 g, procedentes de dos experiencias según el Ejemplo 3, se añadieron 400 ml de NaOH, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Al cabo de aproximadamente 1 ,5 horas, la reacción había terminado. Se vertió la solución de reacción sobre 6 litros de agua, se lavó tres veces, con 2 litros de MTB-éter en cada caso, y se ajustó la fase acuosa a pH 1 empleando aproximadamente 450 ml de HCl concentrado. Se separó por filtración el producto, que había precipitado durante esta operación, se lavó con agua, y se secó a 50°C; Rendimiento: 85 g, p.f. (punto de fusión) 144-146X; 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,23 - -1 ,53 (m, 4 H), 1 ,85 - 2,1 (m, 3 H), 2,36 - 2,45 (m, 8 H), 3,45 (m, 1 H), 4,49 (dd, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,88 (d, 2 H).
Ejemplo 5: Preparación de 3-metil-2(S)-{[(1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ci-clohexano-carbonil]amino}butirato de f-butilo por copulación de ácido (1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexanocarboxílico con hidrocloruro de (S)-valinato de f-butilo
En 1 ,39 litros de DMF se cargaron inicialmente, con agitación, 85 g de ácido (1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexano-carboxílico, 70,4 g de hidrocloruro de (S)-valinato de f-butilo, y 128 ml de trietilamina. Se agitó la mezcla durante aproximadamente 10 minutos, después se enfrió hasta 0°C (hielo/metanol), y se añadieron lentamente, en pequeñas porciones, 101 g de TOTU. Se agitó la mezcla a 0°C durante 15 minutos, y después a aproximadamente 20°C. Al cabo de 2 horas, la reacción había terminado. Se vertió toda la mezcla de reacción sobre 4,5 litros de agua, se extrajo tres veces, con 700 ml de MTB-éter en cada caso, se lavaron las fases orgánicas combinadas con aproximadamente 1 litro de agua para eliminar DMF residual, se secaron con MgSO , y se concentraron bajo presión reducida. Se trituró con DIPE el residuo, y se filtró con succión; Rendimiento: 82 g. Se concentraron las aguas madres y se trituró nuevamente con DIPE el residuo; Rendimiento total: 90 g, 1H-RMN (CDCI3): d = 0,87 - 0,92 (2 d, 6 H), 1 ,25 - 1 ,55 (m, 4 H), 1 ,46 (s, 9 H), 1 ,88 (m, 2 H), 2,10 - 2,35 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,47 (m, 1 H), 4,46 (dd, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 5,97 (d, 1 H), 7,22 (d, 2 H), 7,88 (d, 2 H).
Ejemplo 6: Preparación de ácido 3-metil-2(S)-{[(1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]amino}butírico
Se disolvieron 141 ,0 g de 3-metil-2(S)-{[(1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexanocarbonil]amino}butirato de f-butilo en 700 ml de cloruro de metileno, y se añadieron 252 ml de ácido trifluoroacético. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción. Tras un tiempo de reacción de aproximadamente 10 horas, se concentró bajo presión reducida la solución de reacción, se añadieron por dos veces aproximadamente 100 ml de tolueno, y se concentró bajo presión reducida la mezcla. Se tomó en 1 litro de agua el residuo resultante, y se añadieron aproximadamente 150 ml de NaOH acuoso de 33% de riqueza. Se disolvió la sal de Na del ácido carboxílico, y se lavó dos veces la solución, con 70 ml de MTB-éter en cada caso. Después se ajustó a pH 1 la fase acuosa, empleando HCl concentrado. El producto deseado precipitó, se separó filtrando con succión, se lavó con agua, se secó a 50°C bajo presión reducida, y se digirió con aproximadamente 1 litro de acetato de etilo; Rendimiento: 118,8 g, p.f. 195-196°C; 1H-RMN (DMSO): d = 0,86 (d, 6 H), 1 ,05 -1 ,3 (m, 4 H), 1 ,64 (m, 1 H), 1 ,76 (m, 1 H), 2,04 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), ~ 3,35 (m, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H), 7,84 (d, 1 H), 12,5 (s, ancho, 1 H).
Ejemplo 7: Ácido 3-metil-2(S)-{[(1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexano-carbonil]-amino}pentanoico
De manera análoga a los Ejemplos de secuencia de reacciones
2 - 6, el (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo, 4-yodometil-5-metil-2-p-toliloxazol e hidrocloruro de (S)-leucinato de f-butilo proporcionaron el producto ácido 3-metil-2(S)-{[(1 R,3S)-3-(5-metil-2-p- toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexanocarbonil]amino}-pentanoico; C25H34N2O£
(442,56), MS (ESI): 443 (M+H+).
