ES2324945T3 - Proceso para la preparacion de formas enantiomericas de derivados del acido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxilico mediante la utilizacion de hidrolasas. - Google Patents
Proceso para la preparacion de formas enantiomericas de derivados del acido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxilico mediante la utilizacion de hidrolasas. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para preparar compuestos quirales no racémicos de fórmulas (Ia) y (Ib) ** ver fórmula** con R1 ** ver fórmula** en donde significan: R 3 H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C8), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo, heteroarilo C5-C6, (alquil C1-C3)-(heteroarilo C5-C6), o alquilo C1-C3 que está total o parcialmente sustituido con F; R 4 , R 5 , de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, CF 3, OCF 3, alquilo C1-C6,O-(alquilo C1-C6), SCF 3, SF 5, OCF 2- CHF 2, arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, OH, NO 2; o R 4 y R 5 , junto con los átomos de C que los portan, forman un anillo de arilo C6-C10 o de heteroarilo C5-C11, bicíclico, parcialmente saturado o insaturado, fusionado; W CH, N, si n = 1; W O, S, NR 6 , si n = 0; m 1-6; R 6 H, (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; o R 1 un grupo protector (GP) de OH tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, t-butildimetilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y R 2 ** ver fórmula** en donde significan: p 0-2; R 7 H, alquilo C1-C6; R 8 H, alquilo C1-C6; R 9 H, F, alquilo C1-C6; ES 2 324 945 T3 R 10 H, F, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11, O-(alquilo C1-C6) y NR 13 R 14 , y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, O-(alquilo C1-C6), F y CF3, con la condición de que R 10 no sea NR 13 R 14 ni O-(alquilo C1-C6), si R 9 = F; R 9 y R 10 , junto con el átomo de C que los porta, cicloalquilo C3-C8; R 10 y R 12 , conjuntamente, pirrolidina y piperidina, si p = 0; R 11 H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1- C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con O-(alquilo C1-C6), OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si (iPr) 3, O-CH 2-C 6H 5, SO 2C 6H 4-p-Me, SMe, CN, NO 2, CH 2COC 6H 5; R 12 H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, bencilo, CO-(alquilo C1-C6), CO-fenilo, C(0)-O- (alquilo C1-C6), aliloxicarbonilo (ALOC), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil- (alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4); SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(alquil C1-C6)-SO2-(alquilo C1-C6), SO 2-fenilo, en donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, O-(alquilo C1- C6), F, Cl; R 13 alquilo C1-C6; R 14 (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; caracterizado porque A) a) apertura de lactona (LO) se hace reaccionar 6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona racémica de fórmula (II)** ver fórmula** con un compuesto de fórmula (III) ** verr fórmula** en la cual HO-R 15 (III) R 15 es H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6- C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con fenilo, O-(alquilo C1-C6), OCH2CH2-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr) 3, OSi(iPr) 3, OCH 2CH 2-SiMe 3, OCH 2-Si(iPr) 3, OTHP, O-CH 2-C 6H 5, SO 2C 6H 4-p-Me, SMe, CN, NO 2, COOH, CONH 2, CH 2COC 6H 5, CO-benciloxi, CO-O(alquilo C1-C6), NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc, NHbencilo; en presencia de bases o ácidos adecuados, y en un disolvente adecuado o con haluros de ácido en alcoholes, en donde, en el caso de reacciones acuosas, las condiciones de elaboración determinan si se obtiene la sal de Cs o bien el ácido libre, para proporcionar, por ejemplo, un compuesto con configuración cis, racémico, de fórmula (IV), en la cual R 15 es tal como ha sido definido antes, o bien, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV) que, dependiendo de la elaboración, puede presentarse en forma iónica, por ejemplo como sal de Cs + , Li + , K + , NH4 + , Ca 2+ , Ba 2+ , Mg 2+ , y en la cual R 15 es también Cs, Li, K, NH4, Ca, Ba, Mg, y eventualmente, se convierte ulteriormente el producto así obtenido, en otro producto de fórmula (IV); ** ver fórmula** b) formación enzimática de éster (EF) + separación (S) se someten los compuestos resultantes de fórmula (IV) a una formación de éster (FE) enzimática estereoselectiva, en la cual los compuestos hidroxi en un disolvente orgánico se mezclan con un donante de acilo y la enzima del grupo de las hidrolasas, y se agita la mezcla resultante a una temperatura de -20 a 80ºC y, una vez terminada la reacción, un estereoisómero está presente como éster de fórmula (Vb) ** ver fórmula** en la cual R 16 significa C(=O)-(alquilo C1-C16), C(=O)-(alquenilo C2-C16), C(=O)-(alquinilo C3-C16), C(=O)-(cicloalquilo C3- C16), en donde uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF 3, CN, NO 2, hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O(alquilo C 1-C 4) y CO-O(alquenilo C 2-C 4), en donde fenilo, CO-O(alquilo C 1-C 4) y CO-O(alquenilo C 2- C4) pueden estar sustituidos a su vez con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, y R 15 es tal como ha sido definido antes, y el otro estereoisómero está presente inalterado como el alcohol de fórmula (IVa) ** ver fórmula** pudiéndose separar tales compuestos uno de otro (separación, S), por tanto, utilizando sus diferentes propiedades químicas o fisicoquímicas (por ejemplo distintos valores R f o diferentes solubilidades en agua u otros disolventes), por ejemplo mediante una simple cromatografía sobre gel de sílice, mediante extracción (por ejemplo heptano/metano) o disolvente orgánico/agua), o bien pueden ser elaborados ulteriormente mediante una posterior reacción química sucesiva, por ejemplo del compuesto de hidroxilo, en la cual no participe el éster, siendo elaborados ulteriormente los enantiómeros de fórmula (IVa) obtenidos como alcoholes, tal como se describe en d), o c) escisión de éster (EC) los enantiómeros de fórmula (Vb) obtenidos como compuestos acilados son saponificados mediante procedimientos conocidos, para proporcionar alcoholes químicamente enantiómeros (IVb) o bien, por ejemplo mediante reacción con K2CO3 en metanol, son transesterificados intramolecularmente para proporcionar la (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona ópticamente activa, que puede ser convertida en una forma isómera del producto o bien se convierte el compuesto de fórmula (Vb), por ejemplo mediante escisión catalizada por lipasa de las dos funciones éster, para dar el compuesto ópticamente activo de fórmula (IVb, en donde R 15 = H) que puede ser convertido en una forma isómera del producto; d) alquilación (Alk-R 1 /Alk-PG) conversión ulterior con compuestos de fórmula (VI)** ver fórmula** en la cual.......
Description
Proceso para la preparación de formas
enantioméricas de derivados del ácido
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
mediante la utilización de hidrolasas.
La invención se refiere a un procedimiento para
preparar ciclohexanoles o derivados de ciclohexanol, quirales, no
racémicos, con configuración cis, de fórmula (I)
Los derivados de ácido
hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración cis de fórmula (I)
son elementos estructurales fundamentales o bien precursores
directos de los compuestos medicinalmente activos descritos en la
solicitud alemana DE nº 103 08 355.3 o en el documento
WO2004/076426, que permiten una modulación terapéutica del
metabolismo de los lípidos y/o los hidratos de carbono, y son
adecuados, por tanto, para prevenir y/o tratar la diabetes de tipo
II y la arterioesclerosis.
Las síntesis de los elementos estructurales o
derivados de ciclohexanol con configuración cis, no racémicos, que
se describen en las solicitudes de patente que se han mencionado
antes, no entran en consideración como procedimientos industriales:
la separación de los isómeros, por ejemplo la separación de los
enantiómeros (resolución del racemato) mediante cromatografía sobre
una fase quiral es demasiado compleja y demasiado cara. Además,
para conseguir la separación cromatográfica de los enantiómeros, el
compuesto racémico debe presentar una buena pureza química, lo que
en muchos casos sólo se puede conseguir mediante una cromatografía
adicional en un momento anterior dentro del proceso.
Además, numerosas reacciones no pueden llevarse
a cabo a una escala industrial. Estas incluyen, en particular,
alquilaciones con NaH en DMF que, como es sabido, presentan un
elevado riesgo para la seguridad (C&EN, 13 de septiembre de
1982, 5).
Los métodos también conocidos en la bibliografía
para sintetizar derivados de ácido
3-hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración
cis, ópticamente puros, son inadecuados para producir cantidades
relativamente grandes de los elementos estructurales fundamentales
de los principios medicinalmente activos que se han mencionado
antes, o bien son inadecuados para desarrollar un procedimiento
industrial, ya que el número de pasos y/o el rendimiento, el gasto
en purificaciones, en particular para las separaciones cis/trans, y
en muchos casos también la pureza óptica, son inaceptables.
Por ejemplo: algunos de los métodos sintéticos
descritos en la bibliografía para preparar derivados de ácido
3-hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración
cis, ópticamente puros, están basados en la hidrogenación o
desaromatización del ácido m-hidroxibenzoico o de
sus derivados, y una posterior resolución clásica del racemato
mediante la formación de sales. En el caso de la hidrogenación del
ácido m-hidroxibenzoico en presencia de PtO_{2}
en etanol (D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc.
1952, 74, 5912; véase también J. A. Hirsch, V. C.
Truc, J. Org. Chem. 1986, 51, 2218) se ha
descrito que son necesarias seis cristalizaciones para obtener el
ácido
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
racémico químicamente puro, con un rendimiento de 13,8%. Noyce y
Denney describen también la resolución del racemato del ácido
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
con la ayuda del trihidrato de quinina. Partiendo de 500 g de
trihidrato de quinina y 188,3 g de ácido
(R,S)-cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
se obtienen, tras varios pasos de cristalización, 162 g de la sal
de quinina del ácido
(+)-cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico.
No se dan datos exactos de la pureza óptica (exceso enantiomérico,
ee), sino que se indican las rotaciones ópticas. Otro método para
preparar ácido
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
ópticamente activo aprovecha la precipitación con cinconidina del
ácido carboxílico con configuración cis, racémico, [a) D. S. Noyce,
D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74,
5912; b) M. Nakazaki, K. Naemura, S. Nakahara, J. Org. Chem.
1979, 44, 2438] y la posterior recristalización en
metanol o etanol de la sal resultante.
Los métodos descritos son inadecuados para
preparar cantidades relativamente grandes de derivados de ácido
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
ópticamente activo, ya que el gran número de pasos químicos y/o de
pasos de purificación, el empleo de grandes cantidades de
coadyuvantes quirales ópticamente puros para la resolución del
racemato, la inevitable liberación del estereoisómero deseado desde
la sal y, lo que no es menos importante, los escasos rendimientos
totales, son poco prácticos y antieconómicos.
La preparación del éster metílico del ácido
cis-3-acetoxi-ciclohexano-carboxílico,
aunque en forma racémica, ha sido descrita en D. S. Noyce, H. I.
Weingarten, J. Am. Chem. Soc. 1957, 70,
3098;
\newpage
En un trabajo más reciente (C. ExI, E. Ferstl,
H. Hönig, R. Rogi-Kohlenprath, Chirality
1995, 7, 211) se describen las hidrogenaciones,
catalizadas por Rh, de éster (-)-mentílico del
ácido 3-acetoxi-benzoico y de éster
(-)-mentílico del ácido
4-hidroxi-benzoico en metanol/ácido
acético a 100 bares y 40ºC y 35ºC, respectivamente. En ambas
reacciones se forman al menos cuatro productos, entre ellos el
producto deseado. Los inconvenientes fundamentales de las
reacciones son: a) un gran número de pasos a causa de la preparación
de los ésteres benzoicos ópticamente activos y la posterior
eliminación del auxiliar quiral; b) las condiciones de reacción
técnicamente complejas (100 bares); c) los rendimientos
insatisfactorios y las complicadas purificaciones a causa del gran
número de subproductos; y d) las bajas purezas ópticas. A
continuación, los propios autores concluyen que su procedimiento
tiene sólo un escaso valor práctico.
