JP2006519001A

JP2006519001A - シス−１，３−シクロヘキサンジオール誘導体のエナンチオマー形の製造法

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Publication number: JP2006519001A
Application number: JP2006501887A
Authority: JP
Inventors: ヴォルフガング・ホラ; シュテファーニエ・カイル
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2006-08-24
Also published as: CY1106454T1; PL377812A1; ES2278305T3; HK1088889A1; IL170310A; PT1599433E; TWI331138B; NZ542025A; CN1753855A; DE10308350A1; KR20050107469A; CN100572348C; RU2372319C2; DE10308350B4; ATE347543T1; DK1599433T3; WO2004076390A1; AU2004215674B2; BRPI0407844A; TW200508392A

Abstract

本発明は、ラセミ体の酵素分割を用いた、式（Ｉ）
【化１】

（式中、基は明細書に定義したとおりである）のキラル、非ラセミ、シス形１，３−ジ置換シクロヘキサノールの製造法に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）：

のキラル、非ラセミ、シス配置１，３−ジ置換シクロヘキサノールの製造法に関する。

種々に置換されたシス配置１，３−ジ置換シクロヘキサン誘導体（式（Ｉ）でＲ¹≠Ｒ²の化合物）は、特許文献１に記載されそして一般に、特に脂質代謝障害、ＩＩ型糖尿病及び症候群Ｘの治療に適する薬学的活性成分の構築成分（ビルディングブロック）又は前駆体である。

特許文献２に記載された非ラセミ、シス形１，３−シクロヘキサン誘導体の合成法は工業的方法と考えることができない。例えば、ＮａＨ／ＤＭＦを用いた数ｋｇ規模のアルキル化は安全に実施することができない（非特許文献１）。更に、Ｂｕ₂ＳｎＯ法による工業規模のアルキル化は許容できないほど高いコストと不便さを伴う。所望の化合物から錫化合物の除去は非常に難しく、クロマトグラフィー分離法を使用しても通常不完全である。錫化合物の廃棄は更に問題であり且つコスト因子である。クロマトグラフィーによるキラル相上のエナンチオマーの分離（光学分割）は同様に不便であり非常に費用がかかる。更に、クロマトグラフィーによるエナンチオマーの分割にはラセミ化合物が良好な化学的純度で存在することが必要であり、それは多くの場合、追加の先行するクロマトグラフィーにより達成することができる。

文献に記載されたシス−１，３−シクロヘキサンジオール中心成分（ビルディングブロック）又は誘導体を合成するための他の方法、例えばエポキシシクロヘキサンの開環（非特許文献２）、又はシクロヘキセン誘導体の金属化−触媒作用ヒドロホウ素化（非特許文献３、非特許文献４）は位置選択性及び立体選択性に関して主に不満足である。段階の合計数は更に明らかに多い。それらは工業的方法と考えることはできない。

シス、シス−１，３，５−シクロヘキサントリオール又はシス、シス−１，３，５−シクロヘキサントリオール誘導体から出発したシス−１，３−シクロヘキサンジオール誘導体の合成（非特許文献５、非特許文献６）は、段階数が多いために、同様に非常に複雑であり且つ経済的でなく、従って工業的使用に適当でない。１，３−シクロヘキサンジオールのシス／トランス混合物とＳ−チオオクタン酸エチルとの酵素反応は工業的方法とは考えられない。イオウ化合物を用いて処理する場合に殆ど避けられない有害臭、及び必要な変換を達成するには、放出されるエタンチオールを絶えず除去しなければならないという事実は別として、記載された反応はシクロヘキサンジオールの９種の異性体又は誘導体の混合物、即ち、未変換異性体（Ｓ，Ｓ）−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−ジオール及び（Ｒ，Ｓ）−ジオール、更にモノアシル化生成物である（Ｓ，Ｓ）−モノオクタノエート、（Ｒ，Ｒ）−モノオクタノエート及び（Ｒ，Ｓ）−モノオクタノエート、そして３番目にジアシル化生成物である（Ｓ，Ｓ）−ジオクタノエート、（Ｒ，Ｒ）−ジオクタノエート及び（Ｒ，Ｓ）−ジオクタノエート、を生じることになる。光学的活性なモノアシル化シス形（Ｒ，Ｓ）−モノオクタノエートはモノアシル化シクロヘキサンジオールのフラクション中に約１２％の割合しか占めない。この生成物を製造規模で製造及び単離することは記載されていないが、概説した量の割合及び分離問題から、経済的であるはずがない。更に、部分的にアシル化したジ−又はポリヒドロキシ化合物はアシル基移動の傾向がある。これが、例えば（Ｒ，Ｓ）−モノオクタノエートの精製過程（例えば、シリカゲル上のクロマトグラフィー中又は水性抽出中）又はその後の反応中（例えば遊離ヒドロキシル基のアルキル化中）で起きると、光学的純度における明らかな減少又はラセミ化を生じることになる。

シス形（Ｒ，Ｓ）−ジオール及びジアシル化（Ｒ，Ｓ）化合物は光学的に活性でなく、従って興味あるものではない。
ＷＯ０３／０２０２６９特許出願０３／０２０２６９Ｃ＆ＥＮ，１９８２年９月１３日，５Ｐ．Ｃｒｏｔｔｉ，Ｖ．ＤｉＢｕｓｓｏｌｏ，Ｌ．Ｆａｖｅｒｏ，Ｍ．Ｐｉｎｅｓｃｈｉ，Ｆ．Ｍａｒｉａｎｕｃｃｉ，Ｇ．Ｒｅｎｚｉ，Ｇ．Ａｍｉｃｉ，Ｇ．Ｒｏｓｅｌｌｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２０００年，５６，７５１３−７５２４頁及びｃｉｔ．ｌｉｔ．Ｊ．Ａ．Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｔ．Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｊ．Ｒ．Ｓｏｗａ，Ｊｒ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００年，２，９８１−９８３頁Ｃ．Ｅ．Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ．Ｆｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年，６３，１３７０−１３７１頁Ｌ．Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ．Ｍ．Ｃａｒｄａ，Ｊ．ＶａｎｄｅｒＥｙｃｋｅｎ，Ｇ．Ｓｎａｔｚｋｅ，Ｍ．Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１９９１年，２，７８９−７９２頁；Ｈ．Ｓｕｅｍｕｎｅ，Ｋ．Ｍａｔｓｕｎｏ，Ｍ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｋ．Ｓａｋａｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１９９２年，３，２９７−３０６頁

従って本発明の目的は、前述の不利益のない方法を開発することである。

本発明は、式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は：

（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５−１２員ヘテロ芳香族環、８−１４員芳香族環、又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルであり；
Ｒ³はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＯＣＦ₂−ＣＦ₃、ＯＣＦ₂−ＣＨＦ₂、ＳＣＦ₃、Ｏ−フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルであり；
ｎは１ないし３である）であり；そして
Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここで、該アルキル基の１個又はそれ以上のＣＨ₂−基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールは次にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）；又は
Ｒ²はＯＨ−保護基（ＰＧ）、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルである〕のキラル、非ラセミ化合物の製造法において、

Ａ）
ａ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ²／ａｌｋ−ＰＧ）
式（ＩＩ）：

のシス−１，３−シクロヘキサンジオールを式（ＩＩＩ）：
Ｘ¹−Ｒ² （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ²は前に定義した通りであり、そして
Ｘ¹はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ（Ｏ−メシル）、ＯＴｓ（Ｏ−トシル）、又はＯＴｆ（Ｏ−トリフラート）である）
の化合物と、適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ²は前に定義した通りである）
のラセミ化合物を得る、

ｂ１）酵素エステル形成（ＥＦ）＋分離（Ｓ）
式（ＩＶ）の得られた化合物を立体選択的酵素エステル形成に付す、ここで、アルコールをアシル供与体、例えばビニルエステルＲ⁶−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ₂又は酸無水物Ｒ⁶−Ｏ−Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は次に定義した通りである）、及び酵素と有機溶媒、例えばジクロロメタン、中で混合し、そして得られた混合物を−２０ないし８０℃で攪拌し、反応が終了した後、一つの立体異性体は式（Ｖ）：

