JP4991543B2 - ジアリールシクロアルキル誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
a1) 化合物(V)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(IX)の化合物を水と反応させて式(V)の化合物を得るか、又は
a2) 化合物(V)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(X)の化合物を少なくとも1つのアシル供与体と反応させて化合物(V)を得、
b) 化合物(V)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成することができる化合物と、酸性触媒の存在下で反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
c) 化合物(VIII)を求核試薬の存在下で式(II)の化合物に転化し、
d) 化合物(II)を塩基B1の存在下で式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得るか、又は式(VII)の化合物と反応させて式(IIIb)の化合物を得、
f) 塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と又は化合物(IVb)を化合物(VI)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
g) 必要に応じて、R3がHである場合、化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(I)を得、
化合物(IX)及び(X)は、それぞれ純粋なシス異性体として又はシス/トランス混合物として存在し、
そしてここにおいて、可変成分(variable)及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり:
環Aは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R3は、H、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはF、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはF、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Xは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Yは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基であり、
Z4及びZ5は、それぞれ独立して脱離基であり、
B1は、第三級アルカリ土類金属アルコキシド、第三級アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アミド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属シラジド、アルカリ金属シラジド又はアルカリ金属水素化物である。
スキームIに示した化合物(I〜VIII)において、環Aに関するこれらの置換基のシス置換は、(特定の化合物において)環Aに結合した2つの置換基に関して存在する。例えば、それはシス−1,2−、シス− 1,3−又はシス−1,4−置換であることができる。これに関して、シス−1,2−及びシス−1,3−置換が好ましく、そしてシス−1,3−置換がより好ましい。シクロヘキシル環Aにおけるシス1,3−置換は特に好ましい。単純にするため、環A又は置換基X及びYは、図示のやり方に応じて、環Aの場合、アルカン若しくはアルケン(式(I)の基本的な部分としての環A)又はアルキレン若しくはアルケニレンと称することができる場合でも、単純な基(アルキル又はアルケニル)として以下に参照する。
ctica)由来のリパーゼBを用いると、この目的で再結晶を必要とすることなく、転化率>90%で、実際に溶液中で鏡像体純度>99% eeを達成することが可能である。
環Aは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R3は、H、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはF、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Xは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Yは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよい]
の化合物を製造することが可能である。
環Aは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又はO−C1−C6−アルキルであり、
R3は、H又はC1−C6−アルキル又はベンジルであり、
X及びYは、それぞれ独立してC1−C6アルキルである、
式(I)の化合物の製造が可能である。
環Aは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(I)のXを含む置換基及びYを含む置換基がシクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
X及びYは、それぞれメチルである、
式(I)の化合物の製造が可能である。
環Aは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(I)のXを含む置換基及びYを含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そしてYを含む置換基によって置換された環Aの炭素原子はR配置を有し、
X及びYは、それぞれメチルである、
式(I)の化合物の製造が可能である。
環Aは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(I)のXを含む置換基及びYを含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そしてYを含む置換基によって置換された環Aの炭素原子はR配置を有し、
X及びYは、それぞれメチルであり、
R1、R2及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
R5は、H又はC1−C3−アルキルである、
式(I)の化合物の製造が可能である。
i) 主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で化合物(X)を少なくとも1つのアシル供与体と反応させ、そして副生物として形成されうる式(V)の化合物のトランス異性体を除去するか、又は
ii) 化合物(X)を少なくとも1つのアシル供与体と反応させること
によって製造することができる。
工程a)
本発明の方法において、化合物(V)は工程a)によって製造され、このためにいくつかの経路を利用することができる。化合物(V)は、文献においてすでに以前から知られている。例えば、K. Dimroth et al., Ber. (1942), 75B, 322−6はアシルオキシシクロヘキサノールのモノアセテートを記載している。最初に引用したT. Hirata等の出版物において、種々のシス−1S−アシルオキシシクロヘキサン−3R−オールをキラルクロマトグラフィによって単離することができる方法がさらに記載されている。これに関する主な問題は、化合物(V)を個々の鏡像異性体に分離することにあり、それは実施する際に非常に大きな困難を伴い、このためにもっぱらキラルクロマトグラフィを使用しなければならないからである。
キラルクロマトグラフィに代わるものとして、化合物(V)の個々の鏡像異性体は、化合物(X)から酵素的アシル化によって製造することができる。化合物(X)は、シス/トランス異性体混合物として又は純粋なシス異性体として用いることができ、そして種々の供給者(例えばメルク(Merck)、フルカ(Fluka)又はアルドリッチ(Aldrich))から、これらの形態で商業的に入手可能である。化合物(X)を純粋なシス異性体の形態で用いる場合、これは、最初に対応するシス/トランス混合物からそれを単離しなければならず、そして純粋なシス異性体はより高価であるという欠点を有する。化合物(X)のシス/トランス混合物を分離するためには、例えば1,3−シクロヘキサンジオールの場合、シス−1,3−シクロヘキサンジオール−銅錯体として結晶化を用いることができる(W. Rigby, J. Chem. Soc. (1949), 1586: R. Sillanpaa et al., Polyhedron 21 (2002), 1133−1138) 。