D. A. Evans, G. C. Fu y A. H. Hoveida (J. Am.
Chem. Soc. 1992, 114, 6671) describen la
hidroboración, catalizada por Ir(I), de amidas secundarias o
terciarias del ácido 3-ciclohexenocarboxílico.
Aunque los rendimientos y la diastereoselección son buenos,
subsiste el problema de eliminar el isómero trans. Además, la
conversión de las amidas mencionadas en los compuestos deseados de
fórmula (I) requiere, o bien la escisión del enlace amida en
condiciones relativamente drásticas, con epimerización parcial y
lactonización concomitantes, o bien la transposición directa de las
amidas a los compuestos deseados de fórmula (I) lo que implica, por
ejemplo, la síntesis estereoselectiva de radicales de aminoácido, y
conlleva un gran número de pasos, por lo que es antieconómica. Como
procedimiento técnico esto no entra en consideración.
Se ha descrito la síntesis de éster metílico del
ácido
(1R,3R)-3-hidroxi-4-ciclohexeno-carboxílico,
que es un precursor directo del éster metílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico,
en una escala de 500 mg (J. A. Marshall, S. Xie, J. Org.
Chem. 1995, 60, 7230 y la bibliografía allí
citada). El paso clave de la síntesis es una cicloadición [4+2]
asimétrica entre un bisacrilato ópticamente activo y butadieno en
presencia de TiCl_{4}. Después de la eliminación del auxiliar
quiral se obtiene el ácido
(R)-3-ciclohexenocarboxílico con un
ee de 95%, el cual, por yodolactonización y posterior eliminación
de HI, es convertido en
(1R,5R)-7-oxabiciclo[3.2.1]oct-2-en-6-ona.
La apertura de la lactona insaturada por medio de NaHCO_{3}/MeOH
proporciona éster metílico del ácido
(1R,3R)-3-hidroxi-4-ciclohexenocarboxílico.
Existen diversas descripciones de la síntesis
del ácido (R)- o
(S)-3-ciclohexenocarboxílico a
través de cicloadiciones de este tipo. Esencialmente, los numerosos
ejemplos difieren en el auxiliar quiral utilizado. Se pueden
mencionar, a modo de ejemplo, algunos trabajos: a) W. Oppolzer, C.
Chapuis, D. Dupuis, M. Guo, Helv. Chim. Acta 1985,
68, 2100; b) C. Thom, P. Kocienski, K. Jarowicki,
Synthesis 1993, 475; c) B. M. Trost, Y. Kondo,
Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1613. A escala
industrial, estas reacciones requieren medidas particulares para
asegurar la manipulación segura de los acrilatos y del
butadieno.
Un gran inconveniente de estas síntesis son las
grandes cantidades de yodo y yoduro potásico empleadas para
lactonizar el ácido ciclohexenocarboxílico: en el trabajo de J. A.
Marshall y S. Xie se requieren 1,61 g de yodo (aproximadamente 1
eq.) y 6,0 g (aproximadamente 6 eq.) de yoduro potásico para
preparar 460 mg de éster metílico del ácido
(1R,3R)-3-hidroxi-4-ciclohexenocarboxílico
mediante la ciclización intramolecular de 760 mg de ácido
ciclohexenocarboxílico. En la publicación de A. S. Raw y E. B.
Jang, (Tetrahedron 2000, 56, 3285), las
yodolactonizaciones se llevan a cabo empleando hasta el triple de
la cantidad de yodo. Por razones de seguridad, y desde un punto de
vista ecológico, no entra en consideración llevar a cabo esta
reacción en una escala de varios kg. Además, la preparación de las
lactonas mencionadas requiere purificaciones cromatográficas.
Las fenilseleno- y
fenilsulfeno-lactonizaciones [a) K. C. Nicolaou, S.
P. Seitz, W. J. Sipio, J. F. Blount, J. Am. Chem. Soc.
1979, 101, 3884; b) K. C. Nicolaou,
Tetrahedron 1981, 37, 4097] no representan una
alternativa adecuada. No sólo son en muchos casos extremadamente
malolientes los reactivos empleados y/o los productos y los
subproductos formados, sino que también son tóxicos y producen un
daño ecológico. En la mayoría de los casos se requieren
purificaciones cromatográficas para eliminar subproductos con Se o
S indeseados que se forman. Por tanto, no resulta factible llevar a
cabo una reacción de este tipo a escala de varios kg.
La bromolactonización (C. Iwata, A. Tanaka, H.
Mizuno, K. Miyashita, Heterocycles 1990, 31,
987 y la bibliografía allí citada) tampoco representa una
alternativa a escala industrial, ya que por razones ecológicas se
deben evitar bromuros o fuentes de bromo, y/o bien requieren
precauciones particulares.
Se puede obtener también ácido
(R)-ciclohexenocarboxílico por desimetrización
enzimática de ésteres
1,2-ciclohex-4-enodicarboxílicos
(P. Kocienski, M. Stocks, D. Donald, M. Perry, Synlett
1990, 38); sin embargo, aquí también son aplicables los
inconvenientes que se han mencionado antes para la
yodolactonización.
Otra alternativa es la reducción de
2-yodo-7-oxabiciclo[3,2,1]octan-6-ona
(también denominada
4-yodo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona),
el producto directo de la yodolactonización del ácido
ciclohexenocarboxílico, por medio de Bu_{3}SnH, para proporcionar
la lactona saturada, que puede ser convertida después, empleando por
ejemplo NaOEt en etanol, en éster etílico del ácido
3-hidroxiciclohexanocarboxílico. La eliminación del
yodo ha sido descrita en numerosos ejemplos, entre ellos en A. S.
Raw, E. B. Jang, Tetrahedron 2000, 56, 3285.
Con frecuencia, la elaboración de la reacción con Bu_{3}SnH y la
eliminación completa de los compuestos de Sn y de yodo resultantes
es difícil, y en muchos casos requiere purificaciones
cromatográficas adicionales, lo que tampoco es deseable para un
proceso industrial. Lo mismo se aplica a la eliminación de los
compuestos de Se, S y Br en el caso de las fenilseleno-,
fenilsulfeno- y bromolactonizaciones.
Tampoco es probable que la resolución enzimática
del racemato del éster metílico del ácido
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
o del derivado de tetrahidropiranilo mediante hidrólisis de los
ésteres catalizadas por \alpha-quimotripsina (J.
B. Jones, P. W. Marr, Tetrahedron Lett. 1973, 3165)
constituya un procedimiento adecuado, ya que las purezas ópticas de
los productos son insatisfactorias: los experimentos realizados
proporcionaron 42% y 50% de ee, respectivamente. Empleando un
control optimizado de la conversión, es posible conseguir excesos
enantioméricos de 85%. Por un lado, esto es insatisfactorio, y por
otro, ello sólo es posible aceptando unos rendimientos
considerablemente reducidos.
La preparación de éster metílico del ácido
3-oxo-ciclohexeno-1-carboxílico
y de éster metílico del ácido
3-oxo-ciclohexanocarboxílico por
reducción de ácido m-metoxibenzoico con sodio en
amoníaco líquido ha sido descrita en M. E. C. Biffin, A. G. Moritz,
D. B. Paul, Aust. J. Chem. 1972, 25, 1320.
La reducción microbiana estereoselectiva de los
ésteres
3-oxo-ciclohexanocarboxílicos
racémicos, con Rhizopus arrhizus y la posterior separación de
los diastereoisómeros, conducen también a ésteres
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílicos
ópticamente activos (F. Trigalo, D. Buisson, R. Azerad,
Tetrahedron Lett., 1988, 29, 6109 y la
bibliografía allí citada). La complicada separación de los
diastereómeros hace poco atractivo el aumento a escala
industrial.
La reducción de éster metílico del ácido
(R)-3-oxo-ciclohexanocarboxílico
con HLAD (siglas inglesas de alcohol-deshidrogenasa
de hígado de caballo) en presencia de NADH conduce a una mezcla
cis/trans del éster metílico del ácido
3-hidroxiciclohexanocarboxílico (J. J. Willaert, G.
L. Lemiere, L. A. Joris, J. A. Lepoivre, F. C. Alderweireldt,
Bioorganic Chemistry 1988, 16, 223). En
consecuencia, tampoco este método es adecuado para preparar
elementos estructurales de ácido
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
ópticamente puros.
La reducción asimétrica de éster isopropílico
del ácido
3-oxo-ciclohexeno-1-carboxílico
con Geotrichum candidum (L. Fonteneau, S. Rosa, D. Buisson,
Tetrahydron: Asymmetry 2002, 13, 579), tampoco
tiene interés alguno, ya que sólo se forma el isómero trans del
éster isopropílico del ácido
3-hidroxiciclohexanocarboxílico.
El examen de la reacción de la
shikimato-deshidrogenasa con ácido
3-oxo-ciclohexanocarboxílico en
presencia de NADPH indica que esta enzima convierte el enantiómero
(S), con un rendimiento de 90%, en el ácido
trans-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
(T. D. H. Bugg, C. Abell, J. R. Coggins, Tetrahedron Lett.
1988, 29, 6779). Por tanto, esta reacción es asimismo
inadecuada.
La aplicación industrial de la biosíntesis de
ácido ciclohexanocarboxílico en Alicyclobacilus
acidocaldarius (antes Bacillus acidocaldarius) y
Streptomyces collinus, que comienza en el ácido shikímico y
transcurre a través del ácido
3-hidroxi-ciclohexanocarboxilico, no
es posible, ya que el ácido
3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico es
el isómero (1S,3S) con configuración trans (B. S. Moore, K. Poralla,
H. G. Floss, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115,
5267).
Por tanto, era misión de la presente invención
desarrollar un procedimiento que no presente los inconvenientes
mencionados.