〔式中、
Ｒ⁶はＣ（＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₆）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₂−Ｃ₁₆）−アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₁₆）−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₁₆）−シクロアルキル（ここで、１又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、及びフェニルの群からの１−３個の置換基で置換されていてもよい）、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニル（これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃の群からの１−３個の置換基で置換されていてもよい）であり、そして
Ｒ²は前に定義した通りである〕
のエステルとして存在し、
そして他の立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして変わらずに存在し、従ってそれらの異なる化学的又は物理化学的性質（例えば、Ｒ_f値又は水若しくは他の溶媒中の溶解度差）を利用して、例えばシリカゲル上の単純なクロマトグラフィー、抽出（例えばヘプタン／メタノール又は有機溶媒／水）、或いは例えばエステルが関与しないアルコールの引き続く化学反応により、互いに分離する（分離Ｓ）、又は

ｂ２）酵素エステル加水分解［＝化学的エステル化（ＣＥ）＋酵素加水分解（ＥＨ）］＋分離（Ｓ）
得られた式（ＩＶ）の化合物を立体選択的酵素エステル加水分解に付す、ここでラセミアルコールを初めに化学的エステル化（ＣＥ）により、例えば酸塩化物Ｒ⁶−Ｃｌ又は酸無水物Ｒ⁶−Ｏ−Ｒ⁶により、塩基、例えばトリエチルアミン、の存在下で式（Ｖ）：

（式中、Ｒ⁶及びＲ²はそれぞれ前に定義した通りである）のラセミ体エステルに変換し、それを、立体選択的酵素エステル加水分解（ＥＨ）を実施するために、均質な又は非均質な水性、水性−有機又は有機媒体中に取り、そして酵素の存在下で、加水分解の場合は水とそしてアルコール分解の場合はアルコール、例えばｎ−ブタノール、と１０−８０℃の温度で反応させ、反応が終了した後、一つの立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして存在し、そして他の立体異性体は式（Ｖ）のエステルとして変化せずに存在し、従ってｂ１）に記載したようにして互いに分離することができ、そして
アルコールとして生成する式（ＩＶ）のエナンチオマーはｄ）に記載したようにして更に処理する、又は

ｃ）化学的加水分解（ＣＨ）
エステルとして生成する式（Ｖ）のエナンチオマーを公知の方法により化学的にエナンチオマーのアルコールに加水分解する、そして

ｄ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ１）
更に式（ＶＩ）：

（式中、
環Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｎは前に定義した通りであり、そして
Ｘ²はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆである）
の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、そして

ｅ）保護基ＰＧの脱離（ｄｅｔＰＧ）
Ｒ²がＲ²として前に定義したようにＯＨ−保護基（ＰＧ）である場合は、式（ｌａ）：

（式中、Ｒ¹及びＰＧは前に定義した通りである）
の化合物を、公知の方法で保護基を脱離する、例えばＰＧ＝ベンジルオキシメチル又はＰＧ＝ベンジルの脱離はＰｄ／Ｃ上での水素添加により、又はＰＧ＝パラ−メトキシベンジルの脱離は例えばＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン）を用いて、又はＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの脱離は例えばＢｕ₄ＮＦを用いて行う、ことにより式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ¹は前に定義した通りである）
の化合物に変換する、

ｆ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ²）
次にそれを式（ＩＩＩ）：
Ｘ¹−Ｒ² （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ¹及びＲ²は前に定義した通りである）
の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物、生成物又はエナンチオマー形、を得る
ことを含む製造法であって、

Ａ）で前に記載した個々の反応ステップの順序を次のように変えることも可能である製造法を提供する：
Ａ）ａｌｋ−Ｒ²→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ¹［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ²］→生成物／エナンチオマー形を
Ｂ）ａｌｋ−Ｒ¹→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ²［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ²］→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｃ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ＣＨ→ａｌｋ−Ｒ²→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｄ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ＣＨ→ａｌｋ−Ｒ¹→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ²→生成物／エナンチオマー形に変える。

製造法の変形を以下のスキームＩ〜ＩＶに示す：

〔発明の効果〕
本発明の方法は経済的、簡単且つ迅速である。該方法はアシル基の移動の危険性を完全に除き、等モル量の光学的に純粋な出発材料又は助剤も、いかなる高価な試薬も、キラル相上のクロマトグラフィーによる光学分割も、いかなる不釣合いに多量の溶媒又はいかなる費用のかかる処理ステップも必要としない。

光学分割に典型的な５０％の損失は、両エナンチオマーを使用しそしてアルキル化の順序を変えることにより避けることができる。鏡像異性収束（ｅｎａｎｔｉｏｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）法（スキームＩＶ又は方法Ｃ及びＤ参照）として知られる方法が好ましく、その方法では手順は例えば次の通りである：式（ＩＩ）のシス−１，３−シクロヘキサンジオールを、ＰＧが再度簡単に且つ選択的に更なる合成の過程で脱離することができるように選ばれるＲ²としてのＰＧを有する式（ＩＩＩ）の化合物を用いてアルキル化し、従ってＰＧは例えばベンジル、又はパラ−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、得られた式（ＩＶ）の化合物を立体選択的酵素エステル形成又はエステル加水分解に付し（前を参照）、未変換アルコールおよびエステルの分離が完了した後、それらを別々に且つ異なる経路により同じ光学的に純粋な生成物に変換する。即ち、該アルコール（最初の部分に記載）を例えば式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（Ｉａ）の化合物を得、次にそれをＰＧの脱離により式（ＶＩＩ）の化合物に変換し、そして次にそれを式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ²は生成物で好ましいもの）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、そして異性体エステルを単純エステル加水分解により式（ＩＶ）の化合物に変換し、そして次に式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ²は生成物で好ましいもの）の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）：

を得、次にそれをＰＧの脱離により式（ＩＶ）：

の化合物に変換し、そして次にそれを式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）：

の化合物を得る。

式（ＩＩＩ）：
Ｘ¹−Ｒ² （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ¹はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである）
の化合物を使用するのが好ましく、特にＸ¹がＣｌ、Ｂｒ又はＩである化合物を使用するのが好ましい。

式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ¹は：

（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５−１２員ヘテロ芳香族環、融合／二環式８−１４員芳香族環、又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルであり；
Ｒ³はＨ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
ｎは１ないし２である）；そして
Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ₂−基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールは次にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である］
の化合物の製造法が好ましい。

特に好ましいのは、式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ¹は：

(式中、
環Ａはフェニルであり；
Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
ｎは１である）；そして
Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ₂−基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールは次にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である〕
の化合物の製造法である。

置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵中のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。

この文脈で、ヘテロ芳香族とは、最大４個のヘテロ原子を有する単環式環及びニ環式環の両方、特に４個までの窒素原子及び／又は１個の酸素原子又は１個のイオウ原子を含むもの、例えばフラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾトリアゾールを云う。芳香族環は単環式又はニ環式であり得、融合していてもよく、例えばナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンである。

式（ＩＶ）及び式（ＶＩＩ）のラセミ体シス−形１，３−シクロヘキサン誘導体は、シス−シクロヘキサンジオール（式（ＩＩ）の化合物）をモノアルキル化することにより製造されるが、適当なアセタールを還元的に開環することによって（Ｒ．Ｈｕｎｔｅｒ外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年，８５，６７５６頁）、そしてまたシリルエーテル及びアルデヒド又はケトンから出発して還元的エーテル形成によっても製造することができる（Ｊ．Ｓ．Ｂａｊｗａ，Ｘ．Ｊｉａｎｇ，Ｊ．Ｓｌａｄｅ，Ｋ．Ｐｒａｓａｄ，Ｏ．Ｒｅｐｉｃ，Ｔ．Ｊ．Ｂｌａｃｋｌｏｃｋ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００２年，４３，６７０９−６７１３頁）。

式（ＩＩＩ）のアルキル化剤は市販されているか又は文献の方法により、例えば遊離基側鎖ハロゲン化（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，３１３頁，１９８９年ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．による文献書評参照）、又はそれから製造可能なアルコール又は誘導体から製造することができる（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，３５３−３６３頁，１９８９年ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．による文献書評参照）。