化合物(V)の製造についてさらなる可能な出発点は、化合物(IX)であり、これは種々の供給者(例えばメルク、フルカ又はアルドリッチ)からシス/トランス異性体混合物の形態で、又は純粋なシス異性体として同様に商業的に入手可能である。シス/トランス異性体混合物は分離することができ、例えばシス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンの場合、2つの異性体の沸点が1℃異なる結果、蒸留によって分離することができる。しかし、沸点差が小さいことが多いため、この方法は複雑で高価である。上記のように、化合物(IX)は、酵素的アシル化によって化合物(X)から得ることができる。別法として、化合物(X)を上記のアシル供与体と直接(酵素の非存在下で)反応させて化合物(IX)を得ることもできる。この反応は、すでにかなり長い間知られているが、立体選択的に進行しない化学的アシル化に相当する(実施例3及び4)。化学的アシル化は、例えばジクロロメタン中の無水酢酸/4−ジメチルアミノピリジン(4−DMAP)、トリエチルアミン(TEA)を用いて実施することができる。化学的アシル化は、単一のアシル供与体又はアシル供与体混合物のいずれかを用いて実施することができ;化合物(IX)中の置換基Z1及びZ2が同じ定義を有するように、単一のアシル供与体を用いることが好ましい。
酸性触媒の存在下で化合物(V)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成することができる化合物と反応させて式(VIII)の化合物を得る。使用する酸性触媒は、例えば無機酸、トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート又は酸性イオン交換体、例えばAmberlyst H15であることができる。この目的ではピリジニウムパラ−トルエンスルホネートを用いることが好ましい。化合物(VIII)中に存在する保護基Z3は、塩基に安定な及び酸に不安定な保護基である。それは、アセタール又はケタール保護基であることが好ましい。Z3は、より好ましくはテトラヒドロピラニル又はメトキシイソプロピル、特に好ましくはテトラヒドロピラニルである。塩基に安定な及び酸に不安定な保護基Z3を形成できる適切な化合物は、好ましくは3,4−ジヒドロ−2H−ピランである。化合物(V)1当量を塩基に安定な及び酸に不安定な保護基Z3を形成する化合物1〜10当量、好ましくは1.1〜1.4当量と反応させる。酸性触媒は、一般に0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.1当量で用いられる。反応温度は、通常20〜80℃、好ましくは50〜60℃である。この方法の他の全ての工程と同様に、工程b)は、通常、標準圧力で実施する。工程b)に適切な溶媒は、有機溶媒、例えば塩素化炭化水素、カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル、カルボキサミド、例えばN−メチルピロリドン、エーテル化合物、例えばジエチルエーテル又はメチルtert−ブチルエーテル、芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼン又はトルエンである。別法として、3,4−ジヒドロ−2H−ピランそれ自体を溶媒として用いることもできる。好ましい溶媒は、トルエンである。これに対して、水又はアルコールは、例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピランと反応して対応するアセタールを生じるため、使用できない溶媒である。この工程で形成された化合物(VIII)は、精製のために蒸留することができるが、さらに精製することなく、次の製造工程に使用することができる。
求核試薬の存在下で化合物(VIII)を化合物(II)に転化する。この反応については、脱アシルと称し、用いる求核試薬は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドであることができる。化合物(VIII)1当量について、求核試薬0.1〜10当量を用い;触媒量0.1〜0.3当量が好ましい。反応温度は、通常10〜80℃、好ましくは15〜25℃である。この脱アシル工程は、求核試薬(ナトリウムメトキシド)と反応しない全ての有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、アルコール、塩素化炭化水素中で実施することができる。前記製造工程においてもトルエンで抽出することができるため、脱アシル化において溶媒を変える必要がないように、そして同様に後の工程d)においてトルエンでアルキル化を実施することができるように、溶媒としてトルエンが好ましい。化合物(II)は、精製のために蒸留することができるが、必ず必要なわけではない。
化合物(II)を塩基B1の存在下で式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得るか、又は式(VII)の化合物と反応させて式(IIIb)の化合物を得る。適切な塩基B1は、第三級アルカリ土類金属アルコキシド、第三級アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アミド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属シラジド、アルカリ金属シラジド又はアルカリ金属水素化物である。これに対して、第一級又は第二級アルコキシドは適切でない。好ましい塩基B1は、カリウムtert−ブトキシド(KOtBu)、第三級イソペンタオキシド、リチウムジイソプロピルアミド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。カリウムtert−ブトキシド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドは特に好ましい。適切な溶媒は、有機非プロトン性溶媒、例えばエーテル化合物(ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル)、カルボキサミド(N−メチルピロリドン)、芳香族炭化水素(クロロベンゼン又はトルエン)であり;トルエンが好ましい。反応は、通常20〜80℃、好ましくは50〜60℃で実施する。この反応では、通常、化合物(II)1当量をアルキル化剤(化合物(VI)又は(VII))1〜3当量、好ましくはアルキル化剤1.1〜1.3当量と反応させる。塩基B1は、1〜3当量、好ましくは1.5〜2当量で用いる。
化合物(IIIa)を化合物(IVa)に転化するか又は化合物(IIIb)を化合物(IVb)に転化し、具体的には、反応は酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施する。適切な酸性触媒は、工程b)にすでに記載された同じ化合物であり、そして酸性触媒は、工程b)及びe)とは独立して選ぶことができる。適切なアルコールは、好ましくは第一級アルコール、特にメタノールである。この工程は、20〜80℃、好ましくは45〜55℃の温度で実施する。適切な溶媒は、工程d)の下ですでに記載された有機非プロトン性溶媒、好ましくはトルエンである。工程d)及びe)の溶媒は、独立して選ぶことができる。化合物(III)1当量を酸0.01〜10当量、好ましくは、例えば塩酸0.05当量と反応させる。使用するアルコールは、1〜3当量で用いる。この工程で形成された化合物(IV)は、精製のため蒸留することができる。この化合物が結晶質である場合、結晶化による精製が好ましく;クロマトグラフィによる精製は、このために極端に大量の溶媒を使用する必要があるため、それほど好ましくはない。
工程f)では、塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と反応させるか又は化合物(IVb)を化合物(VI)と反応させて化合物(Ia)を得る。塩基B1は、工程d)と独立して選ばれるが、工程d)と同じ塩基を用いることが好ましい。また、原則として、工程d)と同じ溶媒を用いることができ、溶媒の選択は、同様に工程d)と独立している。また、トルエンに加えて、この第2のアルキル化工程で選ばれる溶媒は、好ましくはクロロベンゼンであり、ここでは、トルエンと比較して転化率がより大きいためクロロベンゼンが好ましい。使用する出発化合物、アルキル化剤及び塩基B1の比率は、工程d)のものに対応する。反応は、通常、−30〜+20℃、好ましくは−5〜+5℃で実施する。