Objeto de la presente invención es un
procedimiento para preparar compuestos quirales no racémicos de
fórmulas (Ia) y (Ib)
con:
R^{1}
en donde
significan:
- R^{3}
- H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C8), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo, heteroarilo C5-C6, (alquil C1-C3)-(heteroarilo C5-C6), o alquilo C1-C3 que está total o parcialmente sustituido con F;
R^{4}, R^{5}, de manera
independiente entre sí, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
C1-C6, O-(alquilo C1-C6), SCF_{3},
SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo
C6-C10, ariloxi C6-C10, OH,
NO_{2};
o
R^{4} y R^{5}, junto con los
átomos de C que los portan, forman un anillo de arilo
C6-C10 o de heteroarilo C5-C11,
bicíclico, parcialmente saturado o insaturado,
fusionado;
- W
- CH, N, sin = 1;
- W
- O, S, NR^{6}, sin = 0;
- m
- 1-6;
- R^{6}
- H, (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; o
- R^{1}
- un grupo protector (GP) de OH tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, t-butildi-metilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
R^{2}
en donde
significan:
- p
- 0-2;
- R^{7}
- H, alquilo C1-C6;
- R^{8}
- H, alquilo C1-C6;
- R^{9}
- H, F, alquilo C1-C6;
- R^{10}
- H, F, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11, O-(alquilo C1-C6) y NR^{13}R^{14}, y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, O-(alquilo C1-C6), F y CF_{3}, con la condición de que R^{10} no sea NR^{13}R^{14} ni O-(alquilo C1-C6), si R^{9} = F;
- \quad
- R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de C que los porta, cicloalquilo C3-C8;
- \quad
- R^{10} y R^{12}, conjuntamente, pirrolidina y piperidina, si p = 0;
- R^{11}
- H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con O-(alquilo C1-C6), OCH_{2}CH_{2}-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, Si(iPr)_{3}, OSi(iPr)_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, OCH_{2}-Si(iPr)_{3}, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SO_{2}C_{6}H_{4}-p-Me, SMe, CN, NO_{2}, CH_{2}OOC_{6}H_{5};
- \quad
- R^{12} H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, bencilo, CO-(alquilo C1-C6), CO-fenilo, C(0)-O-(alquilo C1-C6), aliloxicarbonilo (ALOC), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4); SO_{2}-(alquilo C1-C6), SO_{2}-(alquil C1-C6)-SO_{2}-(alquilo C1-C6), SO_{2}-fenilo, en donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), F, Cl;
- \quad
- R^{13} alquilo C1-C6;
- \quad
- R^{14} (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6;
caracterizado porque
A)
a) apertura de lactona (siglas inglesas LO)
se hace reaccionar
6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
racémica de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula
(III)
(III)HO-R^{15}
en la
cual
- R^{15}
- es H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con fenilo, O-(alquilo C1-C6), OCH_{2}CH_{2}-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, Si(iPr)_{3}, OSi(iPr)_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, OCH_{2}-Si(iPr)_{3}, OTHP, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SO_{2}C_{6}H_{4}-p-Me, SMe, CN, NO_{2}, COOH, CONH_{2}, CH_{2}COC_{6}H_{5}, CO-benciloxi, CO-O(alquilo C1-C6), NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc, NHbencilo;
en presencia de bases o ácidos
adecuados, y en un disolvente adecuado (por ejemplo con hidróxidos
tales como NaOH o CsOH en agua o bien, por ejemplo, con carbonatos
tales como K_{2}CO_{3} en alcoholes o bien, por ejemplo, con
ácidos tales como HCl en agua) o con haluros de ácido tales como
cloruro de acetilo en alcoholes, preferiblemente cloruro de acetilo
en isopropanol, en donde, en el caso de reacciones acuosas, las
condiciones de elaboración determinan si, por ejemplo, se obtiene la
sal de Cs (por ejemplo si se emplea CsOH) o la sal de Na (por
ejemplo con NaOH) o la sal de amonio (por ejemplo con NH_{3}) o
bien el ácido
libre,
para proporcionar, por ejemplo, un compuesto con
configuración cis, racémico, de fórmula (IV),
en la cual R^{15} es tal como ha
sido definido antes, o bien, para proporcionar un compuesto de la
fórmula (IV) que, dependiendo de la elaboración, puede presentarse
en forma fónica, por ejemplo como sal de Cs^{+}, Li^{+},
K^{+}, NH_{4}^{+}, Ca^{2+}, Ba^{2+}, Mg^{2+}, y en la
cual R^{15} es también Cs, Li, K, NH_{4}, Ca, Ba, Mg, y si es
apropiado, se convierte ulteriormente el producto resultante, por
ejemplo un compuesto de fórmula (IV) en la cual R^{15} = Cs, con
un agente alquilante tal como bromuro de bencilo, en un compuesto
de fórmula (IV) en la cual R^{15} = CH_{2}C_{6}H_{5}, es
decir, otro producto en el cual R^{15} es tal como ha sido
definido
antes;
b) formación enzimática de éster (EF) +
separación (S)
se someten los compuestos resultantes de fórmula
(IV) a una formación de éster (FE) enzimática estereoselectiva, en
la cual se añaden un donante de acilo (tal como, por ejemplo, un
éster vinílico
R^{16}-O-CH=CH_{2},
preferiblemente acetato de vinilo, o un anhídrido de ácido
R^{16}-O-R^{16}, preferiblemente
anhídrido succínico y anhídrido glutárico) y la enzima del grupo de
las hidrolasas, a los compuestos hidroxilicos en un disolvente
orgánico (tal como, por ejemplo, diclorometano) y se agita la mezcla
resultante a una temperatura de -20 a 80ºC y, una vez terminada la
reacción, un estereoisómero está presente como éster de fórmula
(Vb)
en la
cual
- R^{16}
- significa C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{16}), C(=O)-(alquenilo C_{2}-C_{16}), C(=O)-(alquinilo C_{3}-C_{16}), C(=O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{16}), en donde uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O(alquilo C_{1}-C_{4}) y CO-O(alquenilo C_{2}-C_{4}), en donde fenilo, CO-O(alquilo C_{1}-C_{4}) y CO-O(alquenilo C_{2}-C_{4}) pueden estar sustituidos a su vez con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, y
- R^{15}
- es tal como ha sido definido antes,
y el otro estereoisómero está presente
inalterado como el alcohol de fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pudiéndose separar tales compuestos
uno de otro (separación, S), por tanto, utilizando sus diferentes
propiedades químicas o fisicoquímicas (por ejemplo distintos
valores R_{f} o diferentes solubilidades en agua u otros
disolventes), por ejemplo mediante una simple cromatografía sobre
gel de sílice, mediante extracción (por ejemplo heptano/metanol o
disolvente orgánico/agua), o bien pueden ser elaborados
ulteriormente mediante una posterior reacción química sucesiva, por
ejemplo del compuesto de hidroxilo, en la cual no participe el
éster,
siendo elaborados ulteriormente los
enantiómeros de fórmula (IVa) obtenidos como alcoholes, tal como se
describe en d),
o
c) escisión de éster (siglas inglesas EC)
los enantiómeros de fórmula (Vb) obtenidos como
compuestos acilados son saponificados mediante procedimientos
conocidos, para proporcionar alcoholes químicamente enantiómeros
(IVb) o bien, por ejemplo mediante reacción con K_{2}CO_{3} en
metanol, son transesterificados intramolecularmente para
proporcionar la
(1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1
]octan-7-ona ópticamente activa, que
puede ser convertida en una forma isómera del producto (véanse los
esquemas más adelante)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien se convierte el compuesto de
fórmula (Vb), por ejemplo mediante escisión catalizada por lipasa
de las dos funciones éster, para dar el compuesto ópticamente
activo de fórmula (IVb, en donde R^{15} = H) que puede ser
convertido en una forma isómera del producto (véanse los esquemas
más
adelante);
d) alquilación
(Alk-R^{1}/Alk-PG)
conversión ulterior con compuestos de fórmula
(VI)
(VI)R^{1}-X
\newpage
en la
cual
- R^{1}
- significa
- \quad
- y R^{3}, R^{4}, R^{5}, W, n y m son tales como han sido definido antes, o bien
- R^{1}
- representa un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes, con excepción de THP, EE, 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
- X
- significa Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf;
en presencia de bases, y en un disolvente
adecuado, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIa) ó
(VIIb);
o bien, en caso de ser R^{1} =
PG, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIIa) o
(VIIIb)
o
bien
- R^{1}
- representa un grupo protector (PG) de OH tal como tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo 6 1-metil-1-benciloxietilo; y
para introducir los grupos
protectores de OH, se hacen reaccionar los compuestos de fórmula
(IVa) o (IVb), con catálisis ácida, con los enol-éteres conocidos
adecuados, asimismo para proporcionar compuestos de fórmula (VIIIa)
o (VIIIb);
y
e) reacción directa o escisión de éster y
acoplamiento (DR o C + Cou)
e1) se transforman los compuestos resultantes de
fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien los compuestos de fórmula (VIIIa) o
(VIIIb), en una reacción directa (RD), por ejemplo haciendo
reaccionar una amina de fórmula (IX)
(IX)R^{2}-H
en la
cual
- R^{2}
- significa
en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12
y p son tales como han sido definidos antes, o el correspondiente
derivado de litio o de dimetilaluminio, o bien haciendo reaccionar
los compuestos de fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien los compuestos de
fórmula (VIIIa) o (VIIIb) y la amina o el derivado de aminoácido
R^{2}-H de fórmula (IX), en presencia de
reactivos activantes o catalizadores, tales como, por ejemplo, el
ion cianuro, para proporcionar compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), o
formas isómeras de los
mismos,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien, en caso de ser R^{1} =
PG, para proporcionar compuestos de fórmula (Xa) o
(Xb),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
e2) se someten los compuestos resultantes de
fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien (VIIIa) o (VIIIb), a una escisión de
éster, por ejemplo una hidrólisis básica por medio de NaOH acuoso,
una hidrólisis ácida por medio de HCl acuoso, o una hidrólisis
enzimática por medio de una lipasa, o bien una hidrogenólisis
mediante H_{2} en presencia de Pd/C, y se someten los compuestos
resultantes de fórmula (XIa) o (XIb), o bien (XIIIa) o (XIIIb),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales correspondientes, por
ejemplo las sales de Li, Na, K, Cs o NH_{4} de estos compuestos,
a un posterior acoplamiento con un compuesto de fórmula
(IX)
(IX)R^{2}-H
\newpage
en la
cual
- R^{2}
- significa
y en donde R7, R8, R9, R10, R11,
R12 y p son tales como han sido definidos antes, en presencia de
reactivos deshidratantes o activantes, tales como, por ejemplo, PPA
(anhídrido propanofosfánico), TOTU (tetrafluoroborato de
[ciano(etoxicarbonil)-metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio),
EDC (hidrocloruro de
1-(3-(dimetilamino)-propil)-3-etilcarbodiimida),
HOBt (1-hidroxibenzotriazol), DMAP
(4-dimetilamino-piridina), DCC
(diciclohexilcarbodiimida), CDl
(N,N'-carbonildiimidazol), para proporcionar un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una forma isómera del
mismo;
y,
eventualmente,
f) eliminación del grupo protector PG (EPG)
si R^{1} representa un grupo protector (PG) de
OH tal como ha sido definido antes en el caso de R^{1}, se
convierten los compuestos de fórmula (Xa) o (Xb)
en las cuales R^{2} y PG son
tales como han sido definidos antes, eliminando el grupo protector
mediante procedimientos conocidos, tales como, por ejemplo, la
eliminación de PG = benciloximetilo o de PG = bencilo por
hidrogenación en Pd/C, o la eliminación de PG =
para-metoxibencilo empleando, por ejemplo, DDQ
(2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona),
la eliminación de PG = t-butildimetilsililo, por
ejemplo, empleando Bu_{4}NF, o la eliminación de PG =
tetrahidropiranilo (THP), PG = 1-etoxietilo, PG =
1-metil-1-metoxietilo
o PG =
1-metil-1-benciloxietilo,
por ejemplo, con catálisis ácida empleando ácido
p-toluensulfónico o
HCl;
en compuestos de fórmula (XIIa) o (XIIb)
en las cuales R^{2} es tal como
ha sido definido antes, que seguidamente son convertidos, de
acuerdo con variantes del procedimiento indicadas en los compuestos
de fórmula (Ia) o (Ib), o formas isómeras de los
mismos;
siendo posible también alterar la secuencia de
los pasos de reacción individuales tal como se describe antes en el
apartado A):
\vskip1.000000\baselineskip
En los esquemas I hasta V, que figuran a
continuación, se muestran posibles variantes de procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
Los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib)
tienen dos centros de asimetría en el anillo de ciclohexano. Aquí,
la unión cis es esencial. No obstante, también pueden estar
presentes más centros de asimetría, por ejemplo en el radical R2.