遊離基ブロム化による種々の２−ブロモメチルベンゾイルブロミドの製造も知られており（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２５年，１２７，２２７５−２２９７頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２２年，１２１，２２０２−２２１５頁参照）、それは次にアルコールとの更なる反応により、式（ＩＩＩ）のアルキル化剤の群に属するブロモメチル安息香酸エステルに変換し得る。

式（ＶＩ）のアルキル化剤又は前駆体として役立つアルコールＸ²＝ＯＨは市販されているか又は文献の方法［ａ）．ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｅｄ．：Ａ．Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ）：Ｏｘａｚｏｌｅｓ（Ｅｄ．：Ｉ．Ｊ．Ｔｕｒｃｈｉ）；ｂ）．ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ４版，ＨｅｔａｒｅｎｅＩＩＩ，ｓｕｂｖｏｌｕｍｅ１；ｃ）．Ｉ．Ｓｉｍｉｔ，Ｅ．Ｃｈｉｎｄｒｉｓ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７１年，３０４，４２５頁；ｄ）．Ｙ．Ｇｏｔｏ，Ｍ．Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｍ．Ｈａｍａｎａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７１年，１９（１０），２０５０−２０５７頁］により製造することができる。

式（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）のアルキル化剤を１，３−シクロヘキサンジオール又は１，３−シクロヘキサンジオール誘導体と塩基の存在下で反応させる。適した塩基は、例えばＫＯＨのような水酸化物、Ｃｓ₂ＣＯ₃のような炭酸塩、ＫＯｔＢｕのようなアルコキシド、そしてまたＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨ、ＮａＨ及びＮＡＨＭＤＳのような化合物である。適した溶媒は例えばＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ＮＭＰ、ＤＭＦ及びクロロベンゼンである。

アルコールの光学分割のためには、アルコールを有機溶媒、例えばジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン及びｔｅｒｔ−ブタノール、中に取り、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカン酸２，２，２−トリフルオロエチル、酢酸エトキシビニル、酢酸ｐ−ニトロ若しくはｐ−クロロフェニル、オキシムエステル、無水酢酸、プロピオン酸無水物、無水コハク酸、グルタル酸無水物、イソ吉草酸無水物、酪酸２，２，２−トリクロロエチル、２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカン酸２，２，２−トリフルオロエチルのようなアシル供与体を加え、そして反応混合物を引き続き適当な酵素と混合し、そして−２０〜８０℃で攪拌する。溶液中の共溶剤の割合は好ましくは１０〜９０％であるが、いくつかの場合は酵素反応を純粋なアシル供与体、例えば酢酸ビニル、中で共溶剤なしで実施するのもまた有利である。

エステル誘導体、例えばアセチル−、プロピオニル−、ブチリル−又はグルタリル−、の光学分割のためには、該誘導体を均質、非均質、水性、水性−有機又は有機媒体中、適当な酵素の存在下で、１０−８０℃の温度で、場合によっては共溶剤（上記参照）及びバッファの存在下で立体選択的加水分解又はアルコール分解（例えばｎ−ブタノールを用いる）に付す。反応混合物は２−５０重量％のエステルを含むのが好ましい。

上述したエステル誘導体は文献の方法により、例えばアルコールを塩化アセチルのような酸塩化物又は無水酢酸のような酸無水物とアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジン、の存在下で反応させることにより製造することができる（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，９７８頁，１９８９年ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．による文献書評参照）。

反応が終わった時、生成物又はエナンチオマーは簡単な方法で、例えば文献の方法による抽出で［ａ）．Ｔ．Ｙａｍａｎｏ，Ｆ．Ｋｉｋｕｍｏｔｏ，Ｓ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｍｉｗａ，Ｍ．Ｋａｗａｄａ，Ｔ．Ｉｔｏ，Ｔ．Ｉｋｅｍｏｔｏ，Ｋ．Ｔｏｍｉｍａｔｓｕ，Ｙ．Ｍｉｚｕｎｏ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００年，４４８頁；ｂ）．Ｂ．Ｈｕｎｇｅｒｈｏｆｆ，Ｈ．Ｓｏｎｎｅｎｓｃｈｅｉｎ，Ｆ．Ｔｈｅｉｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２年，６７，１７８１頁］、又はクロマトグラフィー法を用いて分離することができる。

酵素反応が完了したとき、更なる方法は、残ったアルコールの水溶解度を、誘導体化、例えば環式無水物、例えばグルタル酸無水物、を用いてアシル化することにより、又はコリンエステルに変換することにより明らかに増大させることであり［ａ）．Ｈ．Ｋｕｎｚ，Ｍ．Ｂｕｃｈｈｏｌｚ，ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７９年，１１２，２１４５頁；ｂ）Ｍ．Ｓｃｈｅｌｈａａｓ，Ｓ．Ｇｌｏｍｓｄａ，Ｍ．Ｈａｅｎｓｌｅｒ，Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ，Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９６年，１０８，８２］、従って抽出により水不溶性又はやや水難溶性エステルからの分離を達成することである。分離後、アルコールの誘導体化を化学的酵素加水分解により逆転することができる。

酵素アシル化の場合にエナンチオマーを分離するための特に興味のある手段は、アシル化されたエナンチオマーが未変換アルコールよりも明らかにより水溶性であるようにアシル供与体を選ぶことである。適したアシル供与体は、例えば無水コハク酸のような環式無水物である。酵素アシル化が完了すると、アシル化生成物は遊離カルボキシル基を有し、該基は塩基性条件下、例えば飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いた水性抽出により、生成物が迅速に除去されるのを可能にする。

エステル加水分解による酵素光学分割において、式（Ｉ）のエステル、例えばＲ¹＝ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₃又はＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨであるエステルを水性又はアルコール性溶液中で、エステラーゼ又はリパーゼと混合し、そして攪拌する手順が好ましい。上記の溶液を例えばリン酸塩又はＴＲＩＳ［＝トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］バッファで緩衝させるのが有利であろう。添加剤は例えば０．０１−１．０モルであろう。好ましいバッファ範囲はｐＨ５−１０である。

使用する酵素は、哺乳類肝臓からの加水分解酵素、例えば豚の膵臓からのリパーゼ（ｆｌｕｋａ）、又は微生物からの加水分解酵素、例えばカンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からのリパーゼＢ（ロッシェダイアグノスチックス）（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、カンジダルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａｒｕｇｏｓａ）からのリパーゼＯＦ（名糖産業）、シュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｃｅｐａｃｉａ）からのリパーゼＳＬ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｓｐｅｃ．）からのリパーゼＬ−１０（ロッシェダイアグノスチックス）、及びアルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｓｐｅｃ．）からのリパーゼＱＬ（名糖産業）が好ましい。使用するエステルがグルタル酸誘導体、例えばグルタル酸モノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）である場合、上記のリパーゼの代わりにグルタリル−７−ＡＣＡアシラーゼ（ロッシェダイアグノスチックス）を使用するのが有利であろう。

カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からのリパーゼＢ（ロッシェダイアグノスチックス）を使用するのが特に好ましく、遊離酵素又は固定化形態の酵素、例えば現在市販されている３種の製品の一つ、を使用するのが有利であろう。

上記の酵素のそれぞれは遊離又は固定化形態で使用することができる（ＩｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄＢｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗ．Ｈａｒｔｍｅｉｅｒ，ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇＢｅｒｌｉｎ，１９８８年）。酵素の量は反応速度又は所望の反応時間及び酵素の種類（例えば遊離又は固定）に依存して自由に選ばれ、簡単な予備実験により容易に決定することができる。酵素は凍結乾燥により回収することができる。酵素の除去（及び任意の後の再使用）は固定化により容易にすることができる。

適当に反応を制御すると常に首尾よく少なくとも一つのエナンチオマーを光学的に純粋な形態で得ることができる。光学的に純粋なエステルを望む場合は、酵素エステル形成の場合の変換率は５０％未満（又は５０％に等しい）、酵素加水分解又はアルコール分解の場合は５０％超（又は５０％に等しい）とすべきである。光学的に純粋なアルコールを望む場合は、酵素触媒エステル形成の場合の変換率は５０％超（又は５０％に等しい）、加水分解又はアルコール分解の場合は５０％未満（又は５０％に等しい）とすべきである。