この工程は、式(I)の目的分子中のR3基が水素である、すなわち所望のPPAR活性化剤が遊離酸の形態で存在する場合にのみ必要である。その他の場合では、工程f)で得られる化合物(Ia)は化合物(I)に対応する。しかし、これが該当しない場合、化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解によって化合物(I)に転化する。加水分解は、塩基性条件下(R6は、好ましくはn−アルキルである)又は酸性条件下(R6は、好ましくはtert−ブチルである)のいずれかで一般的な方法によって実施することができる。R6がベンジル基である場合、当業者に知られている方法を用いて水素化分解により化合物(I)を得ることが好ましい。塩基性加水分解の場合、金属水酸化物、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物を、加水分解すべき化合物に対して1〜10当量の比率で用いる。適切な溶媒は、水、アルコール又はさらなる有機溶媒、例えばエーテル化合物(ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル)、カルボキサミド(N−メチルピロリドン)又は芳香族炭化水素である。tert−ブタノールを用いることが好ましい。反応温度は20〜100℃、好ましくは65〜75℃である。続いて、カルボキシル官能基を、例えば有機又は無機酸、好ましくは塩酸で酸性化し、式(I)の所望のキラルPPAR活性化剤が>99%eeの鏡像体純度で得られる。必要に応じて、有機溶媒、例えば芳香族溶媒、好ましくはトルエン、酢酸エーテル若しくはn−ブチルアセテート、又は必要に応じて、カルボン酸エステル、アルキルエーテル若しくはアルキルアルコールを用いて、再結晶を実施することもできる。この再結晶は、工程e)の後に同様に実施することができる。
a) カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼBの存在下で式(IX)の化合物を水と反応させて式(V)の化合物を得、
b) 酸性触媒の存在下で化合物(V)を、塩基に安定な及び酸に不安定な保護基Z3を形成できる化合物と反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
c) 求核試薬の存在下で化合物(VIII)を式(II)の化合物に転化し、
d) 塩基B1の存在下で化合物(II)を式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得、
e) 化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化し、反応は酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
f) 塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
g) R3がHである場合、必要に応じて化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(I)を得る。
a1) カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼBの存在下で式(IX)
a2) カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼBの存在下で式(X)
そして式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり:
環Aは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基である。
ii) 化合物(V)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、化合物(X)を少なくとも1つのアシル供与体と反応させて化合物(V)を得、次いで、形成された化合物(V)をクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって化合物(X)の未転化のトランス異性体及び形成された他の副生物から分離するか、又は
iii) 主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で、化合物(X)を少なくとも1つのアシル供与体と反応させて化合物(IX)を得、次いで、化合物(IX)のシス異性体を、同様に形成された化合物(V)のトランス異性体及び形成された他の副生物からクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって分離し、
その際、化合物(IX)及び(V)の単離された画分を必要に応じて、求核試薬の存在下で保護基Z1及び/又はZ2の脱離によって対応する化合物(X)に転化し、
そして式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり:
環Aは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基である。
R1、R2、R4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
Xは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Aは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である]
の化合物を提供する。
R1、R2、R4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
Xは、C1−C3−アルキルであり、
環Aは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である。
環Aは、シクロヘキシルであり、ここにおいてXを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置であり、
R1、R2及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルであり、
Xは、メチルである。
環Aは、シクロヘキシルであり、ここにおいてXを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そして−O−Z3によって置換された環Aの炭素原子は、R配置を有し、
R1、R2及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルであり、
Xは、メチルである。
R5は、独立してH、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはF、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Yは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Aは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である]
の化合物を提供する。
環Aは、シクロヘキシルであり、ここにおいてXを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そして−O−Z3によって置換された環Aの炭素原子は、R配置を有し、
R5は、H、F、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、
Z3は、テトラヒドロピラニルであり、
Yは、メチルである。
環Aは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1は、酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である]
の化合物を提供する。
環Aは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
Z1は、−C(O)−(C1−C3−アルキル)であり、
Z3は、テトラヒドロピラニル又はメトキシイソプロピルである。
環Aは、シクロヘキシルであり、ここにおいてZ1を含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Z1は、−C(O)CH3であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルである。
環Aは、シクロヘキシルであり、ここにおいてZ1を含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そして−O−Z3によって置換された環Aの炭素原子は、R配置を有し、
Z1は、−C(O)CH3であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルである。
GC分析:
転化率の測定:Supelco BetaDex325(30m×0.25mm×0.25μm)、キャリヤーガスH2(1.2ml/分間)、inj. 250℃、FID、オーブン温度130℃等温、スプリット100:1