Por tanto, los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) pueden estar
presentes en forma de sus racematos, mezclas racémicas,
enantiómeros puros, diastereoisómeros y mezclas de
diastereoisómeros. La presente invención abarca todas estas formas
isómeras de los compuestos de fórmulas (Ia) o (Ib). Incluso aunque
no se haya descrito expresamente en algunos casos, estas formas
isómeras pueden obtenerse por métodos conocidos.
Se entiende por "anillo heteroaromático"
tanto anillos monocíclicos como bicíclicos que tienen un máximo de
4 heteroátomos, en particular los que tienen hasta 4 átomos de
nitrógeno y/ó 1 átomo de oxígeno ó 1 átomo de azufre, tales como,
por ejemplo: furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, triazol,
piridina, triazina, quinoleína, isoquinoleína, indol, benzotiofeno,
benzofurano, benzotriazol. Los anillos aromáticos pueden ser mono-
o bicíclicos y también pueden estar condensados, por ejemplo
naftilo, benzo[1,3]dioxol,
dihidro-benzo[1,4]dioxina.
El procedimiento de acuerdo con la invención es
económico, simple y rápido. No requiere cantidades equimolares de
materiales de partida o coadyuvantes ópticamente puros, ni tampoco
reactivos caros, ni reactivos que presenten riesgos particulares,
ni la resolución de racematos mediante cromatografía sobre fases
quirales, ni cantidades irrazonablemente grandes de disolventes, o
procesos costosos.
Se prefieren los procedimientos A), B) y D)
antes mencionados; se prefiere particularmente el procedimiento
A).
Se prefiere un procedimiento para preparar los
compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib), en las cuales uno o más
radicales son tales como se definen a continuación:
- R^{1}
- significa
- \quad
- o bien
- R^{1}
- significa un grupo protector (PG) de OH, tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, terc.-butildimetilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo;
en
donde
- R4
- significa F, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), fenilo; o bien aquellos en los cuales el sustituyente
- R4
- está situado en la posición meta o para; o
- R5
- es hidrógeno; o bien
R4 y R5, junto con el anillo de
fenilo, son = naftilo;
o
- R3
- es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C5-C6), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo; o
- W
- es CH, si n = 1; o
- m
- es 1; o
- R2
- es
- \quad
- en donde
- p
- es 0; o
- R9
- es H, alquilo C1-C6; o bien
R9 y R10, junto con el átomo de C
que los porta, son cicloalquilo C3-C6, en
particular
ciclopentilo;
- R10
- es alquilo C1-C6, en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11, alcoxi C1-C6 y NR13R14, en donde
R13 y R14 son H, alquilo
C1-C6;
- R11
- es H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), en donde alquilo, bencilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con OMe, OCH_{2}CH_{2}-OMe, F, Cl, Br, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SMe, CN, NO_{2}, CH_{2}COC_{6}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere particularmente, además, un
procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib),
en las cuales significan
- R10
- alquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4) o bencilo;
- R11
- H, alquilo C1-C8, bencilo;
de manera muy particularmente
preferible
- R10
- alquilo C1-C4 o bencilo,
- R11
- H, alquilo C1-C8.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere muy particularmente un
procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (Ia) o
(Ib)
en las cuales
significan
- R4
- Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6);
- R5
- H, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), o bien
R4 y R5, junto con el anillo de
fenilo, son =
naftilo;
- R3
- CF_{3}, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo;
- W
- CH, si n = 1;
- m
- 1;
- p
- 0;
- R9
- H, alquilo C1-C6;
- R10
- alquilo C1-C6, en donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con fenilo;
R10 y R12, junto con los átomos que
los portan, pirrolidina, si p =
0;
R9 y R10, junto con el átomo de
carbono que los porta, cicloalquilo
C3-C6;
- R11
- H;
- R12
- H, alquilo C1-C6, bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos racémicos de fórmula (IV) se
preparan por apertura de
6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
con alcoholes o en presencia de agua. La
6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
(II) racémica se encuentra comercialmente disponible, y puede ser
sintetizada, por ejemplo, mediante desaromatización, por ejemplo
hidrogenando el ácido m-hidroxibenzoico o derivados
de ácido m-hidroxibenzoico, y ciclando el ácido
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico.
La apertura de la lactona se puede realizar, tal
como se describe en la bibliografía para muchas lactonas (por
ejemplo en M. Carballido, L. Castedo, C. Gonzalez, Tetrahedron
Lett. 2001, 42, 3973), en condiciones ácidas o en
condiciones básicas, por ejemplo empleando agua en presencia de
hidróxidos tales como LiOH, por ejemplo con agua en presencia de
ácidos tales como el ácido acético, por ejemplo con alcoholes en
presencia de bases tales como K_{2}CO_{3} y, por ejemplo,
empleando alcoholes en presencia de ácidos tales como HCl.
Para abrir la lactona se prefiere emplear
cloruro de acetilo en alcoholes.
Para resolver el racemato de los compuestos
hidroxílicos, éstos se recogen en disolventes orgánicos tales como,
por ejemplo, dimetoxietano (DME), metil-terc.-butiléter
(MTBE), diisopropiléter (DIPE), THF, n-hexano,
ciclohexano, tolueno, clorobenceno, acetona, dimetilformamida (DMF),
diclorometano, 1,2-dicloroetano y
terc.-butanol, se añaden donantes de acilo tales como acetato
de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo,
2H,2H-perfluorodecanoato de
2,2,2-trifluoroetilo, acetato de etoxivinilo,
acetato de p-nitrofenilo o
p-clorofenilo, ésteres de oxima, anhídrido acético,
anhídrido propiónico, anhídrido succínico, anhídrido glutárico,
anhídrido isovalérico, butirato de
2,2,2-tricloroetilo,
2H,2H-perfluorodecanoato de
2,2,2-trifluoroetilo, y después se añade una enzima
adecuada a la mezcla de reacción, que se agita a una temperatura de
-20 a 80ºC. La proporción de codisolvente en la solución es,
preferiblemente, 10-90%; no obstante, eventualmente,
también resulta ventajoso llevar a cabo la reacción enzimática en
un donante de acilo puro, por ejemplo acetato de vinilo, sin
codisolvente.
Una vez terminada la reacción, se pueden separar
los productos o los enantiómeros de una manera sencilla, por
ejemplo mediante extracción según los métodos conocidos en la
bibliografía [a).T. Yamano, F. Kikumoto, S. Yamamoto, K. Miwa, M.
Kawada, T. Ito, T. Ikemoto, K. Tomimatsu, Y. Mizuno, Chem.
Lett. 2000, 448; b). B. Hungerhoff, H. Sonnenschein, F.
Theil, J. Org. Chem. 2002, 67, 1781] o bien
mediante el empleo de métodos cromatográfi-
cos.
cos.
En otro método, una vez completada la reacción
enzimática, se incrementa considerablemente la solubilidad en agua
del compuesto hidroxílico remanente, por derivatización, por
ejemplo mediante acilación empleando anhídridos cíclicos, tales
como, por ejemplo, el anhídrido glutárico, o convirtiéndolo en un
éster de colina [a). H. Kunz, M. Buchholz, Chem. Ber.
1979, 112, 2145; b.) M. Schelhaas, S. Glomsda, M.
Hánsler, H.-D. Jakubke, H. Waldmann, Angew. Chem.
1996, 108, 82] para conseguir separarlo, mediante
extracción, de los ésteres insolubles en agua o de los ésteres con
escasa solubilidad en agua. Tras la separación, se puede revertir la
derivatización de los alcoholes mediante hidrólisis química o
enzimática. Una opción particularmente interesante para separar los
enantiómeros consiste, en el caso de la acilación enzimática, en
escoger el donante de acilo de manera tal que el enantiómero acilado
sea considerablemente más soluble en agua que el compuesto
hidroxílico sin reaccionar. Son donantes de acilo adecuados, por
ejemplo, anhídridos cíclicos, tales como el anhídrido succínico.
Una vez terminada la acilación enzimática, el producto de acilación
lleva un grupo carboxilo libre que permite la rápida separación del
producto mediante extracción acuosa en medio básico, empleando, por
ejemplo, solución acuosa saturada de NaHCO_{3}.
Como enzimas se emplean hidrolasas procedentes
de hígado de mamífero, tales como, por ejemplo, lipasa de páncreas
de porcino (Fluka), o bien procedentes de microorganismos, tales
como, por ejemplo, lipasa B de Candida antarctica (Roche
Diagnostics), lipasa A de Candida antarctica (Roche Diagnostics),
lipasa OF de Candida rugosa (Meito Sangyo), Lipasa SL de
Pseudomonas cepacia (Meito Sangyo), lipasa
L-10 de Alcaligenes spec. (Roche Diagnostics),
lipasa QL de Alcaligenes spec. (Meito Sangyo) y
glutaril-7-ACA-acilasa
(Roche Diagnostics).
Se prefiere particularmente lipasa B de Candida
antarctica (Roche Diagnostics), y puede ser ventajoso emplear la
enzima libre o bien una forma inmovilizada de la enzima, por
ejemplo uno de los tres productos que se encuentran comercialmente
disponibles en la actualidad.
Cada una de las enzimas mencionadas puede ser
empleada en forma libre o en forma inmovilizada (Immobilized
Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988). La
cantidad de enzima se elige libremente, dependiendo de la velocidad
de reacción o del tiempo de reacción deseado, y del tipo de enzima
(por ejemplo libre o inmovilizada), y puede determinarse fácilmente
mediante sencillos ensayos preliminares. La enzima puede ser
recuperada mediante liofilización. La inmovilización puede
facilitar la separación (y, eventualmente, la reutilización
posterior) de la
enzima.
enzima.
Llevando a cabo la reacción de una manera
adecuada, siempre es posible obtener al menos un enantiómero en
forma ópticamente pura. Si el producto deseado es un éster
ópticamente puro, en el caso de la formación enzimática del éster la
conversión debe situarse por debajo de (o ser igual a) 50%. Si el
producto deseado es un alcohol ópticamente puro, en el caso de la
formación del éster catalizada enzimáticamente, la conversión debe
situarse por encima de (o ser igual a) 50%. La conversión de la
reacción enzimática ha sido determinada mediante GC o HPLC, o bien
directamente en la mezcla de reacción, o bien por cálculo a partir
de las purezas ópticas de los productos de reacción (éster y ácido)
que han sido asimismo determinadas directamente en la mezcla de
reacción mediante GC o HPLC sobre una fase quiral.
Los compuestos R^{1}-X de
fórmula (VI) y los alcoholes R^{1}-OH
correspondientes, que pueden servir como precursores, o bien se
encuentran comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar
por métodos conocidos en la bibliografía [a) The Chemistry of
Heterocyclic Compounds (compiladores: A. Weissberger, E. C.
Taylor): Oxazoles (compilador: I. J. Turchi); b). Methoden der
Organischen Chemie, Houben-Weyl 4ª edición,
Hetarene III, subvolumen 1; c) O. Diels, D. Riley, Ber. Dtsch.
Chem. Ges. 1915, 48, 897; d) W. Dilthey, J.
Friedrichsen, J. Prakt. Chem. 1930, 127, 292;
e) A. W. Allan, B. H. Walter, J. Chem. Soc. (C) 1986,
1397; f) P. M. Weintraub, J. Med. Chem. 1972,
15, 419; g) I. Simit, E. Chindris, Arch. Pharm.
1971, 304, 425;h) Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana,
Chem. Pharm. Bull. 1971, 19 (10),
2050-2057].