酵素反応の変換率は、反応混合物から直接ＨＰＬＣによるか、又は反応混合物から直接キラル相上のＨＰＬＣにより同様に決定した反応生成物（エステル及び酸）の光学純度から計算により決定した。

以下の実施例は本発明を詳細に例示するためのものである。

全ての単離された生成物及び粗製生成物の混合物は¹ＨＮＭＲ及び質量スペクトル又はＨＰＬＣにより同定した。

エステル及びアルコールの光学純度はＨＰＬＣ、例えばＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０×４．６（ダイセル）又はＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ２５０×４．６上のＨＰＬＣで決定した。

スキームＩａ：
実施例１
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成

シス−１，３−シクロヘキサンジオール５００ｇ（４．３モル）をＮＭＰ５ｌに溶解し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）３３６ｇ（３．０モル）と混合した。内部温度を２８℃に上げた。混合物を３０分攪拌し、次に−５℃に冷却し、そして２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル３７０ｇ（約９４％、約１．４モル）を滴加した。該２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルは、例えば２−ブロモメチル−６−メチルベンゾイルブロミドのメタノール分解又は２，６−ジメチル安息香酸メチルの臭素化により製造し得る。混合物を３０分間攪拌し、次に水５ｌで希釈した。各回ｎ−ヘプタン３ｌで３回洗いそしてｎ−ヘプタン溶液を捨てた後、残りの水性相を各回ＭＴＢＥ２．５ｌで４回抽出した。合わせたＭＴＢＥ相を水５ｌで１回洗い、Ｎａ₂Ｓ０₄で乾燥し、引き続き減圧下の蒸発により濃縮した。所望の化合物２３４ｇが黄色油状物として得られ、次の反応に（例えば光学分割）に更に精製することなく使用した；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。

実施例２
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

粗製のラセミ体シス２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例１参照）４９０ｇを塩化メチレン３．１Ｌ及び酢酸ビニル８５０ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５１８ｇと混合しそして２１−２４℃で攪拌した。２８時間後、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５を更に２ｇ加えた。合計４４時間後、酵素を濾取することにより反応を終わらせ、濾液を減圧下の蒸発により濃縮して５４０ｇを得た。残留物のシリカゲル約６ｋｇ上のクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１８４ｇ；＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−酢酸エステル２３９ｇ（９３％ｅｅ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ／２０２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５を得た。

実施例３
４−ヨードメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成

４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール１５０．０ｇ（０．６３モル）をＴＨＦ２．７Ｌに溶解し、ＮａＩ１０６ｇ（０．７１モル）と混合した。混合物を４時間攪拌し、そして一晩放置し、塩を吸引で濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。約１−２時間後、所望のヨウ化物が固化した。収量：２１６ｇ、ｍｐ５８−５９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。

実施例４
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成

（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例２参照）１８４ｇ（０．６６モル）をｔ−ＢｕＯＭｅ２．２Ｌに溶解した。ＮａＨ８８．０ｇ（約５５％，１．８ミリモル）を加え、混合物を４５分間２０−２２℃で攪拌した。４−ヨードメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール（実施例３参照）２８２ｇ（８３．８ミリモル）を加え、混合物を８時間２２℃で攪拌し、一晩放置した。混合物を更に４時間攪拌し、そして次に水２００ｍＬを注意深く加え、その後更に１．５Ｌを加えた。有機相を除去し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして減圧下で濃縮した。粗製生成物３８３ｇが得られ、シリカゲル約６ｋｇ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）を行った、収量：黄色油状物１９９ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。

実施例５
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸の合成

（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例４参照）１９９ｇ（０．４１モル）をエタノール２Ｌに溶解した。３３％ＮａＯＨ２５０ｍＬを加え、混合物を１５時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残留物を水約２Ｌに溶解し、各回ＭＴＢエーテル５００ｍＬで４回洗った。水性相を濃塩酸を用いて冷却しながらｐＨ１に酸性化し、油状生成物を酢酸エチル１．５Ｌを用いて抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ１．２Ｌ中に約４０℃で溶解した。結晶化及び減圧下で６０℃での乾燥後、所望のカルボン酸１３２．５ｇが生成した；ｍｐ１０３−１０５℃；＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１４−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）。

実施例６
４−ヨードメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成

４−クロロメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール６．０ｇをＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、ＮａＩ４．１８ｇ（２７．９ミリモル）と混合した。混合物を３．５時間攪拌し、更にＮａＩ１．５ｇを加え、そして混合物を３５℃に加熱した。３０分後、塩を吸引して濾取し、濾液を減圧下で濃縮した；収量：１０．１ｇ，ｍｐ１０４−１０５℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）。

実施例７
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成

（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例２参照）３６．０ｇ（０．１２９モル）をｔＢｕＯＭｅ４３０ｍＬに溶解した。ＮａＨ１７．２ｇ（約５５％，０．３５モル）を加え、混合物を３０分間２３℃で攪拌した。４−ヨードメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール（実施例６）５５．１ｇ（０．１６６モル）を加えた。６時間攪拌し、そして２日放置した後、水４００ｍＬを加え、有機相を除去した。乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして濃縮した後、粗製生成物（７５ｇ）をシリカゲル（約１ｋｇ）上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）を行った、収量：黄色油状物としてジアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体４２ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１６−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）。

実施例８
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸の合成

（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例７参照）４２．０ｇ（０．０９モル）をエタノール４２０ｍＬに溶解した。３３％ＮａＯＨ４５ｍＬを加え、混合物を約２０時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残留物を水５００ｍＬに溶解し、溶液を各回ＭＴＢエーテル１００ｍＬで４回洗った。水性相を濃塩酸を用いて冷却しながら酸性化し（ｐＨ１）、油状生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ２５０ｍＬ中に加熱しながら溶解した。冷却すると結晶化が始まった。結晶化が終わり、そして減圧下で６０℃で乾燥した後、所望のカルボン酸２８．４ｇが得られた；ｍｐ１１７−１１９℃；＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１４−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）。

実施例９
４−ヨードメチル−２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成

４−クロロメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール６．０ｇをＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、ＮａＩ４．５ｇ（３０ミリモル）と混合した。混合物を５時間攪拌し、一晩放置した。固体を除去しそして濾液を減圧下で濃縮して、所望のヨウ化物１０．２ｇを得た；ｍｐ約３２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）。

実施例１０
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成

（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例２参照）３６．０ｇ（０．１２９モル）をｔＢｕＯＭｅ４３０ｍＬに溶解した。ＮａＨ１７．１９ｇ（約５５％，０．３５モル）を加え、混合物を３０分間２０−２２℃で攪拌した。４−ヨードメチル−２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール（実施例９）５５．１ｇ（０．１６６モル）を加えた。６時間攪拌し、そして２日放置した後、水４００ｍＬを冷却しながら加え、有機相を除去した。乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして濃縮した後、粗製生成物（７５ｇ）をシリカゲル（１．２ｋｇ）上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）を行った、収量：（１Ｒ，３Ｓ）−２−３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル４９ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１３−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。

実施例１１
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸の合成

（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例１０参照）４９．０ｇ（０．０９モル）をエタノール５００ｍＬに溶解した。３３％ＮａＯＨ５０ｍＬを加え、混合物を約１４時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残留物を水５００ｍＬに溶解し、溶液を各回ＭＴＢエーテル１５０ｍＬで３回洗った。水性相を濃塩酸を用いて冷却しながら酸性化し（ｐＨ１）、油状生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ２５０ｍＬ中に加熱しながら溶解した。冷却すると結晶化が始まった。結晶化が終わり、そして減圧下で６０℃で乾燥した後、所望のカルボン酸２９．９ｇが得られる；ｍｐ１０９−１１１℃；＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１４−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２×３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。