Ejemplo 8: Ácido 3-met¡l-2(S)-{[(1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexano-carbonil]-amino}propiónico
De manera análoga al Ejemplo 7, (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo, 4-yodometil-5-metil-2-p-toliloxazol e hidrocloruro de (S)-alaninato de f-butilo proporcionaron el producto ácido 3-metil-2(S)-{[(1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexanocarbonil]amino}pro-piónico; C22H28N2O5 (400,48), MS (ESI): 401 (M+H+).
Para el Esquema B:
Ejemplo 9: Preparación de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo mediante resolución enzimática del racemato
A temperatura ambiente, se agitaron lentamente 100 g de 3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo racémico, junto con 200 ml de acetato de vinilo, 800 ml de cloruro de metileno y 20 g de Novozym 435. Cuando se hubo obtenido una conversión de aproximadamente 60% (determinada por GC), se filtró la mezcla, y se concentró bajo presión reducida. Ello proporcionó 110 g de producto, que fueron cromatografiados sobre 1 kg de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 2:1): 1. Fracción, 70,9 g, (1S,3R)- 3-acetoxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo; 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,22 (d, 6 H), 1 ,2-1 ,6 (m, 4 H), 1 ,8-2,0 (m, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,99 (septete, 1 H); 62% ee (HPLC en
Chiralpak ADH 32 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH 3:1). 2. fracción, 35,9 g, (1 R,3S)--3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo; 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,23 (d, 6 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 4 H), 1 ,68 (d, 1 H), 1 ,86 (m, 2 H), 1 ,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H); ; > 99% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH
3:1).
Ejemplo 10:
Preparación de ácido (1 R,3S)-3-hidrox¡ciclohexano-1 -carboxílico por hidrólisis básica de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo ópticamente puro
Se agitó durante una noche 1 g (5,4 mmol) de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo, a temperatura ambiente, en 6 ml de NaOH 2N. Se añadieron unas gotas de NaOH 11 N, y de nuevo se agitó la mezcla durante una noche. Ya no se detectó éster. Se acidificó con HCl la mezcla, y se concentró bajo presión reducida, se digirió el residuo con isopropanol y se filtró, y se concentró bajo presión reducida la solución resultante; rendimiento: 0,6 g, los datos de 1H-RMN (D2O) concuerdan con los datos de RMN del ácido racémico.
Ejemplo 11 : Preparación de 2(S)-[((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarbonil)amino]-3-metil-butirato de f-butilo por copulación de ácido (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico con hidrocloruro de (S)-valinato de f-butilo
En 100 ml de DMF se cargaron inicialmente 8,15 g (56,5 mmol) de ácido (1 R,3S)-3-hidroxic¡clohexano-1 -carboxílico, 19,6 ml de trietilamina, y 11 ,86 g (56,5 mmol) de hidrocloruro de (S)-valinato de f-butilo, se enfriaron hasta 0°C, y se añadieron en pequeñas porciones 22,2 g (67,8 mmol) de TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio). Se agitó la solución de reacción a 18-22°C durante una noche. El material de partida había sido transformado por completo, según el análisis por LC-MS. Se evaporó la DMF bajo presión reducida, se tomó en acetato de etilo el residuo, y se lavó con NaHCO3 acuoso. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, y se concentró bajo presión reducida: Ello proporcionó 29,4 g de un aceite de color pardo rojizo. Para purificarlo, se cromatografió el producto sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 2/1 - 1/1): ello proporcionó 11 ,8 g de un sólido amarillo, que fue hecho reaccionar directamente a continuación. 1H-RMN (CDCI3): d = 0,9 (m, 6 H), 1 ,25 -1 ,57 (m, 4 H), 1 ,47 (s, 9 H), 1 ,78 - 1 ,95 (m, 3 H), 2,07 - 2,35 (m, 3 H), 3,67 (m, 1 H),
4,45 (m, 1 H), 6,0 (d, ancho, 1 H). Mediante alquilación con 4-yodometil-5-metil-2-p-toliloxazol, se puede convertir 2(S)-[((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarbonil)amino]-3-metilbu-tirato de f-butilo en 3-metil-2(S)-{[(1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexanocarbonil]amino}-butirato de f-butilo.
Ejemplo 12: Preparación de ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxílico a partir de (1S,3R)-3-acetoxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo mediante hidrólisis enzimática del éster
Se agitaron a temperatura ambiente, durante 20 horas, 10 g de (1S,3R)-3-acetoxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo, en 100 ml de tampón de fosfato, pH = 7, con 5 g de Novozym 435. Ya no se detectaba éster (ni por TLC ni por GC). Se separó por filtración la enzima inmovilizada, se acidificó con HCl el filtrado, y se concentró bajo presión reducida. Se digirió con isopropanol el residuo. Después de filtrar, se concentró bajo presión reducida la solución transparente resultante; rendimiento: 7,2 g, los datos de 1H-RMN (D2O) concuerdan con los datos de RMN del ácido racémico.