Se hacen reaccionar los compuestos
R^{1}-X de fórmula (VI) con los derivados de
ácido
3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico con
configuración cis ópticamente puros, en presencia de bases. Son
bases adecuadas, por ejemplo, hidróxidos tales como KOH, carbonatos
tales como Cs_{2}CO_{3}, alcoholatos tales como KOtBu,
así como compuestos tales como LDA, BuLi, LiHMDS, KHMDS, NaH y
NaHMDS. Son disolventes adecuados, por ejemplo, THF, MTBE, DME,
NMP, DMF, tolueno y clorobenceno.
La introducción de los grupos protectores (PG)
de OH, haciendo reaccionar los compuestos de fórmulas (IVa) y (IVb)
con un compuesto de fórmula (VI), se lleva a cabo por métodos
conocidos en la bibliografía (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons,
Inc., 1999).
Además, para introducir grupos protectores de OH
tales como tetrahidropiranilo, 1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo
ó
1-metil-1-benciloxietilo,
en los compuestos de fórmulas (IVa) y (IVb), es posible utilizar
los enol-éteres conocidos correspondientes (por ejemplo éteres con
dihidropirano y con etil-vinil éter), empleando
métodos conocidos en la bibliografía (T. W. Greene, P. G. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley &
Sons, Inc., 1999).
Se elige R^{1}, en calidad de PG, de manera
tal que la eliminación del PG durante el curso de la síntesis
ulterior pueda ser nuevamente fácil y selectiva; así, por ejemplo,
PG es benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo,
terc.-butildimetilsililo (TBDMS),
terc.-butildifenilsililo (TBDPS),
1-etoxietilo (EE), o tetrahidropiranilo (THP).
La posterior eliminación del grupo protector se
lleva a cabo igualmente de acuerdo con procedimientos conocidos,
tales como, por ejemplo, la eliminación de PG = benciloximetilo o
PG = bencilo por hidrogenación en Pd/C, o la eliminación de PG =
para-metoxibencilo empleando, por ejemplo, DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona),
o la eliminación de PG =
terc.-butil-dimetilsililo o PG =
terc.-butildifenilsililo empleando, por ejemplo, Bu_{4}NF,
o la eliminación de PG = tetrahidropiranilo (THP), PG =
1-etoxietilo, PG =
1-metil-1-metoxietilo
o PG =
1-metil-1-benciloxietilo,
por ejemplo con catálisis ácida, empleando ácido
p-toluensulfónico o HCl.
Las aminas o derivados de aminoácido de fórmula
(IX) son fácilmente accesibles. Tanto los derivados de los
aminoácidos proteinogénicos como los derivados de los aminoácidos
no proteinogénicos son elementos estructurales principales
conocidos en la química de péptidos, y sus diferentes isómeros se
encuentran comercialmente disponibles como compuestos isoméricamente
puros. Además, los derivados de aminoácido de fórmula (IX)
empleados se pueden preparar con ayuda de métodos conocidos en la
bibliografía [a) Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie, 4ª edición, volumen E16d, subvolúmenes I y II;
b) C. Cativiela, M. D.
Diaz-de-VIIIegas, Tetrahedron:
Asymmetry 1998, 9, 3517; c) M. Beller, M. Eckert,
Angew. Chem. 2000, 112, 1026].
La reacción directa de un éster de fórmula (IVa)
o (IVb), (VIIa) o (VIIb) o bien de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) con
una amina o un derivado de aminoácido de fórmula (IX) se puede
llevar a cabo empleando métodos conocidos en la bibliografía [a) M.
B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5ª edición,
John Wiley & Sons, Inc., 2001, página 510, y la bibliografía
allí citada; b) resumen bibliográfico R. C. Larock, Comprehensive
Organic Transformations, página 987, VCH Publishers, Inc., 1989],
por ejemplo a través de los correspondientes derivados de litio o de
dimetilaluminio, o bien en presencia de catalizadores adecuados,
tales como, por ejemplo, el ion cianuro.
La realización de la separación de los ésteres
se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la
bibliografía (M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic
Chemistry, 5ª edición, John Wiley & Sons, Inc., 2001, página
469, y bibliografía allí citada), por ejemplo mediante hidrólisis
básica empleando NaOH acuoso, hidrólisis ácida empleando HCl
acuoso, o bien hidrólisis enzimática empleando una lipasa o, por
ejemplo, en el caso de un éster bencílico, mediante hidrogenólisis
por medio de H_{2} en presencia de Pd/C.
La conversión de los ácidos
ciclohexanocarboxílicos formados como consecuencia de la hidrólisis
de los ésteres, para dar los compuestos de fórmula (XIa) o (XIb),
se lleva a cabo por los métodos de acoplamiento de amidas o de
péptidos conocidos en la bibliografía. Se encuentran disponibles
una gran cantidad de métodos para formar enlaces amida [a)
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4ª
edición, volumen XV, subvolúmenes 1 y 2; b) G. Benz en Comprehensive
Organic Synthesis (compilador: B. M. Trost), 1991, página 381; c)
Miklos Bodansky, Peptide Chemistry, 2ª edición, Springer Verlag,
página 55].
Los ejemplos que se ofrecen a continuación
sirven para ilustrar con más detalle la presente invención.
\newpage
Para el Esquema
A
Con agitación, se mezclan lentamente 245 ml de
cloruro de acetilo a 2,1 L de isopropanol. En este caso, la
temperatura aumentó hasta 45ºC, pero después disminuyó rápidamente
hasta 35ºC. Después se añadió lentamente, gota a gota, una solución
de 350 g (2,72 moles) de 6-oxabiciclo[3.2.1
]octan-7-ona racémica y 1,4 L de
isopropanol, y se agitó la mezcla a 20-25ºC. Al cabo
de 3 h, y de haber estado en reposo durante una noche, la reacción
había terminado. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se
recogió en aproximadamente 1,3 L de cloruro de metileno, y se lavó
con 1 L de solución semisaturada de bicarbonato sódico. Después se
secó con MgSO_{4} la fase orgánica, y se concentró en vacío;
rendimiento: 501 g (98,9%); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, 6 H), 1,20-1,45
(m, 4 H), 1,68 (d, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1
H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron lentamente 800 g del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico junto con 1,5 L de acetato de vinilo, 5 L de cloruro de
metileno y 137 g de Novozym 435, a 20-23ºC. Al cabo
de aproximadamente 4 h, se separó por filtración, y se concentró en
vacío. Se obtuvieron 940 g y se cromatografíaron sobre 6 kg de gel
de sílice (n-heptano/acetato de etilo
2:1-AE/n-heptano 3:1): 1. fracción,
484 g, éster isopropilico del ácido
(1S,3R)-3-acetoxi-ciclohexano-1-carboxílico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,22 (d, 6 H),
1,2-1,6 (m, 4 H), 1,8-2,0 (m, 3 H),
2,03 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 5,00
(septete, 1 H); 80% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 \times 4,6;
1 ml/minuto, heptano/EtOH 3:1). 2. fracción mixta. 3. fracción, 324
g, éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, 6 H),
1,20-1,45 (m, 4 H), 1,68 (d, 1 H), 1,86 (m, 2 H),
1,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00
(septete, 1 H); > 99% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 \times
4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo N_{2}, se dispusieron 100 g (0,54 moles)
de éster isopropilico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
y 151 g (0,48 moles) de
4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol
en 1 L de NMP, y se enfriaron a -20ºC. En porciones, y en el
transcurso de un período de aproximadamente 1 h, se añadieron 20,4 g
de NaH. Durante la adición, se mantuvo la temperatura por debajo de
-15ºC. Después se agitó a -15ºC. Al cabo de 7 h, la reacción había
terminado. Se vertió la mezcla de reacción sobre una mezcla de 3 L
de agua y 40 ml de ácido acético glacial. Se extrajo el producto
con MTB-éter (2 \times 700 ml). Se concentró la fase orgánica bajo
presión reducida. Se obtuvieron 180 g de producto bruto, que fue
hecho reaccionar directamente a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en 1,6 L de NMP aproximadamente
360 g, a partir de la doble realización del Ejemplo 3, se añadieron
400 ml de NaOH, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente (TA).
Al cabo de aproximadamente 1,5 h, la reacción había terminado. Se
vertió la solución de reacción sobre 6 L de agua, se lavó tres
veces, con 2 L de MTB-éter en cada caso, y se ajustó la fase acuosa
a pH 1 empleando aproximadamente 450 ml de HCl concentrado. El
producto precipitó con ello, se separó por filtración, se lavó con
agua y se secó a 50ºC; rendimiento: 85 g, p.f. (punto de fusión)
144-146ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,23-1,53 (m, 4 H),
1,85-2,1 (m, 3 H), 2,36-2,45 (m, 8
H), 3,45 (m, 1 H), 4,49 (dd, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,88 (d, 2 H).
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\vskip1.000000\baselineskip
En 1,39 L de DMF se dispusieron, con agitación,
85 g de ácido
(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarboxílico
con 70,4 g de hidrocloruro de éster terc.-butílico de
(S)-valina y 128 ml de trietilamina. Se agitó
durante aproximadamente 10 min, después se enfrió hasta 0ºC
(hielo/metanol), y se añadieron lentamente, en porciones, 101 g de
TOTU. Se agitó a 0ºC durante 15 min, y después a aproximadamente
20ºC. Al cabo de 2 h, la reacción había terminado. Se vertió todo
sobre 4,5 L de agua, se extrajo 3 veces con 700 ml de MTB-éter en
cada caso, se lavaron las fases orgánicas combinadas con
aproximadamente 1 L de agua para eliminar restos de DMF, se secaron
con MgSO_{4} y se concentraron en vacío. Se trituró con DIPE el
residuo, y se filtró con succión; rendimiento: 82 g. Se concentraron
las aguas madres y se trituró nuevamente con DIPE el residuo;
rendimiento total: 90 g, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 0,87-0,92 (2 d, 6 H),
1,25-1,55 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H), 1,88 (m, 2 H),
2,10-2,35 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H),
3,47 (m, 1 H), 4,46 (dd, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 5,97 (d, 1 H), 7,22
(d, 2 H), 7,88 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 141,0 g de éster terc.-butílico
del ácido
3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
en 700 ml de cloruro de metileno, y se mezclaron con 252 ml de
ácido trifluoroacético. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción.
Tras un tiempo de reacción de aproximadamente 10 horas, se
concentró en vacío la solución de reacción, se mezclaron dos veces
con aproximadamente 100 ml de tolueno, y se concentró en vacío. Se
recogió en 1 L de agua el residuo resultante, y se mezclaron con
aproximadamente 150 ml de NaOH acuoso al 33%. Se disolvió la sal de
Na del ácido carboxílico, y se lavó dos veces la solución con 70 ml
de MTB-éter en cada caso. Después se ajustó a pH 1 la fase acuosa,
empleando HCl concentrado. El producto deseado precipitó, se separó
filtrando con succión, se lavó con agua, se secó a 50ºC en vacío y
se digirió con aproximadamente 1 L de acetato de etilo;
rendimiento: 118,8 g, p.f. 195-196ºC;
^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 0,86 (d, 6 H),
1,05-1,3 (m, 4 H), 1,64 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H),
2,04 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), \sim3,35 (m, 1 H),
4,13 (dd, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H), 7,84
(d, 1 H), 12,5 (s, ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a los Ejemplos de secuencia de
reacciones 2-6, el éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico,
4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol
e hidrocloruro de éster terc.-butílico de
(S)-leucina se obtuvo el producto ácido
3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-pentanoico;
C_{25}H_{34}N_{2}O_{5} (442,56), MS (ESI): 443
(M+H^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 7, a partir de
éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico,
4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol
e hidrocloruro de éster terc.-butílico de
(S)-alanina se obtuvo el producto ácido
3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-propiónico;
C_{22}H_{28}N_{2}O_{5} (400,48), MS (ESI): 401
(M+H^{+}).