スキームＩＩａ
実施例１２
シス−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール（シス−１，３−シクロヘキサンジオールを４−ヨードメチル２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールでアルキル化して製造）２４．９ｇを酢酸ビニル１００ｍＬに溶解し、ＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．１．０ｇと混合し、そして２０−２３℃で攪拌した。約３０分後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物：２５．８ｇ。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）により（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１３．７ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−アシル化合物１１．３ｇを得た。

実施例１３
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサン−１−オールの製造

実施例１２からの（１Ｒ，３Ｓ）−アセタール１１．２ｇをＭｅＯＨ約１００ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．５ｍＬと混合し、２０−２３℃で攪拌した。３．５時間後、混合物を濃酢酸で中和し、酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ₃で洗い、Ｎａ₂Ｓ０₄乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エステル１０：１−０：１）を通して濾過後、９２％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上でのＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）を有する（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール８．８ｇを得た。

実施例１４
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成

（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノール（実施例１３参照）１．４ｇ（４．４ミリモル）をｔＢｕＯＭｅ１５ｍＬ中に取り、２４−２７℃でＫＯｔＢｕ１．２０ｇ（１０．７
ミリモル）と混合し、そして約３０分間攪拌した。混合物を０−５℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル約１．８９ｇ（約９４％，約７．４ミリモル）を滴加し、そして混合物を０−５℃で初めの３０分間攪拌した。更に冷却することなく、反応混合物は１．５時間後約２０℃の温度を有した。一晩攪拌しそしてＫＯｔＢｕ２００ｍｇを添加した後、更に１時間２２℃で攪拌後、反応は完了した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を水とｔＢｕＯＭｅとに分配し、生成物含有有機相を乾燥すると、減圧下での濃縮後、（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル１．６ｇが黄色油状物として生じた；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）。

実施例１５
（１Ｓ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成

実施例１２からの（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールから出発して、実施例１４と同様の方法でアルキル化して、（１Ｓ，３Ｒ）−２−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルを得た；¹Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１４のデータと一致した。

実施例１６
シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造

ラセミ体シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール３０ｍｇをジクロロメタン約３ｍＬ中に取り出し、酢酸ｐ−ニトロフェニル６０ｍｇと混合し、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５１０ｍｇと共に２０−２３℃で攪拌した。７０時間後、固定された酵素を濾取した。蒸発により濃縮した反応混合物から直接光学純度を決定すると、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールについて＞９５％ｅｅ（ＨＰＬＣａｎＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，アセトニトリル）、そして（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルについて９５％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，アセトニトリル）であった。（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールを単離するために、粗製混合物にシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）を行った；収量１２ｍｇ，９６％ｅｅ。

実施例１７
（１Ｓ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成

実施例１６からの（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールから出発して、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルを用いたアルキル化により（１Ｓ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸エチルを得た（実施例３５参照）。

実施例１８
３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割

（ここでＲ⁴＝ｐ-Ｍｅ-、Ｒ⁵＝Ｈ及びＲ³＝Ｍｅ）
ラセミ体３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサン−１−オール１６．３ｇを酢酸ビニル１００ｍＬ中に溶解し、ＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．１．９ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約３０分後、酵素を濾取しそして溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物：１６．６ｇ。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール８．６ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル６．８ｇが得られる。

実施例１９
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造

実施例１８からの（１Ｒ，３Ｓ）−アセチル化合物をＭｅＯＨ約６７ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．３２ｍＬと混合し、２０−２３℃で撹拌した。４時間後、混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ₃で洗い、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ０₄）そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）を通して濾過した後、９５％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ³ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）を有する所望の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール８．８ｇを得る。

実施例２０
シス−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール２．０ｇを酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、ＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．０．１ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約５時間後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１−１：２）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．０ｇを明るい黄色固体として、そしてアセチル化（１Ｒ，３Ｓ）−化合物０．９６ｇを無色油状物として得た。

実施例２１
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造

実施例２０からの（１Ｒ，３Ｓ）−アセチル化合物０．９６ｇをＭｅＯＨ約５−１０ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．１ｍＬと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。３時間後、混合物を酢酸で中和しそして減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗い、乾燥し（ＭｇＳ０₄）そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）を通して濾過した後、９５％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）を有する所望の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール０．８４ｇを得た。

実施例２２
シス−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール２．０ｇを酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、ＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．０．１ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約５時間後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１−１：２）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．１６ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル０．７９ｇを得た。

実施例２３
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造

実施例２２からの酢酸エステル０．７９ｇをＭｅＯＨ約５−１０ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．１ｍＬと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。３時間後、混合物を希酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）を通して濾過した後、９２％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）を有する（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール０．８４ｇが黄色油状物として得られた。

実施例２４
シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．７０ｇを酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、ＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．０．１ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約１．５時間後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル５：１−１：１）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．０ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル０．７５ｇを得た。

実施例２５
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサン−１−オールの製造

実施例２４からの酢酸エステル０．７５ｇをＭｅＯＨ約３０ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．２ｍＬと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。１時間後、混合物を希酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。収量：白色固体として、９４％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ／１９２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１１０：２：１＋０．０５％ＴＦＡ）を有する（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール０．５９ｇ。

スキームＩＩｂ
実施例２６
酢酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシｌ］シクロヘキシルの立体選択的加水分解、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造

ラセミ体酢酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシｌ］−シクロヘキシル（３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールを無水酢酸と反応させて製造、グルタル酸モノ（３−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）の合成と同様の方法、実施例３９参照）約１０ｍｇをリン酸バッファ（０．１Ｍ，ｐＨ＝７．０）２ｍＬ及びＤＭＥ２ｍＬ中に取り、ＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．約５ｍｇと２０−２３℃で約２０−２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をトルエンと混合し、減圧下で蒸発により濃縮した。（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学純度を決定すると、９９．４％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，アセトニトリル）であり、そして（１Ｓ，３Ｒ）−酢酸エステルについては９８．９％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１１０：５：１＋０．１％ＴＦＡ）であった。

スキームＩＩＩａ
実施例２７
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの合成

シス−１，３−シクロヘキサンジオール１５０．０ｇ（１．２９モル）をＮＭＰ１．５Ｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）１１１．６ｇ（０．９９モル）と混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。約３０分後、混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル７８．１ｇ（０．４６モル）に滴下混合した。混合物を約０℃で１５分間撹拌し、次に水１．５Ｌを加えた。ｎ−ヘプタン７００ｍＬで３回洗い、そしてｎ−ヘプタン溶液を捨てた後、水性溶液をＭＴＢＥ５００ｍＬで４回抽出した。合わせたＭＴＢＥ相を各回水１Ｌで２回洗い、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ０₄）そして引き続き減圧下で蒸発により濃縮した。所望の化合物４８．０ｇを透明黄色油状物として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．９３（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ（ｂｒ．），１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）。

実施例２８
３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの光学分割

シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オール２０．３ｇを酢酸ビニル３５ｍＬ及び塩化メチレン１２５ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５２．０ｇと混合し、そして２０−２３℃で６時間撹拌した。一晩放置した後、酵素を濾取した。サンプルを取り出し、減圧下で蒸発により濃縮した。エナンチオマー過剰の（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールは＞９９％（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルは７８％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例２９
３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１００．０ｇを酢酸ビニル１７０ｍＬ及び塩化メチレン６３０ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５５．０ｇと混合し、そして２０−２３℃で２６時間撹拌した。酵素を濾取し、そしてサンプルを取り出し、減圧下で蒸発により濃縮した。エナンチオマー過剰の（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールは＞９９％（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルは９０％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例３０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの単離、酢酸エステルとアルコールの混合物のピリジン−ＳＯ₃を用いた分離
３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの立体選択的酵素アセチル化から（実施例２９から）の粗製酢酸エステル／アルコール混合物１．９ｇをピリジン１０ｍＬ及びＤＭＦ２ｍＬ中のピリジン−ＳＯ₃２ｇと２０−２２℃で撹拌した。４時間後、ベンジルシクロヘキサノールから硫酸エステルのピリジン塩への変換は可視的に定量的であった。反応混合物を水４０ｍＬで希釈し、ＭＴＢＥ約２０ｍＬで２回抽出した。ＭＴＢＥ相は未変換（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルを定量的に含んでいた。残りの酢酸エステルを含まない水性相を減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をＭＴＢＥと混合すると、硫酸化生成物が固化した；収量：２．７ｇ。