Ejemplo 13: Preparación de 2(R)-[((1S,3R)-3-hidroxiciclohexanocarbonil)amino]-3-metil-butirato de f-butilo por copulación de ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico con hidrocloruro de (R)-valinato de f-butilo .
En 60 ml de DMF se cargaron inicialmente 2,78 g (19,3 mmol) de ácido (1 S,3R)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxílico, 6,7 ml de trietilamina, y 4,04 g (19,3 mmol) de hidrocloruro de (R)-valinato de f-butilo, se enfriaron hasta 0°C, y se añadieron en pequeñas porciones 7,57 g (23,1 mmol) de TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etox¡carbonil)metilenamino]-1 ,1 ,3,3-tetrametilu-ronio). Se agitó la solución de reacción a 18-22°C durante una noche. Se evaporó la DMF bajo presión reducida, se tomó en acetato de etilo el residuo, y se lavó con NaHCO3 acuoso. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se concentró bajo presión reducida y, para purificarla, se cromatografió sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 2/1 - 1/1): ello proporcionó 4,96 g de un sólido amarillo; 1H-RMN (CDCI3): d = 0,9 (m, 6 H), 1 ,25 -1 ,57 (m, 4 H), 1 ,47 (s, 9 H), 1 ,78 - 1 ,95 (m, 3 H), 2,07 - 2,35 (m, 3 H), 3,67 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 6,0 (d, ancho, 1 H). Mediante alquilación con 4-yodometil-5-metil-2-p-toliloxazol, se puede convertir 2(R)-[((1S,3R)-3-h¡droxic¡clohexanocarbonil)amino]-3-metilbu-tirato de f-butilo en 3-metil-2(R)-{[(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)ciclohexanocarbonil]amino}-butirato de f-butilo. Para el Esquema C:
Ejemplo 14: Preparación de ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxílico racémico por hidrólisis básica de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica
Se agitaron a temperatura ambiente durante una noche 1 g (7,9 mmol) de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica y 0,64 g (2 eq.) de NaOH, en 20 ml de agua. Se acidificó con HCl o con ácido acético la mezcla, y se concentró bajo presión reducida, se digirió con acetato de etilo o con isopropanol el residuo, y se concentró bajo presión reducida la solución resultante; rendimiento: 0,6-0,7 g; 1H-RMN (D2O): d = 0,9-1 ,2 (m, 4 H), 1 ,6-1 ,77 (m, 3 H), 1 ,95 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H).
Ejemplo 15: Preparación de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de metilo racémico
rae, cis
Se añadieron lentamente, con agitación y suave enfriamiento con hielo, 7 ml de cloruro de acetilo sobre 10 g (79,3 mmol) de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica y 100 ml de metanol. Durante la adición, la temperatura aumentó hasta 45°C, pero en el transcurso de 10 minutos disminuyó hasta 30°C. Al cabo de 1 hora, la reacción había terminado, y se concentró bajo presión reducida la mezcla de reacción; rendimiento: 12,1 g, 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,15-1 ,50 (m, 5 H), 1 ,8-2,0 (m, 3 H), 2,2 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,7 (s, 3 H).
Ejemplo 16: Preparación de ácido cis-3-hidroxic¡clohexano-1 -carboxílico racémico por hidrólisis básica del éster metílico racémico
rae, cis
Se agitó a temperatura ambiente, durante una noche, 1 g (6,3 mmol) de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de metilo, en 5 ml de THF, 1 ml de agua y 1 ml de NaOH 11 N. Ya no se detectaba éster. Se acidificó con HCl la mezcla, y se concentró bajo presión reducida, se digirió el residuo con acetato de etilo y se filtró, y se concentró bajo presión reducida la solución; rendimiento: 0,7 g, los datos de 1 H-RMN (D2O) concuerdan con los datos de
RMN del ejemplo precedente.
Ejemplo 17:
Preparación de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo racémico
rae, cis Se agitaron 0,99 g (7,9 mmol) de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica en 4 ml de DMF, a 20-23°C, junto con 0,97 ml (1 ,2 eq.) de alcohol bencílico y 1 ,3 g (2,2 eq.) de carbonato potásico. Cuando la reacción hubo terminado, se añadió agua, y se extrajo con MTBE la mezcla. Se lavaron con solución saturada de NaCI las fases orgánicas combinadas, se secaron con
MgSO4, y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 - CH2CI2/acetona 19:1 - CH2CI2/MeOH 18:1) proporcionó 0,55 g del producto deseado; los datos de 1H-RMN (CDCI3) concuerdan con los datos de 1 H-RMN de la reacción de la sal de cesio del ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxílico racémico con bromuro de bencilo.