Para el Esquema
B
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\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se agitaron lentamente
100 g del éster isopropílico del ácido
3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico, junto con 200 ml de acetato de vinilo, 800 ml de cloruro
de metileno y 20 g de Novozym 435. Cuando se hubo obtenido una
conversión de aproximadamente el 60% (determinada por GC), se
separó por filtración y se concentró en vacío. Se obtuvieron 110 g y
se cromatografíaron en 1 kg de gel de sílice
(n-heptano-AE 2:1): 1. fracción,
70,9 g, éster isopropílico del ácido
(1S,3R)-3-acetoxiciclohexan-1-carboxílico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,22 (d, 6 H),
1,2-1,6 (m, 4 H), 1,8-2,0 (m, 3 H),
2,03 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,99
(septete, 1 H); 62% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 x 4,6; 1
ml/min, heptano/EtOH 3:1). 2. fracción, 35,9 g, éster isopropílico
del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, 6 H),
1,20-1,45 (m, 4 H), 1,68 (d, 1 H), 1,86 (m, 2 H),
1,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00
(septete, 1 H); > 99% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 x 4,6; 1
ml/min, heptano/EtOH 3:1).
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Se agitó durante una noche 1 g (5,4 mmol) de
éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico,
a TA, en 6 ml de NaOH 2N. Se añadieron unas pocas gotas de NaOH 11
N, y de nuevo se agitó durante una noche. Ya no se detectó éster. Se
acidificó con HCl, se concentró en vacío, se digirió el residuo con
isopropanol y se filtró, y se concentró en vacío la solución
resultante; rendimiento: 0,6 g, la ^{1}H-RMN
(D_{2}O) concuerda con los datos de RMN del ácido racémico.
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\newpage
En 100 ml de DMF se dispusieron 8,15 g (56,5
mmol) de ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico,
19,6 ml de trietilamina y 11,86 g (56,5 mmol) de hidrocloruro de
éster terc.-butílico de (S)-valina, se enfriaron
hasta 0ºC y se añadieron en porciones 22,2 g (67,8 mmol) de TOTU
(tetrafluoroborato de
[ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio).
Se agitó la solución de reacción a 18-22ºC durante
una noche. El material de partida había sido transformado por
completo, según LC-MS. Se evaporó la DMF en vacío,
se recogió en acetato de etilo el residuo y se lavó con NaHCO_{3}
acuoso. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica, y se concentró en
vacío: se obtuvieron 29,4 g de un aceite de color pardo rojizo. Para
purificarlo, se cromatografió en gel de sílice
(n-heptano/AE 2/1-1/1): se
obtuvieron 11,8 g de un sólido amarillo, que fue hecho reaccionar
directamente a continuación. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta = 0,9 (m, 6 H), 1,25-1,57 (m,
4 H), 1,47 (s, 9 H), 1,78-1,95 (m, 3 H),
2,07-2,35 (m, 3 H), 3,67 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H),
6,0 (d, ancho, 1 H).
Mediante alquilación con
4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol
se puede convertir éster terc.-butílico del ácido
2(S)-[((1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-3-metil-butírico
en éster terc.-butílico del ácido
3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
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Se agitaron a TA, durante 20 h, 10 g de éster
isopropílico del ácido
(1S,3R)-3-acetoxi-ciclohexano-1-carboxílico
en 100 ml de tampón fosfato, pH = 7, con 5 g de Novozym 435. Ya no
se detectaba éster (control por CCD o CG). Se separó por filtración
la enzima inmovilizada, se acidificó con HCl y se concentró en
vacío. Se digirió con isopropanol el residuo. Después de filtrar,
se concentró en vacío la solución transparente resultante;
rendimiento: 7,2 g; la ^{1}H-RMN (D_{2}O)
concuerda con los datos de RMN del ácido racémico.
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En 60 ml de DMF se dispusieron 2,78 g (19,3
mmol) de ácido
(1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico,
6,7 ml de trietilamina, y 4,04 g (19,3 mmol) de éster
terc.-butílico de (R)-valina, se enfriaron hasta
0ºC, y se mezclaron en porciones con 7,57 g (23,1 mmol) de TOTU
(tetrafluoroborato de
[ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio).
Se agitó la solución de reacción a 18-22ºC durante
una noche. Se evaporó la DMF en vacío, se recogió en acetato de
etilo el residuo, y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. Se secó
(MgSO_{4}) la fase orgánica, se concentró en vacío y, para
purificarla, se cromatografió en gel de sílice
(n-heptano/AE 2/1-1/1): se
obtuvieron 4,96 g de un sólido amarillo; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta = 0,9 (m, 6 H), 1,25-1,57 (m,
4 H), 1,47 (s, 9 H), 1,78-1,95 (m, 3 H),
2,07-2,35 (m, 3 H), 3,67 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H),
6,0 (d, ancho, 1 H).
Mediante alquilación con
4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol
se puede convertir éster terc.-butílico del ácido
2(R)-[((1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-3-
metil-butírico en éster terc.-butílico del ácido
3-metil-2(R)-{[(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-
oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
\newpage
Para el Esquema
C
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Se agitaron a TA durante una noche 1 g (7,9
mmol) de
6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
racémica y 0,64 g (2 eq.) de NaOH, en 20 ml de agua. Se acidificó
con HCl o con ácido acético, se concentró en vacío, se digirió con
acetato de etilo o con isopropanol el residuo, y se concentró en
vacío la solución orgánica resultante; rendimiento:
0,6-0,7 g; ^{1}H-RMN (D_{2}O):
\delta = 0,9-1,2 (m, 4 H),
1,6-1,77 (m, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H),
3,45 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron lentamente, con agitación y suave
enfriamiento con hielo, 7 ml de cloruro de acetilo con 10 g (79,3
mmol) de
6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
racémica y 100 ml de metanol. Con ello, la temperatura aumentó
hasta 45ºC, pero en el transcurso de 10 min disminuyó hasta 30ºC.
Al cabo de 1 h, la reacción había terminado, y se concentró en
vacío la mezcla de reacción; rendimiento: 12,1 g,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =
1,15-1,50 (m, 5 H), 1,8-2,0 (m, 3
H), 2,2 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,7 (s, 3 H).
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Se agitó a TA, durante una noche, 1 g (6,3 mmol)
de éster metílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico,
en 5 ml de THF, 1 ml de agua y 1 ml de NaOH 11N. Ya no se detectaba
éster. Se acidificó con HCl, y se concentró en vacío, se digirió el
residuo con acetato de etilo, se filtró y se concentró en vacío la
solución; rendimiento: 0,7 g, la ^{1}H-RMN
(D_{2}O) concuerda con los datos de RMN del ejemplo
precedente.
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Se agitaron 0,99 g (7,9 mmol) de
6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
racémica en 4 ml de DMF, a 20-23ºC, junto con 0,97
ml (1,2 eq.) de alcohol bencílico y 1,3 g (2,2 eq.) de carbonato
potásico. Cuando la reacción hubo terminado, se añadió agua, y se
extrajo con MTBE. Se lavaron con solución saturada de NaCl las fases
orgánicas combinadas, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron
en vacío. La cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2}/acetona
19:1-CH_{2}Cl_{2}/MeOH 18:1) proporcionó 0,55 g
del producto deseado; la ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
concuerda con los datos de ^{1}H-RMN de la
reacción de la sal de cesio del ácido
cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
racémico con bromuro de bencilo.
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Se disolvieron 4 g (17,1 mmol) de éster
bencílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico,
a TA, en 100 ml de MeOH, se mezclaron con cantidades catalíticas de
Pd (al 10% en carbono) y se hidrogenaron a 5 bares. Una vez
terminada la reacción (por TLC, LCMS), se separó el catalizador por
filtración a través de Celite, y se concentró el disolvente en
vacío. El residuo turbio se digirió con éster etílico del ácido
acético y se filtró, y se concentró en vacío la solución resultante;
rendimiento: 2,0 g, La ^{1}H-RMN (D_{2}O)
concuerda con los datos de RMN antes mencionados.
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Se acoplaron en DMF ácido
cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
racémico e hidrocloruro de éster terc.-butílico de
(S)-valina ópticamente puro, en presencia de
trietilamina, empleando TOTU (tetrafluoroborato de
[ciano(etoxicarbonil)metilen-amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio)
(condiciones de reacción, véase el Ejemplo 11), y se elaboró la
solución de reacción. Se agitaron a 20-23ºC 10 g de
la mezcla de diastereoisómeros resultante en 300 ml de acetato de
vinilo, junto con 1 g de lipasa B de Candida antarctica. Alcanzada
una conversión de aproximadamente 53%, se detuvo la acilación
estereoselectiva del grupo hidroxi, separando la enzima por
filtración. Después de cromatografía se obtuvieron 4 g de éster
terc.-butílico del ácido
2(S)-[((1R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarbonil)-amino]-3-metilbutírico
con 96,4% de exceso diastereomérico (de) (HPLC en Chiralpak AD 250
\times 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH/MeOH 20:1:1 + TFA al 0,1%) y 6
g del acetato (S)-2-(1S,3R) con > 80% de exceso
diastereomérico (de).
Por alquilación con
4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol
se convirtió la sustancia en éster terc.-butílico del ácido
3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
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Para el Esquema
D
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Se disolvieron 5,8 g de éster isopropílico del
ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
ópticamente puro, en 20 ml de DMF y se mezclaron con 9,74 ml de
TBDPSCl (cloruro de
terc.-butil-difenilsililo), 3,2 g de imidazol
y 100 mg de DMAP (dimetilaminopiridina), y se agitó a
18-23ºC durante 4 h. Se separó la mayor parte del
disolvente por destilación bajo presión reducida, y se distribuyó el
residuo oleoso entre MTBE y agua. Después de secar (MgSO_{4}) la
fase orgánica, se separó el disolvente por destilación bajo presión
reducida; rendimiento: 14 g de producto bruto. La cromatografía en
gel de sílice (AE/n-heptano 1:6) proporcionó 7,0 g
de éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,04 (s, 9 H),
1,19 (d, 6 H), 1,0-1,35 (m, 3 H), 1,48 (m, 1 H),
1,65-1,82 (m, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 3,57 (m, 1 H),
4,95 (m, 1 H), 7,34-7,43 (m, 6 H),
7,66-7,68 (m, 4 H).
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Se disolvieron 11,5 g de éster metílico del
ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
con >99% de ee en 100 ml de DMF y se mezclaron con 21,5 g de
TBDPSCl (cloruro de terc.-butildifenilsililo), 6,5 g de
imidazol y 500 mg de DMAP (dimetilaminopiridina), y se agitó a
18-23ºC durante una noche. Se separó la mayor parte
del disolvente por destilación bajo presión reducida, y se recogió
el residuo oleoso en MTBE y se lavó con agua. Después de secar
(MgSO_{4}) la fase orgánica, se separó el disolvente por
destilación bajo presión reducida. Se obtuvieron 28 g de éster
metílico del ácido
(1R,3S)-3-(terc.-butildifenilsilaniloxi)-ciclohexanocarboxílico
como un aceite amarillento; C_{24}H_{32}O_{3}Si (396,61), MS
(ESI): 397 (M+H^{+}).
La sustancia puede ser empleada directamente
para la hidrólisis básica del éster y el posterior acoplamiento con
derivados de aminoácidos tales como, por ejemplo, éster
terc.-butílico de alanina, leucina y valina, o el hidrocloruro
correspondiente.