（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジルシクロヘキサン−１−オールの硫酸エステルのピリジン塩２．７ｇを５５℃でＴＨＦ４５ｍＬ、水４ｍＬ及び濃硫酸１ｍＬ中で撹拌した。混合物を水４０ｍＬと混合し、ＭＴＢＥ１０ｍＬを加え、相を分離し、そして水性相をＭＴＢＥで１回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ０₄）、そして蒸発により濃縮した；収量：明るい黄色油状物６４０ｍｇ。ＮＭＲ−データは実施例１６に引用したデータと一致した；光学純度の試験は＞９９％ｅｅを与えた。

実施例３１
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの単離、酢酸エステルとアルコールの混合物の抽出による分離
実施例２９からの粗製酢酸エステル／アルコール混合物１０ｇをメタノール約９０ｍＬ及び水約７０ｍＬ中に取り出し、各回ｎ−ヘプタン約５０ｍＬで３回洗った。合わせたヘプタン相（主として酢酸エステルを含む）をメタノール／水１：１５０ｍＬで抽出した。合わせた水性相を再びｎ−ヘプタンで洗う。水性相を濃縮した後、所望の（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール３．６ｇを得、合わせたヘプタン相を濃縮して（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル５．５ｇを得た。

実施例３２
４−ヨードメチル−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールの合成

４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール４．０ｇ（１８．９ミリモル）をＴＨＦ８０ｍＬに溶解し、ＮａＩ３．１８ｇ（２１．２ミリモル）と混合した。混合物を２０−２３℃で３時間、そして５０℃で１２時間撹拌し、塩を吸引で濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。収量：６．１ｇ。生成物は結晶した；ｍｐ１００−１０２℃；₁Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．３４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ）。

実施例３３
（１Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールの合成

（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２．０ｇ（９．７ミリモル）をｔＢｕＯＭｅ３５ｍＬに溶解した。ＮａＨ１．３ｇ（約５５％，４３．７ｍモル）を加え、混合物を６０分間２２℃で撹拌した。４−ヨードメチル−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール（実施例３２）３．９ｇ（１２．９ミリモル）を加え、混合物を約３時間２２−２３℃で撹拌した。一晩放置した後、混合物を更に１１時間２２−２３℃で撹拌した。水（約３０ｍＬ）を冷却しながら加え、そして有機相を除去した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮（粗製収量：４．５ｇ）及びシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）により所望のシス形の光学的に純粋なジアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体２．４ｇを白色固体として得た；ｍｐ６１−６２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。

実施例３４
水素添加による（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノールの合成

（１Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール２．４ｇをメタノール約４０ｍＬに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，水５０％を含む）のスパチュラチップと混合し、２０−２３℃で大気圧下で約８時間水素添加した。触媒を濾取し、残りの溶液を濃縮して、所望のシス形モノアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体１．８ｇを油状物として得たが、該油状物はＤＩＰＥを加えると結晶した；収量１．６ｇ；ｍｐ８１−８２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２５−２．１４（ｍ，９Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）：２９２．３（１００％）。

実施例３５
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成

（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノール（実施例３４から）０．８ｇ（２．７５ミリモル）をｔＢｕＯＭｅ１０ｍＬ中に取り出し、ＫＯｔＢｕ０．７８ｇ（６．９５ｍモル）と混合し、２２−２７℃で約３０分間撹拌した。混合物を０−５℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル１．２４ｇ（約９４％、約４．８ミリモル）を滴加し、混合物を初めは３℃で２時間そして２０℃で更に１時間撹拌した。混合物を一晩１８−２１℃で撹拌し、次に溶媒を留去した。残留物を水とｔＢｕＯＭｅとに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した；収量：黄色油状物として（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル１．０４ｇ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。

実施例３６
（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成

（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール４．６ｇ（２２．３ミリモル）をクロロベンゼン７０ｍＬに溶解した。ＫＯｔＢｕ６．６ｇ（５８．８ミリモル）を加え、混合物を２２℃で３０分撹拌し、次に４−ヨードメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール１０．３ｇ（３１．３ミリモル）を加えた。温度を３５℃に上げた。反応物を僅かに冷却し、そして２２−２３℃で更に２時間撹拌した。クロロベンゼンを減圧下で留去した後、残留物をｔＢｕＯＭｅと水とに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ０₄）、そして減圧下で濃縮した；粗製収量：１０．６ｇ。該物質を更に精製することなく次の反応（水素添加、実施例３７参照）に使用した。

実施例３７
水素添加による（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノールの合成

（１Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−オキサゾール１０．５ｇをメタノール約１２０ｍＬに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，水５０％を含む）２ｇと混合し、２０−２３℃で大気圧下で一晩水素添加した。触媒を濾取し、残りの溶液を濃縮し、ＭＴＢエーテルと水とに分配し、有機相を乾燥して、所望のシス形モノアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体６．４ｇを黄色油状物として得た。該物質１ｇにシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った（酢酸エステル）：無色油状物０．８ｇを得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２５−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１８．２７（８３％），２４３．１８（１００％）。

実施例３８
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成

（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノール（実施例３７から，水素添加）１３６ｍｇ（０．４ミリモル）をクロロベンゼン１ｍＬに溶解し、２４−２７℃でＫＯｔＢｕ１２０ｍｇ（１．０７ミリモル）と混合し、そして約３０分間撹拌した。混合物を０−５℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル１８９ｍｇ（約９４％；約０．７８ミリモル）を滴加し、そして混合物を０−５℃で初めの３０分間撹拌した。更に冷却することなく、反応混合物は１．５時間後約２０℃の温度を有した。一晩放置しそしてＫＯｔＢｕ２０ｍｇを加えた後、２２℃で更に１時間撹拌すると反応は完了した。減圧下でクロロベンゼンを留去し、残留物を水とｔＢｕＯＭｅとに分配し、そして生成物含有有機相を乾燥して、減圧下で濃縮した後、（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル１６０ｍｇを黄色油状物として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）。

スキームＩＩＩｂ
実施例３９
グルタル酸モノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）の合成

３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール３．０ｇ、グルタル酸無水物２．１５ｇ及びトリエチルアミン３．０３ｇを塩化メチレン２５ｍＬ中で２１−２３℃で撹拌した。完全に変換した後、混合物を水に加え、抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で乾燥した後、所望の化合物４．３ｇが得られた；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２０−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．７（ｂｒ．，１Ｈ）。

実施例４０
グルタル酸モノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）の立体選択的加水分解、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの製造

ラセミ体グルタル酸モノ（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）（実施例３９から）２０ｍｇをリン酸バッファ２ｍＬ、ｐＨ８、及びＤＭＥ３−５滴中に分配し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５３−５ｍｇと混合し、そして２１−２３℃で撹拌した。約５０％変換後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル相を乾燥し、そして濃縮した。収量：（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール５ｍｇ、そしてラセミ体過剰は＞９５％（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。

実施例４１
（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールの合成

（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール（実施例４０参照）から出発して、４−ヨードメチル−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール（実施例３２参照）のアルキル化で（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール（実施例３３参照）を得た。

シス−１，３−シクロヘキサンジオールのアルキル化の更なる実施例
実施例４２
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成

シス−１，３−シクロヘキサンジオール５ｇ（４２．８ミリモル）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）５０ｍＬ中に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）３．３６ｇ（３０ミリモル）と２０−２３℃で混合し、そして撹拌した。約３０分後、混合物を５℃に冷却し、そして例えば酸ブロミド（２−ブロモメチル−６−メチルベンゾイルブロミド）をメタノール分解することにより、又は２，６−ジメチル安息香酸メチルを臭素化することにより製造し得る２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル３．７ｇ（約５０％）を滴加する。混合物を５−１０℃で１時間、次に２０−２３℃で一晩撹拌する。水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、混合物を激しく撹拌し、相を分離し、水性相をＭＴＢＥでもう１回洗い、そして合わせた有機相を減圧下で濃縮する。残留物にシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）を行う。所望の化合物６００ｍｇを薄黄色油状物として得る。^lＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。