Ejemplo 18: Preparación de ácido cis-3-h¡drox¡ciclohexano-1 -carboxílico por hidrogenólisis de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo
rae, cis Se disolvieron 4 g (17,1 mmol) de cis-3-hidrox¡ciclohexano-1-carboxilato de bencilo, a temperatura ambiente, en 100 ml de MeOH, se añadió una cantidad catalítica de Pd (al 10% en carbono), y se hidrogenó a 5 bares la mezcla. Una vez terminada la reacción (por TLC, LCMS), se separó el catalizador por filtración a través de Celite, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se digirió con acetato de etilo el residuo turbio, y se filtró, y se concentró bajo presión reducida la solución resultante; rendimiento: 2,0 g, Los datos de 1 H-RMN (D2O) concuerdan con los datos de RMN antes mencionados.
Ejemplo 19: Preparación de 2(S)-[((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarbonil)amino]- 3-metilbutirato de f-butilo por copulación de ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico con hidrocloruro de (S)-valinato de f-butilo, y posterior acilación enzimática estereoselectiva
Se copularon en DMF ácido cis-3-hidrox¡ciclohexano-1 -carboxílico racémico e hidrocloruro de (S)-valinato de f-butilo ópticamente puro, en presencia de trietilamina, empleando TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etox¡carbonil)metilenamino]-1 ,1 ,3,3-tetramet¡luronio) (para lo referente a las condiciones de reacción, véase el Ejemplo 11), y se elaboró la solución de reacción. Se agitaron a 20-23°C 10 g de la mezcla de diastereómeros obtenida de esta manera, en 300 ml de acetato de vinilo, junto con 1 g de lipasa B de Candida Antárctica. Alcanzada una conversión de aproximadamente 53%, se detuvo la acilación estereoselectiva del grupo hidroxilo, separando la enzima por filtración. La cromatografía proporcionó 4 g de 2(S)-[((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarbonil)amino]-3-metilbutirato de f-butilo con 96,4% de exceso diastereomérico (de) (HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH/MeOH 20:1 :1 + 0,1 % TFA) y 6 g del acetato (S)-2-(1S,3R) con > 80% de exceso diastereomérico (de). Por alquilación con 4-yodometil-5-metil-2-p-toliloxazol, se convirtió la sustancia en 3-metil-2(S)-{[(1 R,3S)-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-ilme-tox¡)ciclohexanocarbonil]-amino}- butirato de f-butüo.
Para el Esquema D:
Ejemplo 20: Síntesis de (1 R,3S)-3-(f-but¡ldifenilsilanilox¡)ciclohexanocarbox¡lato de isopropilo
Se disolvieron 5,8 g de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo ópticamente puro, en 20 ml de DMF, se añadieron 9,74 ml de TBDPSCI (cloruro de f-butildifenilsililo), 3,2 g de imidazol y 100 mg de DMAP (dimetilaminopiridina), y se agitó la mezcla a 18-23°C durante 4 horas. Se eliminó la mayor parte del disolvente por destilación bajo presión reducida, y se distribuyó el residuo oleoso entre MTBE y agua. Se secó (MgSO ) la fase orgánica, y después se eliminó el disolvente por destilación bajo presión reducida; rendimiento: 14 g de producto bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (EA/n-heptano 1 :6) proporcionó 7,0 g de (1 R,3S)-3-(f-butildifenilsilaniloxi)ciclohexanocarboxilato de isopropilo 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,04 (s, 9 H), 1 ,19 (d, 6 H), 1 ,0 - 1 ,35 (m, 3 H), 1 ,48 (m, 1 H), 1 ,65 - 1 ,82 (m, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 7,34 -7,43 (m, 6 H), 7,66 - 7,68 (m, 4 H).
Ejemplo 21 : Síntesis de (1 R,3S)-3-(f-butildifenilsilanilox¡)ciclohexanocarbox¡lato de metilo
Se disolvieron 11 ,5 g de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de metilo con >99% de exceso enantiomérico (ee) en 100 ml de DMF, se añadieron 21 ,5 g de TBDPSCI (cloruro de f-butildifenilsililo), 6,5 g de imidazol y 500 mg de DMAP (dimetilaminopiridina), y se agitó la mezcla a 18-23°C durante una noche. Se eliminó la mayor parte del disolvente por destilación bajo presión reducida, y se tomó el residuo oleoso en MTBE y se lavó con agua. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, y después se eliminó el disolvente por destilación bajo presión reducida. Ello proporcionó 28 g de (1 R,3S)-3-(f-butildifenilsilaniloxi)ciclohexanocarboxilato de metilo como un aceite amarillento; C24H32O3Si (396,61), MS (ESI): 397 (M+H+). La sustancia puede ser empleada directamente para la hidrólisis básica del éster y la posterior copulación con derivados de aminoácidos tales como, por ejemplo, alaninato, leucinato y valinato de f-butilo, o los hidrocloruros correspondientes.