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Se dispusieron en 4 ml de DMF, con agitación,
0,35 g de ácido
(1R,3S)-3-terc.-butil-difenilsilaniloxi-ciclohexanocarboxílico
ópticamente puro (preparado por hidrólisis de, por ejemplo, el
éster isopropílico correspondiente con NaOH en agua/isopropanol),
con 0,38 g de hidrocloruro de éster terc.-butílico de
(S)-valina, y 0,45 ml de trietilamina. Se añadieron
en porciones, a 0-5ºC, 0,36 g de TOTU
(tetrafluoroborato de
[ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio),
y, enfriando, se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Después
se continuó agitando a TA. AI cabo de 16 h, la reacción había
terminado. Se vertió toda la mezcla de reacción sobre
aproximadamente 60 ml de agua, se extrajo dos veces, con 50 ml de
acetato de etilo en cada caso, se secó con MgSO_{4} la fase
orgánica, y se concentró bajo presión reducida. El residuo (1,4 g)
fue purificado en gel de sílice (n-heptano/AE 1:1);
rendimiento: 394 mg de un sólido blanco.
Para separar el grupo protector TBDPS, se hizo
reaccionar éster terc.-butílico del ácido
2(S)-{[(1R,3S)-3-(terc.-butil-difenilsilaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico,
en THF, con fluoruro de tetrabutilamonio. La concentración de la
mezcla de reacción y la purificación en gel de sílice
(n-heptano/AE 3:1) proporcionaron 197 mg del
compuesto deseado; C_{16}H_{29}NO_{4} (299,41), MS (ESI): 300
(M+H^{+}); HPLC (Chiralpak AD 250 \times 4,6; 1 ml/minuto,
heptano/EtOH/MeOH 20:1:1 + TFA al 0,1%): T.r. (tiempo de retención)
= 4,9 min.
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Para los Esquemas A, B y
D
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2,74 g de éster isopropílico del ácido
(1S,3R)-3-acetoxi-ciclohexano-1-carboxílico,
procedentes de la formación enzimática de éster estereoselectiva de
éster isopropílico del ácido
cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
racémico en acetato de vinilo/cloruro de metileno por medio de
Novozym 435, fueron convertidos, a 20-23ºC, y con
un rendimiento casi cuantitativo, en
(1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona,
agitando con 0,3 g de K_{2}CO_{3} en 30 ml de metanol. Tras
filtrar y concentrar el disolvente en vacío, se recogió la
(1R,5S)-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
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en aproximadamente 30 ml de metanol
y, con agitación y ligero enfriamiento con hielo, se mezcló con
1-2 ml de cloruro de acetilo. Una vez terminada la
reacción, se concentró en vacío la mezcla de reacción; rendimiento:
1,5 g, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =
1,15-1,50 (m, 5 H), 1,8-2,0 (m, 3
H), 2,2 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,7 (s, 3
H).
El éster metílico del ácido
(1S,3R)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
se hizo reaccionar directamente a continuación.
Para los Esquemas A, B, C, D, E - conversión en
dos pasos del compuesto de fórmula (II) en un compuesto racémico de
fórmula (IV)
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Se agitaron en 50 ml de agua, a TA, 10 g (79,3
mmol) de
6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
racémica y 13,5 g (80,3 mmol) de monohidrato de hidróxido de
cesio. Al cabo de 2 h, la reacción había terminado. Se concentró en
vacío, se añadieron dos veces 50 ml de DMF en cada caso, y se
concentró en vacío; rendimiento: 19,6 g (89,5%);
^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta =
1,1-1,37 (m, 4 H), 1,75-2,25 (m, 5
H), 3,63 (m, 1 H).
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Se agitaron en 10 ml de DMF, a TA, 2 g (7,24
mmol) de sal de cesio de ácido
cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
racémico y 1,1 g (0,81 ml, 6,82 mmol) de bromuro de bencilo. Tras
agitar durante 4 horas y dejar reposando durante una noche, la
bencilación se había completado. Se vertió la mezcla de reacción
sobre aproximadamente 100 ml de agua, y se extrajo dos veces, con
aproximadamente 50 ml de MTBE en cada caso. Se lavaron una vez con
agua las fases orgánicas combinadas, se secaron después mediante
MgSO_{4}, y se concentraron en vacío; rendimiento bruto: 1,3 g
(76,6%) El producto bruto se hizo reaccionar directamente a
continuación, o bien se cromatografió; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta = 1,17-1,50 (m, 4 H), 1,62
(d, 1 H), 1,80-2,0 (m, 3 H), 2,22 (m, 1 H), 2,43 (m,
1 H), 3,62 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 7,28-7,40 (m, 5
H).
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\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se agitaron lentamente
500 mg del éster metílico del ácido
3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico,
junto con 1 ml de acetato de vinilo, 4 ml de cloruro de metileno y
25 mg de Novozym 435. Cuando se hubo alcanzado una conversión de
aproximadamente 54% (por CG), se finalizó la reacción separando la
enzima por filtración. Se determinó .que la pureza óptica del éster
metílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
era >99% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente se agitaron lentamente
durante 2 h 108 mg (0,5 mmol) de éster bencílico del ácido
3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico, en 5 ml de acetato de vinilo y 4 ml de cloruro de
metileno, junto con 54 mg de Novozym 435. Tras filtrar y concentrar
en vacío, se cromatografió en gel de sílice
(n-heptano/AE 2:1); rendimiento: 56 mg de éster
bencílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =
1,15-1,5 (m, 4 H), 1,63 (d, 1 H), 1,85 (m, 1 H),
1,95 (m, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 5,11
(s, 2 H), 7,35 (m, 5 H); ee > 99% (HPLC en Chiracel OJ 250
\times 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH/MeOH 70:1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 29,5 g de éster bencílico del
ácido
cis-(1RS,3SR)-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico
en aproximadamente 200 ml de acetato de vinilo, se añadieron 15 g
de Novozym 435, y se agitó a 20-23ºC. Al cabo de 75
minutos, se separó por filtración la enzima, y se concentró la
solución en vacío. Después de cromatografía en gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo 2:1) se obtuvieron 12 g
de éster bencílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico;
> 99% ee (HPLC en Chiracel OJ 250 \times 4,6; 1 ml/min,
heptano/EtOH/CH_{3}OH 70:1:1); ^{1}H-RMN (DMSO),
\delta = 0,98-1,30 (m, 4 H),
1,66-1,82 (m, 4 H), 2,04 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H),
3,39 (m, 1 H), 4,63 (dd, 2 H), 5,08 (m, 1 H),
7,30-7,40 (m, 5 H).
Además de ello, se obtuvieron 17 g del compuesto
de (1S,3R)-acetilo; 94% ee (HPLC en Chiracel OJ 250
\times 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH/CH_{3}OH 70:1:1, tras separar
el grupo acetilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico en 10 ml de acetona, se añadieron 584 mg (5,78 mmol) de
anhídrido succínico y 40 mg de Novozym 435, y se agitó a 5ºC. Cuando
se alcanzó 40-45% de conversión, se detuvo la
reacción separando por filtración la enzima. A partir de una
muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del
sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La
pureza óptica del éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
era 72% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times
4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza
óptica del éster
mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico)
del ácido (1R,3S)-succínico era > 97% ee (HPLC
en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min,
heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico en 10 ml de DIPE, se mezclaron con 584 mg (5,78 mmol) de
anhídrido succínico y 40 mg de Novozym 435, y se agitó a 35ºC.
Cuando se había alcanzado aproximadamente 40% de conversión, se
detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de
una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto
del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado.
La pureza óptica del éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
era 61% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica
del éster
mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico)
del ácido (1R,3S)-succínico era 94% ee (HPLC en
Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/min,
heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico en 10 ml de acetona, se mezclaron con 584 mg (5,78 mmol)
de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó a 35ºC.
Cuando se había alcanzado 45-49% de conversión, se
detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de
una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto
del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado.
La pureza óptica del éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
era 84% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6;
1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza
óptica del éster
mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico)
del ácido (1R,3S)-succínico era 96% ee (HPLC en
Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min,
heptano/MeOH/EtOHITFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico en 10 ml de MTB-éter, se mezclaron con 119 mg (1,18 mmol)
de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó a 35ºC.
Cuando se había alcanzado 33-37% de conversión, se
detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de
una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto
del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado.
La pureza óptica del éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
era 46% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6;
1 ml/min, heptano/MeOH/EtOHITFA 500:100:100:0,7), y la pureza
óptica del éster
mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico)
del ácido (1R,3S)-succínico era 93% ee (HPLC en
Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min,
heptanolMeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico en 10 ml de THF, se mezcló con Novozym 435
L-2, y se agitó a 35ºC. Cuando se hubo alcanzado
una conversión de aproximadamente 40%, se detuvo la reacción
separando por filtración la enzima. A partir de una muestra
concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato
sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza
óptica del éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
era 64% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times
4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza
óptica del éster
mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico)
del ácido (1R,3S)-succínico era 97% ee (HPLC en
Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min,
heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico en 10 ml de DIPE, se mezclaron con 584 mg (5,78 mmol) de
anhídrido succínico y 40 mg de Novozym 435, y se agitó a 35ºC.
Cuando se había alcanzado 40-45% de conversión, se
detuvo la reacción separando por filtración la enzima.
A partir de una muestra concentrada, se
determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar
como del producto de acilación formado. La pureza óptica del éster
isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
era 70% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times
4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza
óptica del éster
mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico)
del ácido (1R,3S)-succínico era 92% ee (HPLC en
Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min,
heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico en 10 ml de n-heptano, se mezclaron con 119
mg (1,18 mmol) de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se
agitó a 5ºC. Cuando se hubo alcanzado aproximadamente 30% de
conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la
enzima. A partir de una muestra concentrada, se determinaron las
purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto
de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del
ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
era 43% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6;
1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza
óptica del éster
mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico)
del ácido (1R,3S)-succínico era 96% ee (HPLC en
Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min,
heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico en 10 ml de tolueno, se mezclaron con 584 mg (5,78 mmol)
de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó a 5ºC.
Cuando se hubo alcanzado aproximadamente 46-49% de
conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la
enzima. A partir de una muestra concentrada, se determinaron las
purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto
de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del
ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
era >76% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times
4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOHITFA 500:100:100:0,7), y la pureza
óptica del éster
mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico)
del ácido (1R,3S)-succínico era 91% ee (HPLC en
Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/minuto,
heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2.0 mg (10,7 mmol) del éster
isopropílico del ácido
cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
racémico en 100 ml de MTB-éter, se mezclaron con 5,84 g (57,8 mmol)
de anhídrido succínico y 1,6 g de Novozym 435, y se agitó a 35ºC.
Cuando se hubo alcanzado aproximadamente 50% de conversión, se
detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Se disolvió
en acetona la mezcla de reacción, se concentró en vacío, y después
se distribuyó entre diisopropiléter/n-heptano 4:1 y
Na_{2}CO_{3} (ac.) 1 M. La concentración de la fase orgánica
proporcionó 890 mg del éster isopropílico del ácido
(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, 6 H),
1,20-1,45 (m, 4 H), 1,68 (d, 1 H), 1,86 (m, 2 H),
1,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00
(septete, 1 H); pureza óptica: 90% ee (HPLC en Chiralpak
AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min,
heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Se ajustó la fase acuosa a pH
6-7 con HCl 2N, y se extrajo dos veces con éster
etílico del ácido acético. Tras secar (Na_{2}SO_{4}), la
concentración proporcionó 1,39 g del éster
mono(3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico)
del ácido (1R,3S)-succínico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,22 (d, 6 H), 1,24-1,41 (m, 3H), 1,47
(q, 1 H), 1,83-2,01 (m, 3 H),
2,17-2,24 (m, 1H), 2,35 (tt, 1 H),
2,58-2,64 (m, 2 H), 2,64-2,71 (m, 2
H), 4,69-4,79 (m, 1 H), 4,99 (septete, 1 H); pureza
óptica: 88% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times
4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Los productos aislados o las mezclas de
productos brutos fueron identificados mediante
^{1}H-RMN y/o espectros de masas, y/o mediante CG
o HPLC.