実施例４３
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成

シス−１，３−シクロヘキサンジオール１０．０ｇ（８６ミリモル）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５０ｍＬに取り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）６．７２ｇ（５９．９ミリモル）と約２０℃で混合し、そして撹拌した。約３０分後、懸濁液を５℃に冷却し、例えば酸ブロミド（２−ブロモメチル−６−メチルベンゾイルブロミド）をメタノール分解することにより、又は２，６−ジメチル安息香酸メチルを臭素化することにより製造し得る２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル７．４ｇ（約５０％）を滴加した。混合物を５−１０℃で１時間撹拌し、２０−２３℃に加熱し、そして一晩撹拌した。水を加え、混合物を激しく撹拌し、相を分離し、有機相を水でもう１回洗い、次に有機相を減圧下で濃縮した。残留物（４．６ｇ）にシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）を行った。所望の化合物１．２ｇを薄黄色油状物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。

実施例４４
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成

シス−１，３−シクロヘキサンジオール５ｇ（４２．８ミリモル）をクロロベンゼン４０ｍＬ及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ，ジメチルプロピレンウレア）１０ｍＬに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）３．３６ｇ（３０ミリモル）と２０−２３℃で混合し、そして撹拌した。１０−１５分後、混合物を１５−２０℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル３．７ｇ（約５０％）を滴加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次に水に加えた。有機相を除去し、減圧下で濃縮した。残留物をＮＭＰ／水に取り出し、そして不純物を除くためにｎ−ヘプタンで２回洗った。その後、生成物をＭＴＢＥで２回抽出することにより単離した。合わせたＭＴＢＥ相を水で洗い、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ０₄）そして減圧下で濃縮した。残留物（１．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルｎ−ヘプタン１：１）に付した。所望の化合物５８０ｍｇが僅かに黄色の油状物として得られた；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。

立体選択的エステル形成（ＥＦ）による光学分割の更なる実施例
実施例４５
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル７３０ｍｇを塩化メチレン５ｍＬ及び酢酸ビニル２ｍＬに溶解し、３８℃に加熱し、そしてＮｏｖｏｚｙｍ４３５１００ｍｇと混合する。約５時間後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した酢酸エステル及び未変換のアルコールの光学純度をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ_{酢酸エステル}：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５；ＨＰＬＣ_{アルコール}：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）で決定した。（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学純度の決定は９８％ｅｅであり、（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステルの光学純度は８６％ｅｅであった。

実施例４６
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル２０ｍｇをクロロベンゼン２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２２−２５℃でＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）８ｍｇと混合し、そして撹拌した。約６時間後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した酢酸エステル及び未変換のアルコールの光学純度をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ_{酢酸エステル}：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５；ＨＰＬＣ_{アルコール}：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）で決定した。（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル８４％ｅｅ，そして（３Ｒ，１Ｓ）酢酸エステル９５％ｅｅ。

実施例４７
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１．０ｇを１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ及び酢酸ビニル２ｍＬに溶解し、ＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）２５ｍｇと混合し、そして２１−２４℃で４時間撹拌した。酵素を濾取し、濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物にシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）を行うと、９２％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）を有する（３Ｒ，１Ｓ）−プロピオン酸エステル０．４９ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．１３（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ）。そしてまた９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）を有する未変換（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル０．３ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。

実施例４８
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＴＬ（Ｐｓｅｕｄ．ｓｔｕｔｚｅｒｉ，名糖産業）約４−６ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％を越える変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、未変換の（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６メチル安息香酸メチルの光学純度を決定した：＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例４９
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル３．９ｇを塩化メチレン２５ｍＬ及び酢酸ビニル１０ｍＬに溶解し、４５℃に加熱し、そしてＮｏｖｏｚｙｍ４３５２５０ｍｇと混合した。約４５％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）により（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステル（＞９５％ｅｅ，ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ１００：１：０．５）１．９ｇ及び未変換（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（８２％ｅｅ，ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）１．９ｇを得た。

実施例５０
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル２０ｍｇをトルエン２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２０−２３℃でＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）６−８ｍｇと混合し、そして撹拌した。約４５％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステルの光学純度を決定した：９４％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）。

実施例５１
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＱＬ（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｓｐｅｃ．，名糖産業）約４−６ｍｇと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。約５２％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度を決定した。酢酸エステルのｅｅ：９１％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）、（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルのｅｅ：＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例５２
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＳＬ（Ｐｓｅｕｄ．ｃｅｐａｃｉａ，名糖産業）約４−６ｍｇと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。約５２％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度を決定した。酢酸エステルのｅｅ：９０％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）、（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルのｅｅ：＞９５％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例５３
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル３９ｇを塩化メチレン２５０ｍＬ及び酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、４５℃に加熱し、そしてＮｏｖｏｚｙｍ４３５１．０ｇと混合した。２５時間後、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５を更に０．５ｇ加えた。更に６．５時間後、酵素を濾取しそして反応混合物を濃縮した。残留物のシリカゲル６３０ｇ上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）により（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（＞９８％ｅｅ，ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）１８．２ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。

実施例５４
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル２０ｍｇをＴＨＦ２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２０−２３℃でＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）６−８ｍｇと混合し、そして撹拌した。約６時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させ、形成された酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ_{酢酸エステル}：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５；ＨＰＬＣ_{アルコール}：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）で決定した：（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルのｅｅ８９％、そして（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステルのｅｅ９５％。

実施例５５
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル約１５ｍｇをｔｅｒｔ−ブタノール２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２０−２３℃でＮｏｖｏｚｙｍ４３５約６ｍｇと混合し、そして撹拌した。約２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させ、形成された酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度をＨＰＬＣで決定した：（３Ｒ，１Ｓ）酢酸エステル９１％ｅｅ（ＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）、（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル９６％ｅｅ（ＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例５６
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割

ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＴＬ（Ｐｓｅｕｄ．ｓｔｕｔｚｅｒｉ，名糖産業）４−６ｍｇと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。５０％を越える変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させ、未変換アルコールの光学純度を決定した：（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例５７
シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オール３５−４０ｍｇを酢酸ビニル０．５−１ｍＬ及び塩化メチレン２−３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５８−１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４日後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。アルコール（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは８２％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例５８
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びＴＨＦ３ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＬ−１０５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％以上の変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９０％ｅｅ以上であった（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例５９
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサノールの光学純度は６８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、エナンチオマー酢酸エステルのｅｅは９５％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例６０
シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＱＬ約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９４％ｅｅであった（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例６１
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びトルエン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は７０％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９５％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例６２
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５約１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。約４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９５％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９０％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例６３
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−ｌ−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＬ−１０約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９５％ｅｅであった（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例６４
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール約１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びＴＨＦ３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサノールの光学純度は７３％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９４％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例６５
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＬ−１０約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％以上の変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は≧９２％ｅｅであった（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例６６
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール約１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及び酢酸エチル３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は７７％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９３％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例６７
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＳＬ約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％以上の変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は≧８７％ｅｅであった（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例６８
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びジイソプロピルベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９０％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９０％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例６９
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びＭＴＢＥ３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９３％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは８９％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例７０
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＳＬ約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は≧９０％ｅｅであった（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

実施例７１
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２７ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶解し、イソ吉草酸無水物６５ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ４３５１１ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４５−５０％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は８７％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、エナンチオマー過剰の（１Ｒ，３Ｓ）−イソ吉草酸誘導体の光学純度は９５％（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ１００：１：０．５）であった。

実施例７２
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は９４％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。

実施例７３
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをＤＭＥ３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９５％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は＞９７％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。

実施例７４
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをＴＨＦ３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は８４％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は＞９５％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。

実施例７５
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は８８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。

実施例７６
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをアセトン３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９９％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は７８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。