Ejemplo 22: Síntesis en dos pasos de 2(S)-{[(1 R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarbonil]amino}-(3S)-metilbutirato de f-butilo a partir de ácido (1 R,3S)-3-(f-butildifenilsilaniloxi)ciclohexano-1 -carboxílico
Se cargaron inicialmente en 4 ml de DMF, con agitación, 0,35 g de ácido (1 R,3S)-3-(f-butildifenilsilaniloxi)ciclohexanocarboxílico ópticamente puro (preparado por hidrólisis de, por ejemplo, el éster isopropílico correspondiente con NaOH en agua/isopropanol), 0,38 g de hidrocloruro de (S)-valinato de f-butilo, y 0,45 ml de trietilamina. Se añadieron en pequeñas porciones, a 0-5°C, 0,36 g de TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etoxicarbonil)met¡lenamino]-1 ,1 ,3,3-tetramet¡luronio), y, enfriando, se agitó la mezcla durante aproximadamente 5 minutos. Después se continuó agitando a temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la reacción había terminado. Se vertió toda la mezcla de reacción sobre aproximadamente 60 ml de agua, se extrajo dos veces, con 50 ml de acetato de etilo en cada caso, se secó con MgSO4 la fase orgánica, y se concentró bajo presión reducida. El residuo (1 ,4 g) fue purificado sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 1 :1); rendimiento: 394 mg de un sólido blanco. Para eliminar el grupo protector TBDPS, se hizo reaccionar 2(S)-{[(1 R,3S)-3-(t-butildifenilsilaniloxi)ciclohexanocarbonil]amino}-3-metilbutirato de f-butilo, en THF, con fluoruro de tetrabutilamonio. La concentración de la mezcla de reacción y la purificación sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 3:1) proporcionaron 197 mg del compuesto deseado; Ci6H29NO4 (299,41), MS (ESI): 300 (M+H+); HPLC (Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH/MeOH 20:1 :1 + 0,1% TFA): T.r. (tiempo de retención) = 4,9 minutos.
Para los Esquemas A, B y D
Ejemplo 23:
Preparación de (1 S,3R)-3-h¡droxiciclohexano-1 -carboxilato de metilo a partir de (1S,3R)-3-acetoxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo, pasando por (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
2,74 g de (1S,3R)-3-acetoxiciclohexano-1 -carboxilato de ¡sopropilo, procedentes de la formación enzimática de éster estereoselectiva de cis-3-hidroxic¡clohexano-1 -carboxilato de isopropilo racémico en acetato de vinilo/cloruro de metileno por medio de Novozym 435, fueron transformados, a 20-23°C, y con un rendimiento virtualmente cuantitativo, en (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona, agitando con 0,3 g de K2CO3 en 30 ml de metanol. Tras filtrar y concentrar el disolvente bajo presión reducida, se tomó la (1 R,5S)-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
en aproximadamente 30 ml de metanol y, con agitación y ligero enfriamiento con hielo, se añadieron 1-2 ml de cloruro de acetilo. Una vez terminada la reacción, se concentró bajo presión reducida la mezcla de reacción; rendimiento: 1 ,5 g, 1 H-RMN (CDCI3): d = 1 ,15-1 ,50 (m, 5 H), 1 ,8-2,0 (m, 3 H), 2,2 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,7 (s, 3 H). El (1S,3R)-3-h¡droxiciclohexano-1 -carboxilato de metilo fue hecho reaccionar directamente a continuación. Para los Esquemas A, B, C, D, E - conversión en dos pasos del compuesto de fórmula (II) en un compuesto racémico de fórmula (IV)
Ejemplo 24: Preparación de la sal de cesio de ácido cis-3-hidrox¡ciclohexano-1 -carboxílico racémico
Se agitaron en 50 ml de agua, a temperatura ambiente, 10 g (79,3 mmol) de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica y 13,5 g (80,3 mmol) de monohidrato de hidróxido de cesio. Al cabo de 2 horas, la reacción había terminado. Se concentró bajo presión reducida la mezcla, se añadieron dos veces 50 ml de DMF en cada caso, y cada vez se concentró bajo presión reducida la mezcla; Rendimiento: 19,6 g (89,5%); 1H-RMN (D2O): d = 1 ,1-1 ,37 (m, 4 H), 1 ,75-2,25 (m, 5 H), 3,63 (m, 1 H).