保持時間:10.9分 シス−1−アセトキシシクロヘキサン−3−オール、14.6分 シス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサン、12.6及び12.8分 トランス1,3−ジアセトキシシクロヘキサン
シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールの鏡像体過剰率を測定するために、ヘプタフルオロ酪酸無水物を用いて誘導体化を実施した:試料2mgを、ヘプタフルオロ酪酸無水物0.1ml中に溶解し、反応混合物を70℃で10分間保持した。窒素流中で試料を蒸発させて濃縮し乾燥状態にし、そして再び塩化メチレン0.5ml中に取った。保持時間:24.4分、シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールとヘプタフルオロ酪酸との誘導体;25.2分
シス−1R−アセトキシシクロヘキサン−3S−オールとヘプタフルオロ酪酸との誘導体;
Supelco BetaDex325(30m×0.25mm×0.25μm)、キャリヤーガス:He(1.5ml/分間)、inj. 230℃、FID、オーブン温度100℃等温、スプリット50:1
シス/トランスシクロヘキサン−1,3−ジオールの60対40混合物4mgを酢酸ビニル1ml中に溶解し、そして表1の酵素5mgを加えた。混合物を25℃で加熱し、21及び45時間後に試料を採取した。
にシスモノアセテートを形成する。さらに、酵素Chirazyme L7 lyo.、Chirazyme L1 lyo.、Chirazyme L1 c.f.、Lipase PS及びLipase AHは、シス−シクロヘキサン−1,3−ジオールからのシスジアセテートの形成に、驚くほど優先的に、同時に高い転化率で触媒作用を及ぼす一方、トランス化合物は主にトランスモノアセテートにしか転化しない(表2)。
シス/トランス−シクロヘキサン−1,3−ジオールの60対40混合物30gをメチルtert−ブチルエーテル900ml中に溶解し、酢酸ビニル100mlを加え、そしてリパーゼ(Chirazyme L1 lyo.)1.7gを加えた(20℃)。24時間後、タンパク質を濾過して溶媒を除去した。残っている油をシクロヘキサン1000ml中に取り、水150mlで4回洗浄した。有機相をロータリーエバポレータで除去した。シス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサン10gを油として得た(シス/トランス混合物に基づく収率23%,シス95%)。
化学的アシル化
例えばOrganikum page 405−7, 16th edition, 1986, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften (Berlin)から知られているように、無水酢酸または塩化アセチルを用いた単純なアシル化方法によって、シス/トランス−シクロヘキサン−1,3−ジオールをシス/トランス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンに転化した。
酵素的非対称化
シス/トランス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンの96対4混合物21g及びChirazyme L2 lyo.0.2gを25℃で0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH 7.0)150mlに加えた。10M KOHを
添加することによってpHを7.0に保持し、反応混合物を5時間撹拌した。次いで、反応混合物を、各回塩化メチレン100mlで3回抽出し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オール15.8gを得た(シス/トランス混合物に基づく収率83%、ee>99%)。シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール(実施例8)の合成段階後期で、既知標準物質との比較によるキラルHPLC分析によって絶対配置を特定した。
化学的アシル化
例えばOrganikum page 405−7, 16th edition, 1986, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften (Berlin)から知られているように、無水酢酸又は塩化アセチルを用いた単純なアシル化方法によってシス−シクロヘキサン−1,3−ジオールをシス−1,3−ジアセトキ
シシクロヘキサンに転化した。
酵素的非対称化
シス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサン166g及びChirazyme L2 lyo.1.6gを0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH 6.8)1Lに加え、10M KOHの添加によってpHを一定に保持した。反応混合物を35℃で6時間保持し、次いで75℃に1時間加熱した。続いて、混合物を8℃に冷却し、そして反応混合物を一夜放置した。タンパク質を濾過し、そして反応混合物を各回トルエン500mlで2回抽出した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。無色の油としてシス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オール121.3gを得た(収率87%,>99% ee)。
トルエン125ml中、ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート1.76g(0.05当量)の存在下で3,4−ジヒドロ−2H−ピラン15.6g(166mmol)と共に87%シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オール(>99%ee)25g(138mmol)を撹拌しながら50〜60℃に1時間加熱した。定量的反応をGC分析によってモニターした。反応混合物をさまし、沈殿したピリジニウムパラ−トルエンスルホネートを濾過した。後の脱アセチル化で過剰に用いるナトリウムメトキシドが酸性ピリジニウムパラ−トルエンスルホン酸塩を中和して脱アセチル化に影響しないため、濾過によるピリジニウムパラ−トルエンスルホネートの除去は、必ずしも必要ではない。生成した濾液をさらに精製することなく次の脱アセチル化に用いてシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールを得た。濾液を濃縮し、油を得、存在する主成分は、モル質量242.32(C13H22O4)のシス−1S−アセトキシ−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサンであった;MS(EI):241(M−H+)。
実施例5からのシス−1S−アセトキシ−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサンのトルエン性溶液をメタノール115mlと混合し、30%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液7.48g(0.3当量)と反応させた。定量的な脱アセチル化は、GC分析によってモニターすることができる。処理は、方法A)又はB)によって実施することができる:
方法A)
室温で約2時間撹拌した後、反応混合物を水600mlと混合した。水相を除去した後、トルエン相を各回水600mlでさらに3回抽出した。水相を合わせてNaClで飽和させ、各回トルエン600mlで3回抽出した。工程中に生じた他のシス−1,3−シクロヘキサンジオール誘導体、すなわち、実施例6又は2THP保護基で形成された副生物に対応しないそれらの出発物質、副生物又は前駆体は、水相中の水溶性化合物として残った。有機相を合わせて減圧下で濃縮した。シス−3−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールを、シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールに基づいて純度>97%及び収率>96%で無色の油として得た。このように製造したシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールは、分子量200.28(C11H20O3)を有した;MS(EI):199(M−H+)。
方法B)