実施例７７
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割、アルコールと琥珀酸無水物との分離

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール８．１５ｇ（３９．５ミリモル）をＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物３．９ｇ（３９．０ミリモル）及びＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２，ｌｙｏ．３９０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。約４０％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｔＢｕＯＭｅで取り出し、各回ＮａＨＣＯ₃水溶液１０ｍＬを用いて３回徹底的に抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した；収量：４．４ｇ；（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は７０％ｅｅであった（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。合わせた水性相中に溶解した琥珀酸誘導体の光学純度は＞９９％ｅｅであった（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
濃水酸化ナトリウム溶液で処理することにより、琥珀酸誘導体の水溶液を化学的に加水分解した。形成した（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールをｔＢｕＯＭｅで抽出した；収量：２．９ｇ。

実施例７８
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割、アルコールと琥珀酸無水物との分離

ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール５．０６ｇ（２４．５ミリモル）をＴＨＦ７５ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物２．５２ｇ（２５．２ミリモル）及びＮｏｖｏｚｙｍ４３５３．１ｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２８．５時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。濾液を約１５ｍＬにまで減圧下で濃縮した。残留物を水３０ｍＬと混合し、残留するＴＨＦを減圧下で留去した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１５ｍＬ、水１５ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え、混合物を１５−３０分間徹底的に撹拌した。相分離後、有機相を初めに飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液９０ｍＬ及び水１５０ｍＬ、次に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１５ｍＬ及び水３０ｍＬを用いて抽出し、水３０ｍＬで２回洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した；収量：２．５２ｇ（５０％），［α］²⁰ _D＋１２．１゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９９％ｅｅであった（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。

合わせた水性相を（氷）酢酸２０ｍＬと混合し、塩化メチレン２０ｍＬで２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳ０₄）そして濃縮した；収量：琥珀酸誘導体３．５５ｇ（４７％）；光学純度は＞９９％ｅｅであった（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）。

実施例７９
ラセミ体シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノールの製造

ＴＢＤＭＳＣＬ（２８．６２ｇ，１．１当量）をＣＨ₂Ｃｌ₂（６００ｍｌ）中の１，３−シクロヘキサンジオール（２０．０５ｇ，０．１７３モル），Ｅｔ₃Ｎ（２８．７９ｍｌ，１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．８４４ｇ，０．０４当量）の１０℃に冷却した溶液にゆっくり加えた。２０−２３℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ₂Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗った。有機相を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２０：１）で所望のモノシリルエーテル１８．７７ｇ（４７％）を得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０−０．１（ｍ，６Ｈ），０．８−０．９（ｍ，９Ｈ），１．２−２．０（ｍ，８Ｈ），３．２（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ）。

実施例８０
シス−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサノールの製造

ラセミ体シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノール７７０ｍｇをアセトン１０ｍＬに溶解し、酢酸ビニル０．３６ｍＬ及びＮｏｖｏｚｙｍ４３５４００ｍｇと混合し、そして２１−２４℃で撹拌した。４７時間後（約５０％変換）、酵素を濾取することにより反応を終了させ、溶液を減圧下での蒸発により濃縮した。シリカゲルの一部のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３：１）により［α］²⁰ _D＋１２．８゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）を有する（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノールを得た。

Claims

式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、

（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５−１２員ヘテロ芳香族環、８−１４員芳香族環、又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルであり；
Ｒ³はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＯＣＦ₂−ＣＦ₃、ＯＣＦ₂−ＣＨＦ₂、ＳＣＦ₃、Ｏ−フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルであり；
ｎは１ないし３である）であり；そして
Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ₂基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾオキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールもまたＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾオキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）；又は
Ｒ²はＯＨ−保護基（ＰＧ）、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルである〕のキラル、非ラセミ化合物の製造法であって、
Ａ）
ａ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ²／ａｌｋ−ＰＧ）
式（ＩＩ）：

のシス−１，３−シクロヘキサンジオールを式（ＩＩＩ）：
Ｘ¹−Ｒ² （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ²は上記定義の通りであり、そしてＸ¹はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆである）の化合物と、適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ²は上記定義の通りである）のラセミ化合物を得る、
ｂ１）酵素的エステル形成（ＥＦ）＋分離（Ｓ）
式（ＩＶ）の得られた化合物を立体選択的酵素的エステル形成に付し、ここで、アルコールをアシル供与体及び酵素と有機溶媒中で混合し、そして得られた混合物を−２０ないし８０℃で攪拌し、反応が終了した後、一つの立体異性体は、式（Ｖ）：

〔式中、
Ｒ⁶はＣ（＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₆）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₂−Ｃ₁₆）−アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₁₆）−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₁₆）−シクロアルキル（ここで、１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、及びフェニルの群からの１−３個の置換基で置換されていてもよい）、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニル（これらもまたＦ、ＣＩ、Ｂｒ、ＣＦ₃の群からの１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、そして
Ｒ²は上記定義の通りである〕のエステルとして存在し、
そして他の立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして変わらずに存在し、従ってそれらの異なる化学的又は物理化学的性質を利用して互いに分離する（分離Ｓ）、又は
ｂ２）酵素的エステル加水分解［＝化学的エステル化（ＣＥ）＋酵素加水分解（ＥＨ）］＋分離（Ｓ）
得られた式（ＩＶ）の化合物を立体選択的酵素的エステル加水分解に付し、ここでラセミ体アルコールを初めに化学的エステル化により、例えば酸塩化物Ｒ⁶−Ｃｌ又は酸無水物Ｒ⁶−Ｏ−Ｒ⁶により、塩基の存在下で、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ⁶及びＲ²はそれぞれ上記定義の通りである）のラセミエステルに変換し、それを、立体選択的酵素的エステル加水分解（ＥＨ）を実施するために、均質な又は非均質な水性、水性−有機又は有機媒体中に取り、そして酵素の存在下で、加水分解の場合は水とそしてアルコール分解の場合はアルコールと１０〜８０℃の温度で反応させ、反応が終了した後、一つの立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして存在し、そして他の立体異性体は式（Ｖ）のエステルとして変化せずに存在し、従ってｂ１）に記載したように互いに分離することができ、そしてアルコールとして生成する式（ＩＶ）のエナンチオマーはｄ）に記載したように更に処理する、又は
ｃ）化学的加水分解（ＣＨ）
エステルとして生成する式（Ｖ）のエナンチオマーを既知の方法により化学的にエナンチオマーのアルコールに加水分解する、そして
ｄ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ¹）
更に式（ＶＩ）：

（式中、
環Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｎは上記定義の通りであり、そして
Ｘ²はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆである）
の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、そしてｅ）保護基ＰＧの脱離（ｄｅｔＰＧ）
Ｒ²がＲ²で上記定義の通りＯＨ保護基（ＰＧ）である場合は、式（ｌａ）：

（式中、Ｒ¹及びＰＧは上記定義の通りである）
の化合物を、既知の方法で保護基を脱離することにより、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）
の化合物に変換する、
ｆ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ²）
次にそれを式（ＩＩＩ）：
Ｘ¹−Ｒ² （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ¹及びＲ²は上記定義の通りである）の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物、生成物又はエナンチオマー形を得る
ことを含み、
また、上記Ａ）で記載した個々の反応ステップの順序を下記：
Ａ）ａｌｋ−Ｒ²→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ¹［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ²］→生成物／エナンチオマー形を
Ｂ）ａｌｋ−Ｒ¹→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ²［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ²］→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｃ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ＣＨ→ａｌｋ−Ｒ²→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ¹→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｄ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ａｌｋ−Ｒ¹→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ²→生成物／エナンチオマー形
のように変えることも可能である、上記の製造法。
工程Ｃ）及びＤ）を使用する、請求項１記載の製造法。
式（ＩＩＩ）：
Ｘ¹−Ｒ² （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ¹はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである）
の化合物を使用する、請求項１又は２記載の製造法。
式（ＩＩＩ）：
Ｘ¹−Ｒ² （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ¹はＣｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物を使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ¹は、

（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５〜１２員ヘテロ芳香族環、融合／二環式８〜１４員芳香族環、又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルであり；
Ｒ³はＨ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
ｎは１ないし２である）であり；そして
Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ₂基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールもまたＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である〕
の化合物を製造する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ¹は、

（式中、
環Ａはフェニルであり；
Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
ｎは１である）であり；そして
Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ₂基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールもまたＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、ヒドロキシル、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である〕
の化合物を製造する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造法。