Ejemplo 25: Preparación de c¡s-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo racémico
Se agitaron en 10 ml de DMF a temperatura ambiente 2 g (7,24 mmol) de sal de cesio de ácido cis-3-hidrox¡ciclohexano-1 -carboxílico racémico y 1 ,1 g (0,81 ml, 6,82 mmol) de bromuro de bencilo. Tras agitar durante 4 horas y dejar reposando durante una noche, la bencilación se había completado. Se vertió la mezcla de reacción sobre aproximadamente 100 ml de agua, y se extrajo dos veces, con aproximadamente 50 ml de MTBE en cada caso. Se lavaron una vez con agua las fases orgánicas combinadas, se secaron después mediante MgSO , y se concentraron bajo presión reducida; rendimiento bruto: 1 ,3 g (76,6%) El producto bruto se hizo reaccionar directamente a continuación, o bien se cromatografió; 1 H-RMN (CDCI3): d =
1 ,17-1 ,50 (m, 4 H), 1 ,62 (d, 1 H), 1 ,80-2,0 (m, 3 H), 2,22 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 7,28-7,40 (m, 5 H).
Ejemplos adicionales de la resolución enzimática de racematos por medio de la formación estereoselectiva de esteres
Ejemplo 26: Acilación estereoselectiva de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de metilo
A temperatura ambiente, se agitaron lentamente 500 mg de 3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de metilo racémico, junto con 1 ml de acetato de vinilo, 4 ml de cloruro de metileno y 25 mg de Novozym 435. Cuando se hubo alcanzado una conversión de aproximadamente 54% (por GC), se finalizó la reacción separando la enzima por filtración. Se determinó que la pureza óptica del (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de metilo era >99% ee.
Ejemplo 27: Síntesis de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo por acilación estereoselectiva de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo racémico
A temperatura ambiente, se agitaron lentamente durante 2 horas 108 mg (0,5 mmol) de 3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo racémico, en 5 ml de acetato de vinilo y 4 ml de cloruro de metileno, junto con 54 mg de Novozym 435. Tras filtrar y concentrar bajo presión reducida, se cromatografió sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 2:1) el producto; rendimiento: 56 mg de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo; H-RMN (CDCI3): d = 1 ,15-1 ,5 (m, 4 H), 1 ,63 (d, 1 H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,95 (m, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 7,35 (m, 5 H); ee > 99% (HPLC en Chiracel OJ 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH/MeOH 70:1 :1).
Ejemplo 28: Síntesis de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo por resolución del racemato de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo racémico
Se disolvieron 29,5 g de cis-(1 RS,3SR)-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de bencilo en aproximadamente 200 ml de acetato de vinilo, se añadieron 15 g de Novozym 435, y se agitó la mezcla a 20-23°C. Al cabo de 75 minutos, se separó por filtración la enzima, y se concentró la solución bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 2:1) proporcionó 12 g de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de bencilo; > 99% ee (HPLC en Chiracel OJ 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH/CH3OH 70:1 :1); 1H-RMN (DMSO), d = 0,98-1 ,30 (m, 4 H), 1 ,66-1 ,82 (m, 4 H), 2,04 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), ), 4,63 (dd, 2 H), 5,08 (m, 1 H), 7,30-7,40 (m, 5 H). La reacción proporcionó también 17 g del compuesto de (1 S.3R)-acetilo; 94% ee (HPLC en Chiracel OJ 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH/CH3OH 70:1 :1 , tras eliminar el grupo acetilo).