室温で約2時間撹拌した後、反応混合物を水200mlと混合し、二相混合物を1時間撹拌した。過剰の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、メタノール、トルエン及び水を300〜150mbar、65℃までの内部温度で留去した。粘性残留物を、トルエン90ml及び水14mlに取り、塩化ナトリウム25gと混合した。この二相混合物を撹拌した後、相を分離し、水相をさらにトルエン30mlで抽出した。工程中に生じた他のシス−1,3−シクロヘキサンジオール誘導体、すなわち、実施例6又は2THP保護基で形成された副生物に対応しないそれらの出発物質、副生物又は前駆体は、水相中に水溶性化合物として残った。有機相を合わせて減圧下で濃縮した。シス−3−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールを、シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールに基づいて純度>95%及び収率>95%で無色の油として得た。このように製造したシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールは、分子量200.28(C11H20O3)を有した;MS(EI):199(M−H+)。
シス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オール1.5g(7.2mmol)をカリウムtert−ブトキシド1.17g(10.1mmol)と共にトルエン40ml中で撹拌しながら20分間加熱した。次いで、トルエン26ml中の4−(クロロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール1.74g(7.9mmol)のトルエン性溶液を55℃で反応溶液に滴加した。添加終了後、反応混合物を55℃で約5時間撹拌した。反応は、HPLCによってモニターした。続いて反応溶液を激しく撹拌しながら水20mlと混合した。合わせた有機相を濃縮して分子量375.44(C21H26FNO4)を有するシス−1−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−3−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンの純度74%の褐色の油を得た;MS(EI):375。
また、合わせた有機相をさらに精製することなく、続いてテトラヒドロピラニル保護基を脱離するのに用いて、シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを得ることができる。
74%シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキサン−1R−オール2.3g(4.53mmol)をメタノール3ml及びトルエン9ml中ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート113mg(0.1当量)の存在下55℃で6時間撹拌した。続いて、反応溶液を飽和NaCl水溶液10mlで抽出した。この抽出では、実施例5で形成された副生物から生じた、2THP保護基を有する存在するすべての1,3−シクロヘキサンジオールが水相中に残っている。有機相を減圧下で濃縮した。生成した褐色の非常に粘性の油を少量のジイソプロピルエーテルと共に撹拌した。数時間後、44%シス−3−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノールは結晶化して>99% ee及び純度99%であった。母液を濃縮した後、さらなる24%シス−3−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノールは結晶化して>99% eeあったが、純度89%であった。さらに母液を濃縮して、結晶質形態のシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールをさらに得ることができたが、母液をさらに濃縮するたびに、結晶化生成物中で不純物も増加した。別法として、褐色の油として上で得たシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキサン−1R−オールを、酢酸エチル/トルエンを用いた簡単なクロマトグラフィにかけて実質的により良好な収率を得た。クロマトグラフィにかけ、減圧下で濃縮して白色結晶として>99% ee のシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを得た。生成したシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキサン−1R−オールは、分子量291.32(C16H18FNO3)を有した;MS(TOF MS ES+):291.9(M=H+)。
シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール5g(17.2mmol)をクロロベンゼン175ml中に溶解し、0℃でカリウムtert−ブトキシド3.54g(30.9mmol)と混合した。別法として、シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール及び固形物としてカリウムtert−ブトキシドを最初に入れ、それを0℃でクロロベンゼン175mlと共に混合することもできる。20分以内にメチル−2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート9.54g(18.9mmol)を撹拌しながら0℃の50%シクロヘキサン溶液として滴加した。0℃で一夜撹拌した後、反応溶液を各回水40mlで3回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。これによりメチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート80〜90%を含む褐色の油を得、これは、さらに精製することなくその後の加水分解に用いることができる。生成したメチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートは、分子量453.52(C26H28FNO5)を有した;MS(ESI):454(M+H+)。
実施例10a)
88%メチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート7.79g(15.1mmol)をtert−ブタノール78ml中で85%水酸化カリウム2.99g(45.3mmol)と共に50℃で一夜撹拌した。続いて、水78mlを3回加え、濁った薄黄色の生成物溶液が得られるまで、各場合、溶媒約80mlを減圧下で留去した。この溶液を、各回メチルtert−ブチルエーテル24mlで3回抽出した。有機相を除去した後、水溶液をアセトン50mlと混合し、そして2M塩酸でpH4〜5に酸性化した。溶液を0〜5℃で撹拌してシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸を白色結晶質固形物(純度>95%)として形成し、これは濾過によって除去することができる。収率>80%、及び鏡像体過剰率>99%及び純度>95%の白色結晶質固形物として得たシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、さらに精製するためにトルエンから結晶化することができる。トルエンの代わりに、他の溶媒、例えばn−ブチルアセテート、アルコール及びアルコール/水混合物を再結晶に用いることもできる。
生成したシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、分子量439.18(C25H26FNO5)を有した;MS(TOF MS ES +):440.2(M+H+)。
72%メチル−シス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート11.88g(18.9mmol)をtert−ブタノール113ml中の85%水酸化カリウム6.23g(94.4mmol)及び水6mlと共に70℃で一夜撹拌した。続いて、水85mlを3回加え、そして各場合、溶媒約85mlを減圧下で留去した。残留物を、各回メチルイソブチルケトン36mlで3回抽出した。合わせた水相を2M HCl35mlでpH8に調整し、n−ブチルアセテート21mlと混合した。さらに2M HCl 10.5mlを用いて2相混合物をpH4に調整し、それを90℃に加熱した。予熱した分液ロート中で相を分離した。有機相を活性炭と共に90℃に加熱して濾過した。濾液を室温に冷却し、その間にシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸が白色固形物(純度>90%)として結晶化した。収率75%及び鏡像体過剰率>99%で得たシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸をさらに精製するためn−ブチルアセテートから結晶化し、これにより鏡像体過剰率>99%で純度>97%を得た。生成したシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、分子量439.18(C25H26FNO5)を有した;MS(TOF MS ES +):440.2(M+H+)。