La pureza óptica de los ésteres y alcoholes fue
determinada mediante HPLC, por ejemplo en Chiralpak AD 250 X 4,6
(Daicel) o Chiracel OD 250 x 4,6.
Claims (4)
1. Procedimiento para preparar compuestos
quirales no racémicos de fórmulas (Ia) y (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con:
R^{1}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
significan:
- R^{3}
- H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C8), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo, heteroarilo C5-C6, (alquil C1-C3)-(heteroarilo C5-C6), o alquilo C1-C3 que está total o parcialmente sustituido con F;
R^{4}, R^{5}, de manera
independiente entre sí, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
C1-C6,O-(alquilo C1-C6), SCF_{3},
SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo
C6-C10, ariloxi C6-C10, OH,
NO_{2};
o
R^{4} y R^{5}, junto con los
átomos de C que los portan, forman un anillo de arilo
C6-C10 o de heteroarilo C5-C11,
bicíclico, parcialmente saturado o insaturado,
fusionado;
- W
- CH, N, si n = 1;
- W
- O, S, NR^{6}, si n = 0;
- m
- 1-6;
- R^{6}
- H, (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; o
- R^{1}
- un grupo protector (GP) de OH tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, t-butildi-metilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
R^{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde
significan:
- p
- 0-2;
- R^{7}
- H, alquilo C1-C6;
- R^{8}
- H, alquilo C1-C6;
- R^{9}
- H, F, alquilo C1-C6;
- R^{10}
- H, F, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11, O-(alquilo C1-C6) y NR^{13}R^{14}, y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, O-(alquilo C1-C6), F y CF_{3}, con la condición de que R^{10} no sea NR^{13}R^{14} ni O-(alquilo C1-C6), si R^{9} = F;
- \quad
- R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de C que los porta, cicloalquilo C3-C8;
- \quad
- R^{10} y R^{12}, conjuntamente, pirrolidina y piperidina, si p = 0;
- R^{11}
- H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con O-(alquilo C1-C6), OCH_{2}CH_{2}-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, Si(iPr)_{3}, OSi(iPr)_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, OCH_{2}-Si(iPr)_{3}, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SO_{2}C_{6}H_{4}-p-Me, SMe, CN, NO_{2}, CH_{2}COC_{6}H_{5};
- \quad
- R^{12} H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, bencilo, CO-(alquilo C1-C6), CO-fenilo, C(0)-O-(alquilo C1-C6), aliloxicarbonilo (ALOC), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4); SO_{2}-(alquilo C1-C6), SO_{2}-(alquil C1-C6)-SO_{2}-(alquilo C1-C6), SO_{2}-fenilo, en donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), F, Cl;
- \quad
- R^{13} alquilo C1-C6;
- \quad
- R^{14} (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6;
caracterizado porque
A)
a) apertura de lactona (LO)
se hace reaccionar
6-oxabiciclo[3.2.1
]octan-7-ona racémica de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(III)
(III)HO-R^{15}
en la
cual
- R^{15}
- es H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con fenilo, O-(alquilo C1-C6), OCH_{2}CH_{2}-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, Si(iPr)_{3}, OSi(iPr)_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, OCH_{2}-Si(iPr)_{3}, OTHP, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SO_{2}C_{6}H_{4}-p-Me, SMe, CN, NO_{2}, COOH, CONH_{2}, CH_{2}COC_{6}H_{5}, CO-benciloxi, CO-O(alquilo C1-C6), NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc, NHbencilo;
en presencia de bases o ácidos
adecuados, y en un disolvente adecuado o con haluros de ácido en
alcoholes, en donde, en el caso de reacciones acuosas, las
condiciones de elaboración determinan si se obtiene la sal de Cs o
bien el ácido libre, para proporcionar, por ejemplo, un compuesto
con configuración cis, racémico, de fórmula
(IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{15} es tal como ha
sido definido antes, o bien, para proporcionar un compuesto de la
fórmula (IV) que, dependiendo de la elaboración, puede presentarse
en forma iónica, por ejemplo como sal de Cs^{+}, Li^{+},
K^{+}, NH_{4}^{+}, Ca^{2+}, Ba^{2+}, Mg^{2+}, y en la
cual R^{15} es también Cs, Li, K, NH_{4}, Ca, Ba, Mg, y
eventualmente, se convierte ulteriormente el producto así obtenido,
en otro producto de fórmula
(IV);
b) formación enzimática de éster (EF) +
separación (S)
se someten los compuestos resultantes de fórmula
(IV) a una formación de éster (FE) enzimática estereoselectiva, en
la cual los compuestos hidroxi en un disolvente orgánico se mezclan
con un donante de acilo y la enzima del grupo de las hidrolasas, y
se agita la mezcla resultante a una temperatura de -20 a 80ºC y, una
vez terminada la reacción, un estereoisómero está presente como
éster de fórmula (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R^{16}
- significa C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{16}), C(=O)-(alquenilo C_{2}-C_{16}), C(=O)-(alquinilo C_{3}-C_{16}), C(=O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{16}), en donde uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O(alquilo C_{1}-C_{4}) y CO-O(alquenilo C_{2}-C_{4}), en donde fenilo, CO-O(alquilo C_{1}-C_{4}) y CO-O(alquenilo C_{2}-C_{4}) pueden estar sustituidos a su vez con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, y
- R^{15}
- es tal como ha sido definido antes,
y el otro estereoisómero está presente
inalterado como el alcohol de fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pudiéndose separar tales compuestos
uno de otro (separación, S), por tanto, utilizando sus diferentes
propiedades químicas o fisicoquímicas (por ejemplo distintos
valores R_{f} o diferentes solubilidades en agua u otros
disolventes), por ejemplo mediante una simple cromatografía sobre
gel de sílice, mediante extracción (por ejemplo heptano/metano) o
disolvente orgánico/agua), o bien pueden ser elaborados
ulteriormente mediante una posterior reacción química sucesiva, por
ejemplo del compuesto de hidroxilo, en la cual no participe el
éster,
siendo elaborados ulteriormente los
enantiómeros de fórmula (IVa) obtenidos como alcoholes, tal como se
describe en d),
o
\newpage
c) escisión de éster (EC)
los enantiómeros de fórmula (Vb) obtenidos como
compuestos acilados son saponificados mediante procedimientos
conocidos, para proporcionar alcoholes químicamente enantiómeros
(IVb) o bien, por ejemplo mediante reacción con K_{2}CO_{3} en
metanol, son transesterificados intramolecularmente para
proporcionar la
(1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1
]octan-7-ona ópticamente activa, que
puede ser convertida en una forma isómera del producto
o bien se convierte el compuesto de
fórmula (Vb), por ejemplo mediante escisión catalizada por lipasa
de las dos funciones éster, para dar el compuesto ópticamente
activo de fórmula (IVb, en donde R^{15} = H) que puede ser
convertido en una forma isómera del
producto;
d) alquilación
(Alk-R^{1}/Alk-PG)
conversión ulterior con compuestos de fórmula
(VI)
(VI)R^{1}-X
en la
cual
- R^{1}
- significa
- \quad
- y R^{3}, R^{4}, R^{5}, W, n y m son tales como han sido definido antes, o bien
- R^{1}
- representa un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes, con excepción de THP, EE, 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
- X
- significa Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf;
en presencia de bases, y en un disolvente
adecuado, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIa) ó
(VIIb);
\vskip1.000000\baselineskip
o bien, en caso de ser R^{1} =
PG, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIIa) o
(VIIIb)
\newpage
o
bien
- R^{1}
- representa un grupo protector (PG) de OH tal como tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
para introducir los grupos
protectores de OH, se hacen reaccionar los compuestos de fórmula
(IVa) o (IVb), con catálisis ácida, con los enol-éteres conocidos
adecuados, asimismo para proporcionar compuestos de fórmula (VIIIa)
o (VIIIb);
y
e) reacción directa o escisión de éster y
acoplamiento (DR o C + Cou)
e1) se transforman los compuestos resultantes de
fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien los compuestos de fórmula (VIIIa) o
(VIIIb), en una reacción directa (RD), por ejemplo haciendo
reaccionar una amina de fórmula (IX)
(IX)R^{2}-H
en la
cual
- R^{2}
- significa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12
y p son tales como han sido definidos antes, o el correspondiente
derivado de litio o de dimetilaluminio, o bien haciendo reaccionar
los compuestos de fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien los compuestos de
fórmula (VIIIa) o (VIIIb) y la amina o el derivado de aminoácido
R^{2}-H de fórmula (IX), en presencia de
reactivos activantes o catalizadores, tales como, por ejemplo, el
ion cianuro, para proporcionar compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), o
formas isómeras de los
mismos,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien, en caso de ser R^{1} = PG, para
proporcionar compuestos de fórmula (Xa) o (Xb),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o bien
e2) se someten los compuestos resultantes de
fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien (VIIIa) o (VIIIb), a una escisión
de éster, y se someten los compuestos resultantes de fórmula (XIa)
o (XIb), o bien (XIIIa) o (XIIIb),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales correspondientes, a un
posterior acoplamiento con un compuesto de fórmula
(IX)
(IX)R^{2}-H
en la
cual
- R^{2}
- significa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12 y p son
tales como han sido definidos antes, en presencia de reactivos
deshidratantes o activantes, para proporcionar un compuesto de
fórmula (Ia) o (Ib), o una forma isómera del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y,
eventualmente,
\newpage
f) eliminación del grupo protector PG (EPG)
si R^{1} representa un grupo protector (PG) de
OH tal como ha sido definido antes en el caso de R^{1}, se
convierten los compuestos de fórmula (Xa) o (Xb)
en las cuales R^{2} y PG son
tales como han sido definidos
antes,
eliminando el grupo protector mediante
procedimientos conocidos, en compuestos de fórmula (XIIa) o
(XIIb)
en las cuales R^{2} es tal como
ha sido definido antes, que seguidamente son convertidos, de
acuerdo con variantes del procedimiento indicadas, en los compuestos
de fórmula (Ia) o (Ib), o formas isómeras de los
mismos;
siendo posible también alterar la secuencia de
los pasos de reacción individuales tal como se describe antes en el
apartado A):
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se emplean los procedimientos A), B) y
D).
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se emplea el procedimiento A).
4. Procedimiento para preparar los compuestos de
fórmulas (Ia) y (Ib) según las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque
- R4
- es Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6);
- R5
- es H, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), o bien
R4 y R5, junto con el anillo de
fenilo, son =
naftilo;
- R3
- es CF_{3}, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo;
- W
- es CH, si n = 1;
- m
- es 1;
- p
- es 0;
- R9
- es H, alquilo C1-C6;
- R10
- es alquilo C1-C6, en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con fenilo;
R10 y R12, junto con los átomos que
los soportan, son pirrolidina, si p =
0;
R9 y R10, junto con el átomo de
carbono que los porta, son cicloalquilo
C3-C6;
- R11
- es H;
- R12
- es H, alquilo C1-C6, bencilo.
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