Ejemplo 29 Resolución del racemato de c¡s-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo
Se disolvieron 200 mg (1 ,07 mmol) de cis-3-h¡droxiciclohexano-1-carboxilato de isopropilo racémico en 10 ml de acetona, se añadieron 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 40 mg de Novozym 435, y se agitó la mezcla a 5°C. Cuando se alcanzó 40-45% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Empleando una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de ¡sopropilo era 72% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del (1 R,3S)-succinato de mono(cis-3-isopropoxicarbonilciclohexilo) era > 97% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Ejemplo 30 Resolución del racemato de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo
Se disolvieron 200 mg (1 ,07 mmol) de cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de isopropilo racémico en 10 ml de DIPE, se añadieron 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 40 mg de Novozym 435, y se agitó la mezcla a 35°C. Cuando se había alcanzado aproximadamente 40% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Empleando una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo era 61% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del (1 R,3S)-succinato de mono(cis-3-isopropoxicarbonilciclohexilo) era 94% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Ejemplo 31 Resolución del racemato de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo
Se disolvieron 200 mg (1 ,07 mmol) de cis-3-hidrox¡ciclohexano-1-carboxilato de ¡sopropilo racémico en 10 ml de acetona, se añadieron 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó la mezcla a 35°C. Cuando se había alcanzado 45-49% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Empleando una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del (1 R,3S)-3-hidroxic¡clohexano-1 -carboxilato de ¡sopropilo era 84% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del (1 R,3S)-succinato de mono(cis-3-¡sopropoxicarbonilciclohexilo) era 96% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Ejemplo 32 Resolución del racemato de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo
Se disolvieron 200 mg (1 ,07 mmol) cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de isopropilo racémico en 10 ml de MTB-éter, se añadieron 119 mg (1 ,18 mmol) de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó la mezcla a 35°C. Cuando se había alcanzado 33-37% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Empleando una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo era 46% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica de (1 R,3S)-succinato de mono(cis-3-isopropoxicarbonilciclohexilo) era 93% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Ejemplo 33 Resolución del racemato de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo
Se disolvieron 200 mg (1 ,07 mmol) de c¡s-3-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de isopropilo racémico en 10 ml de THF, se añadió Novozym 435 L-2, y se agitó la mezcla a 35°C. Cuando se hubo alcanzado una conversión de aproximadamente 40%, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Empleando una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. The pureza óptica del (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo era 64% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del (1 R.3S)-succinato de mono(cis-3- isopropoxicarbonilciclohexilo) era 97% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOHfTFA
500:100:100:0,7).
Ejemplo 34 Resolución del racemato de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo
Se disolvieron 200 mg (1 ,07 mmol) de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo racémico en 10 ml de DIPE, se añadieron 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 40 mg de Novozym 435, y se agitó la mezcla a 35°C. Cuando se había alcanzado 40-45% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Empleando una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del (1 R,3S)-3-hidroxic¡clohexano-1 -carboxilato de isopropilo era 70% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del (1 R,3S)-succinato de mono(cis-3-isopropoxicarbonilciclohexilo) era 92% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Ejemplo 35 Resolución del racemato de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo
Se disolvieron 200 mg (1 ,07 mmol) de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo racémico en 10 ml de n-heptano, se añadieron 119 mg (1 ,18 mmol) de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó la mezcla a 5°C. Cuando se hubo alcanzado aproximadamente 30% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Empleando una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo era 43% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del (1 R,3S)-succinato de mono(cis-3-isopropoxicarbonilciclohexilo) era 96% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Ejemplo 36 Resolución del racemato de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo
Se disolvieron 200 mg (1 ,07 mmol) de cis-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de ¡sopropilo racémico en 10 ml de tolueno, se añadieron 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó la mezcla a 5°C. Cuando se hubo alcanzado aproximadamente 46-49% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima.
Empleando una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de ¡sopropilo era >76% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del (1 R.3S)-succinato de mono(c¡s-3-¡sopropoxicarbon¡lciclohexilo) era 91% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Ejemplo 37 Preparación de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de ¡sopropilo y de (1 R,3S)-succ¡nato de mono(-3-isopropoxicarbon¡lc¡clohex¡lo) mediante acilación enzimática estereoselectiva de cis-3-h¡droxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo con anhídrido succínico
Se disolvieron 2.0 mg (10,7 mmol) de cis-3-hidroxic¡clohexano-1-carboxilato de ¡sopropilo racémico en 100 ml de MTB-éter, se añadieron 5.84 mg (57,8 mmol) de anhídrido succínico y 1 ,6 g de Novozym 435, y se agitó la mezcla a 35°C. Cuando se hubo alcanzado aproximadamente 50% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Se disolvió en acetona la mezcla de reacción, se concentró bajo presión reducida, y después se distribuyó entre diisopropiléter/ n-heptano 4:1 y
Na2CO3 (aq.) 1 M. La concentración de la fase orgánica proporcionó 890 mg de (1 R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de isopropilo; 1 H-RMN (CDCI3): d = 1 ,23 (d, 6 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 4 H), 1 ,68 (d, 1 H), 1 ,86 (m, 2 H), 1 ,95 (m, 1
H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H); pureza óptica: 90% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7). Se ajustó la fase acuosa a pH 6-7 empleando HCl 2N, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Tras secar (Na2SO4), la concentración proporcionó 1 ,39 g de (1 R,3S)-succinato de mono(3-isopropoxicarbonilci-clohexilo) ; 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,22 (d, 6 H), 1 ,24-1 ,41 (m, 3H), 1 ,47 (q, 1 H), 1 ,83-2,01
(m, 3 H), 2,17-2,24 (m, 1 H), 2,35 (tt, 1 H), 2,58-2,64 (m, 2 H), 2,64-2,71 (m, 2 H), 4,69-4,79 (m, 1 H), 4,99 (septete, 1 H); pureza óptica: 88% ee (HPLC en
Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA
500:100:100:0,7). Los productos aislados o las mezclas de productos brutos fueron identificados mediante 1 H-RMN y/o espectros de masas, y/o mediante GC ó HPLC. La pureza óptica de los esteres y alcoholes fue determinada mediante HPLC, por ejemplo en Chiralpak AD 250 X 4,6 (Daicel) o Chiracel
OD 250 x 4,6.