実施例11:4−(クロロメチル)−2(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾールを用いたアルキル化によるシス−1S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンの生成
トルエン140ml中のカリウムtert−ブトキシド13.3g(115mmol)の懸濁液を撹拌しながら55℃に加熱した。トルエン88.5ml中のシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オール(実施例6)8.58g(40.2mmol)の溶液を55℃で15分間撹拌しながら滴加した。添加終了後、混合物を55℃でさらに15分間撹拌した。次いで、トルエン中の4−(クロロメチル)−2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール52.24g(40mmol)(18.2%溶液)を55℃で45分間かけて滴加した。混合物を55℃でさらに1時間撹拌した。続いて、反応混合物を水60ml及び飽和塩化ナトリウム溶液30mlと混合し、そして撹拌しながら室温にさました。相を分離し、そして有機相をロータリーエバポレータで濃縮した。トルエン/酢酸エチル3:1を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって油性残留物を精製した。減圧下で濃縮して分子量401.5(C23H31FNO5)を有するシス−1−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンの油を得た;MS(EI):401(M+)。
シス−1−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンのトルエン性溶液は、溶媒を変える必要がないため、さらに精製することなくその後のテトラヒドロピラニル保護基の脱離に用いてシス−3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを得ることができる。
シス−1−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサン8.04g(20mmol)をメタノール13ml及び30%塩酸0.3mlと混合し、続いて55℃に約2時間加熱した。反応混合物を水25mlと混合した。相を分離した後、有機相を減圧下40℃で濃縮した。これにより褐色の油6.03g(収率95%)を得、これをトルエン10ml中に溶解し、そしてトルエン/酢酸エチル1:2を用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。有機溶媒を除去した後、分子量317.39(C18H23FNO4)を有する褐色の粘性油としてシス−3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール3.25g(69.8%)を得た;MS(EI):317(M+)。
シス−3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール59g(89.3mmol)をクロロベンゼン825mlに溶解し、0℃でカリウムtert−ブトキシド17.7g(158mmol)と混合した。20分以内に、メチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート9.54g(18.9mmol)を50%シクロヘキサン溶液として撹拌しながら0℃で滴加した。0℃で一夜撹拌した後、反応溶液を飽和NaCl溶液350mlと混合して撹拌した。有機相を移し、減圧下で濃縮した。これにより80%メチルシス2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートを含む褐色の油を得、これはさらに精製することなく、その後の加水分解に用いるか、又はさらなる反応の前にヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製することができる。メチルシス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートを収率64%で得、分子量479.58(C28H33NO6)を有した;MS(TOF MS ES+):480.2(M+H+)。
実施例14a)
96.5%メチルシス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート7g(14.6mmol)をエタノール70ml中で33%水酸化ナトリウム溶液7mlと共に、25時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で十分に濃縮した。油性残留物を水71mlに溶解し、続いて各回メチルtert−ブチルエーテル35mlで2回抽出した。生成物の水相をジクロロメタン70mlと混合し、5分間撹拌した。30%塩酸11.9mlを用いて二相混合物をpH1に調整した。相を分離し、水相をジクロロメタンでもう一度抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残った非常に粘性の油を35℃のジイソプロピルエーテル50mlに溶解した。この溶液に、シス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸10mgをシード添加した後、30分後に結晶化が始まり、これは0〜5℃に数時間冷却することによって増進することができた。結晶を吸引濾過し、減圧下40℃で乾燥した。シス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸を収率72.1%、鏡像体過剰率>99%及び純度>99%で得、さらに精製するためn−ブチルアセテートから再結晶することができる。
得られたシス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、分子量465.55(C27H31NO6)を有した;MS(ES+):466.3(M+H+)。
シス−3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを、クロロベンゼン750ml中、実施例13に記載したようにカリウムtert−ブトキシドの存在下でメチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを用いてアルキル化した後、ただし反応混合物に85%KOH7.62g(115mmol)を加えて80℃で3時間以内に加熱することによって水性処理することなく、シス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸7.9g(16.5mmol)の加水分解を直接実施した。室温にさました後、反応混合物を水30mlで抽出した。続いて、水80mlを用いて1回より多くクロロベンゼン溶液を抽出した。合わせた水相を塩化メチレン40mlと混合し、2M HCl 10mlを用いてpH2に調整した。激しく撹拌した後、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルに取り、先の実施例14aに同様に処理した。
tert−ブチルメチルエーテル500ml及びトルエン97ml中のシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オール(実施例6)110g(550mmol)の溶液をtert−ブチルメチルエーテル1.5L中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド130g(652mmol)の懸濁液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、tert−ブチルメチルエーテル1.5L中の4−(クロロメチル)−5−メチル−2−p−トリルオキサゾール111g(501mmol)の溶液を加えた。完全に転化するまで(HPLC)、反応液を35℃で撹拌した。反応混合物のアリコートを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて減圧下で十分に濃縮した。このように製造したシス−1S−2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンは、分子量385.51(C23H31NO4)を有した;MS(ESI):302[M−THP+H+]。