Claims (4)
1-etoxietilo, 1 -metil-1 -metoxietilo o 1 -metil-1 -benciloxietilo; y para introducir los grupos protectores de OH, se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (IVa) o (IVb), con catálisis acida, con los enol-éteres conocidos adecuados, también para proporcionar compuestos de fórmula (Villa) o (Vlllb); e) Reacción directa o escisión de éster y copulación (DR o EC + C) e1) se transforman los compuestos resultantes de fórmula (Vlla) ó (Vllb), o bien los compuestos de fórmula (Villa) o (Vlllb), en una reacción directa (DR), por ejemplo haciendo reaccionar una amina de fórmula (IX) Rz-H (IX) en la cual R< es en donde R7, R8, R9, R10, R11 , R12 y p son tales como han sido definidos antes, o el correspondiente derivado de litio o de dimetilaluminio, o bien haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (Vlla) o (Vllb), o bien los compuestos de fórmula (Villa) o (Vlllb) y la amina o el derivado de aminoácido R
2-H de fórmula (IX), en presencia de reactivos activantes o catalizadores, para proporcionar compuestos de fórmula (la) o (Ib), o formas isómeras de los mismos, o bien, en caso de ser R1 = PG, para proporcionar compuestos de fórmula (Xa) o (Xb), o bien e2) se someten a una escisión de éster los compuestos resultantes de fórmula (Vlla) o (Vllb) o bien (Villa) o (Vlllb), y se someten los compuestos resultantes de fórmula (Xla) o (Xlb) o bien (Xllla) o (Xlllb) (Xlllb) o las sales correspondientes a una copulación posterior con un compuesto de fórmula (IX) R2-H (IX) en la cual R2 es 1 en donde R7, R8, R9, R10, R11 , R12 y p son tales como han sido definidos antes, en presencia de reactivos deshidratantes o activantes, para proporcionar un compuesto de fórmula (la) o (Ib), o una forma isómera del mismo; y, si fuera apropiado, f) Eliminación del grupo protector PG (RPG) si R1 es un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes en el caso de R1, se convierten los compuestos de fórmula (Xa) o (Xb) en las cuales R2 y PG son tales como han sido definidos antes, por eliminación del grupo protector mediante procedimientos conocidos, en compuestos de fórmula (Xlla) o (Xllb) en las cuales R es tal como ha sido definido antes, que seguidamente son convertidos, de acuerdo con variantes del procedimiento indicado, en los compuestos de fórmula (la) o (Ib), o formas isómeras de los mismos; siendo posible también alterar la secuencia de los pasos de reacción individuales tal como se describe antes en el apartado A): A) LO ? EF+S [? EC] ? Alk-R1 ? DR o EC + C ? producto/forma isómera a: B) LO ? EF+S [? EC] ? DR o EC + C ? Alk-R1 ? producto/forma isómera o bien C) LO ? DR o EC + C ? EF + S ? [EC] ? Alk-R1 ? producto/forma isómera o bien D) LO ? EF+S ? [EC] ? Alk-PG ? DR o EC + C ? RPG ? Alk-R1 ? ? producto/forma isómera, o bien E) LO ? Alk-PG ? DR o EC + C ? RPG ? EF + S ? [EC] ? Alk-R1 ? ? producto/forma isómera. 2.- El procedimiento según la reivindicación 1 , en el cual se emplean los procedimientos A), B) y D). 3.- El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el cual se emplea el procedimiento A). 4.- El procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (la) y (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R4 es Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6); R5 es H, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), o bien R4 y R5, junto con el anillo de fenilo, son = naftilo; R3 es CF3, alquilo C1-C6, cicloalquilo C
3-C6, fenilo; W es CH, si n = 1; m es 1 ; p es 0; R9 es H, alquilo C1-C6; R10 es alquilo C1-C6, en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con fenilo; R10 y R12, junto con los átomos que los soportan, son pirrolidina, si p = 0; R9 y R10, junto con el átomo de carbono que los soporta, son cicloalquilo C3-C6; R11 es H; R12 es H, alquilo C1-C6, bencilo.
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