シス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンからTHP保護基を脱離することによるシス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールの生成
メタノール100ml及び次いで濃塩酸101mlを、実施例15からのtert−ブチルメチルエーテル及びトルエン中のシス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニル−シクロヘキサンの溶液に加えた。反応液を25℃で撹拌した。転化終了後、水1.0L及び炭酸水素ナトリウム101g(1.2mol)を加え、そして混合物を激しく撹拌した。濾過した後、水相を除去し、そして有機相を各回水800mlで3回洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、そして生成した油性残留物をジイソプロピルエーテル450ml中に取った。混合物を室温で撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、そして少量のジイソプロピルエーテルで洗浄した。分子量301.39(C18H23NO3)を有する56%シス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを得た;MS(ESI):302[M + H+]。
2−ブロモメチル−6−メチルベンゾイルブロミド溶液(ヘプタン中35%溶液)200g(240mmol)をメタノール400mlに加えた。室温で1時間撹拌した後、n−ヘプタン400mlを加えた。溶液を、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液600ml及び各回水200mlで3回洗浄した。続いて、溶媒を減圧下で十分に除去した。純度80%(収率に含まれる)を有し、そして分子量241.99(C10H11BrO2)を有する無色の油として98.8%のメチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを得た;MS(ESI):243.1[M + H+]。
2−ブロモメチル−6−メチルベンゾイルブロミド溶液(ヘプタン中35%溶液)20g(24mmol)をn−ヘプタン15ml及びtert−ブタノール25mlの混合物に加えた。40℃で1時間撹拌した後、n−ヘプタン400mlを加えた。溶液を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液60mlで1回及び水各回20mlで4回洗浄した。続いて溶媒を減圧下で十分に除去した。転化が定量的な場合、純度93%を有し、そして分子量284.04(C13H17BrO2)を有する実質的に無色の油としてtert−ブチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを得た;MS(ESI):302.1[M+NH4]+。
ベンジルアルコール24.2g(221mmol)を2−ブロモメチル−6−メチルベンゾイルブロミド溶液(ヘプタン中の35%溶液)136g(233mmol)に氷冷しながら加えた。続いて、混合物を室温で1時間撹拌したままにした。tert−ブチルメチルエーテル500mlを添加した後、有機溶液を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液410mlで1回及び水各回300mlで4回洗浄した。続いて、溶媒を減圧下で十分に除去した。純度80%を有する無色の油としてベンジル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート74gを得た。このように製造したベンジル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートは、分子量318.02(C16H15BrO2)を有した;MS(ESI):341.0[M+Na]+。
シス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール50g(166mmol)及びカリウムtert−ブトキシド30g(262mmol)をTHF500ml中に溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル500mlを添加した後、tert−ブチルメチルエーテル310ml中のメチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート51g(210mmol)の溶液を加えた。反応液を25〜30℃の温度で1時間撹拌し、そして塩酸(0.5モル濃度)500mlを加えることによってクエンチした。水相を除去した後、有機相を各回水300mlで3回洗浄した。続いて、溶媒を減圧下で十分に除去した。純度79%を有し、分子量463.57(C28H33NO5)を有するわずかに黄色の油としてメチル2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート74gを得た;MS(ESI):464.37[M+H]+。
シス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール100g(332mmol)及びカリウムtert−ブトキシド60g(524mmol)をTHF1.0Lに溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル1Lを添加した後、tert−ブチルメチルエーテル850ml中のメチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート120g(524mmol)の溶液を加えた。反応液を40℃の温度で30分間撹拌した。続いて有機相を順に水1.0L、塩酸(0.5モル濃度)250ml及び塩化ナトリウム水溶液(1%)各回500mlで4回洗浄した。減圧下で溶媒を完全に除去した後、純度86%を有する黄色の油としてtert−ブチル2−メチル6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート195gを得た。このように製造したtert−ブチル2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートは、分子量505.65(C31H39NO5)を有した;MS(ESI):506.39[M+H]+。
カリウムtert−ブトキシド18g(157mmol)をTHF300ml中のシス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール30g(100mmol)の溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ベンジル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート(80%)44.5g(112mmol)を添加した後、反応液を30℃で30分間撹拌した。続いて、反応液を水300ml中の塩酸(32%)15mlの溶液に注いだ。相分離した後、有機相を減圧下で十分に濃縮し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル500ml中に取った。溶液を各回水300mlで4回洗浄した。溶液を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。分子量539.68(C34H37NO5)を有する黄色の油として収率90%でベンジル2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートを得た;MS(ESI):540.41[M+H]+。
a:メチルメチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートから:メチルメチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート97.1g(165mmol)をイソプロパノール640ml及び水80mlの混合物中に溶解した。水酸化カリウム47.7g(809mmol)を少しずつ加えた。反応液を95℃で24時間撹拌した。続いて、溶媒を減圧下で十分に除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル800ml及び水800ml中に取った。塩酸(2M)を添加して混合物を酸性化した。相を分離した後、有機相を各回水200mlで4回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を少量のジイソプロピルエーテルと共に撹拌した。固形物を濾過して減圧下で乾燥した。結晶質固形物として2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]安息香酸を収率57%で得た。
様々な別法によって製造した2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]安息香酸は、分子量449.55(C27H31NO5)を有した;MS(ESI):450.29[M+H]+。
カリウムtert−ブトキシド3.31g(28mmol)をTHF50ml中のシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール(実施例8)5.1g(17.5mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。tert−ブチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート(95%)(実施例17b)6.83g(22.8mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。水100ml及び塩酸(2M)17.5mlを加えた。相を分離した後、有機相を、各回水100mlで4回洗浄し、減圧下で十分に濃縮した。純度82%を有するわずかに黄色の油としてtert−ブチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート10.6gを得た。このようにして得たtert−ブチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートは、分子量495.59(C29H34FNO5)を有した;MS(ESI):440.19[M−tertブチル+H+H]+。
シス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘ
キシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート(82%)のtert−ブチルエステル10.6g(17.5mmol)をジクロロメタン20mlに溶解した。トリフルオロ酢酸10ml(128mmol)を添加した後、反応液を室温で16時間撹拌した。続いて、反応液を十分に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル100ml中に取り、そして各回水50mlで6回洗浄した。続いて、水100mlを加え、そして水酸化ナトリウム溶液(2M)を加えることによって塩基性のpHにした。相分離した後、水相を各回ジイソプロピルエーテル50mlで3回洗浄した。次いでジイソプロピルエーテル150mlを加え、混合物を塩酸(2M)で酸性化した。相分離した後、有機相を各回水50mlで3回洗浄し、次いで十分に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶した。シス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸2.9gを結晶として単離した。このように製造したシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、分子量439.48(C25H26FNO5)を有した:MS(ESI):438.31 [M−H]-。
Claims (5)
- 以下のスキーム:
a) カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼBの存在下で式(IX)の化合物を水と反応させて式(V)の化合物を得、
b) 化合物(V)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成することができる化合物と、酸性触媒の存在下で反応させて式(VIII)の化合物を得、
c) 化合物(VIII)を求核試薬の存在下で式(II)の化合物に転化し、
d) 化合物(II)を塩基B1の存在下で式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得、
e) 化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化し、この反応は、酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
f) 塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
g) R3がH以外である場合、式(Ia)の化合物が化合物(I)になり、R3がHである場合、化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(I)を得、
ここで、化合物式(IX)は、純粋なシス異性体として又はシス/トランス混合物として存在し、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり:
環Aは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(I)のXを含む置換基及びYを含む置換基がシクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そしてYを含む置換基によって置換された環Aの炭素原子はR配置を有し、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R3は、H、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはF、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはF、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Xは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Yは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の1つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基であり、
Z4及びZ5は、それぞれ独立して脱離基であり、
B1は、第三級アルカリ土類金属アルコキシド、第三級アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アミド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属シラジド、アルカリ金属シラジド又はアルカリ金属水素化物である]
による工程からなる、式(I)の化合物の製造方法。 - Z1及びZ2は、それぞれ−C(O)−CH3、及び/又はZ3はテトラヒドロピラニル若しくはメトキシイソプロピルである、請求項1記載の方法。
- R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、−OCF3、C1−C6−アルキル又はO−C1−C6−アルキルであり、
R3は、H又はC1−C6−アルキル又はベンジルであり、
X及びYは、それぞれ独立してC1−C6アルキルである、
請求項1又は2記載の方法。 - X及びYは、それぞれメチルである、請求項3記載の方法。
- 式(I)の化合物が99%を超える鏡像体純度で存在する、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
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DE10308350B4 (de) * | 2003-02-27 | 2006-06-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 1,3-Cyclohexandiol-Derivaten |
DE10308353A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US20080039635A1 (en) * | 2003-10-22 | 2008-02-14 | Rhodia-Chimie | Method for the Production of a Compound, Comprising a Free Hydroxyl Group and a Hydroxyl Group Which is Protected by an Ester Function by Enzymatic Reaction |
DE102004038403B4 (de) * | 2004-08-07 | 2006-08-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-Derivaten |
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